CS203951B2 - Method of preparing ergoline derivatives - Google Patents
Method of preparing ergoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS203951B2 CS203951B2 CS79884A CS88479A CS203951B2 CS 203951 B2 CS203951 B2 CS 203951B2 CS 79884 A CS79884 A CS 79884A CS 88479 A CS88479 A CS 88479A CS 203951 B2 CS203951 B2 CS 203951B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- propyl
- ethyl
- methyl
- preparation
- allyl
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- -1 tolyl sulfonate Chemical compound 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 claims 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract description 18
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract description 18
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract description 18
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 32
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 31
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 25
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 6
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl)methanol Chemical compound C1=CC(C2C=C(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 DAVNRFCJMIONPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTGDXIXELHPWIY-WPBNAAHQSA-N CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 DTGDXIXELHPWIY-WPBNAAHQSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000687509 Rattus norvegicus Prolactin Proteins 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- RONNRWUMUHMWOH-UHFFFAOYSA-N bromo cyanate Chemical compound BrOC#N RONNRWUMUHMWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical class [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHDLEAVQICQCHC-SKNXHYNKSA-N (6ar,10ar)-9-(methylsulfanylmethyl)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)CSC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BHDLEAVQICQCHC-SKNXHYNKSA-N 0.000 description 2
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N ergocornin Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- OSKZYLPFYNARRX-NJZAAPMLSA-N methyl (6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-NJZAAPMLSA-N 0.000 description 2
- QNVKMXGRFVLMBM-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)C1=CC=CC=C1 QNVKMXGRFVLMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- SUXLVXOMPKZBOV-CXAGYDPISA-N (6ar,9r)-n,n-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](NC[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 SUXLVXOMPKZBOV-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N (6ar,9s)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-IINYFYTJSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOKBLPSREGFPGY-UHFFFAOYSA-N 2,4,5,6,7-pentachloroisoindole-1,3-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C2=C1C(=O)N(Cl)C2=O FOKBLPSREGFPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRIXKEQGKQFQAO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)benzoic acid Chemical class COCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O LRIXKEQGKQFQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEGRGTYEAPQFU-UHFFFAOYSA-N 4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC(C2=CCCNC2C2)=C3C2=CNC3=C1 VUEGRGTYEAPQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZAMRTTDCFVDJNX-USKJXFPZSA-N CS(=O)(=O)O.CSCC1CN[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34 Chemical compound CS(=O)(=O)O.CSCC1CN[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34 ZAMRTTDCFVDJNX-USKJXFPZSA-N 0.000 description 1
- BIYICUBLGHZAHE-WPBNAAHQSA-N CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)CS)C2)=C3C2=CNC3=C1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)CS)C2)=C3C2=CNC3=C1 BIYICUBLGHZAHE-WPBNAAHQSA-N 0.000 description 1
- 239000005745 Captan Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221760 Claviceps Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000965481 Darksidea alpha Species 0.000 description 1
- 241000965478 Darksidea epsilon Species 0.000 description 1
- DAVNRFCJMIONPO-UKRRQHHQSA-N Elymoclavine Chemical compound C1=CC([C@H]2C=C(CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 DAVNRFCJMIONPO-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N Ergometrine Natural products C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-CJBNDPTMSA-N 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000605411 Lloydia Species 0.000 description 1
- WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N Lysergic acid propanolamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVVSZNPYNCNODU-XTQGRXLLSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123796 Prolactin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006024 SO2Cl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- UKXUZLPGZSTBNV-BAOLWLNASA-N [(6aR,10aR)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-indolo[4,3-fg]quinolin-5a-yl]methanol Chemical compound C1([C@H]2CCCN[C@@H]2C2)=CC=CC3=C1C2(CO)C=N3 UKXUZLPGZSTBNV-BAOLWLNASA-N 0.000 description 1
- WVXURASHTAXXOV-NTVGDFDMSA-N [(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)CO)C2)=C3C2=CNC3=C1 WVXURASHTAXXOV-NTVGDFDMSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940117949 captan Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001405 ergometrine Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sloučeniny s ergolinovým kruhovýlm systémem vzorce
mají překvapující řadu různých farmiaceui tickýich aíkitiivit. Například mnoho amidů lysergové kyseliny 8/?-karboxy-6-methyl-9* -ergolenu, mají cenné a unikátní farmakologické vlastnosti (Triviální název „ergolin“ je použit pro výše uvedenou strukturu a sloučenina s 9,10 dvojnou vazbou, vztahující se k lysergové kyselině se nazývá 9-ergolen spíše než 9,10-didehydroergolln. Název D-ergolin nebo D-8-ergolen se zde používá pro pojmenování specifických sloučenin. Písmeno „D“ označuje, že konfiguiracs uhlíkového atcfmu v ipoloze 5 má absolutní stereochemil označenou jako R a že .atom vodíku je β, tj. nad rovinu 'kruhového systému. Avšak moderní názvosloví má tendenci vypouštět ,,D“ vzhledem k tomu, že nově syntetizované ergoliny nebo ergoleny jsou univerzálně deriváty přírodních produktů, jako je lysergové kyselina nebo elymoclavin a ty všechny mají R stereochemickoiu konfiguraci „D“ řady, u které stereochemie na uhlíku v poloze 5 je zachována. Rozumí se, že veškeré sloučeniny nebo skupiny ergolinů nebo eirgolenů zde uvedených mají také R-stereoohemtokoiu konfiguraci a to nezávisle na tom, zda u jména je nebo není uveden iprefix „D“.) Mezi tyto farlmakologiaky aktivní amidy kyseliny lysergové jsou zahrnuty v přírodě se vyskytující oxytoxiciké alkaloidy, jako je ercorniin, ergokryptin, ergonovin, ergdcristin, erigosLn, ergobamin a syntetické oxytoxické sloučeniny, jakoi je methergin, jakož i syntetické haluciinogeny, jako je diethylaimid lysergové kyseliny nebo LSD. Amidy 6-methyl-8-kařboxyergoilinu známé jako dihydroergotové alkaloidy jsou činidla s nižším účinkem a také nižší toxicitou, než mají samotné ergotové alkaloidy. Nedávno bylo nalezeno Clemensem, Semonsikým a Meiteselm a jejich spolupracovníky, že mnohé ergotové sloučeniny mají účinek inhibující prolactin. Ergocomin, (dihydroergooornin, 2-brom-.ai-ergokiryptin a; D-6-methyl-8-kyanomethylergolin jsou příklady těchto sloučenin. Odkazy na práce o nových poznatcích v oblasti chemie ergolinů jsou v následujících 'pracích: Nagasiawa a Meites, Proč. Soc. Exp‘t‘l. Biol. Med., 135, 469 [1970]; Luitterbeck aj., Brit. Med. J., 228, 24, (1971); Heusón aj., Euroip. J. Canicer, 353 (1970); Coli. Czech. chem. Colmimun., 33, 577 (1968); Nátuře, 221, 6Θ6 (1969); Šeda aj., J. Rejprod. Fert., 24 263 (1971); Mantle a Finin, stejný časopiís, 441; Semonský a spolupracovníci 'Coli, Czech. Chem. Colmm. 36, 2200 (1971); 'Schaar a Clemens, Endocr., 90, 285-8 (1972); 'Clemens a Schiaar, Prcic. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659-6612 (1972); Bach a Kornfeld, ‘Tetrahedron Letters, 3225 (1974), a Sweehey, Clemens, Kornfield a Poore, 64th Anhual Meeting, Američan Assoclation for Cancer Research, Apríl 1973. Nedávno vyšlé (patenty v oblasti chemie ergolinů nebo derivátů 'lysergové kyseliny zahrnují (JSA patent č. 3 9213 812, USA patent č. 3 929 796, USA patent č. 3 944 582, USA patent číslo '3 954 988, USA patent č. 3 957 785, USA patent č. 3 95,9 288, USA patent č. 3 966 739, ÚSA patent č. 3 968 111, USA patent číslo 4 OiOl 242.
Parkinisonova nemoc známá také jako paralýza pohybového ústrojí nebo pohyb vyznačený třesem, byla nejprve popsána na konci 18. století. Je charakterizována třesením, ztuhnutím svalů a ztrátou polohových reflexů. Onemocnění obvykle probíhá pomalu v intervalech 10 až 20 let než symptomy způsobí znehybnění. Výrazy „Pairkinsonisínuis“ a „Pankiinsonovy syndrclmy“ 'zahrnují nejen Pankinisonovu nemoc, ale i Parkinsoniisimus vyvolaný léky a po-encefalitický 'Parlkinsoniamus. Léčení Parkinsoniismu zatahuje isyímptomatickou, výživnou a utišující therapii. Parikinsonova namoč byla léčena různými anticholinergickými činidly, které spíše působí na pohyblivost a akinesii než třesení. Nedávno se začalo s používáním 1-dopa (1-dihydroxyfenylalanin) .vzhledem к točnu, že bylo nalezeno, že ovlivňuje obsah katechOlaminu v mozku pacientů ovlivněných Parkinsonismelm. Naneštěstí 1-dopa se rychle metabolizuje. Bylo tedy navrženo použití inhibitor li monoaminoexidasy pro snížení degradace morkových katecholaminů. Použití 1-dopa s inhibitorem dekariboxylasy bylo také použito pro zvýšení hladiny 1-dopa v morku a tím pro> zklidnění symptomů Parikinsoniísmu. Také bylo (navrženo (Corrodi a spolupracovníci), že určité deriváty ergoitiu, jako jisou v přírodě se vyskytující alkaloidy, ergocornin jsou přímé dlouhodobé sltimulanty receptoru dopaminu a jsou tak cennými pro léčení Parkinsonovy nemoci [viz J. Piharmi. Pharmac. 25, 409 (1973)]. Johnson aj. v Experimentia 29, 763 ;(1973) diskutují výsledky Corrcfdiho aj., který uvádí, že ergccornin a 2-brom-w-eirgokryptin stimuluje receptory dopaminu a rozšiřují jejich pozorování na ostatní ergotové alkaloidy. Trever W. Stone v Brain Research 72 1977 (1974) popisuje potvrzení výše uvedených pokusů a přináší další důkaz, Že er gotové alkaloidy mají stimulující účinek na receptář dopaminu.
Převážná část chemických modifikací prováděná v oblasti ergotových alkaloidů zahrnuje přípravu syntetických amidů lysergové kyseliny, které mají některé, aile ne všechny vlastnosti jednoho nebo více z alkaloidů vyskytujících se v přírodě. Na základě nedávného výzkumu na vývoji inhibitorů prolaktinu bez CNS efektů je chemický zájem soustředěn na derivatizaci polohy 8 ergolinového kruhového systému. I když existuje několik publikací popisujících náhradu 6-methylskupiny v ergolinů za jiné skupiny, zejména vyšší alkylskupiny, Fehr, Stadleir a Hoffman, Helv. Chem. Acta 53„ '2197 (1970) nechal reagovat methylestery kyseliny lysiergové a dihydrolysergové s bromlkyanem. Reakcí vzniklého 6-ikyanodeřivátu se zinkovým prachem a kyselinou octovou se získal odpovídající 6-norderiváit, který se alkylové! ethyljodidem, například při přípravě směsi methylesterů 6-nor-6-ethyllysergoivé kyseliny a odpovídajícího esteru isolysergové kyseliny. 6-ethyl-8^-methoxykairbonylergoliin (6-ethyl-9,10-dihydroderivát methylesterů lysergové kyseliny) se 'také může připravit tímto způsobem,. Prs žádný z těchto nových derivátů nebylo uvedeno použití. Barnardi aj. It. Fharmaco. Ed. Sel., 30, 789 (1975) připravili několik analogů as-blokátoru, nliceirgolinu. Výchozí materiály zahrnují tyto sloučeniny jako l-methyl-6-ethyl (allyl, cylklopropylmethyl )-8/3-hydroxymethyl-lOia-methoxyergOlin. Tyto výchozí materiály se potom převedou na odpovídající 10a-imethoxy-8^-(5-brOfmlnikUtinmethyl) deriváty. V nedávné práci Křepelka, Anmy, Kotva a Semonský, Coli. Czech. Chem. Commun., 42, 1209; (1977) přiipraviili 6-alkylanalogy S/^kyanomethylergolinu a 8/S-methylergolinu i(6-nofeštuclavinu) včetně 6-ethyl, 6-n-propyl, 6-isopropyl, 6-n-butyl, 6-isobutyl a 6-n-he/ptyl derivátů. Tyto sloučeniny zvyšovaly „protilaktační a protihnízdící“ účinky u krys ve srovnání s odpovídajícími
6-methylderiváity. Detaily těchto biologických testů budou podle autorů poiblilkovány. Cassady a Floss Lloydia 46, 90 (1977) publikují přípravu 6-al'kylderivátů elýmoclavinu (6-iméthyl-8-hydroxyimethyl-8-ergolenu). Podle publikovaných údajů se inhiibiční účinek na prolactin zvyšuje s velikostí alkylskupiny na skupině N-6- z methylu na piropyl, ale klesá zavedením butylskupiny. Niwaguchi aj., J. Pharm. Soc. (Japan) (Yakugaku Zasshi) 96 673 ,(1976) připravili diethylaimid 6-norlysergové kyseliny a realkylací tohoto meziproduktu připravili odpovídající '6-ally.l, 6-ethyl a 6-,n-propylderiváty LSD.. Jejich farmakologie je diskutována v práci Hashiímoto aj. Europ. J. Pharm. 45 341 (1.977).
USA patent č. 3 920 664 nárokuje D-2-halogen-6-alkyl (methyl, ethyl, n-propyl )-8/3-kyanomethylergollny připravené deimethylací odpovídající 6-methylsloučeniny a re5 aiikylací postupem popsaným Fehrem aj. (výše). USA patent ·č. 3 901 894 nárokuje ' 6H^^ett^h^J^-SjŽ-^^eUtyli^eenaí^t^ptnimtltylÉ^rr^í^liny případně substituované v poloze 2 chlorem nebo bromem. USA patent č. 3 959 288 nárokuje analogické 8-methoxyrnethylsloučemny.
Převážná část výše popsaných ergollnů nebo ergolenů jsou aktivní inhibitory prolaciinu. Některé z těchto .sloučenin jsou také použitelné ipro léčení Parkinsoniamiu, například a-bnonmegoiaryptin (brprnocr iptin)Br,it. J. lin. Pharm., 3, 571 :(1976) Brit. Med. J. 4 (1974) str. 4412 a largo-trii-Neurology 25 459(1975).
Vynález se týká způsobu přípravy nové skupiny extrémně účinných inhibitorů prolactinu a léků pro léčení Parkinsonismu, které přísluší k ergolinové skupině. Vynález se týká způsobu přípravy nových slouče-
| nin obecného vzorce i | Щ-Г-СМз |
| 1 Ji | |
| II | |
| hn—*- | χ |
kde
R1 je ethyl, n-projpyl nebo allyl,
Y je O, S nebo SO2,
X je atom vodíku, chloru nebo· bromu, tečkovaná čára znamená případně přítomnou dvojnou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodných .solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce ii
kde
Q je odstupující skupina,
X je atom vodíku, chloru nebo .bromu,
R2 je atom vodíku, ethyl, n-propyl nebo allyl nechá v libovolném .prostředí reagovat s
A) alkylačním •činidlem, jestliže R2 je atojm vodíku,
B) vytěsňujícím činidlem, které nahradí substituenlt v poloze 8, obecného vzorce iii
R3—Y—CH3 (iii), kde
Y je O, S nebo SO2 a
R3 je alkalický kov nebo kvartérní amoniový zbytek,
C) halogenačním činidlem, jestliže X je atom ' vodíku,
D) případně .s hydrogenačním činidlem, jestliže R2 je allyl .a/neibo je .přítomna vazba Δ8 nebo. Δ9.
Sloučeniny vzorce i, kde Y je SO se mohou připravit oxidací odpovídající sloučeniny, kde Y je altoirn síry. Vhodnými oxidačními činidly jsou ipenkyiseliny, jaiko je m-chlorperbenzoová kyselina nebo jodistan.
Farmaceuticky vhodné soli s kyselinami vzorce i .zatímují soli odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromiovodíková, kyselina joflovodíková, kyselina dusitá a kyselina fosforná, jakož i soli odvozené od netoxiclkých organických kyselin, jako jsou alifatické .mono- a dikarboxylové kyseliny, kyselina fosforná, jakož i . soli odvozené . od hydroxyialkanové kyseliny a dikarboxylové aíkanové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sultánové kyseliny. Tyto farmaceuticky vhodné soli zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, kyselé sulfáty, sulfity, kyselé sulfity, dusičnany, fosfáty, monohydroge.nofoisfáty, dihydrogenofosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, aceitáty, propionárty, dekanoáty, kapryláty, aňk^j^^láty,. formiáty, isobutyráty, ki^j^iryláty, heptanoáty. propioláty, oxaláty, malonáty, sufccrnáity, .suberáty, sebaikáty, fumharáty, imaleináty, mandeláty, butin-l,4-dioáty, hexin-l^dioáty, .benzoáty, .chlorbenzoáty, methylbenzoáty, diniitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, míethoxybenzoáty, .ftaláty, tereetaláty, benzen-sulfonáty, toluensulfonáty, cl!lar^benzensi^^^^onáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpro(pionáty, . fenylbutyráty, citráty, . lakitáty, /Shhdroxybutyráty, . glykoláty maláty, tartráty, ιmelhansutf·onátd, propansulfonáty, naftalen-l-sulřonáty, a naftalen-2-sulfonáty.
Ve sloučenině vzorce ii výše je skupina. Q odstupující skupinou. Tato· odstupující skupina způsobuje vznik kationtu v poloze 8, který potom reaguje s reakčním činidlem vzorce iii. Vhodnými odstupujícími skupinami jsou například atom .chloru, bromu nebo' jodu nebo .ester sulfonátu, jako je methyl, ethyl, propyl, fenyl, benzyl nebo tolylsulfcnát.
Ve vzorci iii . výše je R3 alkalický kov, jako je sodík nebo draslík, . s výhodou . sodík. R3 je také kvartérní amoniový zbytek, který je sféricky objemnou částí molekuly, jako je N,N;N-trimethy--N-benzyl№on‘iuim, tetrabutylaimonium nebo —,—,—-Ь^Уу1-—-oktadecyl-amonium a s výhodou N,N,N-trimethyl-N-benzylJamo1niumímΘtУdlát. S-ubstti203951 tuent R3 je schopen vytvářet kationty ve všech případech.
Alkylačními činidly používanými ve stupni A ve výše uvedeném postupu jsou například ethyl-, n-propyl- nebo allylhailogenid. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou polární organická rozpouštědla, jako je diimethylacetamid, dimethylforimamid, acetoniitril neboi nitrpmsthian. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí 20 až 30 °C. Vhodné báze, které mohou být přítomné v reakční směsi jako činidla odstraňující kyseliny zahrnují nerozpustné anorganické báze, jako je uhličitan 90dný, uhličitan draselný, kyselý uhličitan sodný a hydroxid sodný, jakož i rozpustné báze, jako jsou terciární aminy, zejmiénía aromatické terciární aminy, jalko je pyridin.
Vhodnými halogenačními činidly použitelnými při postupu ve stupni C výše jsou N-chlorSukcíinilnMd, N-chloracetanilid, N-chlor'ftaili|mid, N-chlortetrachlorftalimid, 1-chlorbenzotriazoil, N-ohlor-2,6-dichlor-4-nitroacetanilid, N-chlOr-2,4,6-tri©hlaracetanilid a sulfurylchlorid, přičemž toto reakční činidlo se používá buď samotné nebo s bOrtrifluorid etherátem. Použitelnými rozpouštědly pro halogenační reakci s N-broimsulkciniimidem je dioxan. Při reakci s N-chlorsukcinilmidem a převážnou částí ostatních sloučenin s pozitivními atomem halogenu se používá jako rozpouštědlo dimathylformamid a při použití SO2CI2 se jako rozpouštědla použijí dichldnmethan, nttrdmethan nebo acetonitril. Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti.
6-allylskupina se může hydrogenovat na 6~n-propylskupinu standardními hydrogenačními metodami jako je katalytická hydrogenace, například palladium na uhlí. To je uvedeno ve stupni D výše uvedeného postupu.
Ve stupni D je také uvedeno, že případně přítomná vazba Δ8 a Δ9 se může redukovat hydrogenací a získá se odpovídající nasycená sloučenina v kterémkoli reakčiním stupni, včetně konečného stupně. Vhodnými hydrogenačriími činidly jsou například platina nebo palladium,. Sloučeniny vzniklé touto redukcí jsou 8/3-slouče.niny.
Kterýkoli ze stupňů А, В, C nebo D se může provádět v libovolném poradí. Rovněž tak kterýkoli ze stupňů může být konečným stupněm v reakčním sledu.
Příklady sloučenin spadajících do rozsahu vzorce I jsou:
D^S-ethyl-S/S-methylmcnkaptomethylergolte maleinát
D-2-chlor-6-n-propyl-8i/3-(rnethoxymethyleirgoilin stíkcinát
D-6-allyil-8|S-methylmeukaptamethylergolin hydrochlorid
D.-2-brOm-6-allyl-8yS-n»9thoxyimethylergolin tartrát
D-e-n-propyl-e^-methylmeiikaptoimelthyl-9-ergolen hydrebromid
D-6-n-ptfQpyl-8-methoxyrnethyil-8-ergolen maleinát
D-2-chlor-6-ailyl-8/3imethoxyimethyl-9-ergoilen benzoát
D-2-ibrom-6-ethyl-8jmethyimeríkaptomethyl-8-ergole.n fosfát
D-6-n-,propyl-B/3-miethylsulfonylmeithyl-9-ergolen maleinát.
Výhodnop skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vozrce I, kde R1 je n-propyl, Y je S а X a tečkovaná čára mají význam uvedený výše. Zejména výhodnou skupinou jsou ty sloučeniny, kde R1 je n-propyl, Y je S a X je atom vodíku a tečkovaná čára má význam uvedený výše. Jinou výhodnou skupinou jsou ty sloučeniny, které mají síru obsahující skupinu v poloze 8, tj. ty, ve kterých Y je S nebo SO2 a ikde R1 je n-propyl a tečkovaná čára znamená, že dvojná vazba je nasycená.
Sloučeniny vzorce I se mohou připravit různými způsoby z různých výchozích materiálů přes sloučeniny vzorce II. Jedním snadno dostupným výchozím materiálem je lysergová kyselina (D-6-methyl-8/3-karboxy-9-ergolenJ vznikající fermentací vybraných druhů Claviceps. ESterifllkací karboxylová skupiny v poloze 8 a redukcí takto vzniklého esteru se získá 8-hydiroxymethyl. Stejná sloučenina se může připravit z elyímoclavinu, jiného výchozího materiálu, dostupného fermentací postupem podle USA patentu č. 3 709 891.
6-méthylSkupiina D-6-methyl-8/?-.hydroxymethyl-9-ergolenu připravená z kteréhokoli výchozího materiálu se může odstranit a nahradit za ethyl, allyl nebo n-propyliskupinu postupem podle USA patentu č. 3 920 664, příkladu 8. Podle tohoto postupu se samotný bromlkyan, nebo s výhodou v inertním rozpouštědle, nechá reagovat například s D-6-methyl-8/3-hydnoxymleithyI-9-ergoiene!m a získá se odpovídající 6-kyanoderivát. Vhodnými inertními rozpouštědly pro tuto reakci jsou chlorované uhlovodíky, jáko je chloroform, methylenchlorid, chlorid uhličitý a e'thylendichlorid, aromatické uhlovodíky včetně benzenu, toluenu nebo xylenu a polární rozpouštědla, jako je dimethylacetamid, dimethylformamid a dimethylsulfoocid. Reakční teplota není rozhodující a mohou se použít teploty od teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla. Kyanoskupina se snadno odstraní redukcí se zinkovým prachem v kyselině octové a vzniká tak sekundární aminická funlkce v poloze N-6, a tento amiin se může alkylovat, například ethyljodidémi v přítomnosti báze a získá se D-'6-ethyl-8^-hydroxymethyl-9-ergolen. Štěpící reakce zinkem v kyselině octové se
203 8 obvykle provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla, tj. 100 aiž 120 °C. Štěpení kyanolskupmy se může také provádět kyselou nebo bazickou hydrolýzou. Navíc se 'místo zinku a kyseliny octdvé mohou použít i jiná redukční činidla, jako je Raney nikl a vodík. Alternativně se N-me’thyiškupina může odstranit z 9-argolenu reakcí s chlorforrniátem, jako je methylohlorformiát, fenyl-chlorfonmiát, benzyl-chlarformiát a trichlorethylchllxformiát a získají se tak jako meziprodukty karbamáty, které se mohou štěpit a získá se požadovaný 6-.nor-sekundární amin. Alkylaoe sekundárního aminu ♦ například ethyl, n-propyl nebo allyihalogenidem nebo tosylátem se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v polárním organickém rozpouštědle, jako .. je dimethylacet- ♦ amid, dimethylformamid, acetonitril nebo nitroimethan při teplotě v rozmezí od 20 do 50 °C. ' Vhodnými bázemi, které mohou být přítomny v reakční směsi jsou činidla odstraňující kyseliny, jako jsou nerozpustné anorganické báze, jako· je uhličitan sodný, uhličitan draselný, kyselý uhličitan sodný a hydroxid sodný, jakož i rozpustné báze, jako' jsou terciární aminy, zejména aromatické terciární aminy, jako je pyridin. Hydroxymelthylová skupina v poloze 8 se potom esterlfikuje snadno odstranitelnou skupinou, jako je p-toluensulfonyloxyškupina nebo mtithan(sslίfonyloxyskupma (p-tosyl nebo mesyl deriváty). Esterifikace používá acylhalogenidy nebo anhydridy, například mesylchlorid nebo p-tosylbromid. Reakce se s výhodou provádí v rozmezí 20 až 50 °C. Tato esterová skupina se může naopak nahradit za methylmerkaptoskupinu postupem podle USA patentu č. 3 901 894, příkladu 3. Obdobně se mesyloxyskupina nebo p-tosyloxyskupina může, nahradit za methoxyskupinu reakcí s methanolem v bázi nebo s methylsulfonylskupinou reakcí s methansulfináte-m sodným. Tato reakce se 'může provádět vytvořením sodné soli, například methylmerkaptidu sodného za použití báze, například hydridu sodného, hydridu draselného, methoxidu sodného' nebo ethoxidu sod- ♦ ného. Pro· reakci se používají inertní polární •rozpouštědla, jako je dímethylacetamid, di. methylformiamld nebo dimathylsulfoxid. Reakční směs se obvykle zahřívá na teplotu v < rozmezí od 50 do 100 °C. Náhrada m-esyloxy nebo p-tosyloixyskupiny za methoxyskupinu se obvykle provádí v 'methanolu v přítomnosti kvartérní amoniové báze.
Výše uvedený reakční sled objasňuje alkylaci v poloze 6 před konečným odštěpením v poloze 8. Do rozsahu vynálezu spadá i provedení těchto 'dvou stupňů v opačném sledu, jmenovitě nahrazení části molekuly v poloze ' 8 před alikylací v poloze 6. Do' rozsahu předloženého ' vynálezu spadá, jestliže odborník tyto stupně přehodí.
9-ergoleny s 8-mtthylsuШnylmeihylSkupinou, které mohou být meziprodukty při přípravě 8-methylsulf·onylmethylsloučtnin
951 vzorce I se připravují z odpovídajících ' 8methylmtrkaρtOIeethylsl'0učtnin reakcí s jodistanem nebo 'odpovídajícím oxidačním činidlem, jako jsou ptrkystliny, například perbenzoová kyselina nebo perootová kyselina při teplotě místnosti. S výhodou se používají ve vodě rozpustné soli 9-ergolenu ve vodě jako reakčním za . .neutrálních nebo kyselých podmínek.
Tyto 6-n-propyli (ethyl nebo allyl)--8-imethoxy, methylsulfonyl nebo methyimerkaptomethyl-9-ergoleny připravené tímto způsobem jsou sloučeniny spadající do rozsahu sloučenin vzorce I. Tyto sloučeniny se mohou chlorovat .nebo hromovat v poloze 2 postupem podle USA patentu č. 3 920' '664 a. získají se ty sloučeniny vzorce I, kde R1 je atom chloru nebo bromu a které .(obsahují Δ9 ' 'dvojnou vazbu. Halogenační činidla, která se a^c^x^j^lívají při tomto postupu zahrnují N-chlorsukcinimid, N-chloracetanilid, N-chLorffalimid, N-cihlortetrachlorftalimid, 1-chlorbenzotriazol, N-chlor-2,6-dichlor-4-nitroacetanilid, N-chlor-2,4,6-tric;hloracttanilid a sulfurylchlorid, přičemž' toto poslední reakční činidlo se používá buď samotné, nebo s bo'rtгitluoridethtrátem. Použitené rozpouštědlo pro halogenační 'reakci s N-broomukcinionidem je dioxan. Při reakci s N-chloirsukcinimidem a převážnou částí pozitivních halogenačních sloučenin se jako rozpouštědlo používá dimethylforsnamid, ale ' při použití SO2CI2 se jako rozpouštědla používají dichlormethan, nitromethan nebo acetonitril. Reakce se běžně provádí při teplotě místnosti.
Výše uvedená halogeníační reakce je diskutována tak, jak probíhá po stupních A nebo B. Halogenační reakce může také probíhat před ' stupni A nebo B. Případně ' halogenaice se může také provést po hydrogenaci.
Lysergová kyselina, jeden z výchozích materiálů použitých výše se může také redukovat na odpovídající dihydrosloučeninu, dihydrolysergovanou kyselinu, běžně známou katalytickou hydrogenací za použití kysličníku platičitého nebo jiného vhodného katalyzátoru v inertním rozpouštědle, s výhodou v nižším alkanolu. Esterifikace běžnými způsobem poskytuje například methylester dihydrolysergové kyseliny. MethylSkupi-na v poloze 6 se potom může ' odstranit reakcí s bromkyanem, jak je uvedeno výše a získá se sekundární aminoskupina. Sekundární aminoskupina se potom může alkyloveut· buď ethyljodidem, n-propyljodidem, nebo alkylbro-midem· a získá .se ' sloučenina s ethyl, n-propyl nebo allyl skupinou v poloze 6 a !methoxykarbonylovou ((esterovou) Skupinou v poloze 8. Sekundární amin se (poltem 'alternativně může acylovat acetylchloridem nebo propienylchloridemi a získá se odpovídající amid v přítomnosti terciárního aminu při teplotě místnosti. Redukce amidické skupiny ' v poloze 6 a esterové skupiny ' v poloze 8 současnou redukcí hydří2039 11 děm kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid v tetirahydírofuranu ipri teplotě místnosti poskytuje odpovídající D-6-ethyl(nebo п-ргоpyl) -8/S-hydro»xyimiethylergolin. Další redukcí ailkylskupiny v poloze 6 běžnou hydrogenací, jako je katalytická hydrogenace poskytuje 6-n-propylslO'UČenlny. Obdobně D-6-ethyl i (nebo n-propyl nebo allyl)-8^-methoxykarbonylsloučenína, se může redukovat nia odpovídající 8/3-hydroxymeithylderivát použitím hydridu kovu jako redukčního činidla, například li-thiumaluminiumihydridu nebo tirimiethoxyiborohydíridu sodného v ethorickém rozpouštědle (diethyletheru nebo tetrahydrofuranu) při teplotě místnosti nebo borohydridem sodným v ethanolu při teplotě varu reakční směsi, Esterifikace hydroxyskupiny v 8/3-hydroxymeithylu se provádí působením mnthansulfcinylchloridu a polskytuje mcsyloxyderivát. Následující reakcí tohoto derivátu se solí methanolu, methanthiolu nebo miethansulf lnové kyseliny se získají sloučeniny vzorce I, kde případná dvojná vazba je nasycená а X je ialcim vodíku, R1 a Y mají význam uvedený výše. Každý z těchto derivátů se m>ůže chlorovat nebo* brómovat v poloze 2 postupeim podle USA patentu č. 3 920 604 a získají se sloučeniny vzorce I, kde X je atom chloru nebo bromu a případná dvojná vazba je nasycená a R1 <a Y mají výiznam uvedený výše. Pro· reakci se používají stejné reakční podmínky jaké byly použity pro přípravu odpovídajících A9-ergolenů.
Výše uvedené ergolinové sloučeniny se mohou také připravit z elymoclavinu, jiného snadno dostupného výchozího materiálu, redukcí Δ8 dvojné vazby a získá se Dj6-m!eithyI‘8/?-hydiroxymQthylergolin. Stejné pořadí reakcí, náhrada methylu v poloze 6 za ethyl, n-propyl nebo allyl je následováno nahrazením hydroxymethylu za meithoxymethyl, methylsulfonylmethyl nebo methylmerkaptomethyl přes meziprodukt, mesylesiter a tato reakce se může provést postupem uvedeným výše.
Elymoclavin samotný se může podrobit postupům uvedeným výše v reakčním sledu u methylesteiru lysergoivé kyseliny včetně odštěpení methylskupiny v poloze 6, reakci s biroimlkyanáiteim a odštěpení kyanoskupiny z polohy 6. Potom následuje reakce takto vzniklého sekundárního aminu s alkyl nebo allylhailogenidem, a získá se D-6-ethyl, n-propyl nebo allyl-8-hydroxymetihyl-8-ergolen. V tomto, případě, vzhledem к tomu, že hydroxylová ákupina v hydroxymethylskupině je allylickým hydroxylem, je možno provést náhradu za atom chloru a ally.lický chlor se snadno nahradí za methoxyl, miethylsulfonyl nebo methylmerkaptoskupinu a získají se ty sloučeniny vzorce I, kde v poloze 8 je přítomna dvojná vazba a Y a R1 'mají význam uvedený výše. Výhodným chlo'račním činidlem pro allylický hydroxyl je 'směs trifenylfosfinu a chloridu uhličitého a 'rovněž tak se mohou použít i jiná chlorač51 ní činidla, jako je (kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, diethylether hydrochloirid, halogenid fosforitý nebo POC13, přičemž při použití reaktivnějších činidel je nutno pracovat opatrně, aby nedošlo к 'tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, jak bylo uvedeno výše, veškeré sloučeniny vzorce I, kde X je atom chloru nebo bromu se mohou připravit z odpovídajících sloučenin, kde X je atom vodíku výše uvedeným způsobem. Tato chlorace nebo bromace v (poloze 2 se může provádět s ostatními výše uvedenými meziprodukty, u kterých je například esterová skupina v poloze 8 a esterová skupina samotná se později inahra- 1 zuje za meithoxymethyl nebo methylmerkaptodnethylškupinu.
Případná dvojná vazba v poloze 8 nebo se může redukovat za vzniku odpovídají- * cí nasycené sloučeniny v kterémkoli místě reakčního sledu, včetně konečného stupně.
Použitená redukční činidla jsou běžná činidla používaná pro katalytickou hydrogenaci, například katalytická hydrogenace .na platině nebo palladiu. Sloučeniny vzniklé touto redukcí jsou 8^-sloučeniny.
jak je patrné z výše uvedené diskuse, kterýkoli ze stupňů, alkylace v poloze 6, odštěpení z polohy 8, halcgenace v poloze 2 nebo případná hydrogenace 6-ally lslkupiny nebo Δ8 něho Δ9 dvojné vazby může probíhat při přípravě sloučenin -vzorce I jako poslední. Změna reakčního sledu v těchto stupních je pro odborníka proveditelná.
Sloučeniny vzorce I a jejich soli s kyselinami jsou bylé krystalické pevné látky, snadno krystalizovatelné z organických rozpouštědel. Jejich příprava je blíže objasněna v následujících příkladech.
Příklad 1
Příprava D-6-n-propyl-8/3Hmerkaptomethylergolinh
Roztok se připraví z 100 g methyldihydrolysergátu a 2,5 1 methylendichloridu. Přidá se liOO g broimkyanu a reakční směs se uzavře a nechá stát 24 až 25 hodin při tep- ♦ lotě místnosti. Chromát ografií na tenké .vrstvě aliikvoitního podílu byla nalezena 1 hlavní skvrna ispolu s několika malými skvrnami. Organická fáze obsahující me- « thyl-B-kyano-S^-methoxykarbonylergolin vzniklý výše uvedenou reakcí se postupně promyje vodinou kyselinou vinnou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, ktelrý podle chromatografie na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní skvrnu, která je méně polární než výchozí materiál a tato skvrna odpovídá D-6-kyanO-8^-;methoxykarbonylergolinu. Sloučenina takto připravená má teplotu tání 202 až 205 ^C. Výtěžek 98,5 g.
Reakční směs obsahující 59,6 g D-6-kyano-8^-methoxytkarbonyleirgolinu, 300 g zin203951 koVého· ipraichu, 2,5 1 kyseliny octové a 500 mililitrů vody se zahřívá к vatru v atmosféře dusíku po dobu asi 7 hodin a potom se nechá stát dalších 16 hodin při teplotě místnoisti. Reakční směis se potom filtruje a· filtrát se naleje na led. Vzniklá vodná směs se zalkalizuje 14 N -vodným hydroxidem amcmným a alkalická fáze se extrahuje chloroformem. Chloiroifoirmová fáze se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a -potom vysuší. Odpařením chloroformu ise získá odparek obsahující D-8^-methoxykarbonylergolinu vzniklý výše uvedenou reakcí. Produkt vykazuje teplotu tání 154 až 1,56 °C, výtěžek 49,6 g. Chromatografie na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní skvrnu a malou Skvrnu odpovídající výchozímu materiálu.
Alternativně roztok 98,5 g D-6-kyano-8/l· -methoxykarbo-nylergolinu se hydrogenuje ná Raney niklu v diimethylformalmidu. Původní tlak vodíku byl 3,44 x 106 dyinů/om'2. Po dokončení se hydrogenační směs filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu na objem: 250 mililitrů. Talto směs se naleje do vodné kyseliny vinné a kyselá fáze se extrahuje ethylacetáteim. Vodná kyselá fáze se potom zalkalizuje 14 N. vodným hydroxidem amonnýmí a alkalická fáze se extrahuje ethylacetátem. T-áto et-hylacetátová fáze se oddělí a promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá D-8^-metihoxykarbonylergolin teploty tání 150 až 153 °C, výtěžek 68,8 g (76 °/o).
Reakční směs ise připraví z 10,8 g D-δβ-methoxykairbonyleirgolinu, 10 ml n-propyljodidu a 8,2 g uhličitanu draselného v 200 mililitrech dimethylformamidu. Reakční směs se imíchá při teplotě místnosti 16 hodin -v atmosféře dusíku. Chromatografií na tenké vrstvě hýla nalezena jedna hlavní skvrna s dvěma malými skvrnami. Reakční směs se zředí vodou a vodná fáze se extrahuje -ethylacetátem. Ethyla-cetátový extrakt se oddělí, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší.
Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá odparek, který se chová při chroma-tografii na tenké vrstvě stejně jak bylo uvedeno výše. Odparek se rozpustí v chloroformu obsahujícím 2 % methanolu a filtruje se na 200 g floriisilu. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 8,55 g D-6-n-propyl-8,j3-methoxýkarbonylergO'linu teploty tání
20.3 až2)0i6°C.
Asi 720 mg D-6m-propyl-8^-)methoxyikarbonyleirgólinu se rozpustí v 25 ml dioxanu a 50 ml methanolu. Přidá se 1 g borohydridu sodného a reakční směs se zahřívá 2 hodiny v atmosféře dusíku. Po jedné hodině ise přidá druhý gram boirohydridu sodného. Chromatografie na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní polární skvrnu a minoritní skvrnu. Reakční směs se ochladí, zředí vodou a vodná směs se extrahuje směsí roz pouštědel -chloroformu a isopropanolu. Organická fáze ise oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší. Odpařením organického rozpouštědla se získá odparek obsahující D-6-n-proipyl-8/3-hydroxymeithylergolin, který krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Získají se taik krystaly teploty tání 167 až 109 °C. Výtěžek 620 miligramů.
Připraví se roztok z 31,2 g D-6-n-propyl-8/3-hydroxy-imethylergolinu a 400 ml pyridinu. К pyridinovému roztoku se pomalu přidá 20 ml -methansulfonytohloridu. Po skončení přidávání se směs míchá 1 hodinu a potolm se naleje do směsi ledu a 14 N roztoku hydroxidu amonného. Alkalická vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného· a potom- se vysuší. Odpařením organického rozpouštědla ise získá odparek, který podle chromatografie na tenké vrstvě sestává z jedné hlavní složky a několika -minoritních látek (1 hlavní skvrna a několik minoritních skvrn). Chloroformový roztok odparku ise chromatografuje na 300 g florisilu použitím chloroformu se zvyšujícím se množstvím methanolu (od 0 do 4 (procent) jako elučiního činidla. D-6-.nHpropyl-8/3-mesyloxymethylergolin získaný touto chromatografií ve vyčištěné formě vykazuje teplotu tání 178 až 180 °C (rozkl.). Výtěžek 25,6 graimu.
Analýza vypočteno:
C 62,96, H 7,26, N 7,77, S 8,85;
nalezeno:
C 62,6'6, H 6,94, N 7,46, S 9,04.
g methylmenkaptanu se rozpustí v 200 mililitrech dimethylacetamidu. Roztok se ochl-adí v lázni ledu a vody na as Γ 0%λ Potom se přidá po- částech 14,4 g hydridu sodného (50% suspenze v minerálními oleji) a vytvoří se itak sodná sůl -methylmerkaptanu. Suspenze soidné soli se ohřeje na teplotu místnosti. Potom se pomalu přidává roztok
10,9 g D-6m-propyl-80-mesyloxymstihylergolinu v 6G ml dime-thylaceitamidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu v atmosféře duisíku a potom se zředí vodou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetáte-m a ethylacetátová fáze se oddělí. Oddělené vrstvy se promyjí vodou, nasyceným· vodným roztokem chloridu sodného a ipotom se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek sestávající z D-6-n-propyl-8^Hmethylm0rkapto.methylergolinu získaný výše uvedenou reakcí. Odparek vykazuje při chromatografii na tenké vrstvě jednu hlavní skvrnu. Výtěžek 6,9 g, teplota tání 206 až 209 9C ·(rozkl.). Odparek se dále čistí suspendováním v 10O ml vroucího methanolu. К vroucímu roztoku se přidá 1,6 ml imethansulfonové kyseliny v
ml methanolu. Po skončení přidávání se směs nechá vychladnout a během této doby se vysráží krystaly methansulfonátu D-6-m4propyl-8j3Hmethylimerkaiptomethylergolinu. Roztok se ochladí a potom filtruje. Získá se 6 g soli teploty tání 255 °C (rožkl.j.
Analýza vypočteno:
C 58,20, H 7,36, N 6,82, S 15,62;;
nalezeno:
C 58,45, H 7,39, N 6,92, S 15,612.
Příklad 2
Příprava D-6-n-propyl-8/J-imethoxymethylergolinu
Reakční směs se připraví z 8,4 g D-6-n-propyl-8/S-mesyloxymethylergolinu podle příkladu 1, 50 ml 40 % imethanolického roztoku N,N,N-trimiethyl-N-beinzylam'Oniuimimethylátu a 200 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se zahřívá v atmosféře dusíku к varu po dobu 1,25 hodiny. Při chromatogralii na tenké vrstvě je patrná jedna hlavní slkvrna a skvrna výchozího materiálu. Reakční směs se ochladí a zředí ethylacetátem. Eithylacetátová fáze se oddělí, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a jako odparek se získá 5,00 g D-6-in-propyl-8/J-imethoxymethylergolinu. Sloučena itaje za rozkladu při 2.23 až 226 °C. Postupem podle příkladu 1 se připraví methansulfonátová sůl. Získá se methansulfonát D-6-n-propyl-8|3-methoxymethylergolinu, teploty tání 202 až 204 °C po krystalizaci ze směsi etheru a ethanolu. Výtěžek 4,09 g.
Analýza vypočteno:
C 60,89, II 7,66, N 7,10, S 8,13;
nalezeno:
C 60,60, H 7,79, N 7,18, S 8,08.
Příklad 3
Příprava D-6-n-propyl-8/J-hydroxymethyleirgolinu
Připraví se roztok 9,25 g D-8/3-methoxykarboinylergolinu v 1Q0 ml pyridinu. Přidá se 25 ml anhydridu kyseliny propionové a reakční směs se míchá 1 hodinu a při teplotě místnosti. Reakční směs se potom naleje do 5% vodného roztoku hydroxidu amonného a přidají se 2 litry vody. Reakční směs se potom vychladí a přefiltruje. Filtrační koláč obsahuje D-e-proipionyl-e/J-mathoxykarbonylergoliin teploty tání 260 až 263 (rozkl. j, výtěžek 9,30 g.
Analýza vypočteno:
C 69,92, H 6,79, N 8,58;
nalezeno:
C 70,14, H 6,99, N 8,73.
Připraví se suspenze 9,8 g D-6-propionyl-8jS-methoxykarbonylergolinu v 1000 ml tetrahydrofuranu. Po částech se přidá 5 g lithiumaluminiuímhydridu, přičemž reakční· směs se ochladí v lázni s ledem. Po přidání lithiumdluminiumhydridu se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom · se zahřívá 16 hodin к varu v atmosféře dusíku. Reakční směs se ipotom nechá vychladnout ma O°C a přebytek lithlumaluminiumhydridu a ostatních organokovových látek ♦ se rozloží přidáním ethylacetátu, ethanolu a vody. Reakční směs se posléze zředí vodou a vodná fáze se několikrát extrahuje směsí chlorotormu a ilsoprapanolu. Organické extrakty se oddělí, spojí a spojené extrakty se pramyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se potom vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Odparek obsahující D-6-n-propyl-8'/3-hydroxymethylergolin' vzniklý redukcí se překrystaluje z methanolu a získá se 4,75 g materiálu teploty tání 174 až 176 °C. Druhou krystalizací z methanolu se získá D-6-n-propyl-8/S-hydroxymethylergolin teploty tání 176 až 178 °C.
Analýza vypočteno:
C 76,,02, H 8J51, N 9,65;
nalezeno:
C 75,73, H 8,33, N 9,63.
Tato sloučenina se může převést přes mesylát na odpovídající 8/3-methylmerka,ptomethyl derivált podle příkladu 1 nebo na odpovídající 8/3-imethoxymethyl'derivát podle příkladu 2.
♦ Přikládá
Příprava D-6-allyl-8/i-ime'thylmenkaptomethylergolinu <
gramy D-8/3-imethoxykařbonylergolinu se rozpustí v 75 ml dimethylformamidu. Přidá se 1,7 g uhličitanu draselného a potom 0,71 mililitru allylibromidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny v atmosféře dusíku. Poidle chromatografie na tenké vrstvě sesltává realkční směs z jedné rychle se pohybující skvrny. Reakční směs se zředí vodou a vzniklá vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se olddělí, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá Odparek, který po krysíalizaci z methanolu poskytne 570 mg D-6-ally--8S'-methoxykarbonylergolinu teploty tání 146 až 148 °C.
Analýza vypočteno·:
C 73,52, H 7,14, N 9,03;
nalezeno:
C 73,27, H 7,24, N 8,97.
4,8 g D-6-allyl-8f'-misthoxykarbonyleggO'linu -se roqpuistí v 50 ml dioxanu a 100 ml methanolu. Přidá se 5 g borohydridu sodného a vzniklá směs se zahřívá 2 hodiny k varu. Po jediné hodině se přidá druhá dávlka .2- g borohydridu sodného. Reakční směs se zředí vodou a 14 N vodným hydroxidem amonným. Alkalická vodná fáze se několikrát extrahuje směsí isopropanolu a chloroformu. Organické extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom- vysuší. Odpařením rozpouštědla -se získá odparek sestávající z D-6-^allyl-8/3-hydroxymethyle'rgolinu. Sloučenina vykazuje teplotu tání 204 až 206 °C po krystalizací ze směsi methanolu a etheru.
Analýza vypočteno:
• C 76,56, H 7,85, N 9,92;
nalezeno:
C 76,35, H 7,72, N 9,65.
Z 3,77 g D-6-allyl-8|S-hydroxym'ethylergolinu se připraví roztok v 100 ml pyridinu. Přidá se 2,‘5 ml methansulfonylchloriru a vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Re-aikení směs -se potom zředí vodou a 14 N vodným hydroxidem amonným. Vodná fáze se několikrát extrahuje eithylacetátem. Eethylacetátové extrakty se spojí a spojené -extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem· -chloridu sodného a řpoitom se vysuší. Odpařením rozpouštědla se -získá D-6-allyl-8/^meeylDoymeehylergolin teploty tání 195 až 196 °C (rozkl.j. Krystalizace ze směsi chloroformnnethanol. Výtěžek 3,5 g.
Analýza vypočteno:
C 63,31, H 6,71, N 7,77, S 8,89;
nalezeno:
C 63,03, H 6,49, N- 7,51, S 8,68.
Postupem podle příkladu 1 se -připraví sodná sůl z 12 g methylmerkaptanu a přebytku hydridu sodného v 150 ml dimethylform-amidu. Ke směsi methylmerkaptidu sodného se - rychle přidá 4,3 g D-6-ally--83-mesy^oxymethylergolinu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá jednu hodinu v atmosféře dusíku a potom -se zředí vodou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Eihylacetátová fáze -se oddělí, promyje vodou, potom nasyceným vodným· roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odpařením ethylacetátu se získá -odparek obsahující D-6-allyl-8/3-methylmeríkaptomethylergolin vytvořený výše uvedenou redukcí. Odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok -se chromatografuje na -200 g floirisilu použitím - chloroformu se zvyšujícím se množstvím methanolu (0 až 2 %) jakožto elučního- -činidla. Získají se tak 3 g D-6-ally 1-8/3-'methylmeπkaρtomθthylergolinu teploty tání 171 až 173 °C. Methansulfonátová -sůl se připraví postupem -podle příkladu 1 a získá se produkt teploty tání 272 až 274 ;°C, '(rozkl.j. Výtěžek 3,05 g.
Analýza vypočteno:
C 58,79, H -6,91, N 6,86, S 15,70·;
nalezeno:
C 58,03, H 6,76, N - 6,61, S 15,71.
Příklad 5
Alternativní - příprava D-6-n-propyl-8u-methoxykarbonylergolinu
1,7 g D-6-aHyl-8?Hrníahyllkarbonylergolinu připraveného - metodou -podle -předcházejícího příkladu se rozpustí v - 40 ml tetrahydrofuranu a hydrogenuje se na 0,5 g 5% palladia na uhlí při teplotě imístoclsti za počátečního tlaku 4,13- X 106 dynů/cm·2. Po 23 hodinách hydrogenace se reakční směs filtruje. Ze- získaného filtrátu se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Vzí^j^íklý odparek poskytuje při -chromatograíii na tenké vrstvě dvě skvrny, jedna skvrna je nová, -druhá odpovídá 6-norsloučeniině. Odparek se rozpustí v -chloroformu a -chloroformový roztok se chromatografuje na 30 g florisilu použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství methanolu (0 až 4 %} jakožto elučního- činidla. Frakce obsahující D-6-n-propy l-8/S-neehoxykarb onylergolin, stanovené podle chromatografie na tenké vrstvě, se- spojí a získá -se - krystalický materiál teploty tání 204 až -206 °C. Výtěžek - 740 mg. Krystalizací ze- směsi methanolu a chloroformu se získá D-6-n-propyl-8l3-metihoxykarbdi^:^^'ei’go^in teploty tání 209 až 211 °C. Výtěžek 465 mg.
Analýza vypočteno:
C 78,05, H 7,74, N 8,97;
nalezeno:
C 72,84, H 7,49, N 8,67.
Toto je alternativní metoda přípravy ‘ meziproduktu pro příklad 1.
Příklad 6
Příprava D-e-erthyl-S/J-methylmerikaptomeehylergolinu
Z 6,5· g D-6-methyl-8Jhydroxyinethylergolinu (dihydrolyseirgol) se připraví roztok v 250 ml dimethylformamidu. Přidá se 8 g broimikyanu a reakční -směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu .a odparek se zředí vodou a filtruje. Filtrační koláč se dobře ipromyje ethanolem a etherem. Takto připravený D-6-kya.no-8/3-hydroxym'et^l^t^]^iejrgoliin taje při teplotě nad 260 °C.
K 100 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá 4,3 g D-6-kyano-8/3-hydroxymethylergolinu a vzniklá kyselá reakční směs se 2‘ hodiny zahřívá v atmosféře dusíku k varu. Při ch-romatojrafii na tenké vrstvě nebyla u kyselé směsi indikována žádaná pohyblivá skvrna. Reakční směs se naleje na led a. zalkalizuje se 14 N vodným hydroxidem amonným. Filtrační koláč obsahující sekundární amin D-8/Shydroxymethylergolinu vytvořený výše uvedenou reakcí váží 3,65 g a byl použit bez dalšího čištění.
Roztok 3,65 g D-8/3-hyyroxxmeehylergolinu se připraví v 100 ml dimethylformamidu a přidá se 4,1 g uhličitanu draselného. Potom se přidá 1,4 g ethyljodidu a reakční směs se míchá· 213 'hodin v atmosféře dusíku při teplotě místnosti, načež se přidá voda. Vodná směs se extrahuje několika dávkami ethylacetátu.. ethylacetátové extrakty se spojí a spojené extrakty ‘ se promyjí vodou •a nasyceným ' vodným ‘ roztokem' chloridu sodného a potom- oe vysuší. Odpařením ' rozpouštědla se získá D-6-ethyl-8lí--hydroxymetty.ylergoiin. připravený výše uvedenou reakcí; Odparek se ‘ překrystaluje ze směsi' chloroformu. .'a .methanolu a ‘ získá se D-6-ethyl-81.ěhydrooχmethyle.гgolin, '.který- ‘ ‘-'tvoří při chromatografii na ‘ tenké vrstvě jednu - skvrnu. 'Výtěžek·.-'. 1,06 g. ............
-Analýza; .
vypočteno: ;
' C 75,52, H 8,20,. N 10,36; ........
nalezeno:' : C 75,60, H 7,93, N 10,06.
Připraví ‘ se roztok 2,7 g ‘ D--6-etУyl-83-Уydгoxχm.ethylergolinu v 100 ml pyridinu. Přidá se 1,5 ml mesylcУloίrldu a reakční· směs se potom míchá jednu hodinu. Reakční směs se zředí vodou a zalkalizuje přidáním 14 N vodného hydroxidu amonného. Alkalická fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se spojí.‘ Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným vod ným roztokem chloridu sodnéУo a potom vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek D-6-ethyl-8/3-nesslooχreethylle’golinu vytvořený výše uvedenou reakcí. Odparek při chroma-lograni na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní skvrnu. Odparek se chrornatografuje na 200 g florisilu použitím chloroformu se zvyšujícím- se množstvím (0 až 5 proceň) methanolu. Chromlatografické frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující D-,6-ethyl-83-mesyloxy.methylergolin se spojí a po krystalizaci se získá l;5O g krystalického materiálu, teploty tání 184 až 185 °C (rozkl.).
Analýza vypočteno:
C 62-04, H 6,94, N 8,04, S 9,20;
nalezeno:
C 62,16, H 6,73, N 8,01, S 9,24.
Roztok 2,9 g me-thylmei^kaptanu v 75 ml dimethylformamidu se ochladí ve směsi ledu a vody. Po částech se přidává 2,4 g hydridu sodného ve formě 50 % suspenze v minerálním oleji a ‘vytvoří se tak sodná sůl methylmerkaptanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. K ní se potom přikape roztok 1,8 g D-O-ethyl^-^fil^-^imei^yloxymethylergollnu; v 25 mil dimethylformamidu. Reiakční. směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po‘ dobu 1,25 hodiny a potom se zředí ‘vodou. ‘ Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek obsahující ‘ D-6-etУyl-83-methylmerkaptomethylergolin vytvořený výše uvedenou reakcí. Odparek podle ‘. cУrt»matografie na tenké ‘ vrstvě ‘ v podstatě sestává z jedné skvrny. ‘ Odparek se překrystaluje ze směsi etheru a hexanu ; a získá se krystalický D-6-eιthyl-83-metУylmei’kap'tometУyleгgolin teploty tání ‘20.1 až 202 °C ‘(rozkl.).
D-6-ethyl-83-methylmerkapt'OmetУylergolin vytvořený výše uvedenou reakcí se suspenduje v 30 ml ‘ methanolu. Suspenze se zahřívá na parní lázni, přidá se ‘0,33 ml methansulfonové kyseliny a tak se vytvoří m-ethan^ulfonátová sůl. Reakční směs se óchladí na teplotu místnosti a potom zředí 50 ml etheru. D-6-methyl-SЗ-meehylmerkaptomethylergolin methansulfonát se ochlazením vysráží a odfiltruje. Získá se produkt teploty tání 254 až 236lOC (rozkl.). Výtěžek 1,80 g.
Příklad 7
Příprava D-6-n-propyl-8'-methylimerikaptomethyl-8-ergolenu
11,0 g elyrncc lavinu se suspenduje v 200 mililitrech dimet.hylforma.midu. Přidá se asi g bromkyanu a vzniklá - směs se míchá ipři teplotě -místnosti v atmosféře dusíku po dobu -asi 16 hodin, načež se zředí ' vodou. Výše uvedenou reakcí připravený D-6-kyano-8-hydroxymethyl-8-ergolen se vysráží a odfiltruje. Získá se 8,2 g produktu, teploty -tání 215 až 222 °C (rozkl.). Filtrační koláč se bez dalšího čistění smísí s 300 ml -kyseliny octové a přidá se Θ0 ml vody a 41 g zinkového· prachu. Vzniklá směs -se zahřívá k varu v atmosféře dusíku po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom filtruje a filtrát se naleje na led. Filtrát -se zalkalizuje 14 - N vodným hydroxidem amonným. Alkalická fáze se několikrát -extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Extrakty se -spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom· se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek sestávající z D-8-hydroxymethyl-8-ergolenu a jeho -acetátu. Bez dalšího čištění se odparek rozpustí v 200 ml diimethylformamidu a přidá se 6,2 g uhličitanu draselného a 8 ml n-propyljodidu. Tato reakční -směs se míchá 6 hodin v atmosféře dusíku a potom -se zředí vodou. Vodná fáze se několikrát extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí vodou a nasyceným· vodným roztokem chloridu -sodného, načež -se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který při chromatografii na tenké vrstvě obsahuje dvě hlavní skvrny. Odparek se rozpustí v 100 ml methanolu a 100 ml dioxanu. Přidá -se 25 -ml 2 N vodného roztoku - hydroxidu sodného a alkalická směs se míchá v atmosféře dusíku - 1,25. hodiny při -teplotě -místnosti. Reakční směs - se potom zředí vodou, a -vodná fáze se extrahuje několikrát - směsí chloroformu a isopropanolu. Organické extrakty se spojí a- spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem -chloridu sodného a potom· se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který při -chromatografií na tenké vrstvě obsahuje - jednu - hlavní skvrnu. Odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se -chromatografuje - na 200 g florisilu. Jako eluční- činidlo- se použije chloroform- se stoupajícím -obsahem' (2 až 5 %) methanolu. Frakce, které podle chromatogra.fie na -tenké vrstvě obsahují D-6mt-piopyl-84iy.'Ckoxymethyl-8-ergo]en - se - spojí. Rozpouštědlo se odpaří -k -suchu a vzniklá směs -se krystaluje z etheru a získá se D-6-n-ρrcpyl-8-hydroxymeιthyl-8-erg·cl·en teploty tání 189 až 191^с - (rozkl.). Výtěžek 2,9 g.
Analýza· vypočteno:
C 76,56, H 7,85, N 9,92 nalezeno:
C 76,30, H 7,85, N 9,96.
8,1 g D-6-n-propyl-8-hydroxy«methyl-8-ergolenu se suspenduje v 1000 ml acetonitrilu obsahujícího 39,3 g trifenylfosfinu -a 14,4 ml chloridu uhličitého (toto· reakční činidlo Je popsáno' -v Tetrahedron- 23, 2789 (1967). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 19 hodin v atmosféře dusíku. Těkavé složky se potom odpaří ve vakuu -a odparek se zředí vodnou kyselinou vinnou. Kyselá vodná fáze se několikrát extrahuje toluenem -a toluenové extrakty se vylejí. Vodná fáze -se zalkalizuje kyselým uhličitanem· sodným a alkalická fáze se několikrát -extrahuje chloroformem a isoprcpanolem. Organické extrakty se oddělí a oddělené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom- ‘vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který při chromatografii na tenké -vrstvě vykazuje jednu hlavní -skvrnu. Roztok odparku se chroimatografuje ve směsi chloroformu a mettianolu (2%) na 200 g florisilu. Frakce, které podle -chromatografie na tenké vrstvě obsahují D-6-n-propyll8-chlco‘ethyl-8-ergolen se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Krystaližací vzniklého odparku ze směsi chloroformu -a methanolu se získá D-6-n-propyl-8-chlormethyl--8-ergolen, který se rozkládá při 185°C. Výtěžek 4,65 g, druhá frakce 2,30' . g.
Analýza vypočteno:
' C 71,87, H 7,04, N 9,31 nalezeno:
C 71,62, H 6,89, N 9,57.
ml roztoku 25- g methylme-rkaptanu v 100 ml dimethylacetamidu se zředí 200· ml dimethylacetam-idu a vzniklý roztok se ochladí ve směsi ledu a vody. 10,6 g - hydridu sodného ve - formě 50% suspenze v minerálním- oleji se po částech přidá k -reakční směsi, která se potom nechá ohřát na 75 “C a při této- - -teplotě se rychle přikape ř6,7 g D-б-n-propyl-8-chlocmethyl-8-ergolenu v 75 mililitrech dimethylacetamidu. Reakční směs -se míchá- 2 hodiny v atmosféře dusíku při -teplotě místnosti. - Reakční směs se potom ochladí, zředí vodou a vodná - směs -se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok -se -oddělí, promyje vodou -a nasycenými vodným roztokem chloridu sodného- a potom vysuší. Odpařením organického rozpouštědla se získá - odparek, který při οΙπmatografii - na tenké vrstvě obsahuje jednu hlavní .skvrnu. !Chl·oιrclcrm'Ový roztok zbytku se chrcmatcgrafu.je na 200 g florianu použitím - chloroformu obsahujícího zvyšující se množství 0 -až 3 - % methanolu jako elučního činidla. Frakce, které podle chromatogIhfie- na tenké vrstvě obsahují D-6-n-propyl-8-1methylmerkaρtcm·ethyl-8-ergclen se spojí - -a organické rozpouštědlo se ze spojených -extraktů odstraní. Krystaližací zbytku nejprve z etheru a -potom z ethanolu se získá 2,70 g D-6-ιn-propyl-8-'methylmerkapCome203951 thyl^-ergolenu teploty tání 180 až 183 °C. (rozkl.). Reakcí odparku s imalei-novou kyselinou se získá maleinát D^-n-propy^-msthylmeikíaptomethyl-B-ergolenu ve formě amorfní pevné látky.
Analýza vypočteno:
C 64,46, H 6,59, N 6,54, S 7,48; nalezeno:
C 64,31, H 6,51, N 6,81, S 7,61.
Příklad 8
Příprava D-6-n-propyl-83-;methylmerkaptomethyl-9-ergolenu
2'5 g -methyllysergátu. se rozpustí v 750 ml methylenchloridu, a přidá se 35 g -bromkyanu - a reakční směs se imíchá 22 hodin při teplotě místností. Organická fáze se promyje vodnou kyselinou’ vinnou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu· sodného. Organická fáze se potom vysuší a organické rozpouštědlo odpaří. Vzniklý odparek obsahující D-6-kyano-83jmethoxykarbonyl-9-ergolen vytvořený výše uvedenou .reakcí se při chromatografii na tenké vrstvě chová jako jedna skvrna. Odparek se rozpustí v 600 ml kyseliny octové a 120 ml vody, ke které se přidá 80 g zinkového prachu. Vzniklá směs se zahřívá k varu při -teplotě místnosti- v atmosféře dusíku po dobu 18,5 hodiny. Reakční Směs se potom ochladí a filtruje. Filtrát se naleje na led a potom za-lkalizuje 14 N vodným hydroxidem amonným. Alkalická směs se několikrát extrahuje chloroformem. -Chloroformové extrakty se spojí, spojené - extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. - Produkt této- reakce, methyl-D-6-desmethyllysergát -obsahuje trochu odpovídajícího isolysergátu. Odparek se bez dalšího čištění rozpustí v - dimethylformamidu a alkyluje se :n-propyljodidem a uhličitanem draselným postupem podle příkladu 7. Získá se tak D-^^^^-propyl^-^fi^/^-^i^ť^t^l^o^^^ykarbonyl-9-ergolen - . obsahující malé množství a-methoxykarbonylového isomerů. Odparek se suspenduje v -etheru a suspenze se chromiaaografuje na 150 - g florisilu použitím etheru jako - elučního činidla. Tyto frakce hlavně sestávající podle NMR z Jísomeru se spojí a ether se z nich odpaří. Vzniklý odparek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se extrahuje vodnou kyselinou vinnou. Vodný extrakt se oddělí a zalkalizuje 14 N vodným hydroxidem amonným. Alkalická fáze se několikrát extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se spojí a spojené - extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom - vysuší. Odpařením chloroformu se získá odparek, který při- chromatografii na tenké vrstvě vykazuje jednu hlavní skvrnu. Od24 parek se znovu chromatografuje na 30 g florisilu použitím- směsi etheru a hexanu - (1:1) jakožto elučního činidla. Frakce které podle chromatografie na tenké -vrstvě obsahují D-5-n-prQpyl-8/3-ι-nethoxykaгbony--9-ergolen se spojí a redukují litthiuímaluminium'hydridem následujícím způsobem: - 0,67 g odparku se rozpustí v 75 ml tetrahydrofuranu, ke kterému se po částech přidá 0,5 g lithi'umaauminiumhydridu. Re akční směs - se míchá 70. -minut· při teplotě - místnosti a potom se ochladí v lázni ledu a vody. Organoko‘vové sloučeniny a přebytek hydridu se rozloží přidáním ethylacetátu a 10% vodného roztoku hydridu sodného. Reakční směs se 'filtruje a filtrát se zředí vodou. Vodná ‘směs se -několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organická fáze -se Spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného a protom - vysuší. Odpařením -rozpouštědla se získá odparek, který při chromatografii na tenké vrstvě -vykazuje tři hlavní skvrny. ‘Chloroformový roztok odparku se - chromatografuje na 30 g florisilu za použití chloroformu se stoupajícím Obsahem 2 až ’0 % ‘methanolu. Získají se tak - čtyři frakce, -přičemž každá z nich -se odděleně - , nechá reagovat s 10 ml pyridinu - obsahujícím -0,5 - ml methansuufonylchloridu. Každá reakční směs se zředí vodou -a potom - zalkalizuje •koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného. - Alkalický roztok se ve všech případech extrahuje ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se pro-myje - nasyceným' vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. 'Čtvrtina takto zpracovaných - - chromatografických - frakcí obsahuje podle NMR D-5-nHroppl-83-mesylyxymethhl-9-eegolen. Sloučenina se - přefiltruje přes florisil - a získá se 250- img materiálu tajícího kolem ’50 QC za rozkladu. Potom 1,40 ml roztoku obsahujícího 25 g - methylmerlkaptanu v 100 ml dimethylacetamidu se přidá - k 40 - ml dimethylacetamidu- -a směs se ochladí v lázni -s ledem a vodou. K ochlazenému roztoku se - po částech přidá 240 mg hydridu sodného ve formě 50% suspenze v minerálním oleji. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu kolem 16 °C a rychle se přikape roztok 250 miligramů D-6-n-proρyl-8/l·mesyloxymethyli ---argotenu v 10 ml dimythylacytamidu. Vzniklá reakční směs se míchá 1,25 -hodiny v atmosféře dusíku - při teplotě místnosti, načež se ochladí - a - zředí vodou. - Vzniklá vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Eethylacetátové fáze -se oddělí a spojí a spojené fáze se promyjí -vodou a nasyceným vodným -roztokem chloridu sodného. Spojené organické fáze se vysuší a organické rozpouštědlo se odpaří. Odparek při chromatografii na tenké vrstvě v podstatě poskytuje jednu skvrnu. Roztok odparku v etheru se filtruje přes florisil a florisil se promyje etherem. Etherický roztok se potom zředí hexanem a výše uvedenou -reakcí se získá krystalický D-5-n-ρropyi-8β25
2β
-methylnic-i-kapt^meth^yl-S-ďgoleu. Sloučenina se rozkládá při teplotě 'kolem 197 ®C. Výtěžek 100 mg.
Analýza vypočteno:
C 73,03, H 7,74, N 8,97, - S 10,26;
nalezeno:
C 73,05, H 7,94, N 9,26, S 10,31.
Příklad 9 > Příprava D-2-brom-6-n-propyl-83-methylm-erkaptomethylergolinu íRcostoik 1,62 g N-bromsukcinimidu v 50 ml » dioxanu se rychle přikape k roztoku 2,60 g
D-l^-i^-l^i^i^l^i^l-a.S-^i^í^tl^c^T^j^l^j^rlb^irylergolinu v 100- ml .dioxanu při teplotě kolem 63 °C. - Reakční směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 60 až 65 °C v atmosféře dusíku. Reakční směs se naleje do směsi ledu a 14 N vodného hydroxidu amonného. Alkalická směs se extrahuje ethylacetátem -a ethylacetátový extrakt se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se potom vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Chromatografií na tenké vrstvě vykazuje -odparek jednu hlavní skvrnu. Chloroformový roztok odparku obsahující D-ž-brom^-n-p.ropyl-ů/Í-inethoxykarbonylergolin vzniklý výše uvedenou reakcí se chromatografuje na 35 g filorisilu použitím chloroformu s 1 % methanolu jako elučního činidla. Frakce, které obsahují při chrcmatografii· .na tenké vrstvě jednu hlavní -skvrnu se spojí a získá se 1,6'4 g D-2-brom-6-n-ρrpyyl-8/3·methoxykarbnylergolinu teploty -tání 167 až 168 °C. Krystalizací z methanolu se získá materiál teploty tání 168 až 169 °C.
Analýza vypočteno:
C 58,32, H 5,92, N 7,16;
) nalezeno:
C 58.,46, H 5,76, N 7,00.
t Roztdk 1,4 g D-2-<brρm-6-n-yropyl-83-mothoxykarbonylergoilinu v 100 ml tetrahydrofuranu se ochladí ve směsi ledu a vody. Po částech se přidá 1,5 g lithiumaluminiumhydridu. . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi jednu hodinu a potom se -ochladí. Přebytek lithiumaluiminiumhydridu a jakékoli organokovové sloučeniny se rozloží přidáním ethylacetátu a 10% vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se potom zředí vodou a vodná fáze se extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organický extrakt se oddělí, promyje -nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a -vysuší se. Odpařením -chloroformu se získá odparek, poskytující jednu hlavní skvrnu při chromatogra-fii na tenké vrstvě. Krystalizací --odparku ze směsi methanolu se získá D-2-ibro.m-6-nHropyll8/3jhydroxymethylergolm vzniklý výše- uvedenou reakcí, teploty tání 208 až 210 °C. Výtěžek 1,19 g.
Analýza vypočteno:
C 59,51, H 6,38, N 7,71, Br 21,99;
•nalezeno:
C 59,55, H 6,14, N 7,50, Br 21,72.
Roztok 1,3 g D-2-brpm-6-n-prρpyl-83-llydroxymethylergolinu se připraví v 50 ml pyridinu. Přidá -se 1,5 -ml methansulfρnylchlρгldu a reakční směs se. míchá 1,5 hodiny. Reakční směs se potom п8^о na směs ledu a 14 N vodného hydroxidu amonného. Alkalická vodná fáze se extrahuje othylacotátem a othylacotátpvá fáze se oddělí a promyje vodou a nasyceným' vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacatátový roztok se vysuší a ο^ιΙ-οο-Ι^Ι se - odpaří. Odparek podle chrpmatpgrafio na tenké vrstvě- sestává z jedné -hlavní složky. Krystalizaci odparku z methanolu se získá D-2-b·^oш-6-n-prρyyl-8;0-ιmosylρχymethyl·orgplin. Výtěžek 1,43 g.
Analýza vypočteno:
C 50,74, H 6,17, N 5,92;
nalezeno:
C -50,90, H 6,03, N 6,00.
-m1 roztoku methylmerkaptanu v dime-thylacetamidu (40 mmol mothylmerka.ytanu] a 100 ml dimothylacetamidu -se -ochladí v lázni s ledem. Po! částech se přidá 1,6 g hydridu sodného ve fdrmě 50% suspenze v minerálním oleji. Směs se nechá ohřát na teplotu kolem 15 °C a rychle se při-kape roztok -1,5 g D-2-brPm-6-n-yropyl··83-mosyloxymethytergolinu v 40 ml 'dimethylacetamidu. Reakční směs se potom míchá při- -teplotě místnosti v atmosféře - dusíku po dobu 1,5hodiny, načež se ochladí a zředí vodou. Vodná fáze se několikrát - extrahuje ethylanetá-tem a othylacotátpvé extrakty se - oddělí, a spojí- Spojené extrakty - se promyjí vodou a nasyceným· vodným •lOztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Odpařením rozpouštědla ve -vakuu se získá odparek, který při chiromatografii na tenké vrstvě poskytuje -1 hlavní -skvrnu. Krystalizaci odparku -z methanolu se získá D-2-brom-6-n-yropy^l-83-mRjhylmel'IrapУopmthylθtgolin teploty tání 159 až 161- °C. Výtěžek 1,08 g.
Mothan.sulfpnátpvá sůl se- připraví rozpuštěním- 950 mg D-2-brom-6-n-propy--83-methylmolr.kaptPίnethyltrgolinu v asi 25 ml horkého methanolu. Přidá se 1,6 ml rozteku imethansulfonové kyseliny obsahujícího
28
2,5 mmol kyseliny a roztok se ochladí. Reakční směs se potom zředí etherem a získá se 940 mg methansulfonátové soli teploty tání 255°C (rozkl.).
Výchozí materiál pro výše uvedenou reakci, D-6-n-propyl-8/3-methoxykarbonylergolin se může připravit z methyldihydrolysergátu stejným reakčním sledem popsaným v příkladu 8 píro přípravu odpovídajícího 6-n-propylderivátu methyllysergátu.
Příklad 10
Příprava D-6-n-prOpyl-8jS-methylsulfinylimethylergolinu
Připraví se roztok 1,2 g methansulfonátu D-e-n-ipropyl-SjS-methylmerkaptomethylergolinu v 100 ml vody. Přidá se roztok 685 miligramů jodistanu sodného v 25 ml vody a vzniklá reakční směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a alkalická fáze se extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organický extrakt se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá odparek, který se rozpustí ve vroucím methanolu, ke kterému bylo přidáno 0,2 ml methansulfonové kyseliny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a zředí se stejným objemem etheru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se znovu rozpustí v 100 ,ml vroucího acetonu. Acetonový roztok se filtruje a ochladí. Získá se krystalický methansulfonát D-6-n-propyl-6/3-methylsulfinylmethylergolinu teploty tání 200 až 209 QC (rozkl.).
Analýza vypočteno:
C 56,31, H 7,09, N 6,57, S 15,03;
nalezeno:
C 56,09, H 6,85, N 6,41, S 14,86.
• Odpovídající volná báze se připraví standardním postupem a vykazuje teplotu tání 173 až 175°C (rozkl.).
Analýza vypočteno:
C 69,05, H 7,93, N 8,48, S 9,70;
nalezeno:
С 60,99, H 7,68, N 8,71, S 9,76.
Tepto produkt se může oxidovat perkyselinou, jako je penohlorbenzoová kyselina a připraví se sloučenina podle příkladu 11.
P ř í к 1 ad 11
Příprava D-e-n-propyl-SjS-methylsulfonylmethylergolinu
Připraví se reakční směs z 3,6 g D-6-n-propyl-7/3-mesyloxymethylergolinu, 10 g methansulfinátu sodného a 200 ml dimethylfor,mamidu. Směs se v atmosféře dusíku zahřívá na 100 °C ipo dobu 3,75 hodiny. Reakční směs se potom zředí vodou a vodná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. . Ethylacetátové fáze se spojí a spojený extrakt se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Odpařením ethylacetátu se získá odparek sestávající z D-6-n-prppyl-8/3-methylsulfonylmethylergolinu vytvořeného výše uvedenou reakcí. Odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se chromatografuje na 200 g florisilu použitím chloroformu se zvyšujícím se množstvím 2 až 4 % methanolu jakožto elučního činidla. Získají se dvě hlavní frakce, jedna pohybující se při chromatografií na tenké vrstvě před výchozím' materiálem a jedna pohybující se za ním. Frakce obsahující tuto druhou pomaleji se pohybující složku se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Krystalizaci odparku z methanolu se získá krystalický D-6-n-propyl-S^-metihylsulfonylmethylergolin teploty tání 184 až 186 °C. Výtěžek 690 mg.
Analýza vypočteno:
C 6.5,86, H 7,56, N 8,09, S 9,25;
гьо! (V
C 66,08, H 7,49, N 7,88, S 9,05.
Sůl s methansulfonovou kyselinou se připraví standardním postupem v methanolu.
Příklad 12
Příprava D-2-chlor-6-in-propyl-8/J-methylmerkaptomethylergolinu
7,2 g D-6-n-propyl-&jS-mesyloxymethylergolinu se rozpustí v 100 ml methylendichloridu a 380 ml acetonitrilu. Přidá se 6,3 ml bortrifluoridetherátu a směs se ochladí na 0 až 5 °C. Potom se během 10 minut přikape roztok 1,80 ml sulfurylchloridu v 30 ml methylendichloTidu. Reakční směs se míchá 30 minut za chlazení a potom se zředí 5% vodným hydroxidem amonným. Alkalická fáze se několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropanolu. Organické extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklý odparek se rozpustí v methylendichloridu. Methylendichloridový roztok se chromatografuje na 200 g florisilu použitím methylendichloridu, obsahujícího zvyšující se množství (2 až 3 %) methanolu jakožto elučního' činidla. Chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující látku pohybující se rychleji než výchozí materiál se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tyto frakce obsahující D’2-chlo)r-6-n-propyl-8-mesyloxymethylergolin vytvořený výše uvedenou reakcí se překrystalují z methanolu a získá se krystalický materiál teploty tání 130 až 131 °C (82% výtěžek). Druhou krystalizaci z methanolu se získá sloučenina teploty tání 133 až 135 °C.
Analýza vypočteno:
C 57,49, H 6,35, N 7,06, Cl 8,9i3, S 8,08;
nalezeno:
C 57,29, H 6,20, N 7,12, Cl 9,13, S 8,21.
Roztok 7 g methylmerkaptanu v 200 ml dimethylformalmidu se ochladí v lázni s ledem na teplotu asi 0°C. Po částech se potom přidá 9,6 g hydridu sodného ve formě 50% suspenze v minerálním oleji a vytvoří se tam methylmerkaptid. Ochlazená lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje kolem 10 minut, načež se rychle přikape roztok
6,2 g D-2-chloir-6-n-propyl-8|3-mesyloxymethylergolinu v 75 ml diimethylformamidu. Reakční směs se míchá další hodinu v atmosféře dusíku a potom se zředí vodou. Vodný roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem.. Ethylaicetátové extrakty se spojí a potom se spojené fáze promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová fáze se vysuší a ethylacetát se odpaří. Odparek se promyje etherem a etherický promývací roztok se zředí hexanem. Výše popsanou reakcí se získá 4,4 gramu krystalického materiálu teploty tání 183 až 186 °C sestávajícího z D-2-chlor-6-n-propyl-8/3-methylmerkáptomeťhylergolinu. Sloučenina se převede na methansulfonát, kiterý se po krystalizaci z methanolu a etheru vykazuje teplotu tání 267 až 269 °C (rozkl.).
Analýza vypočteno:
C 53,98, H 6,57, N 6,29, Cl 7,97, S 14,41;
nalezeno:
C 54,22, H 6,64, N 6,45, Cl 8,13, S 14,20.
Příklad 13
Příprava D-6-n-propyl-8/3-methylimerkaptomethylergolinu
Jestliže se alkylační reakce podle příkladu 1 opakuje za použití 315 mg D-8/3-methylmerkaptomethylergolinu, 0,12 ml n-propyljodidu a 275 mg uhličitanu draselného· v ml diímethylformamidu a reakce se pro30 vádí 22,5 hodin a zpracuje výše uvedeným postupem, získá se D-6->n-propyl-8$-methylmerkaptomethylergolin. Tento produkt se převede na methansulfonát postupem podle příkladu 1 a získá se 250 mg D-6-n-piropyl-8/3-methylmerkaptomethylergolin methansulfonátu teploty tání 259 až 262 °C [rozkl.).
P ř í к 1 a d 14
Příprava D-6-n-propyl-8/3-methylmerkaptomethylergolinu mg D-6-allyl-8j3-methylmerkaptomethylergolin methansulfonátu, připraveného v příkladu 4 se hydrogenuje na 10 mg 51% palladia ,na uhlí v 5 ml směsi 80 % ethanolu a 2Ό % vody za tlaku vodíku l,Óil X 10® dynů/cm2. Hydrogenace se provádí 20 hodin. Katalyzátor :se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu při 45 °C. Odparek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 0.5 g florisilu a při 45 °C se methanol odpaří ve vakuu. Florisil se potom chromatografuje použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství [1 až 10%) methanolu jakožto elučního činidla. Průběh chromátografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Frakce obsahující látku pohybující se mírně rychleji než výchozí materiál se jímá a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tato frakce se překrystaluje z etheru a vysušením ve vakuu se získá 31 mg D-6-n-propyl-8/5-methylmeTkaptomethylergolinu teploty tání 253 až 256!O|C (rozkl.).
Příklad 15
Příprava D-2-cihloir-6-n-propyl-8/3-methylsulfinylmethylergolinu.
Roztok 1,05 g (3,0 mmol) D-2-chlor-6-n-propyl-8|3-methylmerkaptomethylergolinu a 0,20 ml (3,1 mmol) methansulfonové •kyseliny v 50 ml methanolu se najednou přidá к roztoku 665 mg (3,3 mmol) m-chlorperbenzoové kyseliny (85%) v 2'5 ml chloroformu. Směs se míchá 30 minut v atmosféře dusíku. Organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek při chromatografií na tenké ivrstvě poskytuje jednu skvrnu. Roztok odparku v chloroformu se přefiltruje přes 50 g kysličníku hlinitého a přes florisil. Florisil se promyje 2 až 4 % methanolu. Spojené roztoky se potom zředí diethyleitheireim, ze kterého· vykrystaluje D-2-chlor-6-n-propyl-8/3-methylsulfinylmethylergolin teploty tání 142 až 150 °C. Výtěžek 250 miligramů.
Analýza vypočteno:
C 62,53, H 6,91, N 7,68, Cl 9,71,
S 8,79;
•nalezeno:
C 62,66, H 6,73, N 7,50, Cl 9,88, S 9,01.
Příklad 16
Příprava D-2-chlar-6jn-prop^yll8(3-m-ethy.llullonylmethylergolinu
D-2-chl-or-6-n-pr оруЬвД -imethylsulfinylmethylergolinu, 0,49 g (1,3 mmol), a 0,10 ml (1,5 mmol) methansulfonové kyseliny se rozpustí v 50 ml methanolu. Roztok se -najednou přidá - -k roztoku 295 -mg (1,5- mmol) m-cyloip>e'ribe.njzoové kyseliny - v 25 ml chloroformu. Směs se .míchá 30 -minut v atmosféře dusíku. Organická fáze -se -odpaří ve vakuu. Odparek při chromatografií na tenké vrstvě poskytuje jednu skvrnu. Odparek se - -rozpustí v chloroformu, přefiltruje přes 50 g kysličníku - hlinitého a přes florisil. Roztok se potom zředí diethyletherem, ze kterého vykrystaluje D^-chlor-G-n-propyl-8/ί-methyl,sullonylmethyl'ergoИn teploty tání 212 až - 215 °C - (rozkk). Výtěžek 275 mg.
Analýza vypočteno:
C -59,91, H 6,62, N 7,35, S 8,42, Cl 9,31;
nalezeno:
C 59,63, H 6,34, N 7,14, S 8,32, Cl 9,38.
Pro prokázání použitelnosti sloučenin vzorce I při léčení Parkinsonova syndromu byl použit eifekt ovlivňující -chování svíjení krys po aplikaci 6lУydroxydopaminu. Při tomto testu se používají krysy připravené podle - postupu Ungerstedta -a ArbutУnot·ta Brain - Res. 24 485 (1970). Sloučenina s dopaminovým účinkem způsobuje u 'krys, že- se otáčejí do· -kruhů směrem ke straně zranění. Po- latenčním období, které je různé pro různé sloučeniny se počítá -počet otáček během- 15 minutové periody. D-O-n-propyl^lInetУyimeгkaρtomet]Уylergolin mesylát nejen ž-e má velmi krátkou dobu letence 6 nebo - 7 minut, -ale u zraněných krys vyvolává v průměru až 105 otáček.
Výsledky získané z testování -této· sloučeniny a jiných příbuzných sloučenin a jiných příbuzných sloučenin při testu otáčejících krys - jsou uvedeny v tabulce 1. Sloučeniny se rozpustí ve - vodě a -vodný roztok se injikuje krysám intraperitoneálně. V tabulce jsou ve sloupci 1 uvedeny názvy -sloučenin, ve sloupci 2 -intraperitoneální dávka v mg na kilogram, ve sloupci 3 procenta testovaných zvířat vykazujících otáčivé chování, ve sloupci 4 doba- latence, ve sloupci 5 tnvání účinku a ve sloupci - 6 průměrný počet otáček pozorovaných během prvních 15 -minut po konci latenční periody.
Tabulka 1 název sloučeniny
| IP dávka | % krys | doba | délka | průměrný |
| v mg/kg | vykazují- | latence | účinku | počet |
| cích | v minu- | v -hod. | otáček | |
| otáčivé | tách | na krysu | ||
| chování |
| D-6-.n-p.ropyl-8β-methylmerkaptOl | 1 | 100 | 5 až 7 24+ | 105 | |
| methylergolin mesylát D-6-ethyi-8Д-metУylmerkapto- | 1 | 100 | 9 | 2+ | 112 |
| metУyiergoiin mesylát D-6-n-pгoιpyil8/3mottyyl^nerkaptOl | 1 | 100 | 4 | 2+ | 200 |
| methyl^-ergo^n D-6-n.^propyl-8-lnettlylmerkapto- | 1 | 100 | 4 | 1 | 118 |
| methyl^-ergolen maleinát Dl2-brom-6-nlproιpyll8/3-metУyi- | 1 | 100 | 5 | 1 | 71 |
| merkaptomethylergo·lin mesylát D-6-n-lpropyl-8/Smethylsulfinyll | 1 | 100 | 7 | 1 | 6i5 |
| methylergolin mesylát D-6-metУyl-8β-méthyimerkaptOl | 1 | 50 | 30- až 45 | ~2 | 51 |
| methylergolin mesylát* D-6-n-propyi-8/3-methQxymethyl- | 1 | 100 | 6 | 2+ | 111 |
ergolin -mesylát * Z USA patentu č. 3 901 894
Sloučeniny vzorce I jsou také použitelné jako inhibitory prolaktinu a jako takové se miohou použít ipro léčení nevhodných la/k-tací, jako je laktace ipo porodu nebo galaktorrhea. Dále jsou sloučeniny také použitelné při léčení Parkinsonových syndromů.
Jako evidence použitelnosti při léčení nemocí u kterých je žádoucí snižovat hladinu prolaktinu, byla prokázána inhibice prolaktinu sloučeninami podle vynálezu následujícím způsobem.
Dospělí samci krys kmene Spr.ague-Dawley váhy 2<00. g se umístí v klimatizované I místnosti s kontrolovaným osvitem v době od šesti do 20 hodin a krmí se laboratorní potravou a vodou ipodle libosti. Každé kryse se aplikuje intraperitoneální injekce 2,0 j miligramu reserpinu ve vodné suspenzi 18 hodin před aplikací ergolinu. Působením reserpinu se udržují hladiny prolaktinu stejnoměrně zvýšené. Testované sloučeniny se rozpustí v 10% ethanolu v koncentraci, 10 jzg/ml a intraperitoneálně se injikují standardní dávky 50 ^g/'kg. Každá sloučenina se aplikuje skupině 10 krys a kontrolní skupina 10 samců obdrží ekvivalentní množství 10 % ethanolu. Jednu hodinu po ošetření se všechny krysy zabijí a alikvoťní po<díly 150 μΐ séra se analyzují na obsah prolaktinu. Výsledky se hodnotí statisticky použitím studentova „t“ testu a vypočítává se hladina významnosti „p“ změn hladiny prolaktinu.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu ošetřených krys a hladinou (prolaktinu kontrolních krys dělený hladinou prolaktinu kontrolních krys poskytuje údaje o procentech inhibice sekrece prolaktinu pro příslušné sloučeniny vzorce I. Tato procenta inhibice jsou uvedena v tabulce 2 níže. V tabulce ve sloupci 1 je uveden název sloučeniny, ve sloupci 2 hladina prolaktinu pro každou skupinu krys, ve sloupci 3 procento inhibice prolaktinu a ve sloupci 4 hladiny významnosti. Data byla získána ve třech oddělených pokusech, z nichž každý měl vlastní kontrolní skupinu. Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2 název sloučeniny hladina prolaktinu procento inhibice hladina v séru (mg/ml) prolaktinu v séru významnosti „p“
| Pokus 1 | |||
| Kontrola | 30,4+3,4 | — | — |
| D-6-n-propyl-8j3-methylmerkaptomethylergolin mesylát | 1,6+0,4 | 95% | <0,001 |
| D-6-methyl-8/3-methylmeirkaptomethylergolin mesylát4 Pokus 2 | 12,8+ | 58 % | <0,01 |
| Kontrola | 55,2+4,1 | — | — |
| D-6-n-propyl-8/3-methoxymethylergolin mesylát Pokus 3 | 2,4+0,2 | 96 % | <0,001 |
| Kontrola | 42,3+7,3 | — | — |
| D-6-ethyl-8/3-imethylmerkaptomethylergoltn mesylát | 3,9+0,4 | 91 % | <0,001 |
| D-6-n-propyl-8/3-meithylmerkapto‘methyl-9-ergolen | 8,1+1,2 | 81% | <0,001 |
| D-6-n-propyl-8-methylmerkaptomethyl-8-ergolen maleinát | 3,9+0,2 | 91 % | <0,001 |
| D-6-ethyl-8/3-methylmierkaptqmethyleirgolin mesylát | 3,9+0,4 | 91 % | <0,001 |
| D-8-n-propyl-8/?-methylmerkaptomethyl-9-ergolen | 8,1+1,2 | 81 % | <0,001 |
| D-6-n-propyl-8-methylmerikaptomethyl-8-ergolen maleinát | 3,9+0,2 | 91 % | <0,001 |
| Kontrola | 42,3+7,3 | — | — |
| D-2-brom-6-n-propyl-8/l· -methylmerkaptomethylergolin mesylát | 4,6+0,4 | 89 % | <0,001 |
| D-6-n-propyl-8/?-methylsulfinylimethylergolin mesylát x z USA patentu č. 3 901894 | 3,3+0,1 | 92% | <0,001 |
0 3 9 51
Použitím křivky získané z odpovědí na jednotlivé dávky bylo stanoveno, že D-6-n-propyl-8/3-imethylmerkaiptomethylergolin mesylát je asi lOOkrát účinnějším inhibitorem prolaktinu než odpovídající D-6-methylsloučenina a asi 30krát účinnější v testu zraněných otáčejících se krys s 6-hydroxydoipamínem, než jaké vykazuje D-6-methylderivát.
Ктоцпё toho sloučeniny vzorce I, zejména D-e-n-propyl-S^-methylmerkaptomethylergolin a jeho Δ8 a A9 deriváty jsou významně účinnými inhibitory vysoké afinity vazby tritiovaného dopaminu na receptory dopaminu 'přítomné v membránách z rýhovaných synaptosomů hovězího mozku viz Bymaster a Wong, Fed. Proč. 36 1006 (1977) a tudíž pravděpodobně použitelné při léčení Parkinsonismu. V tabulce 3 níže jsou uvedeny následující série stanovení inhibice některých ergolinů, 8-ergolenů a 9-ergolenů jak podle vynálezu, tak známých sloučenin. V tabulce ve sloupci 1 jsou uvedeny názvy sloučenin a ve sloupci 2 K, (v nanomolech), koncentrace požadovaného inhibitoru pro zpolmalení reakce na 1/2 původní reakční rychlosti.
Tabulka 3 název sloučeniny K, (nM)
D-6-n-propyl-8/3-methylmerkaiptomiethylergolin mesylát3+1
D-6-n-pro'pyl-8-m.ethylmerkaptomethyl-8-ergolen maleinát2
D-6-n-prqpyl-8/3-methylmerkaptomeithyl-9-ergolen2
D-2-brom-6-n-propyl-8+methylmerkaptomethylergolin mesylát3
D-6-ally 1-8/3 Hmethylmenkaptomethylergolin mesylát5
D-6-ethyl-8/3-imietihylmerkapto methylergolin mesylát3,5
D-6-n-propyl-8/3-methoxymethylergolin mesylát10
PŘEDMĚT známé sloučeniny K, (nM)
D-6-methyl-8$-methylmerkaptomethylergolin mesylát13
D-6-methyl-&/3-imethoxymethylergolin mesylát75
D-6-methyl-8/3-methylmerkaptomethyl-9-ergolen6
D-2-chlor-6-methyl-8/3-methylmerkaptomethylergolin mesylát6
Sloučeniny vzorce I, zejména D-6-n-propyl-8j3-methylmerkaiptomethylergolin, jsou překvapivě spíše agonisty serotoninu, nežf antagonisty, jako jsou ergoleny nebo ergoliny.
Při použití sloučenin vzorce I pro inhibici sekrece prolaktinu nebo pro léčení Par-$ kinsonova syndromu nebo ostatních farmakologických účinků se ergolin, 8-ergolen nebo 9-ergolen nebo jejich soli s farmaceuticky účinnými kyselinami aplikují osobám trpícím Parklnsonismem nebo potřebou snížení hladiny prolaktinu v množství od 0,01 do 15 mg na kg hmotnosti savce. Pro· D-6-n-propyl-a+methylmerkaptomethylergolin se používá dávka v rozmezí od 0,01 do 0,5 mg. Orální aplikace je preferovaná. Jestliže se používá parenterální aplikace používají se s výhodou podkožní injekce za použití farmaceutických přípravků známých odborníkům. Stejně účinné jsou i ostatní způsoby parenterální aplikace, jako je intrapentoneální, intramuskulárm nebo intravenózní aplikace. Pro orální aplikaci se může sloučenina vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě soli může smísit se standardními farmaceutickými přípravky a plní se jimi prázdné teleskopické želátlnové kapsle nebo se směs lisuje na tablety.
Claims (12)
1. Způsob přípravy derivátů ergolinů o
X je atom vodíku, chloru nebo bromu a tečkovaná čára znamená případnou přítomnosti dvojné vazby a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde
R1 je ethyl, n-propyl nebo allyl,
Y je O, S nebo SOa kde
Q je odstupující skupina,
X je atom vodíku, chloru nebo bromu,
R2 je atom vodíku, ethyl, n-propyl nebo allyl, nechá reagovat v libovolném pořadí s
A) alkylačním činidlem, jestliže R2 je atom vodíku,
B) vytěsňujícím činidlem, které nahradí substituent v poloze 8, obecného vzorce III | R3—Y—СНз (ΙΠ), kde
I Y je O, S nebo SOž a
R3 je alkalický kov nebo kvartérní amoniový zbytek,
C) halogenačním činidlem, jestliže X je atom voldíku,
D) případně s hydrogenačním činidlem, jestliže R2 je allyl a/nebo je přítomna vazba Δ8 nebo· Δ9.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina obecného vzorce II, kde Q je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo ester sulfonové kyseliny, jako je methyl-, ethyl-, propyl-, fenyl-, benzyl- nebo tolylsulfonát.
3. Způsob podle bodu 1(B), vyznačený tím, že se jako výchozí materiál použije sloučenina obecného vzorce III, kde R3 je atom sodíku nebo N,N,N-trimethyl-N-benzylamoniummethylátový zbytek.
4. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8$-methylmerkaptomethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n^propyl-8j3-mesyloxymethylergolin se sodnou solí méthylmerkaptanu.
5. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8j3-ímethoxymethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-&/3-mesyloxymethylergolin s Ν,Ν,Ν-triímethyl-N-benzylamoiniummethylátem.
6. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-allyl-8'/3-methylmerka|ptomethyleTgolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-allyl-8/?-mesyloxyimethylergolin se sodnou solí méthylmerkaptanu.
7. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-ethyl-8/3-methylmerikaptomethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-éthyl-8/3-mesyloxymethylergolin se sodnou solí méthylmerkaptanu.
8. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8jmethylmerkaptomethyl-8-ergolenu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8-chlormethyl-8-ergolen se sodnou solí imethylmerkapta>nu.
9. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8/3-méthylmeťkaptomethyl-9-ergolenu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8/?-mesyloxymethyl-9-ergolen se sodnou solí méthylmerkaptanu.
10. Způsob podle bodu 1(B) pro přípravu D-6-n-propyl-8,6-methylsulfonylmethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8j3nmesyloxymethylergolin s methansulfinátem sodným.
11. Způsob podle bodu 1(A) pro přípravu D-6-n-propyl-8/3-me'thy]imerkaptomethylergolinu, vyznačený tím, že se .nechá reagovat D-8/3-methyImerkaptomethylergolin s n-propyljodidem.
12. Způsob podle bodu 1(D) pro přípravu D-6-n-propyl-8/3-'methylmerkaptomethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-allyl-8/3-methylmerkaptomethylergolin s vodíkem na 5% palladiu na uhlí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/875,978 US4166182A (en) | 1978-02-08 | 1978-02-08 | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS203951B2 true CS203951B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=25366703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79884A CS203951B2 (en) | 1978-02-08 | 1979-02-08 | Method of preparing ergoline derivatives |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166182A (cs) |
| EP (1) | EP0003667B1 (cs) |
| JP (1) | JPS54115400A (cs) |
| AR (1) | AR228341A1 (cs) |
| AT (1) | AT371817B (cs) |
| AU (1) | AU523172B2 (cs) |
| BE (1) | BE873883A (cs) |
| BG (1) | BG30474A3 (cs) |
| CA (1) | CA1114368A (cs) |
| CH (1) | CH639088A5 (cs) |
| CS (1) | CS203951B2 (cs) |
| DD (1) | DD141928A5 (cs) |
| DE (2) | DE2963320D1 (cs) |
| DK (1) | DK147362C (cs) |
| EG (1) | EG14076A (cs) |
| ES (1) | ES477547A1 (cs) |
| FI (1) | FI65777C (cs) |
| FR (1) | FR2416891A1 (cs) |
| GB (1) | GB2014140B (cs) |
| GR (1) | GR72776B (cs) |
| HU (1) | HU179970B (cs) |
| IE (1) | IE47827B1 (cs) |
| IL (1) | IL56581A (cs) |
| LU (2) | LU80886A1 (cs) |
| MX (2) | MX5995E (cs) |
| MY (1) | MY8500597A (cs) |
| NL (1) | NL930106I2 (cs) |
| NZ (1) | NZ189561A (cs) |
| PH (1) | PH14903A (cs) |
| PL (3) | PL120849B1 (cs) |
| PT (1) | PT69172B (cs) |
| RO (3) | RO81857A (cs) |
| SU (1) | SU912045A3 (cs) |
| UA (1) | UA6082A1 (cs) |
| YU (1) | YU28279A (cs) |
| ZA (1) | ZA79453B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4246265A (en) * | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| CH649998A5 (de) * | 1982-08-09 | 1985-06-28 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. |
| US4563461A (en) * | 1983-03-10 | 1986-01-07 | Eli Lilly And Company | Selective method for blocking 5HT2 receptors |
| US4551529A (en) * | 1983-10-06 | 1985-11-05 | Warner-Lambert Company | Guanine-N7 -oxide |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
| US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| US4683313A (en) * | 1985-06-24 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | 2-alkyl(or phenyl)thio-6-N alkyl ergolines and 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
| US4772709A (en) * | 1985-10-01 | 1988-09-20 | Eli Lilly And Company | Process of making ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
| US4797405A (en) * | 1987-10-26 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Stabilized pergolide compositions |
| ES2032570T3 (es) * | 1987-11-20 | 1993-02-16 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Derivados antiparkinson de ergolina. (reserva del art. 167.2 cpe). |
| DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5114948A (en) * | 1989-10-19 | 1992-05-19 | Eli Lilly And Company | Stabilized pergolide compositions |
| DE3938701A1 (de) * | 1989-11-20 | 1991-05-23 | Schering Ag | Neue agroclavin- und elymoclavin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln |
| US5063234A (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting demineralization of bone |
| ATE190490T1 (de) * | 1990-09-28 | 2000-04-15 | I F L O S A S Di Giorgio E Ald | Kontrazeptives und menstruationszyklus regulierendes präparat mit onkostatischen eigenschaften |
| US5416090A (en) * | 1991-01-31 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Method of treating inflammation |
| US5463060A (en) | 1992-05-21 | 1995-10-31 | Eli Lilly And Company | One-pot process |
| US6572879B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-06-03 | Alza Corporation | Formulations for transdermal delivery of pergolide |
| DE19626621A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-08 | Hexal Ag | Pflaster zur transdermalen Anwendung von Pergolid |
| US6623752B1 (en) | 1996-07-02 | 2003-09-23 | Hexal Ag | Patch for transdermal application for pergolid |
| IT1307934B1 (it) | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| AU2635599A (en) * | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Eugen Eigenmann | Use of prolactin inhibitors for the treatment of fertility problems in animal species |
| US6548484B1 (en) | 2000-04-12 | 2003-04-15 | International Medical Innovations, Inc. | Pharmaceutical dopamine glycoconjugate compositions and methods of their preparation |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
| DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US6388079B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| ATE424414T1 (de) * | 2001-06-08 | 2009-03-15 | Sod Conseils Rech Applic | Chimere somatostatin-dopamin-analoga |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US7019140B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-03-28 | Antibioticos S.P.A. | Process for the synthesis of pergolide |
| GB0409785D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| US7939665B2 (en) * | 2007-05-04 | 2011-05-10 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient process for the preparation of cabergoline and its intermediates |
| EP2113504A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-04 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Preparation of N-6 demethylated, 9,10-dihydrolysergic acid alkyl esters |
| TWI537274B (zh) | 2011-03-14 | 2016-06-11 | 橘生藥品工業股份有限公司 | 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途 |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
| EP2914276A4 (en) | 2012-11-01 | 2016-07-13 | Ipsen Pharma Sas | SOMATOSTATIN ANALOGA AND DIMERE OUT |
| US9585885B2 (en) | 2012-12-10 | 2017-03-07 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted pyrido[2,3-g]quinazolines as dopamine D2 receptor agonists |
| HUE068152T2 (hu) | 2014-09-25 | 2024-12-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | SGLT2-gátlók és dopamin agonisták kombinációs kezelése anyagcserezavarok megelõzésére lófélékben |
| CN106866656A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-06-20 | 西南交通大学 | 一类麦角碱衍生物及其在预防和治疗精神疾病的用途 |
| WO2019234069A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid pharmaceutical compositions comprising pergolide |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
| US3920664A (en) * | 1972-07-21 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds |
| IE41533B1 (en) * | 1974-03-14 | 1980-01-30 | Sandoz Ltd | Thiomethyl ergolene derivatives |
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| US3985752A (en) * | 1974-12-06 | 1976-10-12 | Eli Lilly And Company | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines |
| US3959288A (en) * | 1974-12-13 | 1976-05-25 | Eli Lilly And Company | 8-Oxymethylergolines and process therefor |
| US4054660A (en) * | 1975-04-14 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting prolactin |
| JPS5283894A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | 88thiomethyl ergoline |
-
1978
- 1978-02-08 US US05/875,978 patent/US4166182A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-02 BG BG042354A patent/BG30474A3/xx unknown
- 1979-02-02 FI FI790351A patent/FI65777C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 NZ NZ189561A patent/NZ189561A/xx unknown
- 1979-02-02 RO RO79103857A patent/RO81857A/ro unknown
- 1979-02-02 RO RO79103856A patent/RO81856A/ro unknown
- 1979-02-02 JP JP1180879A patent/JPS54115400A/ja active Granted
- 1979-02-02 BE BE1/9260A patent/BE873883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 FR FR7902770A patent/FR2416891A1/fr active Granted
- 1979-02-02 PT PT69172A patent/PT69172B/pt not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 ZA ZA79453A patent/ZA79453B/xx unknown
- 1979-02-02 RO RO7996489A patent/RO76889A/ro unknown
- 1979-02-02 PH PH22161A patent/PH14903A/en unknown
- 1979-02-04 IL IL56581A patent/IL56581A/xx unknown
- 1979-02-05 CA CA320,811A patent/CA1114368A/en not_active Expired
- 1979-02-05 EP EP79300177A patent/EP0003667B1/en not_active Expired
- 1979-02-05 DE DE7979300177T patent/DE2963320D1/de not_active Expired
- 1979-02-05 GB GB7903880A patent/GB2014140B/en not_active Expired
- 1979-02-05 DE DE1993175112 patent/DE19375112I2/de active Active
- 1979-02-05 AU AU43917/79A patent/AU523172B2/en not_active Expired
- 1979-02-06 AR AR275415A patent/AR228341A1/es active
- 1979-02-06 EG EG73/79A patent/EG14076A/xx active
- 1979-02-06 LU LU80886A patent/LU80886A1/xx unknown
- 1979-02-06 HU HU79EI839A patent/HU179970B/hu unknown
- 1979-02-07 IE IE232/79A patent/IE47827B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 AT AT0091479A patent/AT371817B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 CH CH121579A patent/CH639088A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 GR GR58285A patent/GR72776B/el unknown
- 1979-02-07 UA UA2720495A patent/UA6082A1/uk unknown
- 1979-02-07 ES ES477547A patent/ES477547A1/es not_active Expired
- 1979-02-07 MX MX797705U patent/MX5995E/es unknown
- 1979-02-07 DK DK051379A patent/DK147362C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 SU SU792720495A patent/SU912045A3/ru active
- 1979-02-08 PL PL1979213283A patent/PL120849B1/pl unknown
- 1979-02-08 YU YU00282/79A patent/YU28279A/xx unknown
- 1979-02-08 PL PL1979231892A patent/PL124704B1/pl unknown
- 1979-02-08 PL PL1979231893A patent/PL126313B1/pl unknown
- 1979-02-08 CS CS79884A patent/CS203951B2/cs unknown
- 1979-02-08 DD DD79210905A patent/DD141928A5/de unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY597/85A patent/MY8500597A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203107A patent/MX9203107A/es unknown
-
1993
- 1993-03-29 NL NL930106C patent/NL930106I2/nl unknown
- 1993-06-09 LU LU88294C patent/LU88294I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS203951B2 (en) | Method of preparing ergoline derivatives | |
| EP0082808B1 (en) | Novel ergolinyl compounds nitrogen-substituted in the 8-position, their preparation, and use as medicinal agents | |
| CA1071623A (en) | 8-thiomethylergolines | |
| US4348391A (en) | Sulfonamido and sulfamoylamino-ergoline-I derivatives | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| EP0026671B1 (en) | Novel ergoline derivatives, compositions containing them, their preparation and use as pharmaceuticals | |
| US4202979A (en) | 6-Ethyl(or allyl)-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds | |
| Wikstroem et al. | Monophenolic octahydrobenzo [f] quinolines: central dopamine-and serotonin-receptor stimulating activity | |
| US4180582A (en) | 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| IE42198B1 (en) | Ergoline derivatives | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS213380B2 (en) | Method of preparation of 2-azaergolines and 2-aza-8/or9/-ergolenes | |
| PL102198B1 (pl) | A process of producing the new derivative of 6-methylo-8-methylergoline | |
| JPH0240044B2 (ja) | Paakinsonshokogunchiryozai | |
| KR810002024B1 (ko) | 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법 | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| Stuetz et al. | Ergot alkaloids. 87. New ergolines as selective dopaminergic stimulants | |
| US4098790A (en) | Ergoline chlorination process | |
| JPH0778062B2 (ja) | Ｄ−ノル−７−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用 | |
| IE48427B1 (en) | Phenanthrene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS322691A3 (en) | Benzopyrane derivatives exhibiting anti-hypertensive and vasodilatory activity, their preparation and their therapeutic use | |
| KR790000947B1 (ko) | 헤테로싸이클릭 화합물의 제조방법 | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| HK43887A (en) | Ergoline compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |