HU181766B - Process for preparing d-6-n-propyl-8-alpha-methyl-mercapto-methyl-ergoline - Google Patents
Process for preparing d-6-n-propyl-8-alpha-methyl-mercapto-methyl-ergoline Download PDFInfo
- Publication number
- HU181766B HU181766B HU802373A HU237380A HU181766B HU 181766 B HU181766 B HU 181766B HU 802373 A HU802373 A HU 802373A HU 237380 A HU237380 A HU 237380A HU 181766 B HU181766 B HU 181766B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- propyl
- ergoline
- methyl
- alpha
- beta
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Description
A találmány tárgya eljárás az új, gyógyászatilag aktív D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkaptometil-ergolin előállítására. Ez a vegyület emlősökben csökkenti a prolaktin-szintet, ezáltal hasznosak a Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteinek enyhítésében. 5
A 4 166 182 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a D-6-n-propil-8-béta-'metoxi-metil-ergolin és a D-6-n-propil-8-béta-metil-merkapto-metil-ergolin előállítását írják le. Az utóbbi gyógyszer a pergolid nevet kapta, és jelenleg klinikai 10 kipróbálás alatt áll a Parkinson-kór gyógyításában, valamint prolaktin inhibitorként.
A találmány tárgya eljárás a D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin vagy az említett vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának 15 előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a D-6-n-propil-8- alfa-mezil-oxi-metil-ergolint a > metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatjuk, majd a terméket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk. 20
A találmány szerint a savaddiciós, gyógyászatilag elfogadható sók a következő szervetlen savakból származhatnak: sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromossav, foszforossav és hasonlók, valamint a következő, nem- 25 -toxikus, szerves savakból, mint az alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsitituált alifás savak, alifás hidroxi-karbonsavak és alifás hidroxi-dikarbonsavak, aromát savak, alifás és aromás szulfonsavak, stb. Tehát a gyógyászatilag elfogadható sók közé tar- 30 tozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfít, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-diolát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klorobenzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluol-szulfonát, klórbenzol-szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, béta-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és a hasonló sók.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint az alábbi módon járunk el.
A lizergsavat, azaz a D-6-metil-8-béta-karboxi-9-ergolént nemesfém katalizátor (például platina katalizátor) felett hidrogénezzük, így kapjuk a megfelelő D-6-metil-8-béta-karboxi-ergolínt. Savas metanollal végzett észteresítéssel kapjuk a megfelelő
8-béta-metoxi-karbonil-származékot. Ezt a vegyületet ciánbromidos kezeléssel N-demetilezzük (a metilcsoportot cianiddal helyettesítjük), majd a kapott
6-ciano-származékot cinkkel és ecetsavval redukáljuk. A következő lépésben a 8-béta-metoxi-karbonil-ergolint propil-jodiddal alkilezzük a 6-os helyzetben, így kapjuk a megfelelő D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint.
-1181766
A kapott D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint a következő lépésben m-klór-perbenzoesawal reagáltatjuk, a kapott közbenső terméket ecetsav-anhidrid és trietil-amin keverékével kezeljük, így állítjuk elő a megfelelő D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-7-ergolént. Az eljárást Stutz és Stadler eljárása alapján dolgoztuk ki (Tetrahedron Lett, 5095, 1973), akik hasonló reakciót hajtottak végre a megfelelő D-6-metil-számazékon. A 7,8 kettős kötés hidrogénnel végzett redukciója nehézfém katalizátor (például platina katalizátor) jelenlétében eredményezi a megfelelő D-6-n-propil-8-alfa-metoxi-karbonil-ergolint. Ezt a redukciós eljárást Stutz és munkatársai írták le (J. Med. Chem. 21, 754, 1978). A továbbiakban követve Stutz és munkatársainak ez utóbbi eljárását, a metoxi-karbonil-csoportot lítium-alumínium-hidriddel hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk. A hidroxi-metil-csoportot metán-szulfonil-kloriddal észterezzük, és a kapott mezilátot reagáltatjuk a metil-merkaptán nátrium-sójával, amint az a 4,166,182; 3,959,288; vagy 3,901,894 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban le van írva. Az így előállított 8-alfa-metil-merkapto-metil-származékot a szokásos módon izoláljuk savaddíciós sója formájában, például mint metánszulfonsavas, maleinsavas vagy hasonló sót.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük.
1. példa g D-6-metil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint (metil-dihidro-lizergát) oldunk 300 ml diklórmetánban. 10 g brómciánt adunk hozzá és a kapott keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A szerves réteget mossuk először híg vizes sósavval, hogy minden reagálatlanul maradt kiindulási anyagot eltávolítsunk, majd vízzel mossuk. A szerves réteget megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, így 10 g D-6-ciano-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint kapunk, olvadáspontja 205—206 °C.
lOg-ot a fenti 6-ciano-ergolin-vegyületből, 50 g cinkport, 400 ml jégecetet és 80 ml vizet visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában 16,5 órán át melegítünk. A reakciókeveréket ezután leszűqük, majd jégre öntjük. A hígított szűrletet 14 n vizes ammónium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk. A most már lúgos szűrletet néhányszor kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktokat egyesítjük, majd telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk és ezután szárítjuk. A kloroform ledesztillálása után kapjuk a D-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint. A terméket további tisztítás nélkül 250 ml dimetil-formamidban (DMF) oldjuk. 7 g kálium-karbonátot adunk hozzá, majd 8,8 ml n-propil-jodidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten körülbelül 21 órán át kevertetjük, majd vízzel felhígítjuk. A hígított reakciókeveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, és telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kristályos maradékként D-6-n-própil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint kapunk. A kristályokat éter és hexán keverékével mossuk. Az így kapott D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolin olvadáspontja körülbelül 206—208 °C; kitermelés: 5,6 g.
2. példa g D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint oldunk 150 ml diklórmetánban és az oldatot -25 és -35 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután 2 g m-klór-perbenzoesav 15 ml diklórmetános oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakciókeveréket a fent megadott hőfoktartományban kevertetjük 20 percig, miután 1,0 ml ecetsav-anhidridet és 6,9 ml trietil-amint adunk hozzá. Az így kapott reakciókeveréket 90 percig -30 és + 5 °C közötti hőfoktartományban kevertetjük. Az így kapott reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktot telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradék D-6-n-propil-8-metoxi-karbonil-7-ergolént tartalmaz. A maradék kloroformos oldatát 150 g floriszilen kromatografáljuk, 0-1% metanolt tartalmazó kloroformot használva eluensként. Azokat a frakciókat, melyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint D-6-n-propil-8-metoxi-karbonil-7-ergolént tartalmaznak, egyesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk róluk. Körülbelül 700 mg anyagot kapunk így, mely bomlás közben körülbelül 193— 194 °C-on olvad.
Az elemanalízis értékei:
számított: C =73,52; H =7,14;
N = 9,03;
talált: C = 73,58; H = 6,85;
N = 8,93.
3. példa
Körülbelül 420 mg D-6-n-propil-8-metoxi-karbonil-7-ergolént oldunk 50 ml 1:2 arányú DMF/jégecet oldószer-keverékben. Az oldatot Adams berendezésben körülbelül 42,4 kPa hidrogén-nyomáson, 0,5 g platinaoxid katalizátor felett hidrogénezzük. Miután az elméleti mennyiségű hidrogén elnyelődött, a hidrogénező keveréket leszűrjük és a szűrletet jégre öntjük. A vizes keveréket 14 n vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott lúgos keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel és telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Az etilacetát ledesztillálása után kapott maradékban vékonyréteg-kromatográfiásan két fő foltot lehet kimutatni, a két reakcióterméket, a 8-béta- és a 8-alfa-izomereket. A maradék éteres oldatát 30 g floriszilon kromatografáljuk, étert használva eluensként. Az első frakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint tartalmazta mindkét fő foltot, de a 2—6. frakciók csak egyfoltos anyagot tartalmaznak. Az első frakciót preparatív vékonyréteg-kromatográfiának vetjük alá, étert használva futtatószerként, és a vékonyréteg-kromatográfiásan D-6-n-propil-8-alfa-metoxi-karbonil-ergolint tartalmazó frakciókat egyesítjük és az
-2181766 oldószert ledesztilláljuk róla. Ez az anyag lassabban mozog a preparatív lemezen, és egy gyorsabban mozgó rétegből való elválasztás után a 2—6. frakciókkal egyesítjük. Az egyesített frakciókról ledesztillálva az oldószert, kapjuk a D-6-n-propil-8-alfa- 5 -metoxi-karbonil-ergolint, melyből a következő elemanalízis eredményeket kaptuk: Az elemanalízis értékei:
matografáljuk, kloroformot használva eluensként. A vékonyréteg-kromatográfiásan D-6-n-propil-8-alfa-meziloxi-metil-ergolint tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláijuk az egyesített frakciókról. A kapott maradékot átkristályosítva 500 mg, körülbelül 95 °C olvadáspontú D-6-n-propil-8-alfa-meziloxi-metil-ergolint kapunk.
Az elemanalízis értékei:
számított:
talált:
| C =73,05; N = 8,97; | H =7,74; | számított: | C =62,96; N = 7,73; | H =7,23; S =8,85; |
| C =7230; | H =7,81; | talált: | C =62,82; | H =7,24; |
| N = 8,72. | N = 8,00; | S =8,81. |
4. példa grammot a 3. példa eljárásával előállított, D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolin és 8-alfa izomeije keverékéből feloldunk 125 ml tetrahidro- 20 -furánban (THF). 2 gramm lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá részletekben, és a kapott keveréket visszafolyó hűtő alatt 1,5 óráig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és a felesleges lítium-alumínium-hidridet etilacetát hozzáadásával elbontjuk. 25 10% vizes nátrium-hidroxídot adunk ezután az elegyhez, hogy a jelenlevő szerves fémvegyületeket elbontsuk, majd a kapott keveréket tovább hígítjuk vízzel. A lúgos vizes keveréket néhányszor kloroform-izopropanol 4 : 1 arányú oldószer-keverékkel 30 extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, mossuk, telített, vizes nátrium-kloriddal, majd szárítjuk. A kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata alapján két anyagot lehet kimutatni: a D-6-n-propil-8-alfa-hidroxi-metil-ergolint és ennek 35
8-béta izomeijét. A maradék kloroformos oldatát 35 g floriszilen kromatografáljuk, 2-4% metanolt tartalmazó kloroformot használva eluensként. Azokat a frakciókat, melyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint azonos anyagot tartalmaz- 40 nak, egyesítjük. 870 mg, 174-176 °C olvadáspontú D-6-n-propil-8-béta-hidroxi-metil-ergolint kapunk, ha a vékonyréteg-kromatográfiásan ezt az anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A többi frakciót, melyek a vé- 45 konyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint a másik komponenst tartalmazzák, egyesítjük és éter-hexán oldószer-keverékből való átkristályosítás után 110 mg 134—135 °C olvadáspontú D-6-n-propil-8-alfa-hidroxi-metil-ergolint kapunk. 50
5. példa
Körülbelül 0,5 g D-6-n-propil-8-alfa-hidroxi-metil- 55 -ergolint oldunk 20 ml piridinben, 0,5 ml metán-szulfonsav-kloridot adunk hozzá, majd a kapott keveréket körülbelül 90 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket ezután 10% vizes ammónium-hidroxiddal hígítjuk. A lúgos réteget etil- 60 acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk, majd szárítjuk. Fő komponensként D-6-n-propil-8-alfa- meziloxi-metil-ergolint tartalmaz. A maradék kloroformos oldatát 30 g floriszilen kro- 65
6. példa
Oldatot készítünk 470 mg D-6-n-propil-8-alfa-meziloxi-metil-ergolinból és 10 ml DMF-ből. Ezt az oldatot lassan hozzáadjuk metil-merkaptán nátriumsója oldatához, mely 1 ml metil-merkaptán és 520 mg nátriumhidroxid 25 ml DMF-ben oldásával készült. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 4,5 órán át kevertetjük. A reakciókeverék alikvot része vékonyréteg-kromatográfiásan a kiindulási anyagnál alacsonyabb Rf értékkel futó, egyetlen foltot mutat. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a vizes keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat elválasztjuk, majd egyesítjük, az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített, vizes nátrium-kloriddal mossuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláijuk róla. A kapott maradékot éterben oldjuk, és az éteres oldatot floriszilen szűrjük keresztül. A metánszulfonsavas só előállításához a maradékot 25 ml forró metanolban oldjuk. Ekvivalens mennyiségű metánszulfonsavat tartalmazó metanolos oldatot adunk hozzá, majd az oldatot lehűtjük. A keveréket ezután éterrel hígítjuk, és a metánszulfonsavas só kicsapódik. 200 mg D-6-n-propil-8-alfa-metil- merkapto-metil-ergolin-metán-szulfonátot kapunk, amely 206—208 °C-on, bomlás közben olvad. Egy második frakciót is kapunk, kitermelés = 220 mg.
A találmány szerinti vegyületek hasznosságára a Parkinson szindróma kezelésében bizonyíték, hogy
6-hidroxi-dopamin-sérült patkányokat használó vizsgáló eljárásban befolyásolja a forgási viselkedést.
Ebben a vizsgálatban a migro-neostriatal-sérült patkányokat használunk, melyeket Ungerstedt és Arbuthnott eljárása szerint állítunk elő (Brain. Rés., 24, 485, 1970). A dopamin antagonista aktivitással rendelkező anyag hatására a patkányok sérüléssel ellentétes oldalra fordulnak. Egy lappangási szakasz után - amely vegyületenként változik - a fordulatokat 15 percig számoljuk. A D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin-metán-szulfonát 0,1 mg/kg intraperitoneáüs dózisban sérült patkányonként átlagosan 98 fordulást okozott, 0,05 mg/kg dózisban pedig 90 fordulást. A patkányok 100%-a mutatott fordulást mindkét dózisnál.
A találmány szerinti vegyületek hasznosak mint prolaktin inhibitorok is, és mint ilyeneket, nem megfelelő laktáció esetében is lehet használni, mint szülés után szoptatásnál és tejcsorgásnál.
-3181766
Annak bizonyítékaként, hogy a prolaktin-szint csökkentését kívánó betegségek esetében is hasznosak, a találmány szerinti vegyületekről a következő eljárással mutattuk ki a prolaktin-gátló hatást.
A Sprague-Dawley törzsbe tartozó, körülbelül 5 200 g súlyú felnőtt hím patkányokat nevelünk légkondicionált szobában, ellenőrzött világítással (világítás reggel 6 órától este 8 óráig), táplálunk laboratóriumi táppal és vízzel ad libitum (tetszés szerint). 10 órával az ergolin-származék beadása előtt mindegyik patkány intraperitoneálisan 2,0 mg rezerpint kapott vizes szuszpenzióban. A rezerpin célja a prolaktinszint egyformán-tartása. D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolint 10 Mg/ml koncentrá- 15 cióban oldunk 10%-os etanolban, és 10 patkányt tartalmazó csoportoknak 5, 50 és 500 Mg/kg dózisban, intraperitonálisan injektáljuk. 10 felnőttből álló kontroll csoport ekvivalens mennyiségű 10%-os etanolt kap. Egy órával a kezelés után mindegyik pat- 20 kányt lefejezéssel megöljük, és a szérum 150μ\ alikvot részét használjuk a prolaktin vizsgálathoz. Az eredményeket statisztikailag értékeljük a Student féle „t” tesztet használva a prolaktinszint változásának szignifikancia szintje, „p” megáUapítására.
A kezelt patkányok és a kezeletlen patkányok prolaktinszintje közötti különbség osztva a kontroll patkányok prolaktinszintjével adja a találmány szerinti vegyületeknek tulajdonítható prolaktin kiválasztást gátló hatást, százalékban. A D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkaptometil-ergolin-metán-szulfonátot beadása után mért gátlási %-ok az 1. táblázatban láthatók. A táblázat 1. oszlopában látható az alkalmazott dózis-szint, a 2. és 3. oszlopban a szérum prolaktin-szint ng/ml-ben, a 4. oszlopban a %-os gátlás és az 5. oszlopban a szignifikancia-szint, „p”.
A találmány szerinti vegyület és sói csökkentik a vérnyomást is spontán magasvérnyomású patkányokban, és így emlősök magas vérnyomásának kezelésére használhatók.
A találmány szerinti vegyületet vagy sóját tehát a prolaktin kiválasztás gátlására vagy a Parkinson szindróma kezelésére vagy más farmakológiai hatások elérésére használhatjuk fel.
1. táblázat
| Ip dózis Mg/kg | Szérum prolaktin mg/ml | A szérum prolaktin százalékos gátlása | Szignifikancia szint „p” | |
| kontroll | kezelt | |||
| 500 | 17,7 ± 2,6 | 1,9 + 0,5 | 98% | P<0,001 |
| 50 | 17,7 ±2,6 | 1,6 + 03 | 91% | P<0,001 |
| 5 | 17,7+2,6 | 4,6 ± 0,7 | 74% | P<0,001 |
Az ergolin-származékot a megszokott orális vagy parenterális kezeléshez formulázzuk, jellemző adagolása 0,01 és 3 mg/kg emjős testsúly között változik. A D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkaptometil-ergolinhoz a 0,01 és 0,5 mg/kg közötti dózis-tartomány használható előnyösen.
Ezeket a dózisokat a normális körülmények között naponta 1-4-szer adjuk be. Az aktív ergolin vegyületek, különösen a nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, különösen jól használhatók az orális adagolásra, és előnyösen formulázhatók az orális adagoláshoz mint tabletta, szuszpenzió, valamint adagolhatok zselatin kapszulákban és hasonló módokon. A hatóanyagot megfelelően formuláshatjuk megfelelő kötőanyagokkal, hordozókkal, hígítókkal, segédanyagokkal és hasonlókkal keverve. Az általánosan használt hígítóanyagokra, segédanyagokra és hordozókra a következő példákat említjük: dextróz, keményítő, szacharóz, kukorica-olaj, szorbit, mannit, propilénglikol, kalcium-szilikát, etil-laktát, metil-hidroxi-benzoát és hasonlók. A szájon át történő adagoláshoz a jellemző összetételű készítmény tartalmaz például a fentiekben említett vegyületből előnyösen gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós só formájában 0,01 és 0,5 mg körüli mennyiségben, általánosan használt hordozóanyagokkal, mint például keményítőpor, dextróz (mindegyikből 200 mg) elkeverve. A kényelmes, szájon át történő adagoláshoz ezt az összetételű keveréket lehet tablettákká préselni, vagy üres, összetolható zselatin kapszulákban kapszulázni.
A szájon át történő adagolás az előnyös. Ha parenterális adagolást használunk, az injekciót előnyösen a bőr alá adjuk, megfelelő gyógyászati készítményt használva. A parenterális adagolás többi formái, mint például az intraperitoneáiis, intramuszkuláris vagy intravénás is ugyanilyen hatékonyak. Intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetén vízoldható, gyógyászatilag elfogadható sót használunk. Például a fenti összetétellel rendelkező vegyületet, főleg egy savaddíciós sót, mint például a metánszulfonsavas sót körülbelül 0,5 mg mennyiségben összekeverhetünk megfelelő hígítókkal, mint például mannit, szacharóz és hasonlók, és megfelelő oldószerben, mint például 100 ml sóoldatban feloldhatjuk.
Ezt a készítményt adhatjuk intravénásán a betegnek, 2-6 órán át csepegtetve. Másképpen, a fenti készítmény aktív anyagát összekeveijük általános használt hígítókkal és intramuszkulárisan adhatjuk körülbelül 0,01-0,5 mg-οβ dózisokban, 2-4-szer naponta.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok:1. Eljárás D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a 5 D-6-n-propil-8-alfa-mezil-oxi-metil-ergolint a metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatjuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót készítünk.
- 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolint vagy valamely, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/080,768 US4246265A (en) | 1979-10-01 | 1979-10-01 | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU181766B true HU181766B (en) | 1983-11-28 |
Family
ID=22159504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU802373A HU181766B (en) | 1979-10-01 | 1980-09-29 | Process for preparing d-6-n-propyl-8-alpha-methyl-mercapto-methyl-ergoline |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246265A (hu) |
| EP (1) | EP0026671B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5657787A (hu) |
| KR (1) | KR830003478A (hu) |
| AT (1) | AT373251B (hu) |
| AU (1) | AU529508B2 (hu) |
| BE (1) | BE885385A (hu) |
| BG (1) | BG34908A3 (hu) |
| CA (1) | CA1137079A (hu) |
| CH (1) | CH645642A5 (hu) |
| CS (1) | CS223834B2 (hu) |
| DD (1) | DD153372A5 (hu) |
| DE (1) | DE3069771D1 (hu) |
| DK (1) | DK413780A (hu) |
| EG (1) | EG14583A (hu) |
| ES (1) | ES495520A0 (hu) |
| FI (1) | FI803025A (hu) |
| FR (1) | FR2466465A1 (hu) |
| GB (1) | GB2058790B (hu) |
| GR (1) | GR70067B (hu) |
| HU (1) | HU181766B (hu) |
| IE (1) | IE50429B1 (hu) |
| IL (1) | IL61143A0 (hu) |
| IT (1) | IT1133631B (hu) |
| NZ (1) | NZ195053A (hu) |
| PH (1) | PH15021A (hu) |
| PL (1) | PL226917A1 (hu) |
| PT (1) | PT71840B (hu) |
| RO (1) | RO81115B (hu) |
| SU (1) | SU976851A3 (hu) |
| YU (1) | YU247280A (hu) |
| ZA (1) | ZA805959B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
| US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| US4683313A (en) * | 1985-06-24 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | 2-alkyl(or phenyl)thio-6-N alkyl ergolines and 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
| US4772709A (en) * | 1985-10-01 | 1988-09-20 | Eli Lilly And Company | Process of making ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| FR2589734B1 (fr) * | 1985-11-13 | 1988-09-02 | Roussel Uclaf | Utilisation de derives de l'ergoline a l'obtention d'un medicament a visee geriatrique |
| US5668155A (en) * | 1988-05-10 | 1997-09-16 | The General Hospital Corporation | Administration of pirenzepine, methyl scopolamine and other muscarinic receptor antagonists for treatment of lipid metabolism disorders |
| DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1307934B1 (it) * | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| US6388079B1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| DE60324776D1 (de) * | 2002-03-15 | 2009-01-02 | Antibioticos Spa | Verfahren zur synthese von pergolid |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| GB0409785D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US20070197576A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Resolution Chemicals Limited | Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof |
| US20190374534A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid pharmaceutical compositions comprising pergolide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| DE2657771A1 (de) * | 1976-01-02 | 1977-07-14 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4202979A (en) * | 1979-01-11 | 1980-05-13 | Eli Lilly And Company | 6-Ethyl(or allyl)-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
-
1979
- 1979-10-01 US US06/080,768 patent/US4246265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-25 RO RO102217A patent/RO81115B/ro unknown
- 1980-09-25 FI FI803025A patent/FI803025A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 PL PL22691780A patent/PL226917A1/xx unknown
- 1980-09-25 GR GR62959A patent/GR70067B/el unknown
- 1980-09-25 BE BE1/9966A patent/BE885385A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 FR FR8020639A patent/FR2466465A1/fr active Granted
- 1980-09-25 ZA ZA00805959A patent/ZA805959B/xx unknown
- 1980-09-25 NZ NZ195053A patent/NZ195053A/xx unknown
- 1980-09-25 CA CA000361035A patent/CA1137079A/en not_active Expired
- 1980-09-26 IL IL61143A patent/IL61143A0/xx unknown
- 1980-09-26 PT PT71840A patent/PT71840B/pt unknown
- 1980-09-26 CS CS806515A patent/CS223834B2/cs unknown
- 1980-09-27 EG EG80594A patent/EG14583A/xx active
- 1980-09-29 YU YU02472/80A patent/YU247280A/xx unknown
- 1980-09-29 JP JP13668780A patent/JPS5657787A/ja active Pending
- 1980-09-29 BG BG8049173A patent/BG34908A3/xx unknown
- 1980-09-29 IT IT25004/80A patent/IT1133631B/it active
- 1980-09-29 HU HU802373A patent/HU181766B/hu unknown
- 1980-09-30 PH PH24648A patent/PH15021A/en unknown
- 1980-09-30 AU AU62807/80A patent/AU529508B2/en not_active Ceased
- 1980-09-30 DD DD80224224A patent/DD153372A5/de unknown
- 1980-09-30 GB GB8031440A patent/GB2058790B/en not_active Expired
- 1980-09-30 ES ES495520A patent/ES495520A0/es active Granted
- 1980-09-30 DK DK413780A patent/DK413780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-09-30 EP EP80303447A patent/EP0026671B1/en not_active Expired
- 1980-09-30 KR KR1019800003793A patent/KR830003478A/ko unknown
- 1980-09-30 CH CH730780A patent/CH645642A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-30 AT AT0487480A patent/AT373251B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-30 IE IE2036/80A patent/IE50429B1/en unknown
- 1980-09-30 DE DE8080303447T patent/DE3069771D1/de not_active Expired
- 1980-10-01 SU SU802984351A patent/SU976851A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU181766B (en) | Process for preparing d-6-n-propyl-8-alpha-methyl-mercapto-methyl-ergoline | |
| US4110339A (en) | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole | |
| DD141928A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer ergolinderivate | |
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| US4379790A (en) | (Erolinyl)-N,N-diethylurea derivatives, and their preparation and use | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| IE42198B1 (en) | Ergoline derivatives | |
| JPS6289681A (ja) | ５ｈｔ↓２受容体の選択的遮断剤 | |
| JPS60197687A (ja) | インドロフエナントリジン類 | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| KR880001009B1 (ko) | 디하이드로리세르그산 에스테르 및 그의 제조방법 | |
| JPS59210085A (ja) | 新規エルゴリン誘導体の製造法 | |
| US4235776A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles | |
| US4264622A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles to inhibit prolactin secretion | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
| GB2117761A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical composition | |
| HU207079B (en) | Process for producing pyrido (2,3-g)quinoline derivatives having dopamin agonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS6242897B2 (hu) | ||
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US3929796A (en) | Synthesis of penniclavine and elymoclavine | |
| JPS5936636B2 (ja) | 新規エルゴリン誘導体 | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| KR910004449B1 (ko) | 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
| KR830001441B1 (ko) | 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법 |