Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-metyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe n-propylo- wa, Y oznacza atom siarki, X oznacza atom wodo¬ ru, a linia przerywana oznacza ewentualna obec¬ nosc podwójnego wiazania oraz ich dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli z kwasami. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia nowa grupe wyjatkowo silnych inhibitorów pro- laktyny i leków do leczenia choroby Parkinsona, nalezacych do pochodnych ergoliny.Zwiazki zawierajace cykliczny uklad ergoliny o wzorze 1 wykazuja niespodziewanie róznorodna aktywnosc farmakologiczna. Na przyklad wiele amidów kwasu lizergowego, to znaczy £|3-karbo- ksy-6-metylo-9-ergolenu, posiada cenne i wyjatko¬ wo wlasciwosci farmakologiczne. Nazwa zwycza¬ jowa ergolina odnosi sie do struktury przedstawio¬ nej wzorem 1, natomiast zwiazek zawierajacy po¬ dwójne wiazanie w pozycji 9, 10 nazywany jest raczej 9-ergolenem niz 9,10-dwudehydroergolina.Nazwa D-ergolina, D-8-ergolen lub D-9-ergolen dotyczy specyficznych zwiazków. Litera „D" wska¬ zuje, ze atom wegla w pozycji 5 ma konfiguracje absolutna R i ze atom wodoru jest w polozeniu P, co oznacza, ze jest on polozony ponad powierzch¬ nia pierscienia. We wspólczesnym nazewnictwie istnieje tendencja do opuszczania symbolu „DD", gdyz nowe syntetyczne ergoliny lub ergoleny sa pochodnymi produktó wnaturalnych, takich jak kwas lizergowy lub elimoklawina, które wszystkie maja konfiguracje R {seria D) i ta konfiguracja przy atomie wegla w pozycji 5 zostaje utrzymana.Zrozumiale jest wiec, ze wszystkie zwiazki er- 5 golinowe lub ergolenowe omawaine w niniejszym opisie maja konfiguracje R, niezaleznie od tego czy ich nazwe rodzajowa poprzedza symbol „D".Do aktywnych farmakologicznie amidów kwasu li¬ zergowego naleza naturalne alkaloidy pobudzajace io skurcze macicy, takie jak erkornina, ergokryptyna, ergonowina, ergokrystyna, ergozyna, argotamina oraz syntetyczne alkaloidy, takie jak metergina, lub syntetyczne zwiazki halucynogenne, takie jak dwuetyloamid kwasu lizergowego lub LSD. Amidy 15 6-metylo-8-karboksyergoliny, znane jako dwuwo- darowane alkaloidy sporyszu sa czynnikami pobu¬ dzajacymi skurcze macicy o mniejszej mocy i rów¬ niez mniejszej toksycznosci niz same alkaloidy spo¬ ryszu. Ostatnio Clemens, Semonsky, Neites i ich 20 wspólpracownicy stwierdzili, ze wiele leków po¬ chodnych alkaloidów sporyszu wykazuje dzialanie hamujace prolaktyne. Przykladem takich leków sa ergokornina, dwuwodoroergokornina, 2-brom gokryptyna i D-6-metylo-8-cyjanometyloergolma. 25 Niektóre z nowych odkryc w dziedzinie chemii ergoliny znalezc mozna w nastepujacych pracach: Nagasawa i Neites, Proc. Soc Exp't'l, Biol. Med., 135, 469 (1070); Lutterbeck i wsp., Brit Med. J., 228 <24 lipca 1971); Heuson i wsp., Europ. J. Can- ^ cer, 353 (1970); Coli. Czech. Chem. Commun., 33, 126 313126 313 577 (1968); Mature, 221,1666 (1969); Seda i wspól..J. Reprod. Fert., 24, 263 (197i); Mantle i Finn, J.Reprod. Fert,, 24, 441 (1971); Semonsky i wsp., Coli.Czech. Chem. Comm, 36, 2200 (1971); Schaar i Clemens, Endocr., 90, 285—288 (1972); Clemens 5 i Schaar, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 659—662 (1972); Bach i Konrnfeld, Tetrahedron Letters, 3225 (1974) oraz Sweeney, Clemens, Kornfeld i Poore, 64th Annual Meeting, American Association for Cancer Research, kwiecien 1973. Do ostatnich opi- io sów patentowych z dziedziny ergolin lub pochod¬ nych kwasu lizergowego naleza opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 3923812, 3929796, 3944582, 3934772, 3954988, 3966739, 3968111 i 4001242.Choroba Parkinsowa, zwana takze drzaczka po- 15 razenna, zostala po raz pierwszy opisana na koncu XVIII wieku. Charakterystyczne objawy tej cho¬ roby to drzenie, sztywnienie miesni i utrata odru¬ chów utrzymujacych wlasciwa postawe. Choroba zwykle postepuje powoli z przerwami w ciagu 10 20 do 20 lat zanim wystapia objawy powodujace nie¬ wydolnosc.Okreslenie „choroba Parkinsona" lub „zespól Parkinsona" dotyczy nie tylko choroby Parkinsona ale takze parkinsonizmu wywolywanego lekami i 21 zapaleniem mózgu. Leczenie choroby Parkinsona polega na terapii objawowej, podtrzymujacej i la¬ godzacej.Chorobe Prkinsona leczy sie za pomoca róznych czynników przeciwcholinergicznych, które wykazu- 30 ja wieksza skutecznosc dzialania w stosunku do sztywnienia i skinezy niz w stosunku do drzenia.Ostatnio stosuje sie 1-dopa (1-dwuhydroksyfeny- loalanina), poniewaz stwierdzono zmiany w za¬ wartosci katecholoaminy w mózgu pacjentów cier- 35 piacych na chorobe Parkinsona. Niestety 1-dopa jest szybko metabolizowana. W zwiazku z tym sugeruje sie stosowanie inhibitorów monoamino- oksydaz dla opózniania degradacji mózgowych ka- techolóamin. ^ Stosowanie 1-dopa lacznie z inhibitorem dekar- boksylazy mialo takze na celu zwiekszenie pozio¬ mu 1-dopa w mózgu i tym samym lagodzenie objawów choroby Parkinsona. Corrodi i wsp. su¬ geruja takze, ze niektóre pochodne alkaloidów spo- 4B ryszu, takie jak otrzymywana ze zródel natural¬ nych ergokornina, sa bezposrednimi stymulantami receptorów dopaminy o przedluzonym dzialaniu i moga miec tym samym wartosc w leczeniu cho¬ roby Parkinsona [J. Pharm. Pharac, 25, 409 (1973)]. 50 Johnson i wspól, dyskutuja w Experientia, 29, 763, (1973) obserwacje Corrodi'ego i wsp., ze ergokor¬ nina i 2-bromo-a-ergokryptyna stymuluja recepto¬ ry dopaminy i rozciagaja ich obserwacje na inne alkaloidy sporyszu. Trever W. Stona potwierdzil 55 w Brain Research, 72, 1977 (1974) powyzsze do¬ swiadczenia i podal dalsze dowody swiadczace o tym, ze alkaloidy sporyszu wykazuja dzialanie stymulujace receptory dopaminy.Wiekszosc dotychczasowych modyfikacji chemicz- 60 nyeh w dziedzinie alkaloidów sporyszu polega na otrzymywaniu syntetycznych amidów kwasu lize¬ rgowego, wykazujacych pewne, lecz nie wszystkie wlasciwosci jednego lub kilku naturalnych alka¬ loidów. Nawet w najnowszych badaniach poswie- 65 eonyeh poszukiwaniu inhibitorów prolaktyny nie oddzialywujacych na centralny uklad nerwowy, uwaga chemików jest skierowana na modyfikacje w pozycji 8 argoliny. Ukazalo sie jednak równiez kilka publikacji opisujacych wymiane grupy 6-me- tylowej w ergolinie na inne grupy, zwlaszcza wyz¬ sze grupy alkilowe. Febr, Stadler i Hoffman opi¬ suja w Helv. Chim. Acta, 53, 2197 (1970) reakcje estrów metylowych kwasu lizergowego i dwuwo- dorolizergowego z bromocyjanem.Otrzymana pochodna 6-cyjanowa poddawano re¬ akcji z pylem cynkowym w kwasie octowym, otrzymujac odpowiednia 6-nor-pochodna, która al¬ kilowano, np. jodkiem etylu, w wyniku czego otrzymywano mieszanine estru metylowego kwasu 6-nor-6-etylolizergowego i odpowiedniego estru metylowego kwasu izolizergowego.Otrzymano takze 6-metylo-8B-metoksylarbonylo- ergoline, czyli ester metylowy kwasu 6-etylo-9,10- dwuwodorolizergowego. Zadna z tych pochodnych nie ma praktycznego znaczenia. Berhardi i wsp. opisali w II Farmaco-Ed. Sci., 30, 789 (1975) otrzy¬ mywanie kilku analogów alfa-blokara nicergoliny.Zwiazkami wyjsciowymi byly takie jak 1-mety- lo-6-etylo(alilo lub cyklopropylometylo)-8B-hydro- ksymetylo-lOa-metoksyergolina. Zwiazki te prz&r ksztalcano w odpowiednie pochodne lOa-mteoksy- 8B-(5-bromonikotynyloacetylowe). Ostatnia, Kre- pelks, Army, Kotva i Semensky opisali w Coli.Czech. Chem. Commun., 42, 1209 (1977) otrzymy¬ wanie 6-alk;ilowych analogów 8B-cyjanometyloer- goliny i 8B-metyloergoliny (6-norfestuklawiny), ta¬ kich jak pochodne 6-etylowe, 6-n-propylowe, 6-izo- propylowe, 6-n-butylowe, 6-izobutylowe i 6-n-hep- tylowe. Zwiazki te wykazuja w porównaniu z po¬ chodnymi 6-metylowymi zwiekszone o rzad wiel¬ kosci dzialanie hamujace wydzielanie sie mleka i rozpoczynanie procesu chorobowego u szczurów.Autorzy zapowiadaja szczególowy opis tych te¬ stów biologicznych. Cassady i Flose opisali w Lioydia, 40, 90 (1977) otrzymywanie pochodnych 6-alkilowych elimoklawiny (6-metylo-8-hydroksy- metylo-8-ergolenu). Zgodnie z ich danymi, efekt hamowania prolaktyny zwieksza sie wraz ze wzro¬ stem wielkosci grupy alkilowej w pozycji 6 od metylowej do propylowej, ale zanika w przypadku grupy butylowej. Niwaguchi i wsp. opisali w J.Pharm. Soc. (Japonia, Yakugaku Zasshi), 9fr, 673 (1976) otrzymywanie dwuetyloamidu kwasu 6-nor- lizergowego, który nastepnie alkilowano, otrzymu¬ jac odpowiednio 6-allilowa, 6-etylowa i 6-n-pro- pylowa pochodna LSD. Badania farmakologiczne tych zwiazków opisali Hahimoto i wsp. w Europ.J. Pharm., 45, 341 (1977).W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3920664 opisano otrzymywanie D-2-chlorowco-6-al- kilo(metylo, etylo, n-propylo)-8p-cyjanometyloergo- lin droga demetylowania odpowiednich pochodnych 6-metylowych i nastepnie powtórnego alkilowania w sposób podany przez Fehr'a i wsp. w cytowanej uprzednio pracy.126 313 W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3001894 przedstawiono otrzymywanie G-metylo-8p- raetylotiometyloergolin, ewentualnie podstawianych w pozycji 2 atomem chloru lub bromu. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3959288 opisano analogi zwiazków 8-metoksymetylowych.Wiekszosc z powyzszych ergolin lub ergolenów nalezy do aktywnych inhibitorów prolaktyny. Nie¬ które z tych zwiazków moga byc uzyteczne w le¬ czeniu choroby Parkinsona, np. a-bromoergokryp- tyna (bromokryptyna). co zostalo opisane w BriL J. Clin. Pharm, 3, 571 (1976) i Brit. Med. J., 4, 442 _ (1974) oraz Lergotril lNeurology/25, 495 (1975)1.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ wa grupe pochodnych ergoliny stanowiacych wy¬ jatkowo silne inhibitory prolaktyny i leki do le¬ czenia choroby Parkinsona, a cecha tego sposobu jest to. ze zwiazek o wzorze 3. w którym X, Y i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem uwodorniajacym, takim jak wodór w obecnosci 5% palladu na nos¬ niku weglowym.Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami kwasowymi zwiazków o wzorze ogólnym 2 sa sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chloro¬ wodorowy, kwas azotowy, fosforowy; siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, kwas azotawy i fosforawy, a takze sole nietoksycznych kwasów organicznych, takich jak jedno- i dwukarboksylo¬ we kwasy alifatyczne, kwasy fenyloalkenokarbo- ksylowe, kwasy aromatyczne * oraz alifatyczne i aro¬ matyczne kwasy sulfonowe.Przykladem dopuszczalnych w farmacji soli sa takie jak siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, azotan, fosforan, jedno- wodoroforsoran, dwuwodorofosforan, metalosfosfo- ran, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, fluorek, octan, propionian, nonanokarboksylan, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, kaprynian, enantan, propiolan, szczawian, malonian, hursztynian, su- brynian, sebacynian, fumaran, maleinian, fenylohy- droksymetanokarboksylan, etylodwukarboksylan-1,2, butynodwukarboksylan-1.4, benzoesan, chlorobenzo- esan, metylobenzoesan, dwunitrobenzoesan, hydro- ksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan. tereftalan, benzonosulfonian. toluenosulfonian, chlorobenzeno- sulfonian, ksylenosulfonian. fenylooctan, fenylopro- pionian. fenylomaslan, cytrynian, mleczan, p-hy- drohymaslan, glikolan, jablczan. winian, metaho- sulfonian.^ propanosulfonian. naftalenosulfonian-1. naftalenosulfonian-2.Grupe alkilowa w pozycji 6 zwiazku o wzorze 3 mozna uwodornic do grupy n-propylowej, otrzy¬ mujac nienasycony zwiazek o wzorze 2.Ewentualnie obecne podwójne wiazanie w pozy¬ cji 8 lub 9 mozna zredukowac przez uwodornienie, otrzymujac odpowiedni zwiazek nasycony. Odpo¬ wiednimi katalizatorami uwodornienia sa katali¬ zatory palladowe. Po redukcji otrzymuje sie zwiaz¬ ki o konfiguracji 80.Reakcja uwodorniania przebiega selektywnie, gdyz redukcji ulega najpierw grupa alkilowa w pozycji 8, a dopiero potem wiazanie podwójne w 10 is 5* pozycji 8 lub 9. w zaleznosci wiec od uzytej ilosci wodoru uzyskuje sie zwiazek o wzorze 2 nienasy¬ cony lub nasycony.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, stanowiace zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku, mozna wytwarzac w rózny sposób i z wielu róznych zwiazków wyjsciowych.Jednym z latwo dostepnych zwiazków wyjscio¬ wych jest kwas lizergowy (D-6-metylo-8P-karbó- ksy-9-ergolen) wytwarzany w procesie fermentacji wybranych szczepów z gatunku Claviceps. Po ze- stryfikowaniu grupy karboksylowej w pozycji 8 i redukcji otrzymanego estru, uzyskuje sie pochod¬ na 8-hydroksymetyiowa. Ten sam zwiazek mozna wytwarzac z elimoklawiny. innego zwiazku wyj¬ sciowego, otrzymywanego fermentacyjnie w sposób podany w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3709S94.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 i ich addycyjne sole kwasowe sa bialymi krystalicznymi substan¬ cjami, dajacymi sie latwo rekrystalizowac z roz¬ puszczalników organicznych.Dowodem uzytecznosci zwiazków o wzorze 2 w leczeniu choroby Parkinsona jest stwierdzenie w tescie na uszkodzonych 6-hydroksydopamine szczu¬ rów, ze wykazuja one dzialanie wywolujace odruch obracania sie (skrecania). W tescie tym zastoso¬ wano szczury z uszkodzonym czarnym nowopraz- kowiem, przygotowane w sposób podany przez Un- gerstedfa i Arbuthnotfa w Brain Resm, 24, 485 (1970).Zwiazki bedace agoni stami dopaniny powoduja. ze szczury obracaja sie w kólko w strone przeciw¬ na do uszkodzonej. Po okresie opóznienia, róznym dla róznych zwiazków, notuje sie w ciagu 15 mi- ' nut ilosci obrotów. Metanosulfonian D-6-n-propylo- 8f3-metyloziometyloergoliny wykazuje nie tylko bardzo krótkie opóznienie, wynoszace 6 lub 7 mi¬ nut, ale wywoluje przecietnie 105 obrotów u kaz¬ dego szczura.Wyniki testowania tego zwiazku w tescie na od¬ ruch obracania sie u szczurów, przedstawiono w tablicy 1. Zwiazki rozpuszczano w wodzie i poda¬ wano szczurom dootrzewnowo. W kolumnie 1 ta¬ blicy podano nazwe zwiazku, w kolumnie 2 wiel¬ kosci dawki dootrzewnej w mg/kg, w kolumnie 3 procent testowych zwierzat wykazujacych odruch obracania sie. w kolumnie 4 opóznienie dzialania, w kolumnie 5 czas trwania dzialania i w kolumnie 6 przecietna ilosc obrotów obserwowana w ciagu pierwszych 15 minut od zakonczenia okresu opóz¬ nienia. i Dla porównania podano wyniki testu dla zwiaz¬ ku znanego (oznaczonego gwiazdka). Jak wynika z danych porównawczych, zwiazek ten jest znacznie mniej korzystny (opóznienie 30—45 minut), a w nizszych dawkach nie dziala wcale.126 313 Tablica 1 Tablica 2 Nazwa zwiazku 1 1 [Metanosulfo- nian D-6-n- propyio-80- metylottome- tyloergoliny J Metanosulfo- nian D-6-ine- ¦ tylo-80-mety- lo-tiometylo- 1 ergoluiyj*) | Dawka do- 1 otrzewnowa ing/kg | 2 0.25 1 0.25 | 1 Ilosc szczurów z odruchem obraca nia sie w •o | 3 100 100 0 50 Opóznienie dzialania w minutach *' 5—7 5—7 30—45 Czas dzialania w godz. 5 24+ 24+ 2 Przecietna ilosc-! obrotów na Jednego szczura | 6 1 86 1 105 51 !• Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa takze uzyteczne jako inhibitory prolaktyny i moga byc stosowane. w przypadku niewlasciwej laktacji, np. po poro¬ dzie i mlekotoku. Zwiazki powyzsze sa takze uzy¬ teczne w leczeniu choroby Parkinsona.W ponizej opisanym tescie stwierdzono, ze zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym2 hamuja prolaktyne, co jest dowodem ich uzytecznosci w leczeniu chorób, w przypadku których pozadane jest obnizanie pozio¬ mu prolaktyny.Dorosle szczury plci meskiej, szczepu Sprague- Dawley. o ciezarze okolo 200 g, przetrzymywano w klimatyzowanym pomieszczeniu o kontrolowa¬ nym oswietleniu od godziny 6 rano do 20 wieczo¬ rem. Zwierzetom podawano do woli pokarm i wo¬ de. Kazdy szczur otrzymywal 2.0 mg rezerpiny w postaci wodnej zawiesiny, droga iniekcji dootrzew- nej, 18 godzin przed podaniem pochodnej ergoliny.Rezerpine podawano w celu otrzymania jednolicie podwyzszonego poziomu prolaktyny. Testowane zwiazki rozpuszczano w 10% etanolu w stezeniu 10 ng/ml i podawano dootrzewnowo w standardo¬ wej dawce 50 ng/kg. Kazdy zwiazek podawano grupie 10 szczurów, natomiast kontrolna grupa 10 szczurów otrzymywala tylko równowazna ilosc 10% etanolu. Po uplywie .jednej godziny od poda- nia zwiazku szczury zabijano droga* dekapitacji, pobierano po 150 ul surowicy i badano ja na za¬ wartosc prolaktyny. Wyniki opracowano statystycz¬ nie, stosujac test Studenta ,.t*' do obliczania po¬ ziomu istotnosci „p" zmian poziomu prolaktyny.Róznica miedzy poziomom prolaktyny u testowa¬ nych i kontrolnych szczurów, podzielona przez po¬ ziom prolaktyny u szczurów kontrolnych, wyraza procent haniówania wydzielania prolaktyny wy¬ wolywanego podawaniem zwiazków o wzorze ogólnym 2. Wyniki doswiadczen zestawiono w ta¬ blicy 2. W kolumnie l podano nazwe zwiazku, w kolumnie 2 poziom prolaktyny dla kazdej grupy szczurów, .w kolumnie 3 procent hamowania pro¬ laktyny. oraz w kolumnie 4 poziom istotnosci. 1 Nazwa zwiazku Doswiadczenie 1 1 Próba kontrolna Metanosulfonian-D- 1 6-n-propylo-8p-me- tylotiometyloergo- Iiny Metanosulfonian-D- 6-memyto-80-mety- lomerkaptometylo- ergoliny •) Poziom Iprolakty- Iny w su¬ rowicy Iw mg/ml 30,4±3,4 1,6±0,4 12.8± Hamo- wanie prolak¬ tyny w surowicy w% :-¦ 9f 58 Poziom istot¬ nosci npH ' < 0,001 < 0.01 •) Zwiazek znany z opisu patentowego St. Zjedn.Ameryki nr 3901894 Na podstawie krzywych zaleznosci dzialania od wielkosci dawki stwierdzono, ze metanosulfonian D-6-n-propylo-8p-metylotiometyioergoliny jest oko¬ lo 100 razy silniejszym inhibitorem prolaktyny oraz dziala 30 razy silniej w tescie na odruch obracania sie u uszkodzonych 6-hydroksydopamine szczurów niz jego analog D-6-metylowy.Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 2, a zwlasz¬ cza D-6-n-propylo-80-metylotiometyloergolina i jej analogi As i A9 sa wyjatkowo silnymi inhibito¬ rami trytylowanej dopaminy o wysokim powino¬ wactwie wiazania sie z receptorami dopaminy, w blonkach prazkowania mózgu bydlecego [patrz Bymaster i Wong, Fed. Proc, 36, 1006 (1977)] i tym samym moga byc uzyteczne w leczeniu parkinso- . nizmu. W tablicy 4 podano wyniki oznaczen sily hamowania róznych ergolin, 8-ergolenów i 9-ergo- lenów. zarówno wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jak i znanych. W kolumnie 1 podano nazwe zwiazku a w kolumnie 2 stezenie K» inhi¬ bitora (w nanomolach). potrzebne do spowolnienia reakcji do polowy pierwotnej szybkosci.Jak wynika z danych przedstawionych w tablicy 3. zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa znacznie korzystniejsze od zwiazków zna¬ nych, w których przypadku ilosci, które trzeba uzyc dla uzyskania zadanego efektu sa znacznie wieksze.Zwiaziu o wzorze ogólnym 2. zwlaszcza D-6-n- propylo-8fl-metylotiometyloergolin. sa niespodziewa¬ nie agonistami a nie antagonistami serotoniny, jak wiekszosc ergolenów i ergolin.Zwiazki o wzorze ogólnym 2. to znaczy ergoline, tt-orgolen. 9-ergoien lub ich dopuszczalne w fer mentacji addycyjne sole z kwasami podaje sie pacjentom ^cierpiacym na chorobe Parkinsona albo w razie potrzeby obnizenia poziomu prolaktyny lub w innych celach farmakologicznych, w dawce126 313 9 Tablica 3 10 J Nazwa zwiazku | 1 Metanosulfonian D-2-chloro-6-me- tylo-8p-metylotiometyloergoliny Znane zwiazki Metanosulfonian D-6-n-propylo-8p- metylotiometyloergoliny Metanosulfonian D-6-metylo-8|3- metoksymetyloergoliny Ki (nM) 2 | 3±1 13 75 D-6-metylo-8p-metylotiometylo- . 9-ergolen | 1 Metanosulfonian D-6-metylo-8p- metylotiometyloergoliny 6 11 20 30 35 0,01—15 mg/kg ciezaru ciala ssaka. Dla D-6-n-pro- pylo-8p-metylotiometyloergoliny stosuje sie wiel¬ kosc dawki wynoszaca 0,01—0,5 mg. Korzystne jest podawanie doustne.W przypadku podawania pozajelitowego, korzyst¬ ne jest podawanie podskórne odpowiedniego pre¬ paratu farmaceutycznego sporzadzonego w znany fachowcom sposób. Równiez skuteczne jest inne podawanie pozajelitowe, takie jak dootrzewnowe, domiesniowo lub dozylnie. W przypadku podawa¬ nia dozylnego lub domiesniowego stosuje sie zwla¬ szcza rozpuszczalne w wodzie, dopuszczalne w far¬ macji sole. Do podawania doustnego, zwiazek o wzorze 2, w postaci zarówno wolnej zasady jak i soli, mozna mieszac z typowym nosnikiem far¬ maceutycznym i umieszczac w teleskopowych ze¬ latynowych kapsulkach lub sporzadzac tabletki.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2 ilu¬ struje podany nizej przyklad. 40 Przyklad. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8|3-me- tyloergoliny.A. Wytwarzanie D-6-allilo-8|3-metylotiometylo- ergoliny (zwiazek wyjsciowy).Do roztworu 2j g D-8(3-metoksykarbonyloergoliny w 75 ml dwumetyloformamidu dodaje sie 1,7 g weglanu potasowego i 0,71 ml bromku allilu. Ca¬ losc miesza sie w pokojowej temperaturze pod 50 azotem, w ciagu okolo 3,5 godziny. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje obecnosc jednej glów¬ nej, szybciej wedrujacej plamki. Mieszanine roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje warstwe wodna octanem etylu. Ekstrat octowy przmywa sie woda 55 i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowe¬ go, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizu- je sie z metanolu, otrzymujac 570 mg D-6-allilo- 8(3-metoksykarbonyloergoliny o temperaturze top- 6« nienia 146—148°C.Analiza elementarna: Obliczono: C—73,52, H—7,14, N—9,03% Znaleziono: C—73,27, H—7,24, N—8,97% 45 B. Do roztworu 4,8 g D-6-allilo-8|3-metoksykar- bonyloergoliny w mieszaninie 50 ml dioksanu i 100 ml metanolu dodaje sie 5 g borowodorku sodowe¬ go i calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu okolo 2 godzin. Po uplywie jednej godzi¬ ny dodaje sie druga porcje 2 g bromowodorku sodowego. Mieszanine rozciencza sie woda i 14 n roztworem wodorotlenku amonowego. Alkaliczna warstwe wodna ekstrahuje sie kilka razy miesza¬ nina chloroformu i izopropanolu. Polaczone ek¬ strakty przemywa sie nasyconym roztworem wod¬ nym chlorku sodowego i suszy. Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie pozostalosc rekrystalizuje z mieszani¬ ny metanolu i eteru etylowego, otrzymujac D-6- allilo-8p-hydroksymetyloergolin) o temperaturze topnienia 204^206°C.Analiza elementarna: Obliczono: C—76,56, H—7,85, N—9,92% Znaleziono: C—76,35, H—7,72, N—9,65% C. Do roztworu 3,77 g D-6-allilo-8p-hydroksy- metyloergoliny w 100 ml pirydyny dodaje sie 2,5 ml chlorku metanosulfonylu i calosc miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu okolo 3 godzin.Mieszanine rozciencza sie woda i 14 n wodorotlen¬ kiem amonowym. Warstwe wodna ekstrahuje sie kilkakrotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemywa sie woda i nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, po czym suszy i odparuje rozpuszczalnik. Po rekrystalizacji pozo¬ stalosci z mieszaniny chloroformu i metanolu otrzymuje sie 3,5 g D-6-allilo-8|3-mezylooksymety- loergoliny o temperaturze topnienia 195—196°C (z rozkladem).Analiza elementarna: Obliczono: C—63,31, H—6,71, N—7,77, S—8,89%.Znaleziono: C—63,63, H—6,49, N—7,51, S—8,68%.D. Otrzymuje sie metanotiolan sodowy z 12 g merkaptu i nadmiaru wodorotlenku sodowego w 150 ml dwumetyloformamidu. Do mieszaniny do¬ daje sie szybko roztwór 4,3 g D-6-allilo-8|3-mezylo- oksymetyloergoliny w 50 ml dwumetyloformamidu.Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny pod azotem a nastepnie rozciencza woda. Warstwe wod¬ na ekstrahuje sie octanem etylu, po czym ekstrakt przemywa sie woda i nasyconym rozworem wod¬ nym chlorku sodowego. Po wysuszeniu i odparo¬ waniu octanu etylu otrzymuje sie pozostalosc za¬ wierajaca D-6-allilo-8|3-metylotiometyloergoline. Po¬ zostalosc te rozpuszcza sie w chloroformie i chro- matografuje na 200 g florisilu, stosujac do elucji chloroform z zwiekszajaca sie od 0 do 2% zawar¬ toscia metanolu. Otrzymuje sie 3 g D-6-allilo-8(3- metylotiometyloergoliny o temperaturze topnienia 171—173°C, a nastepnie 3,05 g metanosilfonianu o temperaturze topnienia 272—274°C (z rozkladem).Analiza elementarna: Obliczono: C—58,79, H—6,91, N—6,86, S—15,70%, Znaleziono: C—58,63, H—6,76, N—6,61, S—15,71%.E. Wytwarzanie D-6-n-propylo-8P-metylotiome- tyloergoliny.126 313 11 12 51 g metanosulfonianu D-6-allilo-8|3-metylotio- metyloergoliny uwodornia sie stosujac 10 mg 5% palladu na weglu i 5 ml 80% etanolu. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem okolo 1 atm, miesza¬ jac w ciagu okolo 20 godzin. Katalizator odsacza sie i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 45°. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i dodaje do 0.5 g florisilu. Metanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45°C a pozostalosc chromatografuje, stosujac do elucji chloroform zawierajacy wzrasta¬ jaca od 1 do 10% ilosc metanolu. Przebieg elucji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej. Frakcje zawierajace zwiazek wedru¬ jacy nieco szybciej niz zwiazek wyjsciowy zbiera sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z eteru etylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. 10 15 Otrzymuje sie 31 mg D-6-n-propylo-8p-metylotio- metyloergoliny o temperaturze topnienia okolo 253—156°C (z rozkladem).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-me- tyloergoliny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza grupe n-propylowa, Y oznacza atom siarki, X oznacza atom wodoru, a linia przerywana ozna¬ cza ewentualnie obecne wiazanie podwójne, a tak¬ ze farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Y, X i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem uwodorniajacym, takim jak wodór stosowany w obecnosci 5% palla¬ du na nosniku weglowym.H-N mór I . CH2-Y-CH, CH2 - Y-CH, -CH2CH=CR Wzór 3 Cena 100,— zl LZGraf. Pulawy 1184 85-04-24 85 PL PL PL PL PL PL