Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 8-metyloargoliny o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe etylo¬ wa, n^propylowa lub allilowa, Y oznacza atom tle¬ nu, atom siarki albo grupe SOa, X oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, a limia przerywana oznacza ewentualna obecnosc podwójnego wiaza¬ nia, oraz ich dopuszczalnych w farmacji addycyj¬ nych soli z kwasami. Zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku stanowia nowa grupe wy¬ jatkowo silnych inhibitorów prolaktyny i lelków do leczenia choroby Parkinsona, nalezacych do po¬ chodnych ergoliny.Zwiazki zawierajace cykliczny uklad ergoliny o wzorze 1 wykazuja niespodziewanie róznorodna ak¬ tywnosc farmakologiczna. Np., wiele amidów kwa¬ su Iizergowego, to znaczy 8 |3^kar,boksy-6-metylo-9- -ergolenu, posiada cenne i wyjatkowe wlasciwosci farmakologiczne. Nazwa zwyczajowa ergoldna od¬ nosi sie do struktury przedstawionej wzorem 1, natomiast zwiazek zawierajacy podwójne wiazanie w pozycji 9, 10 nazywany jest raczej 9-ergolenem niz 9,10^dwudehydraergolina. Nazwa D-ergolina, D- -8-ergolen lub Dn9-ergolen dotyczy specyficznych zwiazków. Litera „D" wskazuje, ze atom wegla w pozycji 5 ma konfiguracje absolutna R i ze atom wodoru znajduje sie w pozycji 0, co oznacza, ze jest on polazony ponad powierzchnia pierscienia.We wspólczesnym nazewnictwie istnieje tendencja do opuszczania symbolu „D", gdyz nowe syntetycz¬ ne ergoliny lub ergoleny sa pochodnymi produk¬ tów naturalnych, takich jak kwas lizergowy lub eiimoklawina, kt6re wszystkie maja konfiguracje R (seria D) i ta konfiguracja przy atomie wegla w 5 pozycji 5 zostaje utrzymana.Zrozumiale jest wiec, ze wszystkie zwiazki ergo- linowe lub ergolenowe omawiane w niniejszym opasie maja konfiguracje R, niezaleznie od tego czy ich nazwe rodzajowa poprzedza symbol „D". 10 Do aktywnych farmakologicznie amidów kwasu Ii¬ zergowego naleza naturalne alkaloidy pobudzajace skurcze macicy, takie jak enkornina, ergokryptyna ergiolnow;ina, eirgiokrystyinia, erigozynia, ergiatanina oraz syntetyczne alkaloidy, takie jak matergina, 15 lub syntetyczne zwiazki halucynogenne, takie jak dwuetyloamid kwasu Iizergowego lub LSD. Amidy 6-metylo-8-karboksyergoliny, znana jako dwuwodo- rowarne alkaloidy sporyszu sa czynnikami pobudza¬ jacymi skurcze macicy o mniejszej mocy i rów- 20 riiez mniejszej toksycznosci niz same alkaloidy spo¬ ryszu. Ostatnio Clemens, Semonsky,, Meites i ich wspólpracownicy stwierdzili, ze wiele leków po¬ chodnych alkaloidów sporyszu wykazuje dzialanie hamujace prolaktyne. Przykladem takich leków sa 25 ergokornina, dwuwodoroergokorni/na, 2-ibromo-ct-er- gokryptyna i D-6-metylo-8-cyjanometyloergolina.Niektóre z nowych odkryc w dziedzinie chemii er¬ goliny znalezc mozna w nastepujacych pracach: Na- gasawa i Meites, Proc. Soc. Exp't% Biol. Med., 135, 30 469 (1970); Lutterbeck i wsp., Brit. Med. J., 228, 124 7043 (24 lipca 1971); Heuson i wsp,, Europ., J. Cancer, 335 (1970); Coli. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968); Nature, 2i21, 666 (1969); Seda i wsp., J. Re- prod. Fert., 24, 263 (1971); Mentle i Finn, J. Re- prod. Fert., 24, 44,1 (1971); Semonsky i wsp., Coli.Czech. Chem. Comm., 36, 2^00 (1971); Schaer i Cle- mens, Endocr., 90, 285—288 (1972) Clemens i Schaer, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139,, 659—662 (197(2); Bach i Komfeld, Tetrahedron Letters, 3025 (1974) oraz Sweeney, Clemens, Kornield i Poore, 64th Annual Meeting, American Association for Cancer Research, kwiecien 1973. Do ostatnich opisów pa¬ tentowych z dziedziny ergolin lufo pochodnych kwasu.... lizerjgowego naleza opisy patentowe St.ZJedni ^m^nr.^n^. #138(12, 39A9796, 3944682, 3935(772, 3flj54988, 3957785, ~3959t88, 3966739, 3968111(1 i 4001(2412. "¦fChoraba Parlkdiniaona, zwania tlalkze dirzacizka pora- zenifaV zostala po tsb pierwszy opisana w koncu X5£f2L wieku." th^r&ljterystyczne objawy tej choro¬ by to drzenie, sztywnienie miesni i utrata odru¬ chów utrzymujacych wlasciwa postawe. Choroba zwykle postepuje powoli z przerwami w ciagu 10 do 20 lat zanim wystapia objawy powodujace nie¬ wydolnosc. Okreslenie „choroba Parkinsona" lub „zespól Parkinsona" dotyczy nie tylko choroby Par¬ kinsona ale takze parkinsonizmu wywolywanego lelkami i zapaleniem mózgu. Leczenie choroby Par¬ kinsona polega na terapii objawowej, podtrzymu¬ jacej i lagodzacej. Chorobe Parkinsona leczy sie za pomoca róznych czynników przeciwcholinergicz- nych,, które wykazuja wieksza skutecznosc dziala¬ nia w stosunku do sztywnienia i skinezy niz w stosunku do drzenia. Ostatnio stosuje sie 1-dopa /1-dwuhydroksyfenyloalanina/, poniewaz stwierdzo¬ no zmiany w zawartosci katecholoaminy w mózgu pacjentów cierpiacych na chorobe Parkinsona. Nie¬ stety 1-dopa jest szybko metabolizowana.W zwiazku z tym sugeruje sie stosowanie inhi¬ bitorów moinoaminooksydaz dla opóznienia degra¬ dacji mózgowych kateoholoamin. Stosowanie 1-dopa lacznie z inhibitorem dekarfoo'ksylazy mialo takze na celu zwiekszanie poziomu 1-dopa w mózgu i tym samym lagodzenie objawów choroby Parkin¬ sona. Corrodi i wsp. sugeruja takze, ze niektóre pochodne alkaloidów sporyszu, takie jak otrzymy¬ wana ze zródel naturalnych ergokomina, sa bez¬ posrednimi stymulantami receptorów dopaminy o przedluzonym dzialaniu i moga miec tym samym wartosc w leczeniu choroby Fariknsona [J. Pharm.Pharmac, 25 409 (1973)]. Johnson i wsp. dyskutuja w Experientia, 29, 763, (1973) obserwacje Corrodi'e- go i wsp., ze ergokonnina i 2Jbroimo^a-ergokryptyna stymuluja receptory dopaminy i rozciagaja ich ob¬ serwacje na inne alkaloidy sporyszu. Trever. W.Stona potwierdzil w Brain Resserch, 72,, 1977 (1974) powyzsze doswiadczenia i podal dalsze dowody swiadczace o tym, ze alkaloidy sporyszu wykazuja dzialanie stymulujace receptory dopaminy.Wiejkszosc dotychczasowych modyfikacji chemicz¬ nych w dziedzinie alkaloidów sporyszu polega na otrzymywaniu syntetycznych amidów kwasu lizer- gowego, wykazujacych pewne, lecz nie wszystkie wlasciwosci jednego lub kilku naturalnych alkaloi¬ dów. Nawet w najnowszych badaniach poswieco¬ nych poszukiwaniu inhibitorów prolaktyny nie od- 1704 4 dzialywujacych na centralny uklad nerwowy, uwa¬ ga chemików jest skierowana na modyfikacje w pozycji 8 ergoliny. Ukazalo sie jednak równiez kil¬ ka publikacji opisujacych wymiane grupy 6-mety- 5 lowej w ergolinie na inne grupy, zwlaszcza wyzsze grupy alkilowe. Fehr, Stadler i Hoffman opisuja w Helv. Chim. Acta, 5i3, 2il97 (1970) reakcje estrów metylowych kwasu lizergowego i dwuwodorolizer- gowego z bromocyjanem. Otrzymana pochodna 6- 10 -cyjanowa poddawano reakcji z pylem cynkowym w kwasie octowym, otrzymujac odpowiednia 6-raor- --pochodna, która alkilowano, np. jodkiem etylu, w wyniku czego otrzymywano mieszanine estru me¬ tylowego kwasu 6-nor-6-etylozergowego i odpo- 15 wiedniego estru metylowego kwasu izolizergowego.Otrzymano takze 6-etylo-8 pnmetoksykarfbonyloer- goline, czyli ester metylowy kwasu 6-etylo-£,l€- dwuwódorolizergowego. Zadna z tych pochodnych nie ma praktycznego znaczenia. Bernard! i wsp. 20 opisali w 11 Farmaco-Ed. Sci., 30, 789 (1975) otrzy¬ mywanie kilku analogów alfablokera nicergoliny.Zwiazkami wyjsciowymi byly takie jak 1-metylo- -6-etylo/allilo lub cyklopropylometylo/-8 p-hydrok- symetylo-liO a-metoksyergolina. 25 Zwiazki te przeksztalcano w odpowiednie pochod¬ ne liOia-metoksy-8 j3-/5-fbromonikotynylometylowe/.Ostatnio Krepelka, Army, Kotva i Semonsky opi¬ sywali w Coli. Czech. Chem. Commun., 42, 1209 (1977) otrzymywanie 6-alkilowycih analojgów 8 P^cy- 30 janometyloergoliny i 8 fl-metyloergoliny /6-norge- stuklawiny/, takich jak pochodne 6-etylowe, 6-n- -propylowe, 6-izopropylowe, 6-nnbutylowe, 6-izobu- tylowe i 6-n-heptylowe. Zwiazki te wykazuja w po¬ równaniu z pochodnymi 6-metylowymi zwiekszone 38 o rzad wielkosci dzialanie hamujace wydzielanie hamujace wydzielanie sie mleka i rozpoczynanie procesu chorobowego szczurów. Autorzy zapowia¬ daja szczególowy opis tych testów biologicznych.Cassady i Floss opisali w Lloydia, 40, 90' (1977) 4o otrzymywanie pochodnych 6-allkilowych elimokle- winy /6-metylo-8^hydroksymetyio-8-ergolenu/. Zgod¬ nie z ich danymi, efekt hamowania prolaktyny zwieksza sie wraz ze wzrostem wielkosci grupy alkilowej w pozycji 6 od metylowej do propylo- 45 wej, ale zanika w przypadku grupy butylowej. Ni- waguchi i wsp. opisali w J. Pharm. Soc. (Japonia, Yakugaku Zasshi), 96, 673 (1976) otrzymywanie dwu- etyloamidu kwasu 6-norlizergowego, który nastep¬ nie alkilowano, otrzymujac odpowiednio 6-allilowa, 50 6-etylowa i 6-n-propylowa pochodna LSD. Bada¬ nia farmakologiczne tych zwiazków opisali Hashi- moto i wsp. w Europ. J. Pharm., 45(, 3411 (1977).W opisie patentowym SL Zjedn. Am. nr 3920664 opisano otrzymanie D^-cMoixwco-6Halkilo/iiietylo, 55 etylOyn-propylo/-8 0-cyjanometyloergolin droga de- metylowania odpowiednich pochodnych 6-metylo- wych i nastepnie powtórnego alkilowania w spo¬ sób podany przez Fehr'a i wisp. w cytowanej uprze¬ dnio pracy. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. 60 nr. 38011894 przedstawiono otrzymywanie 6-metylo- -8 p-metylotiometyloergolin, ewentualnie podstawio¬ nych w pozycji 2 atomem chloru lub bromu. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr. 3959288 opi¬ sano analogi zwiazków 8-metoksymetylowych. 85 Wiekszosc z powyzszych ergolin lub ergolenów /124 704 6 nalezy do aktywnych inhibitorów prolaktyny. Nie¬ które z tych zwiazków moga byc uzyteczne w le¬ czeniu choroby Parkinsona, np. cHbromoergokrypty- na (bromokryptyna), co zostalo opisane w Brat. J.Clin. Pharm., 3, &71 (1976) i Brit. Med. J., 4, 442 (1974), oraz lergotril [Neurology, 25, 495 (197(5)], Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowa grupe pochodnych ergoliny stanowiacych wyjatko¬ wo silne inhibitory prolaktyny i leki do leczenia choroby Parkinsona.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Q oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu lub ugrupo¬ wanie estru sulfomanowego, takiego jak sulfonian metylu, etylu, propylu, fenylu,, benzylu lub tolilu, a X, R1 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie,, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym R3—Y—CH^, w którym R3 oznacza atom metalu alkalicznego lub czwartorzedowa gru¬ pe amoniowa, a Y ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie powstaly zwiazek o wzorze 2 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól.Zwiazki o wzorze 2,, w którym Y oznacza grupe SO2, zas pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, mozna wytwarzac stosujac wariant spo¬ sobu wedlug wynalazku, którego cecha jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Q oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu lub ugru¬ powanie estru sulfonianowego, takiego jak sulfo¬ nian metylu, etylu, propylu, fenylu, benzylu lub tolilu,, a X, R1 i liinia przerywana maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R3—Y—CH3, w którym R3 ozna¬ cza atom metalu alkalicznego lub czwartorzedowa grupe amoniowa, a Y oznacza atom siarki, przy czym reakcje te prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od temperatury po¬ kojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym powstaly zwiazek poddaje sie utlenieniu, a nastepnie powstaly, zwiazek o wzorze 2 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmako¬ logicznie dopuszczalna sól.Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami kwasowymi zwiazków o wzorze ogójftiym 2 sa sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chloro¬ wodorowy, kwas azotowy, fosforowy, siarkowy, bro- mowodorowy, jodowodorowy, kwas azotawy i fosfo¬ rawy, a takze sole nietoksycznych kwasów orga¬ nicznych, takich jak jedno- i dwukarboksylowe kwasy alifatyczne, kwasy fenyloalkanokanboksylo- we, hydroksyalkanokariboksylowe, alkanodwukarbo- ksylowe, kwasy aromatyczne oraz alifatyczne i aro¬ matyczne kwasy sulfonowe.Przykladem dopuszczalnych w farmacji soM sa takie jak siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarozyn, azotan, fosforan, jedno- wodorofosforan,, dwuwodorofosforan, metanofosfo- ran, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, fluorek, octan, propionian, nonanokarboksylan, kaprylan, akrylan, mrówczan, lizomaslan, kaprymiain, emsun- tan, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, feny- lohydroksymetanokarboksylan, etynodwukarboksy- lan-1,2, butynodwukarboksylan-1,4, benzoesan, chlo- robenzoesan, metylobenzoesan, dwunitrobenzoesan, 5 hydroksybenzoesan, metolksybenzoesan, ftalan, tere- ftalan, benzosulfonian, toluenosulfonian, chloroben- zenosulfonian, ksylenosulfonian, fenyooctan, fenylo- propionian, fenylomaslan, cytrynian, mleczan, 0-hy- dromaslan, glikolan, jablczan, winian, metanosulfo- io nian, propanosulfonian, naftalenosulfonian-1, nafta- lenosulfonian-2.R3 we wzorze R3—Y—CH3 oznacza atom metalu alkalicznego, takiego jak sód lub potas, korzystnie sód lub duza przestrzennie czwartorzedowa grupe is amoniowa, taka jak N,N,N-trójmetylo-N-benzylo- amoniowa, czterobutyloamoniowa, N,N,N-trójmety- lo-N-oktadecyloamoniowa, korzystnie N,N,N-trójme- tylo-N-ibenzyloamoniowa. Grupa R3 jest w kazdym przypadku zdolna do tworzenia kationu. 20 Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w procesie wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2, sa polarne rozpuszczalniki organiczne,, takie jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwume- tylosulfotlenek lub alkohole alifatyczne takie jak 25 metanol. Reakcje prowadzi sie w zakresie tempera¬ tur od pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna.Korzystne sa zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe n-propylowa, Y oznacza 30 atom siarki, a X i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie. Szczególnie korzystne sa zwiaz¬ ki, w których R1 oznacza grupe n-propylowa, Y oznacza atom siarki, X oznacza atom wodoru a przerywana linia ma wyzej podane znaczenie. Inna *5 korzystna grupa zwiazków sa zwiazki o wzorze 2, w którym przy atomie wegla z pozycji 8 znajduje sie zawierajaca siarke grupa, to znaczy takie, w których Y oznacza atom siarki lub grupe S02, R1 oznacza grupe n-propylowa a przerywana linia « oznacza pojedyncze wiazanie, to znaczy zwiazek nasycony.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac w rózny sposób i z wielu róznych zwiazków wyjs¬ ciowych, poprzez przejsciowy zwiazek o wzorze 3. 45 Jednym z latwo dostepnych zwiazków wyjsciowych jest kwas lizergowy (D-6-metylo-8 p-karfooksy-9- -ergolen/ wytwarzany w procesie fermentacji wy¬ branych szczepów z gatunku Claviceps. Po zestryfi- kowaniu grupy karboksylowej w pozycji 8 i re- 50 dukcji otrzymanego estru, uzyskuje sie pochodna 8-hydroksymetylowa. Ten sam zwiazek mozna wy¬ twarzac z elimoklawiny, innego zwiazku wyjscio¬ wego, otrzymanego fermentacyjnie w sposób poda¬ ny w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3709891. 55 Grupe 6-metylowa w D-6-metylo-8 p-hydroksy- metylo^9-ergolenie, otrzymywanym z jakiegokolwiek zwiazku wyjsciowego, mozna usuwac i zastepowac grupa etylowa, allilowa lub nnpropylowa, w spo¬ sób podany w przykladzie VIII opisu patentowego 60 St. Zjedn. Am. nr 392i0i664. Zgodnie z powyzszym sposobem, bromocyjan, sam lub korzystnie z obo¬ jetnym rozpuszczalnikiem, poddaje sie reakcji z np. D-6-metylo-8 J3-hydroksymetylo-9-ergolenem, o- trzymujac pochodna 6-cyjanowa. Odpowiednimi roz- M puszczalnikami w tej reakcji sa chlorowcoweglowo-124 704 8 dory, tafcie jak chloroform, chlorek metylenu, czte¬ rochlorek wegla lub chlorek etylenu; weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen; oraz polarne rozpuszczalniki, takie jak dwumetylo- aoetamid, dwumetyloformamid i dwuimetylosulfo- tlenek.Temperatura nie jest parametrem krytycznym i reakcje mozna prowadzic w zakresie temperatur od pokojowej do temperatury wrzenia stosowane¬ go rozpuszczalnika. Grupe cyjanowa mozna latwo usuwac, np. droga redukcji pylem cynkowym w kwasie octowym i otrzymywac drugorzedna grupe aminowa w pozycji 6. Grupe aminowa mozna al¬ kilowac, np. jodkiem etylu w obecnosci zasady i otrzymywac D-6-etylo-8 0-hydroksymetylo-9-ergo- len. Reakcje redukcji cynkiem w kwasie octowym prowadzi sie zwykle w temperaturze bliskiej tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika, np. 100—ili20!OlC.Grupe cyjanowa mozna równiez odszczepic droga kwasnej lub zasadowej hydrolizy lub mozna sto¬ sowac zamiast cynku w kwasie octowym inne srod¬ ki redukujace, takie jak nikiel Raney'a i wodór.Grupe N-metylowa mozna równiez usuwac z 9-er- golenu droga reakcji z Ghjoromrówozanem takim jak chloromrówczan metylu, chloromrówczan feny¬ lu, chloromrówczan benzylu lub chloromrówczan trójchloroetylu, otrzymujac przejsciowy kartoami- nian, który - nastepnie odszczepia sie uzyskujac po¬ zadana drugorzedowa 6-noramine. Alkilowanie dru- gorzejdowej aminy za pomoca np. halogenku etylu, n-propylu lub aliilu albo tosyianu, prowadzi sie ko¬ rzystnie; w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloacetamid, dwumetyloforma¬ mid, acetylonitryl lub nitrometan, w temperaturze 20-^50°C. i Reakcje mozna prowadzic w obecnosci odpowied¬ nich zasad wiazacych kwas, takich jak nierozpusz¬ czalne zasady nieorganiczne, np. weglan sodowy, weglan potasowy, wodoroweglan sodowy lub wo¬ dorotlenek sodowy, lub takich jak rozpuszczalne za¬ sady, np. trzeciorzedowe aminy, zwlaszcza aroma¬ tyczne, takie jak pirydyna. Nastepnie grupe 8-hyd- roksymetyibwa estryfikuje sie latwo odszczepialina grupa, taka jak metanosulfonylooksylowa lub p- -toluenosulfonylooksylowa (pochodne mezylowe lub toksylowe). Do estryfikacji stosuje sie halogenki kwasowe lub bezwodniki, np. chlorek mezylu lub bromek p-tosylu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w aromatycznej aminie trzeciorzedowej, takiej jak kolidyna, pirydyna lub pikoliina, w temperaturze 2O-^50°C, Grupe esttrowa mo^na z kolei wymieniac na gru¬ pe metylotiolowa, stosujac sposób podany w przyk¬ ladzie III opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3901)894. Podobnie grupe mezylooksylowa lub p-to- sylooksylowa mozna wymieniac na grupe metoksy- lowa w reakcji z metanolem w zasadzie, albo na grupe metylosulfonylowa w reakcji z metanosulfo- nianem sodowym. Reakcje wymiany prowadzi sie tworzac najpierw sól sodowa, to znaczy metanotio- lah sodowy, w reakcji z zasada, taka jak wodorek sodowy, wodorek potasowy, metoksylan sodowy lub etoksylan sodowy.Jako rozpuszczalnik stosuje sie obojetny polarny rozpuszczalnik organiczny, tatki jak dwumetyloace¬ tamid, dwumetyloformamid lub dwumetylosulfotle- nek. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie zwykle do temperatury 50^1000°C. Wymiane grupy mezylo- ksylowej lub p-tosylooksylowej na grupe metoksy- 5 Iowa ziwyikjle prowadzi sie w meitainoliu w oibelcnasci czwartorzedowej zasady amoniowej.Powyzszy ciag reakcji ilustruje alkilowanie w po¬ zycji 6 przeprowadzane przed koncowym etapem podstawiania w pozycji 8. 10 9-ergoleny zawierajace grupe 8-metylosulfinylo- metylowa, które moga byc zwiazkami posrednimi i do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2 za¬ wierajacych grupe 8-metylosulfonyiIometylowa, moz¬ na otrzymac z odpowiednich zwiazków 8-metylotio- 15 mietyllojwycih, w ireakcji z nadjodianeim lub podob¬ nym czynnikiem utleniajacym, takim jak nadkwas, np. kwas nadbenzoesowy lub nadoctowy, która to reakcje prowadzi sie w temperaturze otoczenia.Zwykle stosuje sie rozpuszczalna w wodzie sól 9- 20 ^angoleiniu i wode jako rozpuszczalnie otnaz obojet¬ ne lub kwasne srodowisko reakcji.Takie 6-n-propylo-, 6-etylo- albo 6-allilo-8-me- toksy- /lub metylosulfonyio albo metylotiomeftylo/- -9-ergoleny sa zwiazkami o wzorze ogólnym 2. 25 Zwiazki te z kolei mozna chlorowac lub bromowac w pozycji 2, stosujac sposób podany w opisie pa¬ tentowym St. Zjedn. Am. nr 3O20G64 i otrzymujac zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom chloru lub bromu i w którym w pozycji 9 znaj- 30 duje sie podwójne wiazanie. Do stosowanych w tym przypadku zwiazków chlorowcujacych nalezy N-chlorosukcynimid, N-cMoroacetenilid, N^tfiloro- ftalimid, N-cMoroiczerochloroftalimid, 1-chloroben- zotriazol, N-chloro-2,6^dwuchioro^4-nitroacetanilid, 35 N-chloro-t2,4,6-trójchloroacetanilid i chlorek sulfu- rylu. Chlorek sulfurylu stosuje sie sam lub razem z eteratem trójfluorku boru. Dobrym rozpuszczal¬ nikiem w reakcji chlorowcowania N-bromosukcyni- midem jest dioksan. W przypadku N-chlorosukcyni- 40 midu i wiejkszosci innych zwiazków z dodatnim ato¬ mem chloru, stosuje sie jako rozpuszczalnik dwu¬ metyloformamid, natomiast w przypadku chlorku sulfurylu jako rozpuszczalniki stosuje sie chlorek metylenu, nitrometan lub acetonitryl. Reakcje pro- 45 wadzi slie zwyjkle w pokjojotwej iteimipeiraltiuirize.Powyzej omówiono reakcje chlorowcowania pro¬ wadzona po reakcji podstawiania zrealizowana spo¬ sobem wedlug,, wynalazku.Kwas lizergowy, jeden ze stosowanych zwiazków 50 wyjsciowych mozna takze redukowac do kwasu dwuwodorolizengowego, stosujac znane w chemii sposoby, takie jak uwodornianie katalityczne w obecnosci tlenku platyny lub innego odpowiedz niego katalizatora, w obojetnym rozpuszczalniku, w korzystnie w nizszym alkanolu. Po e&tryfikacji pro¬ wadzonej w znany sposób otrzymuje sie np. ester metylowy kwasu dwuwodoroJizergowego. Grupe 6- -metylowa mozna usuwac w opisanej uprzednio reakcji z bromocyjanem i otrzymywac drugorzedo- W va grupe aminowa. Grupe aminowa mozna nastep¬ nie alkilowac jodkiem etylu, jodkiem n-piopylu Wfc bromkiem aliilu i otrzymywac zwiazek zawieraja^ cy przy atomie azotu w pozycji 6 grupe etylowa* n^propylowa, lub allilowa oraz grupe metofcsyfcar- ** bonyloiwa -(estrowa) w pozycji 8. DnugDmziejtfDwa gmu-9 124 704 10 pe aminowa mozna takze acylowac chlorkiem ace¬ tylu lub chlorkiem propionylu, w wyniku czego o- trzymuje sie odpowiedni amid. Reakcje te pro¬ wadzi sie w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w po¬ kojowej temperaturze. Po równoczesnej redukcji grupy amidowej przy atomie azotu w pozycji 6 i grupy estrowej w pozycji 8 za pomoca wodorku metalu, takiego jak wodorek litowOHglinbwy w czte- rowodorofuranie w pokojowej temperaturze, otrzy¬ muje sie D-6-etylo/lufo n-propylo/-8 0-hydroksyme- tyloergoline.Ponadto, redukcja grupy alkilowej w pozycja 6 za pomoca typowych metod, takich jak katalityczne uwodornienie, prowadzi sie do otrzymywania zwiaz¬ ków 6nn-propylowych. Podobnie, zwiazek D^6-ety- loi/lub n-propylo- albo allilo-/-«8 |3-metoksykarbony- lowy mozna redukowac do odpowiedniej pochod¬ nej 8 p-hydroksymetylowej za pomoca wodorku metalu, takiego jak LdAlH4 albo NaBHfOCHafo w rozpuszczalniku eterowym, takim jak eter etylo¬ wy lub czterowodorofuran, w temperaturze poko¬ jowej, lub takiego jak NaBH4 w etanolu, w tem¬ peraturze wrzenia. Pochodna mezylooksylowa o- trzymuje sie w reakcji estryfikacji grupy hydro¬ ksylowego w grupie 8 0-hydroksymetylowej za po¬ moca chlorku metanosulfonylu. Z pochodnej tej w reakcji z sola metanolu, metanotiolu lub kwasu metanosulfinowego otrzymuje sie nasycony zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru a R1 i Y. maja wyzej podane znaczenie.Kalzda taka pochodna mozna chlorowac lub bro¬ mowac w pozycji 2, stosujac postepowanie opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr. 3920664.Otrzymuje sie wtedy zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, prze¬ rywana linia oznacza pojedyncze wiazanie a R1 i Y maja wyzej podane znaczenie. WarurM reakcji sa takie same jakie opisano dla wytwarzania odpo¬ wiednich 9-ergolenów.Powyfzsze zwiazki ergolinowe mozna takze wy¬ twarzac z elimoklawiny, innego latwo dostepnego zwiazku wyjsciowego, w którym redukuje sie po¬ dwójne wiazanie w pozycji 8, otrzymujac D^6-me- tylo-8 P-hydroksymetyloergoline. Podobnie jak po¬ przednio,, w takiej samej serii reakcji wymienia sie grupe 6-N-metylowa na etylowa, n-propylowa lub alldlowa, a nastepnie poprzez przejsciowy ester metanosulfonylooksylowy (metanosulfoniainowy) wy¬ mienia sie grupe hydroksymetylowa na grupe me- toksymetylowa, metylosuifonylometylowa lufo me- tylotiometylowa.Sama elimoMawine mozna takze poddawac re¬ akcjom opisanym uprzednio dla estru metylowego kwasu lizergowego, takim jak usuwanie grupy me¬ tylowej w pozycji 6 w reakcji z bromocyjanem, usuwanie utworzonej grupy 6^cyjanowej, reakcja powstalej drugorzedowej grupy aminowej z halo¬ genkiem alkilu lufo allilu, prowadzaca do otrzy¬ mania D-6-etylo/ lub 6-n-propylo albo 6-allilo/-8- -hydroksyrnetylo-8-ergolenu. W tym przypadku, po¬ niewaz grupa hydroksylowa w grupie hydroksyme¬ tylowej jest allilowa grupa hydroksylowa mozliwe jest podstawienie chlorem, który jako atom allilo- wy daje sie latwo wymienic na grupe metoksylo- wa, metylosulfonylowa lub metylotiometyIowa.Otrzymuje sie wtedy zwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym linia przerywana oznacza podwójne wiazanie w pozycji 8, a Y i R1 maja wyzej podane zna¬ czenie.Korzystnym srodkiem chlorujacym dla allilowej grupy hydroksylowej jest mieszanina trójfenylofos- finy i czterochlorku wegla, ale mozna stosowac takze inne srodki chlorujace, takie jak chlorowo¬ dór, bromowodór, chlorowodorek eteru dwuetylo- wiegio,, trójhalogenek fosforu Mb tlenochloirek ros- foru (POCl3). W przypadku bardziej reaktywnych czynników chlorujacych nalezy tak dobierac wa¬ runki reakcji by unikac tworzenia sie niepozada¬ nych produktów ubocznych.Podobnie jak to, poprzednio opisano, kazdy ze zwiazków o wozrze 2, w którym X oznacza atom (Moru lub bromu, mozna otrzymac z odpowiednich zwiazków, w których X oznacza atom wodoru.Chlorowanie lub bromowanie w pozycji 2 moze miec miejsce takze w przypadku innych powyz¬ szych zwiazków przejsciowych, np. takich, które posiadaja grupe estrowa w pozycji 8. Grupa ta moze byc pózniej podstawiana grupa metoksyme- tylowa lub metylotiometylowa.Ewentualnie obecne podwójne wiazanie w pozy¬ cji 8 lub 9 mozna redukowac i otrzymywac zwia¬ zek nasycony, prowadzac te reakcje w dowolnym etapie, w tym takze i w ostatnim. W procesie re¬ dukcji mozna stosowac typowe sposoby, takie np. jak katalityczne uwodornianie w obecnosci pla¬ tyny lub palladu. Po redukcji otrzymuje sie zwiaz¬ ki o konfiguracji 8 0.Jak wynika z przedstawionych powyzej rozwa¬ zan, kazdy z etapów procesu, to znaczy alkilowa¬ nie w pozycji 6, podstawienie w pozycji 8, chlo¬ rowcowanie w pozycji 2 lub ewentualnie uwodor¬ nianie grupy 6nallilowej lub wiazanie podwójnego w pozycji 8 albo 9, moze byc ostatnim etapem wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 2.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 i ich addycyjne sole kwasowe sa bialymi krystalicznymi substan¬ cjami, dajacymi sie latwo rekrystalizowac z roz¬ puszczalników organicznych.Dowodem uzytecznosci zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2 w leczeniu choroby Parkinsona jesit stwier¬ dzenie w tescie na uszkodzonych 6-hydrofcsydopa- mina szczurach, ze wykazuja one dzialanie wywo¬ lujace odruch obracania sie (skrecania). W tescie tyim stosowano sizcziuiry z usizkodizonyim aziatnnytm no- woprazkowiem, przygotowane w sposób podany przez Ungerstedfa i Arfouthnotfa w Brain Res., 24, 485 (1970). Zwiazki bedace agonistami diopaminy powoduja, ze szczury obracaja sie w kólko w stro¬ ne przeciwna do uszkodzonej. Po okresie opóznie¬ nia, róznym dla róznych zwiazków, notuje sie w ciagu 15 minut ilosci obrotów. Metanosulfonian Dr6-propyio-8 p-metylotiometyloergoliny wykazuje nie tylko bardzo krótkie opóznienie, wynoszace 6 lub 7 minut, ale wywoluje przecietnie 105 obrotów u kazdego szczura.Wyniki testowania tego zwiazku i innych po¬ krewnych zwiazków w tescie na odruch obraca¬ nia sie u szczurów, przedstawiono w tablicy 1.Zwiazki rozpuszczano w wodzie i podawano szczu¬ rom dootrzewnowe W kolumnie 1 tablicy podano 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 124 704 Tabela 1 12 Nazwa zwiazku Metanosulfonian D^6nnHpropylo-8 0-metylotiometyloergoliny Metanosulfonian D-6netylo-8 p-metylo- tiometyloergoliny D^6-n-propylo-S (3metylotiometylo-9- -ergolen Maleinian D-e-n-propylo-S-onetylotio- ^matylo-8-ergolenu Metanosulfonian DH24romo-6Hn- -propyio-8 0-metyl tiometyloergoliny Metanosulfonnian D-6-n-propylo-8 P-metylosulfofinyJo-metyloergoliny Metanosulfonian D-6-metylo-8 p-metylo- tiometyloergoliny*) Metanosulfonian D^6-nnpropylo-8 J3-me- toksymetyloergoliny Metanosulfonian 6-nietyloH8 p-metylo- metoksyergoliny*) Maleinian 6-meitylo-8 0-metylotiome¬ tylo-ergolinu-8*) Dawka dootrzew¬ nowa mg/kg 0,25 1 1 1 1 1 1 1 0.25 1 1 0,25 1 hosc szczurów z odruchem obracania sie w B/o 100 ilOO 100 100 aoo (100 100 0 #0 100 10 100 Opóznienie dzialania w min. 5^-7 5|—7 0 [4 14 15 7 30—15 .6 __.— Ozas dzialania w godz. |24+ l24+ a+ a+ i i i 2 2+ __.— Przecietna 1 ilosc obrotów ma jednego szczura 86 105 | 112 1 2100 | na 1 71 j 6© 1 51 | 111 1 0 | 81 | nazwe zwiazku, w kolumnie 2 wielkosci dawki do¬ otrzewnowej mg/kg, w kolumnie 3 procent testo¬ wych zwierzat wykazujacych odruch obracania sie, w kolumnie 4 opóznienie dzialania, w kolumnie 5 czas trwania dzialania i w kolumnie 6 przecietna ilosc obrotów obserwowana w ciagu pierwszych 15 minut od zakonczenia okresu opóznienia. Dla po¬ równania podano wyniki testu dla zwiazków zna¬ nych (oznaczone gwiazdka). Jak wynika z danych porównawczych, zwiazki te sa znacznie mniej ko¬ rzystne (opóznienie 30—451 minut) a w nizszych dawkach nie dzialaja wcale.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa takze uzyteczne jako inhibitory prolaktyny i moga byc stosowane w przypadku niewlasciwej laktacji, np. po poro¬ dzie i mlekotoku. Zwiazki powyzsze sa takze uzy¬ teczne w leczeniu choroby Parkinsona.W ponizej opisanym tescie stwierdzono, ze zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 2 hamuja prolaktyke, co jest dowodem ich uzytecznosci w leczeniu chorób, w przypadku których pozadane jest obnizanie pozio¬ mu prolaktyny.Dorosle szczury plci meskiej,, szczepu Sprague^/ /Dawley, o ciezarze okolo 200 g, przetrzymywano w klimatyzowanym pomieszczeniu o kontrolowa¬ nym oswietleniu od godziny 6 rano do 20 wieczo¬ rem. Zwierzetom podawano do woli pokarm i wode. Kazdy szczur otrzymywal 2,0 mg rezeripiny w postaci wodnej zawiesiny, droga iniekcji do¬ otrzewnowej, 18 godzin przed podaniem pochodnej 40 ergoliny. Rezerpine podawano w celu otrzymania jednolicie podwyzszonego poziomu prolaktyny. Tes¬ towane zwiazki rozpuszczano w lOtyo etanolu w stezeniu 10 fig/ml i podawano dootrzewnowe w standardowej dawce 50 j^g/kg.Kazdy zwiazek podawano w grupie 10 szczurów, natomiast kontrolna grupa 10 szczurów otrzymy¬ wala tylko równowazna ilosc lOP/o etanolu. Po uplywie jednej godziny od podania zwiazku szczury 45 zabijano droga dekspitacji, pobierano po 150 fil su¬ rowicy i badano ja na zawartosc prolaktyny. Wy- indik opracowano statystycznie, stosunjac test Stou- dents „t" do obliczania poziomu istotnosci „p" zmian poziomu prolaktyny. 50 Róznica miedzy poziomem prolaktyny u testo¬ wanych i kontrolnych szczurów, podzielona przez poziom prolaktyny u szczurów kontrolnych, wy¬ raza procent hamowania wydzielania prolaktyny wywolywanego podawaniem zwiazków o wzorze 55 ogólnym Z. Wyniki doswiadczen zestawiono w tab¬ licy 2u W kolumnie 1 podano nazwe zwiazku, w kolumnie 2 poziom prolaktyny dla kazdej grupy szczurów, w kolumnie 3 procent hamowania pro¬ laktyny, oraz w kolumnie 4 poziom istotnosci. Po- 60 dane wyniki pochodza z trzech odrebnych doswiad¬ czen, w kazdym z których stosowano wlasna próbe kontrolna.Na podstawie krzywych zaleznosci dzialania od wielkosci dawki stwierdzono, ze metanosulfonian W D-6-n-tpropylo-8 p-metylotiometyloergoliny jest oko-13 124 704 Tabela 2 14 Nazwa zwiazku Doswiadczenie 1 Próba kontrolna Metanosulfonian D-6-n-propylo-8 p-metylotio- metyloergoliny Doswiadczenie 2 Próba kontrolna Metanosulfonian D^6-nnpropylo-8 p-metoksy- metyloergoliny Doswiadczenie 3 Próba kontrolna Metanosulfonian D-6-etylo-8 0-metylotio- metyloergoliny D-6-anpropylo-8 0-mertylotiometylo^9-ergolen Maleinian D-6-nipropylo^8-metylotiometylo- -8-ergolenu Metanosulfonian D-6-etylo-8 p-metyiotio- metyloergoliny Maleinian D-6-n-ipropylo-8-metylotiometylo- -8-ergolenui Próba kontrolna Metanosulfonian D-24)romo-6-n-propylo-6 P-metylotiometyloergoliny Metanosulfonian D^nn-propylo-fi | P-metylosulfinylometyloergoliny Poziom prolaktyny w surowicy w mg/ml 30,4±3,4 1,6±0,4 S(5i,2±4,l a,4±fl,2 42,3±7,3 39±0,4 8,1±1,2 3,9±0,2 3,9±0,4 3,9±0,2 42,3±7,3 4,6*0,4 3,a±o,i Hamowanie prolaktyny w surowicy w °/o 95 » 06 91 81 91 91 91 — 89 92 Poziom istotnosci P" __, <0,001 , <0,001 | _ <0,001 | <0,00& | — | <0,011 | <0,001 | Tabela 3 Badany znany zwiazek Metanosulfonian D-6-metylo-8 |3-metylotio- metyloergoliny 6-metyIo-8 J3-metylotiometyloergolen-9 Metanosulfonian 6-metylo-8 p-metylometokBy- ergoliny Metanosulfonian 6-metylo-8 p-metylometoksy- ergolenu-9 Maleinian 6-metylo-8^-metylotiometylo- | ergolenu-8 Poziom prolaktyny w surowicy w |ig/kg 60 (50 so m 5 Hamowanie prolaktyny w surowicy m 63 40 12 1515 Poziom 1 istotnosci „P" <0,01 «M*2 <0,03 lo 100 razy silniejszym inhibitorem prolaktyny oraz 60 dziala 310 razy silniej w tescie na odruch obraca¬ nia sie u uszkodzonych 6-hydroksydopamina szczu¬ rów niz jego analog Dn6-metylowy.Dla porównania przeprowadzono identyczny test, badajacy zwiazki znane. Jak wynika z danych «5 przedstawianych w tablicy 3, sa one znacznie mniej korzystne, gdyz hamowanie prolaktyny w surowicy jest w przypadku tych znanych zwiazków znacznie nizsze.Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 2, a zwlasz¬ cza P-6-n-propylo-8 p-metylotiometyloergolina i jej124 704 15 16 analogi A8 i A9 sa wyjatikowo silnymi inhibitorami trytylowanej dopaminy o wysokim powinowactwie wiazania sie z receptorami dopaminy, obecnymi w blonach prazkowania mózgu bydlecego [patrz By- master i Wong, Fed. Proc, 36, 1006 (1977)] i tym samym moga byc uzyteczne w leczeniu parkinso- nizmu. W tablicy 4 podano wyniki oznaczen sily hamowania róznych ergolin, 8-ergolenów i 9-ergo- lenów, zarówno wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jak i znanych. W kolumnie 1 podano iniazwe i2jwiajzku a w kolumnie ,2 stezenie Ki inhibi¬ tora (w nanomolaeh), potrzebne do spowolnienia reakcji do polowy pierwotnej szybkosci.Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy 4, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa znacznie korzystniejsze od zwiazków zna¬ nych, w których przypadku ilosci, które trzeba uzyc dla uzyskania zadanego efektu sa znacznie wieksze.Tabela 4 Nazwa zwiazku Metanoisulfonian D-6-n^propylo-8- -{J-metylotiometyloergoliny Maleinian D-6-n-propylo-8-metylo- tiometylo-&-ergolenu D-6-in-propylo-8 |3-metylotiometylo- -9-ergolen Metanosulfonian D-2-bromo-6-n- -propylo-8 ,|3-metylotiometyloergo- liny Metanosulfonian D-6-allilo-8 0-me- tylotiometyloergoliny Metanosulfonian D-6-etylo-8 (3-me- tylotiometyloergoliny Metanosiulfonian D-6-.nHpropylo-8 j3-metoksymetyloergoliny Znane zwiazki Metanosulfonian D-6-metylo-8 p-metylotiometyloeraoliny Metanosulfonian D-6-metyk-8 iP-metoksymetyloergoliny D^6-metylo-8 ,p-metylotiometyIo-9- -ergolen Metanosulfonian D-l2-chloro-6-ime- tylo-8 p-metylotiometyloergioliny Ki (nM) 3il 2 2 , 3 a • 3,5 10 2}^" TC 6 0 Zwiazki o wzorze ogólnym 2, zwlaszcza D-6-n- -propylo-8 |3-metylotiometyloergolina, sa niespo¬ dziewanie agonastami a nie antagonistami seroto- niny, jak wiekszosc ergolenów i ergolin.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, to znaczy ergoline, 8-ergolen, 9^ergolen lub ich dopuszczalne w far¬ macji addycyjne sole z kwasami podaje sie pac¬ jentom cierpiacym na chorobe Pariknsona albo w razie potrzeby obnizeniu poziomu prolaktyny lub w innych celach farmakologicznych, w dawce 0/,0)l— 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 15 mg/kg ciezaru ciala ssaka. Dla D-6^n-propylo-8 p-metylotiometyloergoliny stosuje sie wielkosc daw¬ ki wynoszaca 0,01—'0,5 mg. Korzystne jest poda¬ wanie doustne. W przypadku podawania pozajeli¬ towego, korzystne jest podawanie podskórne odpo¬ wiedniego preparatu farmaceutycznego sporzadza¬ nego w znany fachowcom sposób. Równiez skutecz¬ ne jest inne podawanie pozajelitowe, takie jak dootrzewnowe, domiesniowe lub dozylne.W przypadku podawania dozylnego lub domies¬ niowego stosuje sie zwlaszcza rozpuszczalne w wo¬ dzie, dopuszczalne w farmacji sole. Do podawania doustnego, zwiazek o wzorze 2, w postaci zarówno wolnej zasady jak i soli, mozna mieszac z typo¬ wym nosnikiem farmaceutycznym i umieszczac w teleskopowych zelatynowych kapsulkach lub spo¬ rzadzac tabletki.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2 ilus¬ truja nizej podane przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8 |3- -metylotiometyloergoliny.Do roztworu 100 g estru metylowego kwasu dwu- wodorolizergowego, w 2,5 litrach chlorku metylenu dodaje sie 100 g bromocyjanu, zamyka naczynie i pozostawia w pokojowej temperaturze ciagu okolo 24—25 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc jednej glównej plamki i kilku mniejszych. Roztwór organiczny zawierajacy 6-cy- jano-8 p-metoksylkarbonyloergoline przemywa sie kolejno wodnym roztworem kwasu winowego, woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 98,5 g produktu o temperaturze topnienia okolo 202—205°C.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obec¬ nosc jednej substancji mniej polarnej niz zwiazek wyjsciowy. Polozenie plamki odpowiada D-6-nncy- jano-8 p-metoksykarbonyloergolinie.Mieszanine zawierajaca 5i9,6 g D-6-cyjano-8 |3- -metoksykarbonyloergoliny, 300 g pylu cynkowego, 2,5 litra kwasu octowego oraz 500 mi wody, o- grzewa sie w ciagu 7 godzin w temperaturze wrze¬ nia, w atmosferze azotu, a nastepnie pozostawia w ciagu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Mie¬ szanine saczy sie i przesacz wlewa do lodu, po czym alkalizuje 14 n roztworem wodnym wodoro¬ tlenku amonowego i ekstrahuje chloroformem.Warstwe chloroformowa oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i suszy. PO odparowaniu chloroformu otrzymuje sie 46,9 g D-8 p-metoksykarbonyloergoliny o tempera¬ turze topnienia 154—156°C. Chromatografia cienko¬ warstwowa produktu wyksazuje obecnosc jednej glównej plamki i mniejszej plamki odpowiadajacej zwiazkowi wyjsciowemu.Alternatywnie, roztwór 98y5 g D-6-cyjano-8 p- -metoksykarfoonyloergolmy uwodamia sie niklem Raney'a w dwumetyloformamidzie, pod poczatko¬ wym cisnieniem okolo 3,S atm. Po zakonczeniu u- wodorniania mieszanine saczy sie i przesacz zaiteza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 2i0i0 ml a nastepnie wlewa do wodnego roztworu kwasu winowego i ekstrahuje wairstwe wodna octanem etylu. Kwasna warstwe wodna alkalizuje sie 14 n roztworem wodorotlenku amonowego i ekstrahuje124 704 17 18 octanem etylu. Warstwe octanowa oddziela sie, przemywa woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego a nastepnie suszy. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 68,8 g (76*/o) D-S |3-metoksykarlbonylo- -ergoliny o temperaturze topnienia 11540.—-1|530C.Mieszanine 10,8 g D-8 |3-metotasykaribonyloergoli- ny, 10 ml jodku n-propylu, 8,2 g weglanu potaso¬ wego oraz 2i0i0 ml dwumetyloformamidu miesza sie w pokojowej temperaturze pod azotem, w ciagu 16 gofdizdin. Chromatografia cienkowarstwowa wyfkiaizu- je obecnosc jednej glównej plamki i dwóch mniej¬ szych.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i war¬ stwe wodna ekstrahuje octanem etylu. Warstwe octanowa przemywa sie woda i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, po czym suszy i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Chromatografia cienkowarstwowa pozostalos¬ ci daje praktycznie taki sam wynik jak poprzed¬ nio. Pozostalosc te rozpuszcza sie w chloroformie zawierajacym 2l°/o metanolu i saczy przez 200 g ziemi okrzemkowej florisil. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 8,56 g D^6-n-propylo-8 p-metoksykarbo- nyloergoliny o temperaturze topnienia 203—206°C.Do roztworu okolo 720 g D^6-n^propylo-8 0-me- toksykarbonyloecgoliny w 25 ml dioksanu i 5f0 ml metanolu dodaje sie 1 g borowodorku sodowego i calosc ogrzewa sie w temperaiturze wrzenia pod azotem w ciagu 2 godzin, dodajac po uplywie jed¬ nej godziny jeszcze 1 g borowodorku sodowego.Chromatografia cienkowairstwowa wykazuje obec¬ nosc jednej glównej planiki i jednej mniejszej. Mie¬ szanine reakcyjna ochladza sie, rozciencza woda i ekstrahuje mieszanina chloroformu i izopropanolu.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa nasy¬ conym roztworem wodnym chlorku sodowego i su¬ szy. Rozpuszczalnik odparowuje sie i pozostalosc rekrystalizuje z mieszaniny eteru etylowego i hek¬ sanu, otrzymujac 620 mg krystalicznej D^6-n-propy- lo-8 J3-hydroksymetyloergoliny o temperaturze top¬ nienia okolo 167^169°C.Do roztworu 31,12 g D-6^n^propylo-8 0-hydrofcsy- metyloergoliny w 400 ml pirydyny dodaje sie po¬ woli 20' ml chlorku metynosulfonylu. Po zakoncze¬ niu dodawania calosc miesza sie w ciagu okolo jednej godziny i nastepnie wlewa do mieszaniny lodu i 14 n roztworu wodorotlenku amonowego.Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, roztwór octanowy przemywa sie woda i nasyconym roztwo¬ rem wodnym chlorku sodowego, suszy i odparowu¬ je rozpuszczalnik. Chromatografia cienkowarstwo¬ wa pozostalosci wykazuje obecnosc jednej glów¬ nej plamki i kilku mniejszych. Roztwór chlorofor¬ mowy pozostalosci chromatografuje sie na 300 g florisilu, stosuje do elucji chloroform z zwrasta- jaca od 0 do 4f/o zawartoscia metanolu. Otrzymuje sie 25«,€ g oczyszczonej D-6-n^propylo-8 0-mezylo- oksymetyloergoliny o temperaturze topnienia okolo 178-^180°C.Analiza elementarna: obliczono: C 62,96, H 7,2A N 7,77, S 8,8l5P/o, znaleziono: C 62,66, H 6,94, N 7,46, S 9,04P/o.Do ochlodzonego w lazni lodowej temperatury 10 15 20 25 35 40 45 50 55 okolo 0°C roztworu 25 g markaptanu metylowego w 200 ml dwumetyloacetamidu dodaje sie porcja¬ mi 14,4 g wodorku sodowego w postaci 50P/# za¬ wiesiny w oleju mineralnym. Powstala zawiesine metanotiolanu sodowego ogrzewa sie do tempera¬ tury pokojowej i dodaje powoli roztwór 10,9 g D- -6-n-propylo-8 0-mezylooksymetyloergoliny w 60 ml dwumetyloacetamidu. Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny pod azotem, po czym rozciencza woda, ekstrahuje octanem etylu i oddziela warstwa octanowa. Oddzielona warstwe octanowa przemywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlor¬ ku sodowego, po czym suszy i odparowuje roz¬ puszczalnik, otrzymujac 6,9 g D-O-nHpropylo-8 p- -metylotiometyioergoliny o temperaturze topnienia 206-^209°C (z rozkladem). Chromatografia cienko¬ warstwowa wykazuje obecnosc jednej glównej plamki. Pozostalosc te oczyszcza sie dalej zawie¬ szajac ja w 100 ml wrzacego metanolu i dodajac podczas ogrzewania 1^6 ml kwasu metanosulfono- wego w 10 ml metanolu. Mieszanine pozostawia sie do ochlodzenia i rozpoczecia krystalizacji me- tanosulfonianu D-e^n-propylo-S 0-metylotiometylo- ergoliny. Mieszanine chlodzi sie i odsacza osad, o- trzymujac 6 g produktu o temperaturze topnienia okolo 255°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: C 58,50, H 7,36, N 6,82, S 15^/*, znaleziono: C 58,45, H 7,39, N 6,92, S 15,621*/*.Przyklad II. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8 (5- -metoksymetyloergoliny.Mieszanine 8,4 g D-6-n-propylo-8 0-mezylooksy- metyloergoliny z przykladu I, 50 ml 40*/o roztworu metanolowego metandlanu N,N,N-trójmetyikHN-(ben- zyloamoniowego i 200 ml dwumetyloacetamidu o- grzewa sie w temperaturze wrzenia pod azotem w ciagu 1,25 godziny. Chromatografia cienkowarstwo¬ wa wykazuje obecnosc jednej glównej plamy pro¬ duktu obok plamy odpowiadajacej zwiazkowi wyjs¬ ciowemu. Mieszanine reakcyjna ochladza sie i roz¬ ciencza octanem etylu. Warstwe octanowa przemy¬ wa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje roz¬ puszczalnik. Otrzymuje sie 5,00 g pozostalosci o temperaturze topnienia 223—l226aC (z rozkladem), zawierajacej D-6-n-ipropylo-8 p^metoksymetyloergo- line. Nastepnie sporzadza sie sól metanosulfoniano- wa w sposób podany w przykladzie I. Po rekry¬ stalizacji z mieszaniny eteru etylowego i etanolu otrzymuje sie 4,09 g metanosulfonianu D-6^n-pro- pylo^ p-metoksymetyloergoliny o temperaturze topnienia 202hh204°C.Analiza elementarna: obliczono: C 60,89, H 7,66,, N 7,10, S 8,l;3P/o, znaleziono: C 60,00, H 7,79, N 7,18, S 8,08^/0.Przyklad III. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8 p-hydroksymetyloergoliny.Do mieszaniny 9,1215 g D-8 j3-metoksykarlbonyloeT- goliny i 100 ml pirydyny dodaje sie 2l5 ml bez¬ wodnika propionowego i calosc miesza sie w po¬ kojowej temperaturze w ciagu jednej godziny.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 5P/o roztworu wodorotlenku amonowego i dodaje 2 litry wody, po czym mieszanine ochladza sie i saczy. Otrzy¬ muje sie 9,30 g D-6^propionylo-8 P-metoksykarbo-124 7 19 nyloergoliny o temperaturze topnienia 2©0-^263°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: C W,9&, H 6,70, N 8,5l8°/o, znaleziono: C 70,14, H 6j999 N 8,73IV*. 5 Do zawiesiny 9,8 g D-6npropionylo-8 p-metoksy- karfoonyloergoliny w 10(00 ml czterowodorofuiranu dodaje sie porcjami podczas chlodzenia w lazni lo¬ dowej 5 g wodorku litowoglinowego. Po zakoncze¬ niu dodawania wodorku litowoglinowego miesza- io nine ogrzewa sie do temperatury pokojowej a na¬ stepnie ogirzewa w temperaturze ¦wrzenia pod azo¬ tem, w ciagu okolo 16 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na ochladza sie nastepnie do temperatury 0°C i nadmiar wodorku litowoglinowego lub innych 15 zwiazków metaloorganicznych rozklada sie dodajac kolejno octan etylu, etanol i wode. Mieszanine roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje kilkakrotnie miesza¬ nina cnloroformu i izopropanolu. Polaczone eks¬ trakty przemywa sie nasyconym roztworem wod- 20 nym chlorku sodowego, suszy i odparowuje roz¬ puszczalniki. Zawierajaca D-6-nnpropylo-8 pnhydro- ksymetyloergoline pozostalosc Tekrystalizuje sie z metanolu, otrzymujac 4,75 g produktu o temperatu¬ rze topnienia lf74H-li760C. Po drugiej rekrystalizacji 25 z metanolu otrzymuje sie Dne-in^propylo-e p^hyd- roksymetyloergoline o temperaturze topnienia 176— 178°C.Analiza elementarna: obliczono: C 76,0B H 8^1 N 9,ft5l9/©, 30 znaleziono: C 75,73 H 8,33 N 9,63M.Zwiazek powyzszy mozna poprzez ester mezyla- nowy przeksztalcac w pochodna 8 p-metylotiome¬ tylowa wedlug iprzykladu I luib w pochodna 8 p- -metoksymetylowa wedlug przykladu II. 35 Przyklad IV. Wytwarzanie D-6-allilo-8 p-me- tylotiometyloergoliny.Do (roztworu 2 g D-8 p-metoksykarbonyloergoliny w 715 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 1,7 g weg¬ lanu potasowego i 0,71 ml bromku allilu. Calosc 40 miesza sie w pokojowej temperaturze pod azotem, w ciagu okolo 3,5 godziny. Chromatografia cienko¬ warstwowa wykazuje obecnosc jednej glównej, szybciej wedrujacej plamki. Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje warstwe wodna octanem 45 etylu. Ekstrakt octanowy przemywa sie woda i na¬ syconym roztworem chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu, -otrzymuje 5710, g D-6-alliIo-8 p-metoksy- 50 karbonyloergoliny o temperaturze topnienia 146— 148°C.Analiza elementarna] Obliczono: C 73,52 H 7,14 N 9,03%, znaleziono: C 73,27 H 7,24 N 8,97°/o. 55 Do roztworu 4^8 g D-6-allilo-8 p-metoksyikarbo- nyloergoliny w mieszaninie 50 ml dioksanu i 100 ml metanolu dodaje sie 5 g borowodorku sodowe¬ go i calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 2 godzin. Po uplywie jednej godzi- w ny dodaje sie druga porcje 2 g borowodorku so¬ dowego. Mieszanine rozciencza sie woda i 14 n roztworem wodorotlenku amonowego, Alkaliczna warstwe wodna ekstrahuje sie kilka razy miesza¬ nina chloroformu i izopTopanolu, Polaczone eks- «fr 20 trakty organiczne przemywa sie nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego 1 suszy. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie i pozostalosc rekry¬ stalizuje z mieszaniny metanolu i eteru etylowego, otrzymujac D-6-allilo-8 p-hydroksymetyloergoline o temperaturze topnienia 2i04-^206°C.Analiza elementarna: obliczono: C 76,56 H 7,85 N 9,92P/o, znaleziono: C 76,35 H 7,72 N 9,G5l°/».Do roztworu 3,77 g D-6-allilo-8 p-hydiroksyme- tyloergoliny w 100 ml pirydyny dodaje sie 2J5 ml chlorku metanosulfonylu i calosc miesza sie w po¬ kojowej temperaturze w ciagu okolo 3 godzin.Mieszanine rozciencza sie woda i 14n wodorotlen¬ kiem amonowym. Warstwe wodna ekstrahuje sie kilkakrotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty oc¬ tanowe przemywa sie woda i nasyconym roztwo¬ rem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Po rekrystalizacji po¬ zostalosci mieszaniny chloroformu i metanolu otrzy¬ muje sie 3,5 g D-e-allilo-fl p-mezyiooksymetyloergo- liny o temperaturze topnienia lifl®—H96°C (z roz¬ kladem)., Analiza elementarna: Obliczono: C 63,31 H 6,71 N 7,77 S 8,89*/o, znaleziono: C 63,03 H 6,49 N 7,(51 S 8,68^/ol Powtarzajac postepowanie opisane w przykladzie I otrzymuje sie metanotiolan sodowy z 12 g mer- kaptanu i nadmiaru wodorku sodowego w 1150 ml dwumetyloformamidu. Do mieszaniny dodaje sie szybko roztwór 4,3 g D^6-allilo-8 p-mezylooksyme- tyloergoliny w '50 ml dwumetyloformamidu. Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny pod azotem a nastepnie rozciencza woda. Warstwe wodna ekstra¬ huje sie octanem etylu, po czym ekstrakt przemy¬ wa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego.Po wysuszeniu i odparowaniu octanu etylu otrzy¬ muje sie pozostalosc zawierajaca D-6-allilo^8 p-me- tylotiometyloergoline. Pozostalosc te rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na B00 g flori- silu, stosujac do elucji chloroform z zwiekszajaca sie od 0 do 2i°/o zawartoscia metanolu. Otrzymuje sie 3 g D-6-allilo-8 tP-metylotiometyloergolimy o temperaturze topnienia 171^173°C. Stosujac opisa¬ ny w przykladzie I otrzymuje sie 3,05 g metano- sulfonianu o temperaturze topnienia 2712-^274°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: C 58,79 H 6,91 N 6y86 S 16,7 znaleziono: C 58,63 H 6,76 N 6,61 S 15,71l»/t.Przyklad V. Alternatywny sposób wytwarza¬ nia D-6-n-propylo-8 p-metoksykarlbonyloergoliny. 1,7 g D-6-allilo^8 ip-metoksykarbonyloergoliny, o- trzymanej wedlug przykladu IV, rozpuszcza sie w 40 ml czterowodorofuiranu1 i uwodamia w tempera¬ turze pokojowej nad 0.5 g 501% palladu na weglu, pod cisnieniem poczatkowym 4,2 atm. Po uplywie 213 godzin mieszanine saczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Chromatografia cienko¬ warstwowa wykazuje obecnosc dwóch plamek, od¬ powiadajacej nowemu produktowi oraz drugiej od¬ powiadajacej 6-nor-pochodnej. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w chloroformie i chromatografuje na 30 g \21 124 704 22 florisilu, stosujac do elucji chloroform ze wzra¬ stajaca od 0 do 4)% zawartoscia metanolu.Frakcje, które zgodnie z chromatografia cienko¬ warstwowa zawieraja D^6-n-propylo-8 p-metoksy- karbonyloergóline, laczy sie, otrzymujac 740 mg krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 204^H2fl6°C. Po rekrystalizacji z mieszaniny meta¬ nolu i chloroformu otrzymuje sie 465 mg D^n- -propylo-8 p-metoksykarbonyloergoliny o tempera¬ turze topnienia 209-h211°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 7!3,05 H 7,74 ;N 8,97f/o, znaleziono: C 72,84 H 7,49 N 8,67°/o.Przyklad VI. Wytwarzanie D-6-etylo-8 p-me- tylotiometyloergoliny.Do roztworu 6,5 g D-6-metylo-8 P-hydroksymety¬ loergoliny (dwuwodorolizergolu) w 2i50 ml dwume¬ tyloformamidu dodaje sie 8 g bromocyjamu i ca¬ losc miesza sie w pokojowej temperaturze pod azo¬ tem, w ciagu 16 godzin. Rozpuszczalnik odlparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ ciencza woda i saczy. Osad przemywa sie etano¬ lem i eterem etylowym, otrzymujac D-6-cyjano-8 P-hydroksymetyloergoiine o temperaturze topnienia powyzej 260°C. 4,3 g D-6-cyjano-8 p-hydroksymetyloergoliny do¬ daje sie do 100 ml 6 n kwasu solnego i calosc ogrzewa w temperaturze wrzenia pod azotem w ciagu okolo 2 godzin. Chromatografia cienkowars¬ twowa kwasnej mieszaniny nie wykazuje obecnosci ruchliwych substancji. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodu i alkalizuje 14 n wodorotlenkiem amo¬ nowym. Otrzymuje sie po odsaczeniu Il-rz.-amino- -D-8 0-hydroksymetyloergoline (3,65 g), która sto¬ suje sie w nastepnej reakcji bez oczyszczania.Do iroztworu 3,65 g D-8 p-hydroksymetyloergoli¬ ny w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 4,1 g weglanu potasowego i nastepnie 1,4 g jodku etylu.Calosc miesza sie w ciagu okolo 23 godzin pod azotem, w pokojowej temperaturze a nastepnie do¬ daje sie wody i ekstrahuje kilka razy octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku so¬ dowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc rekirystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i metanolu, otrzymujac 1,06 g D-6- -etylo-8 p-hydroksymetyloergoliny. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc tylko jednej substancji.Analiza elementarna: obliczono: C 75,52 H 8,20 N 10,361°/©, znaleziono: C 75,60 H 7,93 N 10,06*/e.Do roztworu 2,7 g D-6^etylo-8 P-hydroksymetylo¬ ergoliny w 100 ml pirydyny dodaje sie 1,5 ml chlor¬ ku mezylu i calosc miesza sie w Ciagu jednej go¬ dziny, po czym rozciencza woda, alkalizuje 14 n wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje kilka razy octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe prze¬ mywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc jednego glównego produktu. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na 200 g floristilu, stosujac do elucji chloroform ze wzrastajaca od 0 do {^/o zawartoscia metanolu. Frakcje zawierajaca 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 D-6-etylo-8 p-mezylooksymetyloergolme laczy sie, otrzymujac 1,50 g krystalicznego produktu o tem¬ peraturze topnienia 184—185°C (z rozkladem) po rekrystalizacji.Analiza elementarna: obliczono: C 62,04 H 6,04 N 8,04 S 9,20°/§, znaleziono: C 62,16 H 6,73 N 8,01 S 9,04P/*.Do ochlodzonego w mieszaninie lodu i wody roz¬ tworu 2,9 g merkaptanu metylowego w 75 ml dwu¬ metyloformamidu dodaje sie porcjami 2,4 g wo¬ dorku sodowego w postaci 50*/o zawiesiny w oleju parafinowym. Mieszanine ogrzewa sie do tempera¬ tury pokojowej. Do otrzymanego metanotiolanu so¬ dowego wkrapla sie roztwór 1,8 g D-6-etylo-8 P- -mezyooksymetyloergoliny w 25 ml dwumetylofor¬ mamidu. Calosc miesza sie w pokojowej tempera¬ turze pod azotem w ciagu 1,25 godzin, rozciencza woda i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt octa¬ nowy przemywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Chromatografia cienkowar¬ stwowa pozostalosci wylkazuje obecnosc tylko jed¬ nej substancji. Pozostalosc, rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny eteiru i heksanu, otrzymujac krystaliczna D-6-etylo-8 p-metylotiometyloergoline o tempera¬ turze topnienia 201^202°C (z rozkladem).Powyzsza D-6-etylo-8 p-metylotiometyloergoline zawiesza sie w 30 ml metanolu, ogrzewa na lazni parowej i dodaje 0,33 ml kwasu metanosulfonowe- go. Mieszanine zawierajaca powstala sól metanosul- fonowa ochladza sie do temperatury pokojowej, roz¬ ciencza okolo 50 ml eteru etylowego i chlodzi. Wy¬ tracony osad odsacza sie i otrzymuje 1,80 g meta- nosulfonianu D-6-metylo-8 p-metylotiometyloergoli- ny o temperaturze topnienia 254—256°C (z rozkla¬ dem).Przyklad VII. Wytwarzanie D-6^n-propylo-8- -metylotiometylo-8-ergolenu.Do zawiesiny 11 g elimoklawiny w 200 ml dwu¬ metyloformamidu dodaje sie okolo lii g bromocy- janu i calosc miesza sie w ciagu okolo 16 godzin pod azotem, w pokojowej temperaturze po czym rozciencza woda i saczy. Otrzymuje sie 8,2 g D-6- -cyjano-8-hydroksymetylo-8-ergolenu o teriiperatu- rze topnienia 215-^222°C (z rozkladem). Produkt ten bez dalszego oczyszczania miesza sie z 300 ml ikwasu octowego, 60 ml wody i 41 g pylu cynko¬ wego.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod azotem, w ciagu okolo 20 godzin, po czym saczy i przesacz wlewa do lodu i alkalizuje 14 n wodorotlenkiem amonowym. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie kilka razy mieszanina chloroformu i izopropanolu. Polaczone ekstrakty przemywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc za¬ wiera D-8-hydroksymetylo-8-ergolen i jego ester octowy. Pozostalosc te bez dalszego oczyszczania w rozpuszcza sie w 200 ml dwumetyloformamidu i do¬ daje 6,2 g weglanu potasowego oraz 8 ml jodku n^propylu. Calosc miesza sie pod azotem w ciagu okolo 6 godzin, po czym rozciencza woda i ekstra¬ huje kilka razy octanem etylu. Polaczone tekstrak- ty octanowe parzeimywa sie woda d nasyconym roz-124 704 23 24 tworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc zawierajaca zgodnie z chromatogra¬ fia cienkowarstwowa dwie glówne substancje, roz¬ puszcza sie w 100 ml metanolu i 100 ml dioksanu i do roztworu dodaje sie 25 ml 2 n roztworu wod¬ nego wodorotlenku sodowego.Calosc miesza sie w ciagu 1,25 godzin pod azo¬ tem, w temperaturze pokojowej, po czym rozcien¬ cza sie woda i ekstrahuje warstwe wodna kilka razy mieszanina chloroformu i izopropanolu. Po¬ laczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasy¬ conym roztworem wodnym chlorku sodowego, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc jednej glów¬ nej substancji.Pozostalosc te rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na 200 g florisilu, stosujac do elucji chloroform zawierajacy wzrastajaca -od 2 do 5% ilosc metanolu. Polaczone frakcje, zawierajace wedlug chromatografii cienkowarstwowej D-6-n- -propylo-S-hydroksymetylo-8-ergolen, odparowuj e sie do sucha i pozostalosc krystalizuje z eteru ety¬ lowego. Otrzymuje sie 2,9 g D-6-n-propylo-8-hyd- roksymetylo-8-ergolenu o temperaturze topnienia 189—191°C.Analiza elementarna: obliczono: C 76,56 H 7,85 N 9,921°/*, znaleziono: C 76,30 H 7,815 N 9,96*/o. 8,1 g D-6-n-propylo-8-ergolenu zawiesza sie w 1000 ml acetonitrylu zawierajacego 39,3 g trójfe- nylofosfiny i 14,4 ml czterochlorku wegla. Odczyn¬ nik ten zostal opisany w Tetrahedorn, 23, 2f789 (1967). Calosc miesza sie w ciagu 19 godzin pod azotem, w pokojowej temperaturze. Skladniki lot¬ ne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozciencza wodnym roztworem kwa¬ su winowego i ekstrahuje warstwe wodna kilka razy toulenem. Ekstrakty odrzuca sie.Roztwór wodny alkalizuje sie wodoroweglanem sodowym i ekstrahuje kilka razy mieszanina chlo¬ roformu i izopropanolu. Polaczone ekstrakty orga¬ niczne przemywa sie nasyconym roztworem wod¬ nym chlorku sodowego, suszy i odparowuje roz¬ puszczalnik. Chromatografia cienkowarstwowa po¬ zostalosci wykazuje obecnosc jednej glównej sub¬ stancji. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie zawierajacym 2*/e metanolu i chromatografuje na 200 g florisilu. Polaczone frakcje zawierajace D-6- -n^propylo-S-chloroetylo-SHergolen (chromatografia cienkowarstwowa) odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po rekrystalizacji pozostalosci z mieszaniny chloroformu i metanolu otrzymuje sie 4;66 D-6Hn-propylo-8-chlorometylo-8-ergolenu o tem¬ peraturze topnienia okolo 185°C (z rozkladem) oraz druga frakcje 2,30 g.Analiza elementarna: obliczono: C 71,87 H 7,04 N 9,31^/o, znaleziono: C 711,62 iH 6,89 N 9,57*/o. |50 ml roztworu 25 g merkaptanu metylowego w 100 ml dwumetyloacetamidu rozciencza sie 200 ml dwumetyloacetamidu i roztwór ochladza w mie¬ szaninie lodu i wody, a nastepnie dodaje porcjami 10,6 g wodorku sodowego w postaci 50% zawiesiny w oleju parafinowym. Mieszanine ogrzewa sie do 15 20 25 temperatury 75°C i wkrapla szybko roztwór 6,7 g D-6-n-propylo-8-chlorometylo-8-ergolenu w 75 ml dwumetyloacetamidu. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin pod azotem, w temperaturze pokojowej, po 5 czym chlodzi mieszanine, rozciencza woda i eks¬ trahuje octanem etylu.Ekstrakt octanowy przemywa sie woda i nasyco¬ nym roztworem wodnym chlorku sodowego,, suszy i odparowuje rozpuszczalnik.Zgodnie / z chromatografia cienkowarstwowa po¬ zostalosc zawiera praktycznie jeden skladnik. Roz¬ twór chloroformowy pozostalosci chromatografuje sie na 200 g florisilu, stosujac do elucji chloroform o wzrastajacej od a do 3°/o zawartosci metanolu.Polaczone frakcje zawierajace zgodnie z chromato- ginacGia cieinkowiairtstwowa D-6^n^propy{Lo-8-metylLo(t.iio- metylo-8-ergolen laczy sie i odparowuje. Pozosta¬ losc rekrystalizuje sie najpierw z eteru etylowego a nastepnie z metanolu, otrzymujac 2,70 g D-6-n- -propylo-8-metylotiometylo-8-ergolenu o temperatu¬ rze topnienia 180—il8&°C. W reakcji pozostalosci z kwasem maleinowym otrzymuje sie bezpostaciowy osad maleinianu D-6-n-propylo-8-metylotiometylo- -8-ergolenu.Analiza elementarna; obliczono: C 64,46 H 6,59 N 6,54 S 7,48^/a, znaleziono: C 64,3ll H 6,51 N 6,81 S 7„61tyo.Przyklad VIII. Wytwarzanie D-6-n^propylo-8 30 P-metylotiometylo-9-ergolenu. iDo roztworu 25 g estru metylowego kwasu lizer- gowego w 7i50 ml chlorku metylenu dodaje sie 35ig bromocyjanu i calosc miesza sie w pokojowej tem¬ peraturze pod azotem, w ciagu 22 godzin. Miesza¬ nine przemywa sie wodnym roztworem kwasu wi¬ nowego, woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc jednej glównej plamy odpowia- 40 dajacej D-6-cyjano-8 p-metoksykarbonylo-9-ergole- nowi. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 600 ml kwa¬ su octowego i 120 ml wody i do roztworu dodaje 80 g pylu cynkowego.Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod 45 azotem, w ciagu 18,5 godzin, po czym chlodzi i sa¬ czy. Przesacz wlewa sie do lodu i alkalizuje 14 n wodorotlenkiem amonowym, a nastepnie ekstrahuje kilkakrotnie chloroformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie nasyconym roztwo- 50 rem wodnym chlorku sodowego i suszy. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu D-6-dwumetylizergowego zawierajacy nieco odpowiedniego estru kwasu izo- lizergoweigo. Pozostalosc bez dalszego oczyszczania rozpuszcza sie w dwumetyloformamidzie i alkiluje 55 jodkiem nnpropylu w obecnosci weglanu potasowe¬ go w sposób opisany w przykladzie VII, otrzymu¬ jac D-6-n-propylo-8 p-metoksykarbonylo-<9-engolen zawierajacy mala ilosc izomeru a-metoksykarbony- lowego. Produkt zawiesza sie w eterze etylowym 00 i chromatografuje na 150' g florisilu, stosujac do elucji eter etylowy. Frakcje zawierajace glównie izomer |3 (PMR) laczy sie i odparowuje eter. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i ekstra¬ huje wodnym roztworem kwasu winowego. •5 Ekstrakt wodny alkalizuje sie 14 n wodorotlen- 9fi25 124 704 26 kiem amonowym i ekstrahuje kilka razy chloro¬ formem. Polaczone ekstrakty chloroformowe prze¬ mywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy i odparowuje chloroform. Chroma¬ tografia cienlkowarstwowa pozostalosci wykazuje obecnosc jednej glównej substancji. Pozostalosc chromatografuje sie na 30 g florisilu, stosujac do elucji mieszanine li: 1 eteru etylowego i heksanu.Frakcje zawierajace wedlug chromatografii cienko¬ warstwowej i widma PMR D^6-n-propylo-8 fJ-me- toksykarbonylo-9-ergolen laczy sie i redukuje.W tym celu 0,67 g pozostalosci rozpuszcza sie w 75 ml czterowodorofuranu i dodaje porcjami 0,5 g wodorku litowoglinowego. Calosc miesza sie w cia¬ gu 70 minut w pokojowej temperaturze, po czym ochladza sie w lazni z woda i lodem. Zwiazki me¬ taloorganiczne i nadmiar wodorku rozklada sie dodajac kolejno octan etylu i lWo roztwór wodny wodorotlenku sodowego. Mieszanine saczy sie, prze¬ sacz rozciencza woda i ekstrahuje kilka razy mie¬ szanina chloroformu i izopropanolu.Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie na¬ syconym roztworem wodnym chlorku sodowego, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc trzech glów¬ nych skladników. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlo¬ roformie i chromatografuje na 30 g florisilu, sto¬ sujac do elucji chloroform zawierajacy wzrastaja¬ ca od 2 do 10% ilosc metanolu. Otrzymuje sie cztery frakcje, kazda z których poddaje sie od¬ dzielnie reakcji z 10' ml pirydyny zawierajacej 0,5* ml chlorku metanosulfonylu, rozciencza woda i al- kalizuje stezonym wodorotlenkiem amonowym. Kaz¬ da mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu i eks¬ trakty przemywa nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i suszy. Czwarta z frakcji za¬ wiera, zgodnie z widmem PMR, D-6nNHpropylo-8 j3-mezylooksymetylo-9-ergolen. Produkt fen saczy sie powtórnie przez florisil, otrzymujac 2(50 mg zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia okolo 150°C (z roz¬ kladem).Nastepnie 1,40 ml roztworu zawierajacego 2|5 g merkapitanu metylowego w 100 ml dwumetyloaceta¬ midu dodaje sie do 40 ml dwumetyloacetamidu, po czym mieszanine ochladza w lazni z woda i lodem i dodaje porcjami 240 mg wodorku sodowego w po¬ staci 50% zawiesiny w oleju parafinowym. Miesza¬ nine ogrzewa sie do temperatury okolo 15°C i wkrapla szybko roztwór 250 mg D-6-n-propylo-8 P-mezylooksymetylo-9-ergolenu w 10 ml dwumety¬ loacetamidu. Calosc miesza sie w ciagu l,,25i godzin pod azotem, w pokojowej temperaturze, po czym ochladza i rozciencza woda.Mieszanine ekstrahuje sie kilka razy octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku so¬ dowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Chromatografia cienkowarstwowa pozostalosci wykazuje obecnosc praktycznie tylko jednej subs¬ tancji. Roztwór eterowy pozostalosci saczy sie przez florosil, który nastepnie przemywa sie eterem ety¬ lowym. Roztwór eterowy przemywa sie heksanem, otrzymujac krystaliczny D^6-nnpropylo-8 P-metylo- tiometylo-9-ergolen o temperaturze topnienia okolo 197°C (z rozkladem). Wydajnosc 100 mg.Analiza elementarna: obliczono: C 73,03 H 7,74 N 8,97 ' S 10,26%, znaleziono: C 73,05 H 7,94 N 9,26 ,S 10,31% Przyklad IX. Wytwarzanie D-2-foromo-6-n- 5 -propylo-8 p-metylotiometyloergoliny.Do roztworu 2,60 g D-6^n^propylo-8 p-metoksy- kanbonyloergoliny w 100 ml dioksanu wkrapla sie szybko w temperaturze okolo 63°C roztwór 1,62 g N-bromosukcynimidu w 50 ml dioksanu. Calosc io ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod azotem, w tem¬ peraturze 60—65°C, po czym wlewa do lodu i do¬ daje 14 n wodorotlenek amonowy. Alkaliczna mie¬ szanine ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt oc¬ tanowy przemywa sie woda i nasyconym roztworem is wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik.Ohromatogirafia cienkowarstwowa pozostalosci wykazuje obecnosc jednej glównej substancji. Roz¬ twór chloroformowy pozostalosci chromatografuje 20 sie na 35 g florisilu, stosujac do elucji l*/o roztwór metanolu w chloirofomie. Frakcje zawierajace zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa glówny produkt laczy sie i otrzymuje 1,64 g D^bromo- -6-n-propylo-8 (3-metoksykaribonyloergoliny o tem- 25 peraturze topnienia 167—il68aC. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 168—169°C.Analiza elementarna: obliczono: C 5(8,32 H 5,92 N 7,16P/», 30 znaleziono: C 58,46 H 5,76 N 7y20Vo.Do ochlodzonego w mieszaninie lodu i wody roz¬ tworu 1,4 g D-2-bromo-6-n-propylo-8 ,|5-metoksykar- bonyloergoliny w HOO ml czterowodorofuranu doda¬ je sie porcjami 1,5 g wodorku litowoglinowego. Ca- 35 losc miesza sie w ciagu okolo jednej godziny w pokojowej temperaturze, ochladza i nadmiar wo¬ dorku litowoglinowego oraz zwiazki metaloorganicz¬ ne rozklada, dodajac kolejno octan etylu i lKP/o roztwór wodny wodorotlenku sodowego. 45 Mieszanine rozciencza sie woda i wodny roztwór ekstrahuje mieszanina chloroformu i izopropanolu.Ekstrakt organiczny przemywa sie nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, suszy i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Chromatografia cienkowar- 45 stwowa pozostalosci wykazuje obecnosc jednego glównego produktu. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie 4,19 g D-2-bromo-6-n-propylo-8 0- ^hydroksymetyloergoliny o temperaturze topnienia 208—2)10°. 50 Analiza elementarna: obliczono: C 59,5)1 H 6,38 N 7,71 Br 21.90P/*, znaleziono: C 50,55 H 6,14 N 7,50 Br 21,7I2M.Do roztworu 1,3 g D-2Hbromo-6-n-ptropylo-8 |3- ^hydroJksymetyloergoliny, w 50 ml pirydyny dodaje 55 sie 1,5 ml chlorku metanosulfonylu i calosc mie¬ sza w ciagu l,5i godziny, po czym wlewa do mie¬ szaniny lodu i 14 n wodorotlenku amonowego. Al¬ kaliczny , roztwór ekstrahuje sie octanem etylu.Ekstrakt octanowy przemywa sie woda i nasyco- 60 nym roztworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Chromato¬ grafia cienkowarstwowa pozostalosci wykazuje obecnosc jednej glównej substancji. Po rekrystali¬ zacji z metanolu otrzymuje sie 1,43 g D-2nbromo- 65 -6-n-propylo-8 |3-mezylooksymetyloergoliny.27 124 704 28 Analiza elementarna: obliczano: C 50,74 H 6,17 N 5,92%. znaleziono: C 50,90 H 6,03 N 6,00%.Do 8 ml roztworu merkaptanu metylowego w dwumetyloacetamidzie (10 milimoli) dodaje sie 100 ml dwumetyloacetamidu. Roztwór chlodzi sie w lazni lodowej i dodaje porcjami 1,6 g wodorku so¬ dowego w postaci 50% zawiesiny w oleju parafi¬ nowym.Calosc ogrzewa sie do temperatury okolo 15°C i wkrapla szybko roztwór 1,5 g D-2-bromo-6-n-pro- pylo-8 p-mezylooksymetyloeirigoliny w 40 ml dwu¬ metyloacetamidu. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 go¬ dziny pod azotem, w temperaturze pokojowej, po czym chlodzi i rozciencza woda. Wodny roztwór ekstrahuje sie kilka razy octanem etylu. Polaczo¬ ne ekstrakty octanowe przemywa sie woda i na¬ syconym roztworem wodnym chlorku sodowego, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc jednego glównego produktu. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie 1,08 g D-2-bromo-6-n-propylo-8 P^metylotiometyloergoliny 050 mg D^2-bromo-6^n-propylo-8 Pnmetylotiome- tyloergoliny rozpuszcza sie w okolo 2i5 ml goracego metanolu, po czym dodaje sie 1,6 ml (2,5 milimola) roztworu kwasu metanosulfonowego i mieszanine ochladza sie, a nastepnie rozciencza eterem etylo¬ wym. Otrzymuje sie 940 mg soli metanosulfonia- nowej o temperaturze topnienia 2i5(6°C (z rozkla¬ dem).Wyjsciowa D-6-n-propylo-8 j3-metoksykarbonylo- ergoline mozna otrzymac z estru metylowego kwa¬ su dwuwodotrolizergowego, stosuac sposób opisany w przykladzie VIII dla otrzymania pochodnej 6-n- -propylowej estru metylowego kwasu lizergowego.Przyklad X. Wytwarzanie D-O-n-propylo-8 |3- -metylosulfinylometyloergoliny.Do roztworu 1,2 g metanosulfonianu D-6-nnpro- pylo-8 p-metylotiometyloergoliny w 100 ml wody dodaje sie roztwór 585 g nadjodanu sodowego w 25 ml wody i calosc miesza sie w ciagu 17 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszanine rozciencza sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i ekstrahuje mieszanina chloroformu i izopropanolu.Ekstrakt organiczny przemywa sie nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, suszy i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie we wrzacym metanolu, do którego dodano 0^2 ml kwasu metanosulfonowego a nastepnie ochladza do pokojowej temperatury i rozciencza równa obje¬ toscia eteru etylowego. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc roz¬ puszcza w 100 ml wrzacego acetonu. Roztwór ace¬ tonowy saczy sie ochladza. Otrzymuje sie krysta¬ liczny metanosulfonian D-6-n-propylo-8 p-metylo- sulfinylometyloergoliny o temperaturze topnienia 200—i209°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: C 5(6,3/1 H 7,09 N 6,57 8 16,031%, znaleziono: C 56,09 H 6,86 N 6,41 S 14,86%.Stosujac typowe postepowanie otrzymuje sie od¬ powiednia wolna zasade o temperaturze topnienia lf»—17S°C (z rozkladem).Analiza elementarna: obliczono: C 69,05 H 7,93 N 8,48 S 9,70%, znaleziono: C 68,99 H 7,68 N 8,71 S 9,76%.Otrzymajiy zwiazek mozna utleniac nadkwasem, 5 takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy i otrzymy¬ wac zwiazek opisany w przykladzie XI.Przyklad XI. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8 p- -metylosulfonylometyloergoliny.Mieszanine 3,6 g D-6-n-propylo-8 P^mezylooksy- 10 metyloergoliny, 10 g metanosulfinianu sodowego i 200 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w ciagu 3,75 godziny pod azotem, w temperaturze 110°C.Mieszanine nastepnie rozciencza sie woda i eks¬ trahuje kilka razy octanem etylu. Polaczone eks- 15 trakty* octanowe przemywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, po czym su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc za¬ wierajaca D-6-n-propylo-8 P-metylosulfonylome-tylo- ergoline rozpuszcza sie w chloroformie i chroma- 20 tografuje na 200 g florisilu, stosujac do elucji chlo¬ roform zawierajacy wzrastajaca od 2 do 4% ilosc metanolu. Chromatografia cienkowarstwowa odbie¬ ranych frakcji wykazuje obecnosc dwóch substan¬ cji, z których jedna migruje szybciej niz zwiazek 25 wyjsciowy a druga wolniej. Frakcje zawierajace wolniej migrujacy zwiazek laczy sie i odparowuje.Pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu, otrzymu¬ jac 600 mg krystalicznej D-6-nnpropylo-8 |3-mety- losulfonylometyloergoliny o temperaturze topnienia 30 i84^186°C.Analiza elementarna: obliczono: C 65,86 H 7,56 N 8,09 S 9,251%, znaleziono: C 66,08 H 7,49 /N 7,88 S 9,015%.Sól kwasu metanosulfonowego sporzadza sie w roztworze metanolowym stosujac znany sposób.Przyklad XII. Wytwarzanie D-2^chloro-6-pro- pylo-8 (3-metylotiometyloergoliny.Do roztworu 7,2 g D-€Hn-propylo^8 0-mezylooksy- 40 metyloergoliny w mieszaninie 100 ml chlorku me¬ tylenu i 3(80 ml acetonitrylu dodaje sie 6,3 ml ete- ratu trójfluorku boru i calosc ochladza do tempe¬ ratury 0—5i°C. Do mieszaniny powyzszej wkrapla sie w ciagu 10 minut roztwór 1,80 ml chlorku sul- 45 furylu w 30 ml chlorku metylenu. Calosc chlodzi sie i miesza w ciagu okolo 30 minuit, po czym roz¬ ciencza 5% wodorotlenkiem amonowym i warstwe alkaliczna ekstrahuje kilkakrotnie mieszanina chlo¬ roformu i izopropanolu. 50 Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie na¬ syconym roztworem wodnym chlorku sodowego, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc roz^ puszcza sie w chlorku metylenu i chromatografuje na 200 g florisilu, stosujac do elucji chlorek me- 55 tylenu zawierajacy wzrastajaca od 2 do 3% ilosc metanolu. Przebieg elucji kontroluje sie za pomo¬ ca ¦chromatografii cienkowarstwowej. Frakcje wed¬ rujace nieco szybciej niz zwiazek wyjsciowy zbiera sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym 60 cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z meta¬ nolu otrzymujac z wydajnoscia 82% krystaliczna D-2-chloro-0nn-prcipylo-8-mezylooksymetyloengoline o temperaturze topnienia 130—iai°C. Po powtórnej rekrystalizacji z metanolu temperatura topnienia « wynosi 133—135°C.29 124 704 30 Analiza elementarna: obliczono: C 5f7,49 H 6,36 N 7,06 Cl 8,93 S 8,08%, znaleziono: C 5(7,29 H 6,20 N. 7,12 Cl 9,13 3 8,21%.Roztwór 7 g merkaptanu metylowego w 2O0' ml dwumetyloformamidu ochladza sie w lazni lodowej do temperatury okolo 0°C i dodaje porcjami 9,6 g wodorku sodowego w postaci 5iOJ°/o zawiesiny w ole¬ ju parafinowym. Otrzymuje sie w ten sposób me- tanotiolan sodowy. Laznie chlodzaca usuwa sie i calosc miesza jeszcze w ciagu okolo 10 minut, po czym wkrapla szybko roztwór 6,2 g D^2nchloro-6- -n-propylo-8 p-mezylooksymetyloergoliny w 7(5 ml dwumetyloformamidu. Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny pod azotem, rozciencza woda i wod¬ ny roztwór ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu.Polaczone ekstrakty octanowe przemywa sie woda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc przemywa sie eterem etylowym, który nastepnie rozciencza sie heksanem. Otrzy¬ muje sie 4,4 g krystalicznej D^2-chloro-6^nipropy- lo-8 P-metylotiometyloeirgoliny o temperaturze top¬ nienia 183^-*186°C. Zwiazek ten przeksztalca sie w metanosulfonian o temperaturze topnienia 267— 269°C (z rozkladem) po rekrystalizacji z miesza¬ niny metanolu i eteru etylowego.Analiza elementarna: obliczono: C 53,98 H 6,5/7 N 6,29 Cl 7,97 S 14,41%, znaleziono: C 34,22 H 6,64 N 6,45 Cl 8,13 3 14,20%.Przyklad XIII. Wytwarzanie D-2-chloro-6-n- -propylo-8 |3-metylosulfinylometyloergoliny.Do roztworu 666 mg (3,3 milimola) 85% kwasu m-chloronadbenzoesowego w 25 ml chloroformu do¬ daje sie jednorazowo roztwór 1,05 g (3,0 milimola) D-2-chloro-6-n-propylo-8 {$-metylotiometyloergoliny i 0,20 ml (3,1 milimola) kwasu metanosulfonowego w 50 ml metanolu. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut pod azotem a nastepnie odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Chroma¬ tografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc prak¬ tycznie tylko jednej substancji.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i sa¬ czy przez 50 g tlenku glinu a nastepnie przez flo- risil. Florisil przemywa sie 2—4% roztworem me¬ tanolu w chloroformie. Polaczone roztwory roz¬ ciencza sie eterem etylowym, w wyniku czego krystalizuje produkt. Otrzymuje sie 250 mg D-2- -chloro-6-n-propylo-8 p-metylosulfinylometyloergo- liny o temperaturze topnienia 142—150°C.Analiza elementarna: obliczono: C 62,53 H 6,91 N 7,68 Cl 9,71 S 8,70%, znaleziono: C 62,66 H 6,73 N 7,50 Cl 9,88 S 9,01%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8- -metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe etylowa, n-propylowa lufo allilowa, Y oznacza atom tlenu, atom siarki albo grupe S02, X oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, a przerywana linia oznacza ewentualnie obecne po¬ dwójne wiazanie a takze ich dopuszczalnych w 5 farmacji soli addycyjych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Q oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie estru sulfonianowego, takiego jak sulfonian metylu, etylu, propylu, fenylu, benzylu !0 lub tolilu, a X, R1 i linia przerywana maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym R3—Y—CH3, w którym R3 oznacza atom metalu alkalicznego lub czwartorze¬ dowa grupe amoniowa, a Y ma wyzej podane zna- w czenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w roz¬ puszczalniku organicznym, w temperaturze od tem¬ peratury pokojowej do temperaturzy wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie powstaly zwiazek o wzorze 2 ewentualnie przeprowadza sie w jego 20 farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R3—Y—CH3, w któ¬ rym R3 oznacza atom sodu lufo grupe N,N,N-trój- metylo-N-benzyloamoniowa. 25 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-6-n-propylo-8 p-mezylooksymetyloergoline pod¬ daje sie reakcji z metanotiolanem sodowym, otrzy¬ mujac D-6-n-propylo-8 |3-metylotiometyloergoline. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze *° D-6nn-propylo-8 p-mezylooksyinetyloergoline pod¬ daje sie reakcji z metanolanem N,N,N-trójmetylo- -iN-beozyloaimoniiowyim otinzyimujac D-6nn-piro(pyiLo-8 (3-metoksymetyloergoline. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 D-6-allilo-8 p-mezylooksymetyloergoline poddaje sie reakcji z metanotiolanem sodowym otrzymujac D- -6-allilo-8 p-metylotiometyloergoline. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-6-etylo-8 (3-mezylooksymetyloergoline poddaje sie 40 reakcji z metanotiolanem sodowym otrzymujac D- -6-etylo-8 0-metylotiometyloergoline. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-6-n-propylo-8-chlorometylo-8-ergolen poddaje sie reakcji z metanotiolanem sodowym otrzymujac D- 45 -6-n^propylo-8-metylotiometylo-8-ergoleri. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-6-n-propylo-8 p-mezylooksymetylo-9-ergolen pod¬ daje sie reakcji z metanotiolanem sodowym otrzy¬ mujac D-6-n-propylo-8 p-metylotiometylo-9-ergolen. 50 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze D-6-n-propylo-8 p-mezylooksymetyloergoline podda¬ je sie reakcji z metanosulfinianem sodowym otrzy¬ mujac D-6-n-propylo-8 p-metylosulfonylometyloer- goline. 95 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8- -metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe etylowa, n-propylowa lub allilowa, Y oznacza grupe SOz, X oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, a przerywana linia oznacza «o ewentualnie obecne podwójne wiazanie, a takze ich dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Q oznacza atom chloru, atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie estru sulfo- 6s nianowego, takiego jak sulfonian metylu, etylu, pro- -.,&:-31 124 704 32 pylu, fenylu, benzylu lub tolilu, a X, R1 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym R3—Y—CH3, w którym R3 oznacza atom metalu alkalicznego lub czwartorzedowa grupe amoniowa, a Y oznacza atom siarki, przy czym reakcje te pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, w tem¬ peraturze od temperatury pokojowej do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym po¬ wstaly zwiazek poddaje sie utlenieniu, a nastepnie powstaly zwiazek o wzorze 2 ewentualnie przepro¬ wadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól.H-N Wzór 1 CHZY-CH3 Wzór Z CH2Q Wzór 3 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 458/84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL