CS223834B2 - Method of preparation of the d-6-n-propalergoline - Google Patents
Method of preparation of the d-6-n-propalergoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS223834B2 CS223834B2 CS806515A CS651580A CS223834B2 CS 223834 B2 CS223834 B2 CS 223834B2 CS 806515 A CS806515 A CS 806515A CS 651580 A CS651580 A CS 651580A CS 223834 B2 CS223834 B2 CS 223834B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- propyl
- preparation
- acid
- salt
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 16
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract description 13
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract description 13
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- -1 aliphatic mono- Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000687509 Rattus norvegicus Prolactin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HSXKXIJGAIHDNI-PYCOGDSESA-N (6aR,10aR)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-indolo[4,3-fg]quinoline-5a-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C12C[C@H]3NCCC[C@@H]3C=3C=CC=C(N=C1)C=32 HSXKXIJGAIHDNI-PYCOGDSESA-N 0.000 description 1
- CPLGSWXCBZUGLS-BXUZGUMPSA-N (6ar,10ar)-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC([C@H]2CCCN([C@@H]2C2)C#N)=C3C2=CNC3=C1 CPLGSWXCBZUGLS-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123796 Prolactin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ORIBUSCBDFDAIQ-MPKXVKKWSA-N methyl (6ar,9r,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NC[C@@H](C2)C(=O)OC)C2)=C3C2=CNC3=C1 ORIBUSCBDFDAIQ-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- OSKZYLPFYNARRX-NJZAAPMLSA-N methyl (6ar,9s,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)OC)=C3C2=CNC3=C1 OSKZYLPFYNARRX-NJZAAPMLSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy D-6-n-propylergolinů obecného vzorce II
kde
Y je kyslík nebo síra a
R1 je n-propyl, a jejich solí s framaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8a-mesyloxymethylergolin se sodnou solí methylmerkaptanu nebo methylátem sodným a popřípadě se izoluje sůl sloučeniny vzorce II s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
Nové D-6-n-propylergoliny jsou farmakologicky účinné a lze je použít к léčení lidí postižených Parkinsonovým syndromem a pro snížení hladiny prolaktinu u savců.
PřeUložený vynález se týká způsobu přípravy nových D-6-n-propylergolinů, které jsou farmakologicky účinné a lze je použít k léčení lidí postižených Parkinsonovým syndromem, pro snížení hladiny prolaktinu u savců.
V americkém patentu č. 4 166 182 jsou popsány D-6-n-propyl-8ó3methoxymethylergolin a D-ů-n-propyl^-methylmerkaptomeťhylergolin. Posledně uvedená látka dostala obecný název pergolid a je nyní zkoušena v klinických pokusech jako inhibitor prolaktinu a pro léčení Parkinsonismu.
Předmětem- předloženého vynálezu je způsob přípravy D-6-n-propylergolinů -obecného vzorce II
kde ......................
Ý je kyslík nebo síra a
R1 je n-propyl, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8/3-mesyloxymethylergolin se sodnou solí methylmerkaptanu nebo s methylátem sodným a popřípadě se převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.
Farmaceuticky vhodné soli s kyselinami zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá, kyselina fosforitů apod., jako- i soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fe- nylsubstituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny a alkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny atd. Jako farmaceuticky vhodné soli lze uvést sulfát, pyrosulfát, bísulfát, sulfit, bisulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenofosfát, dihydrogenofosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, caprinát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, male-inát, mandelát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, /3-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, pro-pansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát apod. soli.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují následujícím způsobem: lysergová kyselina, D-6-n-methyl-8/S-karboxy-9-ergolen, se hydrogenuje na katalyzátoru ze vzácného kovu, jako je- platinový katalyzátor, za vzniku odpovídajícího D-6-methyl-8(3karboxyergolinu. Esterifikací kyselým- me-thanolem se získá odpovídající 8/3methoxykarhonyldtrivát. Tato- sloučenina se potom N-demethyluje působením bromkyanu (čímž se nahradí methyl kyanoskupinou), načež se vzniklý 6-kya-noderívát redukuje zinkem a kyselinou octovou. 8/3mettюxykarbonylergolm se potom alkyluje v poloze 6 propyljodldem za vzniku -odpovídajícího D-6-n-propyl-8'--methoxykarbonylergolinu. _
Tento D-6-n-propyl-8/3-methoxykarbonylergolin se potom nechá reagovat s m-chlorperbenzoovou kyselinou a vzniklý meziprodukt se nechá reagovat se směsí anhydridu kyseliny octové a triethylaminu, čímž vznikne D-6-n-propyl-8-metho-xykarbonyl-7-ergolen. Postup se p-rovádí podle Stutze a Stadlera, Tetrahedron Lett., 5095 (1973), kteří provedli obdobnou reakci s odpovídajícím D-6-methylderivátem. Redukcí dvojné vazby v poloze 7, 8 vodíkem v přítomnosti katalyzátoru těžkého kovu, jako je platinový katalyzátor, se získá odpovídající D-6-n-propyl-8a-methoxykarbonylergolin. Tento redukční postup je popsán Stutzem aj. v J. Med. Chem. 21, 754 - (1978). Provedením tohoto postupu se methoxykarbonylskupina redukuje lithiumaluminiumhydridem na hydroxymethylovou skupinu. Hydro-xymethylová skupina se pak tsttrifikujt - methansulfonylchlo-ridem a vzniklý mesylát se nechá reagovat se sodnou solí methylmerkaptanu nebo - s methylátem sodným podle amerických patentů č. 4 166 182, 3 959 288 nebo 3 901 894. Takto- připravené 8a-methoxymethyl- nebo- 8a-methylmerkaptomtthylderiváty se izolují obvyklým způsobem ve formě solí s kyselinami, jako je například sůl s methansulfonovou kyselinou nebo - s- maleinovou kyselinou nebo pod.
Předložený vynález je blíže popsán v následujících příkladech.
Příprava 1
Příprava D-6-n-propyl-8/3-m-ethoxykarbonylergolinu g D-6-methyl-8|3-methoxykarbonylergolinu (methyldihydrolysergát) se rozpustí v 300 ml methylenchloridu. Přidá se 10 g bromkyanu a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organická vrstva se promyje nejprve zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, čímž se odstraní veškerý nezreagovaný výchozí materiál a pak vodou. Organická vrstva se vysuší a roz223834 pouštědlo se odpaří. Získá se 10 g D-6-kyano-8/3-methoxykarbonylergolinu, teploty tání 205 až 206 °C.
Směs 10 g výše uvedeného 6-kyanoergolinu, 50 g zinkového prachu, 400 ml ledové kyseliny octové a 80 ml vody se zahřívá pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 16,5 hodiny. Reakční směs se potom přefiltruje a filtrát se naleje na led. Zředěný filtrát se zalkalizuje přidáním 14 N vodného roztoku hydroxidu amonného. Vzniklý alkalický filtrát se několikrát extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením chloroformu se získá D-8$-methoxykarbonylergolin.
Tento produkt se bez dalšího čištění rozpustí v 250 ml dimethylformamidu. Přidá se 7 g uhličitanu draselného a pak 8,8 ml n-propyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 21 hodin, načež se zředí vodou. Zředěná reakční směs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá D-6-n-propyl-8/3-methoxykarbonylergolin jako krystalický zbytek. Krystaly se promyjí směsí etheru a hexanu. Získá se D-6-n-propyl-8a-methoxykarbonylergolin teploty tání asi 206 až 208 ° Celsia; výtěžek 5,6 g.
Příprava 2
Příprava D-6-n-pr.opyl-8-methoxykarbonyl-7-ergolenu g D-6-n-propyl-8/3-methoxykarbonylergolinu se rozpustí ve 150 ml methylendichloridu a roztok se ochladí na teplotu v rozmezí —25 až —35 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 2 g m-chlorperbenzoové kyseliny v 15 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá v témže teplotním rozmezí asi 20 minut, načež se přidá 1,0 ml anhydridu kyseliny octové a 6,9 ml triethylaminu. Vzniklá reakční směs se míchá 90 minut v teplotním rozmezí —30 až +5 °C. Reakční směs se potom zředí vodným roztokem kyselého uhličitanu s.odného a vzniklá směs se extrahuje methylendichloridem. Methylendichloridový extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek obsahující D-6-n-propyl-8-methoxykarbonyl-7-erg.olen. Chloroformový roztok zbytku se chromatografuje na 150 g florisilu za použití chloroformu obsahujícího 0 až 1 % methanolu jako elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují D-6-n-propyl-8-methoxykarbonyl-7-ergolen se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se asi 700 mg látky teploty tání asi 193 až 194 °C (rozkl.J.
Analýza:
vypočteno: C 73,52, H 7,14, N 9,03, nalezeno: C 73,58, H 6,85, N 8,93.
Příprava 3
Příprava D-6-n-propyl-8a-methoxykarbonylergolinu
Asi 420 mg D-6-n-propyl-8-methoxykarbonyl-7-ergolenu se rozpustí v 50 ml směsi dimethylformamidu a ledové kyseliny octové 1:2. Roztok se hydrogenuje v Adamsově přístroji při tlaku vodíku 413,7 kPa na 0,5 g kysličníku platiny jako katalyzátoru. Jakmile se spotřebuje teoretické množství vodíku, hydrogenačni směs se přefiltruje a filtrát se nalije na led. Vodná směs se zalkalizuje 14N vodným roztokem hydroxidu amonného. Vzniklá alkalická směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného1 a pak se vysuší. Odpařením ethylacetátu se získá zbytek, který vykazuje dvě hlavní skvrny při chromatografií na tenké vrstvě, což ukazuje na přítomnost dvou reakčních produktů, a to 8a a 8β isomeru. Etherický roztok zbytku se chromatografuje na 30 g florisilu za použití etheru jako elučního činidla. První eluovaná frakce vykazuje při chromatografií na tenké vrstvě dvě hlavní skvrny, ale frakce 2 až 6 obsahují pouze jedinou skvrnu. První frakce se preparativně chromatografuje na tenké vrstvě za použití etheru jako elučního činidla a frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují D-6~n-propyl-8a-methoxykarbonylergolin, se spojí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Tato látka se pohybuje na preparativní desce mnohem pomaleji a po oddělení od rychleji se pohybující vrstvy se spojí frakce 2 až 6. Odpařením rozpouštědla ze spojených frakcí se získá D-6-n-propyl-8a-methoxykarbonylergolin s následující analýzou.
Analýza:
vypočteno: C 73,05, H 7,74, N 8,97, nalezeno: C 72,80, H 7,81, N 8,72.
Výtěžek = 0,14 g.
Příprava 4
Příprava D-6-n-propyl-8a-hydroxymethyl· ergolinu g nerozdělené směsi obsahující D-6-n-propyl-8/3-methoxykarbonylergolin a jeho
8a4somer, připravené postupem podle přípravy 3 se rozpustí v 125 ml tetrahydrofuranu. К roztoku se po částech přidají 2 g lithiumaluminiumhydridu a vzniklá směs se zahřívá pod zpětným* chladičem 1,5 hodiny. Reakční směs se potom ochladí a nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním ethylacetátu. Potom se přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného, čímž se rozloží veškeré přítomné organokovové látky a vzniklá směs se dále zředí vodou. Alkalická vodná směs se několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropylalkoholu. Organické extrakty se spojí a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se vysuší. Podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje zbytek dvě látky odpovídající D-6-n-propyl-8tf-hydroxymethylergolinu a jeho 8/Msomeru. Chloroformový roztok zbytku se chromatografuje na 35 g florisilu za použití chloroformu obsahujícího 2 až 4 % methanolu jako elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují identické látky, se spojí. Spojením těchto frakcí a odpařením rozpouštědla se získá 870 mg D-6-n-propyl-8/3-hydroxymethylergolinu, teploty tání 174 až 175 °C. Zbylé frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují druhou látku, se spojí a po krystalisaci ze směsi etheru a hexanu se získá 110 mg D-6-n-propyl-8a-hydroxymethylergolinu, teploty tání 134 až 135 ° Celsia.
Příprava 5
Příprava D-6-n-propyl-8a-mesyloxymethylergolinu
Asi 0,5 g D-6-n-propyl-8a-hydroxymethylergolinu se rozpustí ve 20 ml pyridinu. Přidá se 0,5 ml methansulfonylchloridu a vzniklá směs se míchá asi 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zředí 10% vodným roztokem hydroxidu amonného. Alkalická vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se oddělí, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek obsahující jako hlavní složku D-6-n-propyl-8a-mesyloxymethylergolin. Chloroformový roztok tohoto zbytku se chromatografuje na 30 g florisilu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují D-6-n-propyl-8a-mesyloxymethylergolin, se spojí a ze spojeného extraktu se odpaří rozpouštědlo. Rekrystalizací vzniklého zbytku se získá 500 miligramů D-6-n-propyl-8a-mesyloxymethylergolinu, teploty tání asi 95 °C.
Analýza:
vypočteno: C 62,96, H 7,23, N 7,73, S 8,85 nalezeno: C 62,82, H 7,24, N 8,00, S 8,81.
Příklad 1
Příprava D-6-n-propyl-8a-methylmerkaptomethylergolinu
Připraví se roztok 470 mg D-6-n-propyl-8tf-mesyloxymethylergolmu v 10 ml dimethylformaimidu. Tento roztok se pomalu přidá к roztoku sodné soli methylmerkaptanu připravenému z 1 ml methylmerkaptanu a 520 mg hydridu sodného v 25 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku 4,5 hodiny. Chromatografie na tenké vrstvě alikvotní části reakční směsi vykazuje jednu skvrnu s nižší hodnotou Rf než má výchozí materiál. Reakční směs se zředí vodou a vodná 6měs se extrahuje několikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se oddělí a spojí a spojené extrakty se promyjí vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Spojené extrakty se vysuší a odpaří se z nich rozpouštědlo. Vzniklý zbytek se rozpustí v etheru a etherický roztok se přefiltruje přes florisil. Rozpuštěním zbytku v 25 ml horkého methanolu se připraví methansulfonátová sůl. Roztok methanolu obsahující ekvivalentní množství methansulfonové kyseliny se přidá к reakční směsi a roztok se ochladí. Směs se potom zředí etherem a vysráží se methansulfonátová sůl. Získá se D-6-n-propyl-8«-methylmerkaptomethylergolin ve formě methansulfonátu, teploty tání 206 až 208 °C (rozkl.j. Výtěžek 200 mg. Získá se též druhá frakce, výtěžek 220 mg.
D-6-n-propyl-8a-methoxymethylergolin lze připravit náhradou methylátu sodného za sodnou sůl methylmerkaptanu podle výše uvedeného příkladu.
Jako důkaz použitelnosti sloučenin podle předloženého vynálezu к léčení Parkinsonova syndromu bylo nalezeno, že tyto sloučeniny ovlivňují chování při otáčení zraněných krys při testu používajícím 6-hydroxydopamin. V tomto testu se používají krysy se zraněným neostriatem, které se připraví postupem podle Ungerstedta a Arbuthnotta, Brain Res, 24, 485 (1970). Sloučeniny, které mají aktivitu dopamin-agonistu, způsobují, že krysy se otáčejí v kruhu na opačnou stranu, než je strana se zraněním. Po latenční periodě, která je různá pro různé sloučeniny, se počítá počet otáček během 15minutové periody. D-6-n-propyl-8a-methylmerkaptomethylergolinmesylát způsobuje průměrně 98 otáček na zraněnou krysu při IP dávce 0,1 mg/kg a 90 otáček při dávce 0,05 mg/kg. 100 % krys vykazuje otáčení při obou dávkách.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné jako inhibitory prolaktinu a lze je tedy použít к léčení nevhodné laktace, jako je laktace po porodu a galaktorrhea.
Jako důkaz použitelnosti sloučenin podle předloženého vynálezu při léčení chorob, u kterých je žádoucí snižování hladiny prolaktinu, bylo u těchto sloučenin nalezeno, že inhibují prolaktin podle následujícího testu.
Dospělí samci krys kmene Sprague-Dawley, hmotnosti asi 200 g, se umístí v klimatizované místnosti s kontrolovaným osvětlením (světlo ráno od 6 hodin do večera do 20 hodin) a krmí se laboratorní stravou a vodou podle libosti. Každá krysa dostane intraperitoneální injekci 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi 18 hodin před podáním ergolinového derivátu. Účelem reserpinu je udržet hladinu prolaktinu jednotně zvýšenou. D-6-n-propyl-8a-methylmerkaptomethylergolin se rozpustí v 10% ethanolu na koncentraci 10 <ug/ml a injikuje se intraperítoneálně v dávkách 5, 50 a 500 /xg/kg skupi nám po 10 krysách. Kontrolní skupina 10 netknutých krys obdrží ekvivalentní množství 10% ethanolu. Jednu hodinu po ošetření se všechny krysy zabijí useknutím hlav a 150 μ\ alikvótní části séra se zkoušejí na prolaktin. Výsledky se vyhodnotí statisticky použitím ,,ť‘ testu pro výpočet hladiny významnosti „p ‘ změn hladiny prolaktinu.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu zkoušených krys a hladinou prolaktinu kontrolních krys dělený hladinou prolaktinu kontrolních krys udává procento inhibice sekrece prolaktinu přisuzované sloučeninám podle vynálezu. Tato procenta inhibice pro D-6-n-propyl-8a-methylmerkaptomethylergolinmesylát jsou uvedena v tabulce 2 níže. V této tabulce sloupec 1 uvádí použitou dávku, sloupec 2 a 3 hladiny prolaktinu v séru kontrolních krys a zkoušených krys v ng/ml, sloupec 4 procento inhibice a sloupec 5 hladinu významnosti ,,p“.
TABULKA 2
| IP dávka ^g/kg | prolaktin v séru (ng/ml) | % inhibice prolaktinu v séru | hladina významnosti _ и nP | |
| kontrola | zkoušení | |||
| 500 | 17,7 ± 2,6 | 1,9 ± 0,5 | 89 % | p < 0,001 |
| 50 | 17,7 ± 2,6 | 1,6 ± 0,3 | 91 % | p < 0,001 |
| 5 | 17,7 ± 2,6 | 4,6 + 0,7 | 74 % | p < 0,001 |
Sloučeniny podle vynálezu také snižují krevní tlak u krys se spontánní hypertensí a lze je proto též použít pro léčení hypertense u savců.
Při použití sloučenin podle vynálezu к inhibici sekrece prnlaktinu nebo pro léčení Parkinsonova syndromu nebo pro jiné farmakologické účely se ergolin výše uvedeného obecného vzorce II nebo jeho sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou upraví na preparát a podává se nemocným postiženým Parkinsonismem nebo nemocným, kterým je třeba snížit hladinu prolaktinu. Ergolinový derivát se formuluje na přípravek vhodný pro orální nebo parenterální aplikaci, a .obvykle se podává v množstvích od asi 0,01 do 3 mg na kg hmotnosti savce. Pro D-6-n-propyl-8a-methylmerkaptomethylergolin je výhodná dávka v rozmezí 0,01 do 0,5 mg/kg.
Tyto dávky se obvykle podávají jednou až čtyřikrát denně. Účinné ergolinové sloučeniny, zejména soli s netoxickými farmaceuticky vhodnými kyselinami jsou zejména vhodné pro orální aplikace a s výhodou se upravují na prostředky pro orální aplikaci, a to jako tablety, suspense, želatinové kapsle apod. Účinná látka se mísí s vhodnými pomocnými látkami, nosiči, ředidly, adjuvanty apod. Příklady obecně používaných ředidel, pomocných látek a nosičů jsou dextrosa, škrob, sacharosa, kukuřičný olej, sorbitol, manitol, propylenglykol, křemičitan vápenatý, ethyllaktát, methylhydroxybenzoát apod. Typickým preparátem pro orální aplikaci je například preparát obsahující sloučeninu výše uvedeného vzorce, s výhodou ve formě soli s netoxickou farmaceuticky vhodnou kyselinou, v množství asi 0,01 až 0,5 mg ve směsi s obvyklými nosiči, jako je práškový škrob a dextrosa v množství asi 200 mg. Tato směs se může lisovat na tablety nebo plnit do prázdných teleskopických želatinových kapslí pro vhodnou orální aplikaci.
Orální aplikace je výhodná. Při parenterální aplikaci se používá s výhod.ou subkutánní injekce příslušného farmaceutického preparátu. Ostatní způsoby parenterální aplikace, jako· intraperitoneální, intramuskulární nebo intravenosní aplikace jsou stejně účinné. Při intravenosní nebo intramuskulární aplikaci se používá ve vodě rozpustná farmaceuticky vhodná sůl. Například sloučenina výše uvedeného vzorce, zejména sůl, jako je methansulfonát, se například v množství asi CL5 mg smísí s vhodným ředidlem, jako je manitol, sacharosa apod. a rozpustí se ve vhodném rozpouštědle, jako ve 100 ml roztoku chloridu sodného. Tuto směs lze podávat intravenosně nemocnému, například po kapkách v průběhu 2 až 6 hodin. Alternativně se může účinná sloučenina výše uvedeného vzorce smísit s obvyklým ředidlem a podávat intramuskulárně v dávce asi 0,01 až 0,5 mg dvakrát až čtyřikrát denně.
Claims (3)
- pRedmEt vynálezu1. Způsob přípravy D-6-n-propylergolinů obecného vzorce II kdeY je kyslík nebo síra aR1 je n-propyl a jejich solí s farmaceuticky vhodnými kyse linami, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8a-mesyloxymethylergolin se sodnou solí methylmerkaptanu nebo methylátem sodným a popřípadě se isoluje sůl sloučeniny vzorce II s farmaceuticky vhodnou kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-6-n-propyl-8a-methylmerkaptomethylergollnu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8a-mesyloxymethylergolln se sodnou solí methylmerkaptanu v dfmethylformamldu.
- 3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-6-n-propyl-8a-methoxymethylergolinu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-6-n-propyl-8a-mesyloxymethylergolin s methylátem sodným v dimethylformamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/080,768 US4246265A (en) | 1979-10-01 | 1979-10-01 | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223834B2 true CS223834B2 (en) | 1983-11-25 |
Family
ID=22159504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS806515A CS223834B2 (en) | 1979-10-01 | 1980-09-26 | Method of preparation of the d-6-n-propalergoline |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246265A (cs) |
| EP (1) | EP0026671B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5657787A (cs) |
| KR (1) | KR830003478A (cs) |
| AT (1) | AT373251B (cs) |
| AU (1) | AU529508B2 (cs) |
| BE (1) | BE885385A (cs) |
| BG (1) | BG34908A3 (cs) |
| CA (1) | CA1137079A (cs) |
| CH (1) | CH645642A5 (cs) |
| CS (1) | CS223834B2 (cs) |
| DD (1) | DD153372A5 (cs) |
| DE (1) | DE3069771D1 (cs) |
| DK (1) | DK413780A (cs) |
| EG (1) | EG14583A (cs) |
| ES (1) | ES8200697A1 (cs) |
| FI (1) | FI803025A7 (cs) |
| FR (1) | FR2466465A1 (cs) |
| GB (1) | GB2058790B (cs) |
| GR (1) | GR70067B (cs) |
| HU (1) | HU181766B (cs) |
| IE (1) | IE50429B1 (cs) |
| IL (1) | IL61143A0 (cs) |
| IT (1) | IT1133631B (cs) |
| NZ (1) | NZ195053A (cs) |
| PH (1) | PH15021A (cs) |
| PL (1) | PL226917A1 (cs) |
| PT (1) | PT71840B (cs) |
| RO (1) | RO81115B (cs) |
| SU (1) | SU976851A3 (cs) |
| YU (1) | YU247280A (cs) |
| ZA (1) | ZA805959B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
| US4675322A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | 1-Substituted-6-n-propyl-8β-methylthio-methylergolines |
| US4683313A (en) * | 1985-06-24 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | 2-alkyl(or phenyl)thio-6-N alkyl ergolines and 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
| US4772709A (en) * | 1985-10-01 | 1988-09-20 | Eli Lilly And Company | Process of making ketoalkanol esters of dihydrolysergic acid |
| FR2589734B1 (fr) * | 1985-11-13 | 1988-09-02 | Roussel Uclaf | Utilisation de derives de l'ergoline a l'obtention d'un medicament a visee geriatrique |
| US5668155A (en) * | 1988-05-10 | 1997-09-16 | The General Hospital Corporation | Administration of pirenzepine, methyl scopolamine and other muscarinic receptor antagonists for treatment of lipid metabolism disorders |
| DE3913756A1 (de) * | 1989-04-21 | 1990-10-25 | Schering Ag | 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1307934B1 (it) * | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| US6388079B1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| US7019140B2 (en) | 2002-03-15 | 2006-03-28 | Antibioticos S.P.A. | Process for the synthesis of pergolide |
| US8821915B2 (en) | 2002-08-09 | 2014-09-02 | Veroscience, Llc | Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders |
| GB0409785D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| US20070197576A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Resolution Chemicals Limited | Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof |
| AU2015320975B2 (en) | 2014-09-25 | 2020-10-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals |
| WO2019234069A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid pharmaceutical compositions comprising pergolide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| DE2657771A1 (de) * | 1976-01-02 | 1977-07-14 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4202979A (en) * | 1979-01-11 | 1980-05-13 | Eli Lilly And Company | 6-Ethyl(or allyl)-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
-
1979
- 1979-10-01 US US06/080,768 patent/US4246265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-25 ZA ZA00805959A patent/ZA805959B/xx unknown
- 1980-09-25 CA CA000361035A patent/CA1137079A/en not_active Expired
- 1980-09-25 NZ NZ195053A patent/NZ195053A/xx unknown
- 1980-09-25 PL PL22691780A patent/PL226917A1/xx unknown
- 1980-09-25 GR GR62959A patent/GR70067B/el unknown
- 1980-09-25 FI FI803025A patent/FI803025A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 FR FR8020639A patent/FR2466465A1/fr active Granted
- 1980-09-25 BE BE1/9966A patent/BE885385A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 RO RO102217A patent/RO81115B/ro unknown
- 1980-09-26 IL IL61143A patent/IL61143A0/xx unknown
- 1980-09-26 PT PT71840A patent/PT71840B/pt unknown
- 1980-09-26 CS CS806515A patent/CS223834B2/cs unknown
- 1980-09-27 EG EG80594A patent/EG14583A/xx active
- 1980-09-29 JP JP13668780A patent/JPS5657787A/ja active Pending
- 1980-09-29 IT IT25004/80A patent/IT1133631B/it active
- 1980-09-29 HU HU802373A patent/HU181766B/hu unknown
- 1980-09-29 BG BG049173A patent/BG34908A3/xx unknown
- 1980-09-29 YU YU02472/80A patent/YU247280A/xx unknown
- 1980-09-30 KR KR1019800003793A patent/KR830003478A/ko not_active Ceased
- 1980-09-30 DD DD80224224A patent/DD153372A5/de unknown
- 1980-09-30 CH CH730780A patent/CH645642A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-30 GB GB8031440A patent/GB2058790B/en not_active Expired
- 1980-09-30 AU AU62807/80A patent/AU529508B2/en not_active Ceased
- 1980-09-30 EP EP80303447A patent/EP0026671B1/en not_active Expired
- 1980-09-30 PH PH24648A patent/PH15021A/en unknown
- 1980-09-30 DE DE8080303447T patent/DE3069771D1/de not_active Expired
- 1980-09-30 AT AT0487480A patent/AT373251B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-30 IE IE2036/80A patent/IE50429B1/en unknown
- 1980-09-30 DK DK413780A patent/DK413780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-09-30 ES ES495520A patent/ES8200697A1/es not_active Expired
- 1980-10-01 SU SU802984351A patent/SU976851A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS223834B2 (en) | Method of preparation of the d-6-n-propalergoline | |
| US4110339A (en) | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole | |
| US4166182A (en) | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds | |
| US4202979A (en) | 6-Ethyl(or allyl)-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds | |
| WO2014100357A1 (en) | Fluoroergoline derivatives and uses thereof | |
| US4180582A (en) | 6-n-Propyl-8-methoxy-methyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds as prolactin inhibitors and to treat Parkinson's syndrome | |
| IE42198B1 (en) | Ergoline derivatives | |
| PL102198B1 (pl) | A process of producing the new derivative of 6-methylo-8-methylergoline | |
| EP0219257B1 (en) | Esters of dihydrolysergic acid | |
| US4235776A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles | |
| US3968112A (en) | Synthesis of penniclavine and elymoclavine | |
| US4075213A (en) | 8-Aryl-9-ergolenes | |
| US4264622A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles to inhibit prolactin secretion | |
| EP0014792B1 (en) | Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and the compounds for use as therapeuticals | |
| US4914100A (en) | Alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid | |
| US4082753A (en) | Penniclavine acetonide | |
| US4847261A (en) | Alkoxy cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonists properties | |
| US4054567A (en) | 6-Methyl-8β-hydroxymethyl-8-γ-substituted-9-ergolene compounds | |
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US3929796A (en) | Synthesis of penniclavine and elymoclavine | |
| US4906639A (en) | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid | |
| US4622398A (en) | Dialkylaminotetrahydroquinazoline | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| JPH0240647B2 (ja) | Purorakuchinbunpyokuseizai | |
| US4845224A (en) | Cycloalkanol esters of dihydrolysergic acid having peripheral serotonin antagonist properties |