CN109219612A - 制备17(20)-烯b-开环类固醇的方法和中间体 - Google Patents

制备17(20)-烯b-开环类固醇的方法和中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN109219612A
CN109219612A CN201780014532.2A CN201780014532A CN109219612A CN 109219612 A CN109219612 A CN 109219612A CN 201780014532 A CN201780014532 A CN 201780014532A CN 109219612 A CN109219612 A CN 109219612A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
group
oxidant
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201780014532.2A
Other languages
English (en)
Inventor
乔治·彼得罗斯·伊安尼库洛斯
帕诺斯·卡拉提斯
丹尼斯·维克托罗维奇·阿雷菲耶夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pa Sean Austria & Co KG GmbH
Patheon Austria GmbH and Co KG
Original Assignee
Pa Sean Austria & Co KG GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pa Sean Austria & Co KG GmbH filed Critical Pa Sean Austria & Co KG GmbH
Publication of CN109219612A publication Critical patent/CN109219612A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/26—Saturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种通过使式(10)化合物与烯化剂接触以制备式(11)化合物的方法，其中R7和R8各自独立地选自H，卤素，烷基，芳基或烷芳基，R42为H或保护基团，R43为H或R3，其中R3为保护基团，其中当R42＝H且R43＝H时，式(10)化合物包含反酸X1。

Description

制备17(20)-烯B-开环类固醇的方法和中间体
技术领域
本发明涉及一种制备开环类固醇，特别是八氢-1H-茚衍生物的方法，还涉及在本发明方法中制备的新中间体，以及用本发明方法制备的化合物在制备活性药物成分的方法中的用途，例如可用于治疗炎性疾病、膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎和相关病症的活性药物成分。
背景技术
开环类固醇，特别是八氢-1H-茚衍生物，更特别是5-环己基八氢-1H-茚衍生物是熟知的抗炎剂(WO2004092100)并且用于治疗会受益于SHIP1(含SH2结构域的肌醇磷酸酶)调节的病症或病症，例如免疫和造血障碍(WO2014143561)。在这方面特别感兴趣的目标化合物是(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己-1-醇乙酸酯。
用于制备可作为SHIP1调节剂的5-环己基八氢-1H-茚衍生物的已知合成方法可以从许多类固醇前体开始进行，包括4-雄甾烯-3,17-二酮和具有C3氧官能度和Δ5碳-碳双键的其它类固醇，例如美国专利6,046,185，7,601,874和WO2014/143561中所述的脱氢异雄甾酮。
已知合成方法的缺点是方法复杂，即当从上述类固醇前体开始得到所需的开环类固醇时，需要远多于10步以得到所需的开环类固醇，并且需要几个色谱纯化步骤。已知方法的总收率通常较低。
本发明的目的是提供一种替代方法。
发明内容
通过使式(10)化合物与烯化剂接触以制备式(11)化合物的方法实现本发明的目的，
其中R7和R8各自独立地选自H，卤素，烷基，芳基或芳基烷基，R42是H或保护基团，R43是H或R3，其中R3为保护基团，
其中当R42＝H且R43＝H时，式(10)化合物包含反酸X1。
本发明的方法使得制备式(11)化合物的替代方法成为可能。与常规方法相比，替代方法通常允许更少的方法步骤。该方法通常不太耗时，不太复杂，成本效率更高并且增加灵活性。该方法的另一个优点是式(11)化合物可以作为固体分离。
本发明方法的一个实施方式可以通过以下方案举例说明：
一些转换步骤，特别是步骤A和B，C和D，E至G和H至J，可以在没有中间分离的情况下进行。这通常使得本发明的方法更省时，更简单并且更具成本效益。US6,046,185和WO2004/092100在组合时公开了由脱氢表雄酮(DHEA)制备式(12)化合物的合成途径。该途径通常比本发明的方法需要远更多的步骤。通常，本发明的总产率与常规合成途径的产率相似或更高。与常规方法相比，本发明的方法允许使用色谱法进行远更少的纯化步骤。这种纯化步骤是费力的并且通常使得该方法不具有时间和/或成本效率。本发明的方法使得不存在这种色谱纯化步骤的方法成为可能。色谱纯化通常具有缺点，因为它们的操作需要大量的洗脱液，并且它们可能限制过程的产量。此外，流动相的再处理可能是能量密集的，并且固定相可能导致大量的浪费。通常，用于达到所需产品质量的色谱纯化的“每单位服务的材料输入”(MIPS)值是显著的。使用本发明的方法，可以以与常规方法相比通常更高的纯度水平容易地得到式(12)化合物。本发明方法的另一个优点是所有中间体可以容易地作为固体分离，这通常允许良好的储存稳定性以及易于运输以使得在不同位置的两个或更多个生产设施中进行该方法成为可能。
式(11)化合物可以进一步与形成无毒盐的第二酸接触以得到式(12)化合物。
本发明允许使用比常规方法中已知更少的步骤来得到式(12)化合物的替代方法。
R7和R8各自独立地如上所述选择。优选R7和R8独立地为氢，卤素，直链或支链C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C6-C10芳氧基，C3-C10环烷基，C5-C10芳基或C7-C10芳基烷基。更优选R7和R8独立地选自由氢，氟，氯，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，苯氧基，苯甲氧基，环丙基，环丁基，环庚基，苯基，萘基，甲苯磺酰基和苄基组成的组。甚至更优选R7和R8独立地选自由氢，氟，氯和甲基组成的组。最优选R7和R8是氢。
X是能够与式(11)化合物形成药学上可接受的盐以得到式(12)化合物的酸。这些酸可以是本领域已知的任何合适的酸。此类酸的实例描述于PH Stahl和CG Wermuth，编者，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，Weinheim/Zurich：Wiley-VCH/VHCA，2011。优选地，X选自由任何无机酸和任何有机单酸或二酸组成的组。更优选地，X选自由盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，癸二酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸和水杨酸组成的组。甚至更优选X选自由乙酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，草酸和酒石酸组成的组。甚至更优选X选自由乙酸，草酸和酒石酸组成的组。最优选X是乙酸。
术语第二酸相当于X并相应地选择。
在本发明的上下文中，“药学上可接受的盐”是指酸加成盐。
酸加成盐是指由本发明化合物与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等，和/或有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸和水杨酸等形成的盐。
术语“独立地”是指每个取代基可以单独选择。也就是说，例如R7和R8可以不同或相同；这意味着在多于两个取代基的情况下，一个也可以与其它的不同。
本发明的取代基R1至R43可以是支链和/或取代的。优选R1至R43是非支链的。更优选R1至R43是非支链和未取代的。
该方法的整个过程或至少部分(例如单个步骤或甚至单个步骤的部分)可以以分批，半连续或连续生产模式进行。
R3可以是本领域已知的任何羟基保护基团。羟基的合适保护基团的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第17-374页中。优选地，R3是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，甲硅烷基，硅烷，硅氧烷，烷氧基烷基，芳氧基烷基，酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基，新戊酰基，吡喃基或三芳基烷基。更优选R3选自由甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷，三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基(EE)，苄氧基甲烷(BOM)，4-甲氧基苄基(PMB)，酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基(MTM)，新戊酰基，2-四氢吡喃基(THP)和三苯基甲基(Tr)组成的组。更优选R3选自由三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷和三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)组成的组。甚至更优选R3选自由三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基硅基(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)组成的组。最优选R3是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)。
R42可以是本领域已知的任何保护基团，特别适用于保护氨基。氨基的合适保护基团的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第895-1115页中。优选地，R42是用于与本发明化合物形成氨基甲酸酯，酰胺，N-烷基或N-芳基胺或N-杂原子衍生物的氨基的保护性基团。更优选R42选自由烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，甲酰基，乙酰基，烷基，芳基，芳烷基和烯基组成的组。甚至更优选R42选自由甲氧基羰基，乙氧基羰基，9-氟芴基甲基氧基羰基，1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氧基羰基，2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基，2-苯基乙基氧基羰基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基，(2-新戊酰氨基)-1,1-二甲基乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，1-金刚烷氧基羰基，2-金刚烷基氧基羰基，1-异丙基烯丙基氧基羰基，苄基氧基羰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，苯乙酰基，苄基，三苯基甲基，对甲苯磺酰基，叔丁基，烯丙基和二苯基甲基组成的组。甚至更优选R42选自由9-氟芴基甲氧基羰基，叔丁氧基羰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，三苯基甲基和对甲苯磺酰基组成的组。最优选地，R42是叔丁氧基羰基。
“杂原子”可以是卤素，氮，氧，磷，硅，硼或硫原子。含有一个以上杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
X1表示反酸，其与本发明的化合物，特别是与式(9)化合物一起可以形成药学上可接受的盐以得到式(10)化合物，并且其通常可以如本领域中已知的选择。选择X1的实例由P.H.Stahl和C.G.Wermuth，编者，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，Weinheim/Zurich：Wiley-VCH/VHCA，2011提供。优选地，X1选自由任何无机酸和任何有机单酸或二酸组成的组。更优选地，X1选自由盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸和水杨酸组成的组。甚至更优选X1选自由乙酸，苯磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，草酸，酒石酸和对甲苯磺酸组成的组。甚至更优选X1选自由苯磺酸和对甲苯磺酸组成的组。最优选X1是对甲苯磺酸。
烯化剂可以是本领域已知的任何合适的烯化剂。烯化剂通常是能够将式(10)化合物的酮基转化为式(11)化合物中存在的烯烃的化合物。优选地，烯化剂选自由三苯基膦内鎓盐，α-甲硅烷基碳阴离子，稳定的膦酸盐碳阴离子，芳基砜，亚砜，Tebbe试剂，Lombardo试剂和Petasis试剂组成的组。更优选地，烯化剂选自由三苯基膦甲基内鎓盐，α-三甲基甲硅烷基乙酸酯，α-三甲基甲硅烷基氨基乙腈，甲基二乙基膦酰基乙酸酯，异丙基二乙基膦基乙酸酯，叔丁基二乙基膦酰基乙酸酯，甲基苯基砜，乙基苯基砜，苯并噻唑甲基砜(BT-砜)，1-苯基-1H-四唑甲基砜(PT-砜)，Tebbe试剂，Lombardo试剂和Petasis试剂组成的组。甚至更优选地，烯化剂选自由三苯基膦甲基内鎓盐，Tebbe试剂，Lombardo试剂和Petasis试剂组成的组。最优选地，烯化剂是三苯基膦甲基内鎓盐。
三苯基膦甲基内鎓盐可以由甲基三苯基溴化膦(Ph3PMeBr)和叔丁醇钾(KOt-Bu)原位产生。
在烯化剂是三苯基膦甲基内鎓盐的情况下，可以存在第三碱以从膦前体得到内鎓盐，该第三碱可以选自有机或无机碱。优选地，这种第三碱选自由叔丁醇钾(KOt-Bu)，氢化钾和石蜡(KH(P))，氢化钠(NaH)，六甲基二甲硅烷基酰胺钠(NaHMDS)，吡啶，三乙胺(NEt3)二异丙基氨基锂(LDA)和甲醇钠(NaOMe)组成的组。更优选地，这种第三碱选自由叔丁醇钾(KOt-Bu)，六甲基二甲硅烷基氨基钠(NaHMDS)，吡啶，三乙胺(NEt3)，二异丙基氨基锂(LDA)和甲醇钠(NaOMe)组成的组。最优选地，这种第三碱是叔丁醇钾(KOt-Bu)。
在烯化剂是α-甲硅烷基碳阴离子的情况下，可以存在酸或第四碱以改变反应的立体选择性。在存在酸的情况下，优选酸选自由乙酸(AcOH)，硫酸(H2SO4)和BF3OEt2组成的组。更优选地，酸选自由乙酸和硫酸组成的组。最优选的酸是硫酸。在存在第四碱的情况下，优选第四碱选自由氢化钠(NaH)，氢化钾(KH)和叔丁醇钾(KOt-Bu)组成的组。更优选地，第四碱选自由氢化钾(KH)和叔丁醇钾(KOt-Bu)组成的组。最优选第四碱是叔丁醇钾(KOt-Bu)。
在烯化剂是芳基砜的情况下，可以存在含金属的第五碱。优选地，这种第五碱是含金属的强碱。更优选地，这种第五碱选自由甲醇钠(NaOMe)，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)组成的组。最优选地，这种第五碱是甲醇钠(NaOMe)。
在烯化剂是芳基砜的情况下，最初形成的β-氧化砜可以通过第二还原剂还原。这种第二还原剂优选选自由含Sml2，Bu3SnH，Li或Na的氨，Na2S2O4，Raney/Ni，Al(Hg)汞齐和LiAlH4组成的组。更优选地，这种第二还原剂选自含Sml2，Li或Na的氨和Al(Hg)汞齐组成的组。最优选地，这种第二还原剂是Sml2。
使式(10)化合物与烯化剂接触以得到式(11)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。合适的溶剂包括水，有机溶剂或有机溶剂混合物或其混合物。优选溶剂选自由水，甲醇，四氢呋喃(THF)，甲苯，二甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选溶剂选自由甲醇和四氢呋喃(THF)或其混合物组成的组。最优选溶剂是四氢呋喃(THF)。
通常，通过使式(10)化合物与烯化剂接触而制备式(11)化合物的反应温度范围为-90℃至溶剂或溶剂混合物的回流。优选地，温度为至少-80℃，更优选至少-60℃，甚至更优选至少-50℃，甚至更优选至少-30℃，甚至更优选至少-15℃，甚至更优选至少-50℃，甚至更优选至少-5℃，最优选至少0℃。优选地，温度为至多70℃，更优选至多60℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多30℃。
在本发明的一个方面，该方法还包括使式(3)化合物与第二氧化剂接触而得到式(4)化合物的步骤，
其中R1，R2和R3是保护基团，
该步骤允许通过各种途径制备式(10)和式(11)化合物。该步骤使得制备式(11)化合物的任何方法与现有技术，特别是US6,046,185和WO2004/09210的现有方法明显不同。另一个优点是式(4)化合物可以作为固体分离，这使得该方法的灵活性增加，例如在不同的位置进一步处理。
R3是如前所述的保护基团。
R1和R2是保护基团。此类保护基团独立地选择和/或一起形成环状保护基团。此类保护基团可以是本领域已知的任何保护基团，特别适用于保护羟基。羟基的合适保护基团的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第17-374页中。优选地，R1和R2独立地为具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，甲硅烷基，硅烷，硅氧烷，烷氧基烷基，芳氧基烷基，芳基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基，新戊酰基，吡喃基，三芳基烷基，或一起形成具有下式的烃基：
其中a为0或1且R9，R10，R11，R12，R13和R14独立地为氢，炔基或具有1-18个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，或芳基或烷芳基，其中烷基，烯基，芳基或烷芳基包括一个或多个另外的官能团，例如卤素，叔胺，碳酸酯，醚，酯，羰基，氨基甲酸酯，酰亚胺，酰胺，砜，磺酰胺，巯基，二硫化物，磷酸酯，膦酰氧基，硅烷或甲硅烷基。更优选R1和R2独立地选自由甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷，三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基(EE)，苄氧基甲基(BOM)，4-甲氧基苄基(PMB)，酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基(MTM)，新戊酰基，2-四氢吡喃基(THP)和三苯基甲基(Tr)组成的组，或者一起形成具有下式的烃基：
其中a为0或1且R9，R10，R11，R12，R13和R14独立地为氢，乙炔基，1-丙炔基，3-丙炔基，1-丁基-1-基，2-丁基-1-基，3-丁基-1-基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊烷，异戊烷，新戊烷，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，乙烯基，烯丙基，巴豆基，环戊二烯基，苯基或苄基。甚至更优选R1和R2形成具有下式的烃基：
其中a为0或1且R9，R10，R11，R12，R13和R14独立地为氢，乙炔基，1-丙炔基，3-丙炔基，1-丁基-1-基，2-丁基-1-基，3-丁基-1-基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊烷，异戊烷，新戊烷，环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，乙烯基，烯丙基，巴豆基，环戊二烯基，苯基或苄基。甚至更优选R1和R2形成具有下式的烃基：
其中a为0且R9，R10，R13和R14独立地为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。最优选R1和R2形成具有下式的烃基：
其中a是0且R9，R10，R13和R14独立地为氢。
第二氧化剂是能够将羟基转化为酮基的化合物组的成员，特别是在本发明的式(3)化合物中。优选地，本发明的第二氧化剂选自由重铬酸盐，三氧化铬(CrO3)，三氧化铬衍生物，高价碘，草酰氯，三氟乙酸酐，金属醇盐，碳酸银(I)，活化二甲基亚砜(DMSO)和四丙基过钌酸铵(TPAP)组成的组。更优选地，本发明的第二氧化剂选自由重铬酸钾，重铬酸吡啶鎓(PDC)，三氧化铬(CrO3)，CrO-胺试剂，2-碘苯甲酸，Dess-Martin过碘烷(DMP)，草酰氯，三氟乙酸酐，活化二甲基亚砜(DMSO)，异丙醇铝(Al(i-PrO)3)，叔丁醇钾(KOt-Bu)，碳酸银(I)和四丙基过钌酸铵(TPAP)组成的组。甚至更优选地，本发明的第二氧化剂选自由重铬酸钾，重铬酸吡啶鎓(PDC)，三氧化铬(CrO3)，氯铬酸吡啶鎓，2-碘氧基苯甲酸，Dess-Martin过碘烷(DMP)和活化二甲基亚砜(DMSO)组成的组。甚至更优选地，本发明的第二氧化剂选自由2-碘苯甲酸和Dess-Martin过碘烷(DMP)组成的组。最优选地，本发明的第二氧化剂是2-碘苯甲酸。
活化二甲基亚砜的合适方法包括使三氧化硫吡啶络合物(吡啶-SO3络合物)在三甲胺(TEA)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和二甲基硫醚(DMS)存在下，在三甲胺(TEA)或二环己基碳二亚胺(DCC)和催化量的(中等酸性)酸(例如无水磷酸(H3PO4)或二氯乙酸(Cl2CCO2H)或强酸的吡啶盐(例如pyr-HCl，pyr-TFA)的存在下。
式(3)化合物与第二氧化剂转化以得到式(4)化合物可以在溶剂或溶剂混合物存在下进行。合适的溶剂包括乙酸乙酯(EtOAc)，二甲基亚砜(DMSO)，二氯甲烷(DCM)，丙酮，甲苯，苯，乙腈(MeCN)，离子液体或四氢呋喃(THF)。优选溶剂选自由乙酸乙酯(EtOAc)，二甲基亚砜(DMSO)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物。甚至更优选溶剂选自由乙酸乙酯(EtOAc)和二甲基亚砜(DMSO)或其混合物组成的组。甚至更优选溶剂是乙酸乙酯(EtOAc)和二甲基亚砜(DMSO)的混合物。最优选溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。
通常，通过使式(3)化合物与第二氧化剂接触来制备式(4)化合物的反应温度范围为-20℃至溶剂或溶剂混合物的回流。优选地，反应温度为至少-10℃，更优选至少0℃，甚至更优选至少10℃，最优选至少20℃。优选地，反应温度为至多70℃，更优选至多60℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多30℃。
本发明还涉及制备式(4)化合物的方法，
其中R1，R2和R3是保护基团，包括使式(3)化合物与第二氧化剂而得到式(4)化合物接触的步骤。
R1，R2和R3如上所述选择。
本发明还涉及式(4)化合物
其中R1，R2和R3是保护基团。
在本发明的另一方面，该方法还包括：
a)将式(4)化合物转化为式(7)化合物，
包括选自以下的步骤：
i)使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物，
其中R4是保护基团，以及
使式(5)化合物与第三氧化剂和任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物，
其中R5是H或保护基团；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物；
或者
ii)使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂以及任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物，其中第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比为至多1.5；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物；
或者
iii)使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂以及任选的第四保护剂接触以得到式(7)化合物，其中第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比为至少1.5；
其中该方法还包括以下步骤：
a)使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物，
NH2-R6(7a)
其中R6是H或-OR22，其中R22是H或保护基团；
以及
b)使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物。
步骤i)，ii)，iii)是将式(4)化合物转化为式(7)化合物的替代方法。式(4)，(5)，(6)，(7)，(8)和(9)化合物是新的。式(4)，(5)，(6)，(7)，(8)和(9)化合物可以在本发明的方法中提供新的中间体。式(4)，(5)，(6)，(7)，(8)和(9)化合物可以作为固体分离。
R1，R2和R3是如上所述的保护基团。
R4可以是本领域已知的任何保护基团，特别适合于保护羟基。羟基的合适保护基团的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第17-374页中。优选地，R4是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，甲硅烷基，硅烷，硅氧烷，烷氧基烷基，芳氧基烷基，酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基，新戊酰基，吡喃基或三芳基烷基。更优选R4选自由甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷，三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基(EE)，苄氧基甲基(BOM)，4-甲氧基苄基(PMB)酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基(MTM)，新戊酰基，2-四氢吡喃基(THP)和三苯基甲基(Tr)组成的组。更优选R4选自由三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷和三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)组成的组。甚至更优选R4选自由三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)组成的组。最优选R4是叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)。
任选地，式(6)化合物中酮基的α位羟基可以被羟基的保护基团保护。
R5可以是H或本领域已知的任何保护基团，特别适合于保护羟基。羟基的合适保护基团的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第17-374页中。优选R5是H，具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，甲硅烷基，硅烷，硅氧烷，烷氧基烷基，芳氧基烷基，酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基，新戊酰基，吡喃基或三芳基烷基。更优选R5选自由H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷，三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基(EE)，苄氧基甲基(BOM)，4-甲氧基苄基(PMB)，酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基(MTM)，新戊酰基，2-四氢吡喃基(THP)和三苯基甲基(Tr)组成的组。更优选R5选自由H，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷和三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)组成的组。甚至更优选R5选自由H，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)组成的组。最优选R5是H。
该方法还包括使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物。
式(7a)化合物是能够将式(7)化合物的醛部分转化为亚胺或更特别是转化为式(8)化合物中存在的肟的化合物组的成员。
优选R6是-OR22。
R22可以是H或本领域已知的任何保护基团，特别适用于保护羟基。适用于R22的适合保护基团的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第17-374页中。优选R22选自由H，具有1-8个碳原子的直链或支链烷基或烯基，甲硅烷基，硅烷，硅氧烷，烷氧基烷基，芳氧基烷基，酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基，新戊酰基，吡喃基和三芳基烷基组成的组。更优选R22选自由H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷，三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基(EE)，苄氧基甲基(BOM)，4-甲氧基苄基(PMB)，酰基，苯甲酰基，苄基，甲硫基甲基(MTM)，新戊酰基，2-四氢吡喃基(THP)和三苯基甲基(Tr)组成的组。甚至更优选地，R22选自由H，三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)，硅烷和三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)组成的组。甚至更优选R22选自由三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)组成的组。最优选R22是H。
式(7a)化合物优选选自由氨(NH3)，羟胺，羟胺衍生物(例如羟胺-O-磺酸(H2NOSO3H)，HON(SO3Na)2，NH2OH.HCl，烷氧基胺或芳烷氧基胺。更优选式(7a)化合物选自由氨(NH3)，羟胺，羟胺-O-磺酸，NH2OH.HCl，直链或支链的C1-C6烷氧基胺或C7-C13芳烷氧基胺组成的组。甚至更优选式(7a)化合物选自由氨(NH3)，羟胺，羟胺-O-磺酸，NH2OH.HCl，O-甲基羟胺或O-苄基羟胺组成的组。最优选式(7a)化合物是羟胺。
第二碱选自能够稳定衍生自酮基的烯醇部分的化合物组，特别是在式(4)化合物中。
本发明的第二碱包括任何强大的有机碱。优选地，第二碱选自由叔丁醇钠(NaO-tBu)，叔丁醇钾(KO-tBu)，二异丙基酰胺锂(LDA)，三乙胺，2,6-二甲基吡啶，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和锂-双(三甲基甲硅烷基)酰胺(LHMDS)组成的组。更优选第二碱选自由二异丙基酰胺锂(LDA)，三甲基胺，二甲基吡啶和锂-双(三甲基甲硅烷基)酰胺(LHMDS)组成的组。最优选第二碱是二异丙基酰胺锂(LDA)。
第三保护剂是能够形成羟基保护基团的化合物组的成员，并且通常如本领域已知的选择。用于得到羟基保护基团的合适的第三保护剂的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第17-374页中。优选地，第三保护剂选自由烷基硫酸盐(CH3SO4)，烷基碘(CH3I)，重氮烷(CH2N2)，二烷基氢亚磷酸酯((MEO)2POH)，异丁烯(C4H8)，烯丙基溴，三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)，三异丙基甲硅烷氧基甲基氯，氯甲基甲基醚(CMME)，溴甲基甲基醚，碘甲基甲基醚，二甲氧基甲烷(CH2(OMe)2)，二乙氧基乙烷(CH2(OEt)2(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基氯(SMOMCl)，乙基乙烯基醚，2-(氯甲氧基)-2-甲基丙烷(t-BuOCH2Cl)，((叔丁氧基甲基)磺酰基)苯(t-BuOCH2SO2Ph)，4-戊烯氧基甲基氯(POMCl)，2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)，2,2,2-三氯乙氧基甲氧基氯，2,2,2-三氯乙氧基甲氧基溴，(4-甲氧基苯氧基)甲基氯(p-AOMCl)，对甲氧基苄氧基甲基氯(PMBMCl)，苄氧基甲基氯(PhCH2OCH2OCl)，对甲氧基苯酚，对甲氧基苄基2,2,2-三氯乙酰亚胺，愈创木酚甲基氯(2-MeOC6H4OCH2Cl)，乙酸酐(Ac2O)，苯甲酰氯(BzCl)，苄基溴，苄基氯，碘甲基甲基硫烷(CH3SHC2I)，氯甲基甲基硫烷(CH3SHCl2Cl)，二甲基硫醚(CH3SCH3)，草酰氯(COCl)2，新戊酰氯(PivCl)，3,4-二氢吡喃和三苯甲基氯组成的组。更优选地，第三保护剂选自由三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)和三异丙基甲硅烷氧基甲基氯组成的组。甚至更优选地，第三保护剂选自由三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)组成的组。最优选地，本发明的第三保护剂是叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)。
第四保护剂是能够形成羟基保护基团的化合物组的成员，并且可以是本领域已知的任何合适的保护基。用于得到羟基保护基的合适的第四保护剂的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第17-374页中。优选第四保护剂选自由烷基硫酸盐(CH3SO4)，烷基碘(CH3I)，重氮烷(CH2N2)，二烷基氢亚磷酸酯((MEO)2POH)，异丁烯(C4H8)，烯丙基溴，三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)，三异丙基甲硅烷氧基甲基氯，氯甲基甲基醚(CMME)，溴甲基甲基醚，碘甲基甲基醚，二甲氧基甲烷(CH2(OMe)2)，二乙氧基乙烷(CH2(OEt)2(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基氯(SMOMCl)，乙基乙烯基醚，2-(氯甲氧基)-2-甲基丙烷(t-BuOCH2Cl)，((叔丁氧基甲基)磺酰基)苯(t-BuOCH2SO2Ph)，4-戊烯氧基甲基氯(POMCl)，2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)，2,2,2-三氯乙氧基甲氧基氯，2,2,2-三氯乙氧基甲氧基溴，(4-甲氧基苯氧基)甲基氯(p-AOMCl)，对甲氧基苄氧基甲基氯(PMBMCl)，苄氧基甲基氯(PhCH2OCH2OCl)，对甲氧基苯酚，对甲氧基苄基2,2,2-三氯乙酰亚胺，愈创木酚甲基氯(2-MeOC6H4OCH2Cl)，乙酸酐(Ac2O)，苯甲酰氯(BzCl)，苄基溴，苄基氯，碘甲基甲基硫烷(CH3SHC2I)，氯甲基甲基硫烷(CH3SHCl2Cl)，二甲基硫醚(CH3SCH3)，草酰氯(COCl)2，新戊酰氯(PivCl)，3,4-二氢吡喃和三苯甲基氯组成的组。更优选地，本发明的第四保护剂选自由三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)和三异丙基甲硅烷氧基甲基氯组成的组。甚至更优选本发明中的第四保护剂选自由三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)组成的组。最优选地，本发明的第四保护剂是叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)。
第三氧化剂是能够将式(4)化合物中存在的酮基或式(5)化合物中存在的烯烃部分转化为式(6)化合物的相应的仲α-羟基-酮部分的任何氧化剂。任选地，第三氧化剂是还能够将式(6)化合物的α-羟基-酮部分转化为连接至式(7)化合物中存在的不同环状部分的两个单独官能团(即醛和羧酸)的氧化剂。优选地，本发明的第三氧化剂选自由过氧单硫酸钾(KHSO5)，氧氮丙啶，臭氧，过氧酸，过氧化氢和次氟酸(HOF)组成的组。更优选本发明的第三氧化剂选自由过氧单硫酸钾(KHSO5)，磺酰基氧氮丙啶或Davis’chirai氧氮丙啶，臭氧，过氧酸，过氧化氢或次氟酸(HOF)组成的组。甚至更优选地，本发明的第三氧化剂选自由过氧单硫酸钾(KHSO5)，过氧酸和过氧化氢组成的组。甚至更优选地，本发明的第三氧化剂选自由过氧单硫酸钾(KHSO5)，间氯过氧苯甲酸(mCPBA)和过氧化氢组成的组。最优选地，本发明的第三氧化剂是间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。
第四氧化剂是能够将式(6)化合物的α-羟基-酮部分转化为连接至式(7)化合物中存在的单独环状部分的两个单独官能团(即醛和羧酸)的氧化剂。本发明的第四氧化剂的实例包括过碳酸盐，高碘酸盐，四乙酸铅(LTA)，锇配合物，铋酸盐，铋(III)羧酸盐，三乙酸碘，锰酸焦磷酸盐，二氧化锰，过氧单硫酸钾(KHSO5)，次氯酸钙，碱性过氧化氢，甲基三氧化铼，铬(VI)试剂，硝酸铈铵和钒基杂多酸(HPA)。优选地，本发明的第四氧化剂选自由过碳酸钠，偏高碘酸钠(NalO4)，四乙酸铅(LTA)，铋酸钠(NaBiO3)，扁桃酸铋(III)，三乙酸碘，锰焦磷酸盐，二氧化锰，过氧单硫酸钾(KHSO5)和次氯酸钙组成的组。更优选本发明的第四氧化剂选自由过碳酸钠，偏高碘酸钠(NalO4)，四乙酸铅(LTA)和过氧单硫酸钾(KHSO5)组成的组。甚至更优选地，本发明的第四氧化剂选自由偏高碘酸钠和四乙酸铅(LTA)组成的组。最优选地，本发明的第四氧化剂是偏高碘酸钠(NalO4)。
“杂多酸”通常是指由氢和氧与特定金属和非金属的特定组合构成的酸。为了有资格作为杂多酸，该化合物通常必须含有金属例如钨，钼或钒(称为附加原子)，氧，通常来自元素周期表的p-族的元素例如硅，磷或砷(称为杂原子和酸性氢原子)。由氧原子连接的金属附加原子通常形成簇，其中杂原子通过氧原子键合在内。在簇中具有多于一种类型的金属附加原子的实例是众所周知的。
使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。合适的溶剂包括无水四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃MeTHF，醚，二恶烷，二甲氧基乙烷(DME)，庚烷，甲苯，二甲苯或苯。优选溶剂选自由四氢呋喃(THF)，乙醚，1,4-二恶烷，庚烷和乙苯或其混合物组成的组。更优选溶剂选自由四氢呋喃(THF)，乙醚，庚烷和乙苯或其混合物组成的组。最优选溶剂是四氢呋喃(THF)。
为了使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物，第三保护剂与式(4)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物的合适温度优选为至少-85℃，更优选至少-80℃，甚至更优选至少-75℃，最优选至少-70℃。步骤i的合适温度优选为至多50℃，更优选至多40℃，甚至更优选至多30℃，最优选至多25℃。
适用于步骤iii中公开的使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl 3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选溶剂是四氢呋喃(THF)。
适用于步骤i或ii中公开的使式(5)化合物与第三氧化剂接触的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选溶剂是二氯甲烷(DCM)。
为了如步骤i中公开的使式(5)化合物与第三氧化剂接触。第三氧化剂和式(5)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，甚至更优选至多1.4，最优选至多1.3。
为了如步骤ii中公开的使式(4)化合物与第三氧化剂接触。第三氧化剂和式(4)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多1.5，优选至多1.4，最优选至多1.3。
为了如步骤iii中公开的使式(4)化合物与第三氧化剂接触。第三氧化剂和式(4)化合物的摩尔比通常为至少1.5，优选至少1.7，最优选至少2，并且通常至多3，优选至多2.8，甚至更优选至多2.6，最优选至多2.5。
使式(4)化合物与碱和第三氧化剂接触或使式(5)化合物与第三氧化剂接触的合适温度优选为至少-30℃，更优选至少-20℃，甚至更优选至少-10℃，最优选至少-5℃，优选至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多25℃
在式(6)化合物中的R5为保护基团的情况下，可以将第四保护剂加入到由式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触或式(5)化合物与第三氧化剂接触而得到的化合物中。第四保护剂与由式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触或式(5)化合物与式(6)的第三氧化剂接触而得到的化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
在本发明的步骤i和ii中，使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物。
第四氧化剂是能够将式(6)化合物的α-羟基-酮部分转化为连接至式(7)化合物中存在的单独环状部分的两个单独官能团(即醛和羧酸)的化合物组的成员。
本发明的合适的第四氧化剂包括过碳酸盐，过酸盐，四乙酸铅(LTA)，锇配合物，铋酸盐，铋(III)羧酸盐，三乙酸碘，锰酸锰，二氧化锰，过氧单硫酸钾(KHSO5)，次氯酸钙，碱性氢过氧化物，三氧化甲基铼，铬(VI)试剂，硝酸铈铵和钒基杂多酸(HPA)。优选地，本发明的第四氧化剂选自由过碳酸钠，偏高碘酸钠(NalO4)，四乙酸铅(LTA)，铋酸钠(NaBiO3)，扁桃酸铋(III)，三乙酸碘，锰酸锰，锰。二氧化硫，过氧单硫酸钾(KHSO5)和次氯酸钙，优选选自过碳酸钠，偏高碘酸钠(NalO4)，四乙酸铅(LTA)和过氧单硫酸钾(KHSO5)组成的组，甚至更优选由偏高碘酸钠和四乙酸铅(LTA)组成的组。最优选地，本发明的第四氧化剂是偏高碘酸钠(NalO4)。
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在或不存在下进行。
适于使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，适于使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂选自由甲醇(MeOH)，二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯，二甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由甲醇(MeOH)和二甲基亚砜(DMSO)或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是甲醇(MeOH)。
为了使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，第四氧化剂与式(6)化合物的摩尔比通常为1至3之间。优选地，为了使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，第四氧化剂与式(6)化合物的摩尔比优选为至少1.6，更优选至少1.8，最优选至少2，优选至多2.8，更优选至多2.5，最优选至多2.3。
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至少0℃，更优选至少10℃，甚至更优选至少15℃，最优选至少50℃。使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多30℃。
使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤可以在溶剂或溶剂混合物存在下进行。合适的溶剂包括水，有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤中的溶剂选自由水，甲醇，乙醇，1-丁醇，2-丁醇，1,2-二甲氧基-乙烷(DME)，四氢呋喃(THF)和1,4-二恶烷组成的组。更优选地，溶剂选自由水，甲醇，乙醇和四氢呋喃(THF)或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是四氢呋喃(THF)。
当使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物时，式(7)化合物与式(7a)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多1.5，优选至多1.4，最优选至多1.3。
使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤的温度优选为至少0℃，更优选至少10℃，甚至更优选至少15℃，并且最优选至少20℃。使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤的温度优选为至多90℃，更优选至多70℃，甚至更优选至多50℃，最优选至多35℃。
使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物。
还原剂是能够将式(8)化合物的亚氨基转化为式(8)化合物中存在的胺的化合物组的成员。优选地，还原剂选自由氢或离子或金属氢化物组成的组。更优选地，还原剂选自由氢，铝烷(AlH3)，氢化铝锂(LiAlH4)，氢化钠(NaH)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)组成的组，甚至更优选由氢气，铝烷(AlH3)，氢化铝锂(LiAlH4)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)组成的组，最优选还原剂是铝烷(AlH3)。
在选择氢作为还原剂的情况下，可以如本领域中已知的存在催化剂。这种催化剂的实例包括Ni，Co，Pd，Pt，Ru，Rh，Os，Ir，Os和Fe。
使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物的步骤可以在大气压或高压下进行。优选地，转化在大气压下进行。
适用于使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物的步骤的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂混合物。优选地，使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物的步骤的溶剂选自由1,2-二甲氧基-乙烷(DME)，四氢呋喃(THF)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)和甲苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是四氢呋喃(THF)。
本发明还涉及包括使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物的方法，
其中R1，R2和R3是保护基团，
其中R1，R2，R3和R4是保护基团。
R1，R2，R3，R4，第二碱和第三保护剂如上所述选择。
使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。合适的溶剂包括无水四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃MeTHF，醚，二恶烷，二甲氧基乙烷(DME)，庚烷，甲苯，二甲苯或苯。优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，乙醚，1,4-二恶烷，庚烷和乙苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，乙醚，庚烷和乙苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是四氢呋喃(THF)。
为了使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物，第三保护剂与式(4)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物的合适温度优选为至少-85℃，更优选至少-80℃，甚至更优选至少-75℃，最优选至少-70℃。步骤i的合适温度优选为至多50℃，更优选至多40℃，甚至更优选至多30℃，最优选至多25℃。
本发明还涉及包括使式(5)化合物与第三氧化剂和任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物的方法
其中R1，R2，R3和R4是保护基团，
其中R1，R2和R3是保护基团，R5是H或保护基团。
R1，R2，R3，R5，第三氧化剂和第四保护剂如上所述。
适于使式(5)化合物与第三氧化剂接触以得到式(6)化合物的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是二氯甲烷(DCM)。
为了使式(5)化合物与第三氧化剂接触以得到式(6)化合物，第三氧化剂与式(5)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，甚至更优选至多1.4，最优选至多1.3。
使式(5)化合物与第三氧化剂接触以得到式(6)化合物的合适温度优选为至少-30℃，更优选至少-20℃，甚至更优选至少-10℃，最优选至少-5℃，优选至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多25℃。
在式(6)化合物中的R5为保护基团的情况下，可以将第四保护剂加入到由式(5)化合物与第三氧化剂接触而得到的化合物中。第四保护剂与由式(5)化合物与第三氧化剂接触而得到的化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
本发明还涉及包括使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的方法，
其中R1，R2和R3是保护基团，R6是H或保护基团，
其中R1，R2和R3是保护基团。
R1，R2，R3和第四氧化剂如上所述选择。
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在或不存在下进行。
适于使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，适于使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂选自由甲醇(MeOH)，二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯，二甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由甲醇(MeOH)和二甲基亚砜(DMSO)或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是甲醇(MeOH)。
为了使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，第四氧化剂与式(6)化合物的摩尔比通常为1至3之间。优选地，为了使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，第四氧化剂与式(6)化合物的摩尔比优选为至少1.6，更优选至少1.8，最优选至少2，优选至多2.8，更优选至多2.5，最优选至多2.3。
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至少0℃，更优选至少10℃，甚至更优选至少15℃，最优选至少50℃。使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多30℃。
本发明还涉及包括使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物的方法，
其中R1，R2和R3是保护基团，
其中R4是保护基团，以及
使式(5)化合物与第三氧化剂和任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物
其中R5是H或保护基团；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物。
其中R1，R2和R3是保护基团。
R1，R2，R3，R4，R5，第二碱，第二保护剂，第三氧化剂，第四保护剂和第四氧化剂如上所述选择。
使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。合适的溶剂包括无水四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃MeTHF，醚，二恶烷，二甲氧基乙烷(DME)，庚烷，甲苯，二甲苯或苯。优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，乙醚，1,4-二恶烷，庚烷和乙苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，乙醚，庚烷和乙苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是四氢呋喃(THF)。
为了使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物，第三保护剂与式(4)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物的合适温度优选为至少-85℃，更优选至少-80℃，甚至更优选至少-75℃，最优选至少-70℃。步骤i的合适温度优选为至多50℃，更优选至多40℃，甚至更优选至多30℃，最优选至多25℃。
适于使式(4)化合物与第三氧化剂接触的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是二氯甲烷(DCM)。
为了使式(4)化合物与第三氧化剂接触，第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常为至多1.5，优选至多1.4，最优选至多1.3。
使式(4)化合物与第三氧化剂接触的合适温度优选为至少-30℃，更优选至少-20℃，甚至更优选至少-10℃，最优选至少-5℃，优选至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多25℃。
适于使式(5)化合物与第三氧化剂接触以得到式(6)化合物的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl 3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是二氯甲烷(DCM)。
为了使式(5)化合物与第三氧化剂接触以得到式(6)化合物，第三氧化剂与式(5)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，甚至更优选至多1.4，最优选至多1.3。
使式(5)化合物与第三氧化剂接触以得到式(6)化合物的合适温度优选为至少-30℃，更优选至少-20℃，甚至更优选至少-10℃，最优选至少-5℃，优选至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多25℃。
在式(6)化合物中的R5为保护基团的情况下，可以将第四保护剂加入到由式(5)化合物与第三氧化剂接触而得到的化合物中。第四保护剂与由式(5)化合物与第三氧化剂接触而得到的化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在或不存在下进行。
适于使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，适于使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂选自由甲醇(MeOH)，二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯，二甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由甲醇(MeOH)和二甲基亚砜(DMSO)或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是甲醇(MeOH)。
为了使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，第四氧化剂和式(6)化合物的摩尔比通常为1至3之间。优选地，为了使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，第四氧化剂与式(6)化合物的摩尔比优选为至少1.6，更优选至少1.8，最优选至少2，优选至多2.8，更优选至多2.5，最优选至多2.3。
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至少0℃，更优选至少10℃，甚至更优选至少15℃，最优选至少15℃。使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多30℃。
本发明还涉及包括使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂和任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物的方法，
其中R1，R2和R3是保护基团，其中第三氧化剂和式(4)化合物的摩尔比为至多1.5；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，
其中R5是H或保护基团。
R1，R2，R3，R5，第二碱，第二保护剂，第三氧化剂，第四保护剂和第四氧化剂如上所述选择。
适于使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是二氯甲烷(DCM)。
为了使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触，第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多1.5，优选至多1.4，最优选至多1.3。
使式(4)化合物与碱和第三氧化剂接触的合适温度优选为至少-30℃，更优选至少-20℃，甚至更优选至少-10℃，最优选至少-5℃，优选至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多25℃。
在式(6)化合物中的R5为保护基团的情况下，可以将第四保护剂加入到由式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触或使式(5)化合物与第三氧化剂接触而得到的化合物中。第四保护剂与由式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触或式(5)化合物与式(6)的第三氧化剂接触而得到的化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
本发明还涉及包括使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触以得到式(7)化合物的方法，
其中R1，R2和R3是保护基团，
其中R1，R2和R3是保护基团，并且其中第三氧化剂和式(4)化合物的摩尔比为至少1.5。
R1，R2，R3，第二碱和第三氧化剂如上所述选择。
适于使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选溶剂是四氢呋喃(THF)。
为了使式(4)化合物与第三氧化剂接触以得到式(7)化合物，第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比通常为至少1.5，优选至少1.7，最优选至少2，通常至多3，优选至多2.8，甚至更优选至多2.6，最优选至多2.5。
使式(4)化合物与碱和第三氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至少-30℃，更优选至少-20℃，甚至更优选至少-10℃，最优选至少-5℃，优选至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多25℃。
本发明进一步涉及包括将式(4)化合物转化为式(7)化合物的方法，
包括选自以下步骤：
i)使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物，
其中R4是保护基团，以及
使式(5)化合物与第三氧化剂和任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物，
其中R是H或保护基团；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物；
或者
ii)使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂以及任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物，其中第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比为至多1.5；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物；
或者
iii)使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂以及任选的第四保护剂接触以得到式(7)化合物，其中第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比为至少1.5。
R1，R2，R3，R4，R5，第二碱，第三保护剂，第三氧化剂，第四保护剂和第四氧化剂如上所述选择。
使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。合适的溶剂包括无水四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃MeTHF，醚，二恶烷，二甲氧基乙烷(DME)，庚烷，甲苯，二甲苯或苯。优选溶剂选自由四氢呋喃(THF)，乙醚，1,4-二恶烷，庚烷和乙苯或其混合物组成的组。更优选溶剂选自由四氢呋喃(THF)，乙醚，庚烷和乙苯或其混合物组成的组。最优选溶剂是四氢呋喃(THF)。
为了使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物，第三保护剂与式(4)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物的合适温度优选为至少-85℃，更优选至少-80℃，甚至更优选至少-75℃，最优选至少-70℃。步骤i的合适温度优选为至多50℃，更优选至多40℃，甚至更优选至多30℃，最优选至多25℃。
适于步骤iii中公开的使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是四氢呋喃(THF)。
适于步骤i或ii中公开的使式(5)化合物与第三氧化剂接触的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，合适的溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选溶剂选自由四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)和甲苯或其混合物组成的组。最优选溶剂是二氯甲烷(DCM)。
为了如步骤i中公开的使式(5)化合物与第三氧化剂接触。第三氧化剂和式(5)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，甚至更优选至多1.4，最优选至多1.3。
为了如步骤ii中公开的使式(4)化合物与第三氧化剂接触。第三氧化剂和式(4)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多1.5，优选至多1.4，最优选至多1.3。
为了如步骤iii中公开的使式(4)化合物与第三氧化剂接触。第三氧化剂和式(4)化合物的摩尔比通常为至少1.5，优选至少1.7，最优选至少2，并且通常至多3，优选至多2.8，甚至更优选至多2.6，最优选至多2.5。
使式(4)化合物与碱和第三氧化剂接触或使式(5)化合物与第三氧化剂接触的合适温度优选至少-30℃，更优选至少-20℃，甚至更优选至少-10℃，最优选至少-5℃，优选至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多25℃。
式(6)化合物中的R5为保护基团的情况下，可以将第四保护剂加入到由式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触或由式(5)化合物与第三氧化剂接触而得到的化合物中。第四保护剂与由式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂接触或由式(5)化合物与式(6)的第三氧化剂接触而得到的化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
在本发明的步骤i和ii中，使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物。
第四氧化剂是能够将式(6)化合物的α-羟基-酮部分转化为连接至式(7)化合物中存在的单独环状部分的两个单独官能团(即醛和羧酸)的化合物组的成员。
本发明的合适的第四氧化剂包括过碳酸盐，过酸盐，四乙酸铅(LTA)，锇配合物，铋酸盐，铋(III)羧酸盐，三乙酸碘，锰酸锰，二氧化锰，过氧单硫酸钾(KHSO5)，次氯酸钙，碱性氢过氧化物，三氧化甲基铼，铬(VI)试剂，硝酸铈铵和钒基杂多酸(HPA)。优选本发明的第四氧化剂选自由过碳酸钠，偏高碘酸钠(NalO4)，四乙酸铅(LTA)，铋酸钠(NaBiO3)，扁桃酸铋(III)，三乙酸碘，锰磷酸盐，二氧化锰，过氧单硫酸钾(KHSO5)和次氯酸钙组成的组，或优选由过碳酸钠，偏高碘酸钠(NalO4)，四乙酸铅(LTA)和过氧单硫酸钾(KHSO5)组成的组，甚至更优选由偏高碘酸钠和四乙酸铅(LTA)组成的组。最优选本发明的第四氧化剂是偏高碘酸钠(NalO4)。
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在或不存在下进行。
适于使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，适于使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的溶剂选自由甲醇(MeOH)，二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿(CHCl3)，甲苯，二甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选溶剂选自由甲醇(MeOH)和二甲基亚砜(DMSO)或其混合物组成的组。最优选溶剂是甲醇(MeOH)。
为了使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，第四氧化剂与式(6)化合物的摩尔比通常为1至3之间。优选地，为了使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物，第四氧化剂与式(6)化合物的摩尔比优选为至少1.6，更优选至少1.8，最优选至少2，优选至多2.8，更优选至多2.5，最优选至多2.3。
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至少0℃，更优选至少10℃，甚至更优选至少15℃，最优选至少15℃。使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物的合适温度优选为至多60℃，更优选至多50℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多30℃。
本发明还涉及包括使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的方法，
其中R1，R2和R3是保护基团，
NH2-R6(7a)
其中R6是H或-OR22，其中R22是H或保护基团。
R1，R2，R3和R6如上所述选择。
使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤可以在溶剂或溶剂混合物存在下进行。合适的溶剂包括水，有机溶剂或有机溶剂与水的混合物。优选地，使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤中的溶剂选自由水，甲醇，乙醇，1-丁醇，2-丁醇，1,2-二甲氧基-乙烷(DME)，四氢呋喃(THF)和1.4-二恶烷组成的组。更优选地，溶剂选自由水，甲醇，乙醇和四氢呋喃(THF)或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是四氢呋喃(THF)。
当使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物时，式(7a)化合物与式(7)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多1.5，优选至多1.4，最优选至多1.3。
使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤的温度优选为至少0℃，更优选至少10℃，甚至更优选至少20℃。使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤的温度优选为至多90℃，更优选至多70℃，甚至更优选至多50℃，最优选至多35℃。
本发明进一步涉及包括使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物的方法，
其中R6是H或-OR22，其中R22是H或保护基团。
R1，R2，R3和R6以及还原剂如上所述选择。
还原剂是能够将式(8)化合物的亚氨基转化为式(8)化合物中存在的胺的化合物组的成员。优选地，还原剂选自由氢或离子或金属氢化物组成的组。更优选还原剂选自由氢，铝烷(AlH3)，氢化铝锂(LiAlH4)，氢化钠(NaH)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)组成的组，甚至更优选选自由氢，铝烷(AlH3)，氢化铝锂(LiAlH4)和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)组成的组，最优选还原剂是铝烷(AlH3)。
在选择氢作为还原剂的情况下，可以如本领域中已知的存在催化剂。这种催化剂的实例包括Ni，Co，Pd，Pt，Ru，Rh，Os，Ir，Os和Fe。
使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物的步骤可以在大气压或高压下进行。优选转化在大气压下进行。
适用于使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物的步骤的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂混合物。优选地，使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物的步骤的溶剂选自由1,2-二甲氧基-乙烷(DME)，四氢呋喃(THF)，氯仿(CHCl3)，甲苯和苯或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)和甲苯或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是四氢呋喃(THF)。
本发明还涉及包括使式(9)化合物与能够形成药学上可接受的盐的第一酸和任选的第五保护剂接触以得到式(10)化合物的步骤的方法，
其中R1，R2和R3是保护基团，
其中R42是H或保护基团，R43是H或R3，其中R3是保护基团，当R42＝H和R43＝H时包含反酸X1。
R1，R2，R3，R42和R43如上所述选择。
X1表示反酸，其与本发明的化合物，特别是与式(9)化合物一起可以形成药学上可接受的盐以得到式(10)化合物，并且其通常可以如本领域中已知的选择。选择X1的实例由P.H.Stahl和C.G.Wermuth，编者，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，Weinheim/Zurich：Wiley-VCH/VHCA，2011提供。优选地，X1选自由任何无机酸和任何有机单酸或二酸组成的组。更优选地，X1选自由盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸和水杨酸组成的组。甚至更优选地，X1选自由乙酸，苯磺酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，草酸，酒石酸和对甲苯磺酸组成的组。甚至更优选地，X1选自由苯磺酸和对甲苯磺酸组成的组。最优选X1是对甲苯磺酸。
第一酸表示反酸，其与本发明的化合物，特别是与式(9)化合物一起可以形成药学上可接受的盐以得到式(10)化合物，并且其通常可以如本领域中已知的选择。第一酸相当于X1并相应地选择。
第五保护剂是能够形成氨基保护基团的化合物组的成员，并且通常如本领域中已知的选择。用于得到氨基保护基团的合适的第五保护剂的实例描述于T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons，第五次编辑，2014，第895-1115页中。优选地，第五保护剂选自由氯甲酸甲酯，芴基甲氧基羰基氯(Fmoc-Cl)，1.1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基氯甲酸酯，2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯甲酸酯，2-苯基乙基氯甲酸酯，二叔丁基二碳酸酯，1-金刚烷基氯甲酸酯(1-Adoc-Cl)，2-金刚烷基氯甲酸酯(2-Adoc-Cl)，苄基溴，乙酸酐，乙酰氯，苯甲酰氯，三氟乙酸酐，甲酸乙酯和甲酸苯酯组成的组。更优选地，第五保护剂选自由二叔丁基二碳酸酯，1-金刚烷基氯甲酸酯(1-Adoc-Cl)，2-金刚烷基氯甲酸酯(2-Adoc-Cl)，苄基溴，乙酸酐，乙酰氯，苯甲酰氯，三氟乙酸酐，甲酸乙酯和甲酸苯酯组成的组。甚至更优选地，第五保护剂选自由二叔丁基二碳酸酯，1-金刚烷基氯甲酸酯(1-Adoc-Cl)，苄基溴，乙酸酐，三氟乙酸酐和甲酸乙酯组成的组。最优选地，第五保护剂是二叔丁基二碳酸酯。
适于使由式(9)化合物与能够形成药学上可接受的盐的第一酸接触而得到的化合物与第五保护剂接触的溶剂包括有机溶剂或有机溶剂混合物。优选地，溶剂选自由甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)或其混合物组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)或其混合物组成的组。最优选地，溶剂是二氯甲烷(DCM)。
当使由式(9)化合物与能够形成药学上可接受的盐的第一酸接触而得到的化合物与第五保护剂接触时，第五保护基团和式(9)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多1.5，优选至多1.4，最优选至多1.3。
通常，使由式(9)化合物与能够形成药学上可接受的盐的第一酸接触而得到的化合物与第五保护剂接触的步骤的温度为-10℃至溶剂或溶剂混合物的回流。使由式(9)化合物与能够形成药学上可接受的盐的第一酸接触而得到的化合物与第五保护剂接触的步骤的温度优选为至少0℃，更优选至少10℃，甚至更优选至少15℃，最优选至少20℃。使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物的步骤温度优选为至多90℃，更优选至多70℃，甚至更优选至多50℃，最优选至多35℃。
本发明还涉及制备式(12)化合物的方法，包括将式(11)化合物与能够形成药学上可接受的盐的第二酸转化以得到式(12)化合物，
其中R7和R8各自独立地选自H，卤素，烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，芳基或烷芳基，X是反酸，
其中R7和R8各自独立地选自H，卤素，烷基，芳基或芳基烷基，R42是H或保护基团，R43是H或R3，其中R3是保护基团。
R3，R7，R8和第二酸如上所述选择。
本发明还涉及制备式(12)化合物的方法，
其中R7和R8各自独立地选自H，卤素，烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，芳基或芳烷基，X是反酸，
包括以下步骤：
a.使脱氢表雄酮(DHEA)与第一保护剂接触以形成式(1)化合物的缩酮，
其中R1和R2独立地是保护基团或一起形成一个保护基团；
b.使式(1)化合物与第二保护剂接触以形成式(2)化合物，
其中R1和R2如式(1)化合物所定义，并且其中R3是保护基团；
c.使式(2)化合物与硼烷和第一氧化剂接触以得到式(3)化合物，
其中R1和R2如式(1)化合物所定义，R3如式(2)化合物所定义；
d.使式(3)化合物与第二氧化剂接触以得到式(4)化合物，
其中R1和R2如式(1)化合物所定义，R3如式(2)化合物所定义；
e.将式(4)化合物转化为式(7)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团，包括选自以下步骤：
(i)使式(4)化合物与第二碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物，
其中R4是保护基团，以及
使式(5)化合物与第三氧化剂和任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物，
其中R5是H或保护基团；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物；
或者
ii)使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂以及任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物，其中第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比为至多1.5；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物；
或者
iii)使式(4)化合物与第二碱和第三氧化剂以及任选的第四保护剂接触以得到式(7)化合物，其中第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比为至少1.5；
f.式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物，
NH2-R6(7a)
其中R6是H或-OR6a，其中R6a是H或保护基团，
其中R1和R2如式(1)化合物所定义，R3定义为式(2)化合物所定义，R6如上所定义；
g.使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物，
其中R1和R2如式(1)化合物所定义，R3如式(2)化合物所定义；
h.使式(9)化合物与形成无毒盐的第一酸和任选的第五保护剂接触以得到式(10)化合物，
其中R42是H或保护基团，R43是H或R3，其中R3是保护基团，当R42＝H且R43＝H时包含反酸X1；
i.使式(10)化合物与烯化剂接触以得到式(11)化合物，
其中R7和R8各自独立地选自H，卤素，烷基，芳基或芳基烷基；
j.将式(11)化合物与形成无毒盐的第二酸进一步转化以得到式(12)化合物。
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R42，R43，硼烷，第一氧化剂，第二氧化剂，第三氧化剂，第四氧化剂，第一碱，第二碱，第三保护剂，第四保护剂，第五保护剂，还原剂，烯化剂，第一酸和第二酸如上所述选择。
在步骤a中，任选地在催化剂存在下使脱氢表雄酮(DHEA)与第一保护剂接触以形成缩酮。
术语“缩酮”是指具有以下通用连接性R2C(OR')2的官能团，其中两个R'基团都是有机片段。中心碳原子与其具有四个键，因此是饱和的并且具有四面体几何形状。在本发明中，两个R'O基团R1O和R2O可以彼此相同或不同。两个R基团可以彼此等同(“对称缩酮”)或不相同(“混合缩酮”)并且可以形成无环或环状缩酮。缩酮化通常通过消除水而酸催化。作为产生缩酮的反应，通常必须从反应混合物中除去水，例如用Dean-Stark装置。缩酮的形成减少了存在的分子总数，因此在熵方面不利。改善这种情况的一种方法可以是使用原酸酯，例如原甲酸三甲酯，原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯作为醇源。当从反应体系中除去水时，反应平衡可以转移到缩酮。这种除水的实例包括共沸蒸馏和用分子筛或氧化铝捕集水。
术语“缩酮化”是指产生缩酮的任何反应。
得到缩酮的催化剂可以是本领域已知的任何合适的催化剂。通常用于缩酮化的催化剂是酸。优选地，在本发明的步骤a中得到缩酮的催化剂选自由质子无机酸，无机金属盐或络合物，有机质子酸，酸性离子液体或分子筛组成的组。优选地，在本发明的步骤a中得到缩酮的催化剂选自由碘，HCl，FeCl3，TiCl4，Amberlyst-15，HZSM-5，MCM-41，蒙脱石，Bi(NO3)3，硝酸铋(III)，BiCl3，BiBr3，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并噻吩(DDQ)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，Sc(NTf2)3，对甲苯磺酸，三丁基三溴化铵(TBATB)，高氯酸或樟脑-12磺酸组成的组。更优选地，本发明的步骤a中的催化剂选自由对甲苯磺酸或樟脑-12磺酸组成的组。最优选地，催化剂是樟脑-12磺酸。
在本发明的方法中，第一保护剂可以反应形成R1和R2的保护基团。第一保护剂可以是一种试剂或两种或更多种试剂的组合。优选地，第一保护剂是原酸酯或醇。更优选地，形成缩酮的第一保护剂是一元醇或多元醇。甚至更优选地，形成缩酮的第一保护剂选自由甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，环己醇，苯酚，1.2-乙二醇或1,3-丙二醇组成的组。甚至更优选地，形成缩酮的第一保护剂是1,3-丙二醇或1,2-乙二醇。最优选地，形成缩酮的第一保护剂是1,2-乙二醇。
“多元醇”具有多于一个羟基(-OH)基团。具有多于一个羟基的醇的最简单实例是甲二醇或亚甲基二醇，HOCH2OH。
具有一个羟基的醇被称为“一元”。一元醇包括甲醇，乙醇和异丙醇。
本发明的步骤a中的使脱氢表雄酮(DHEA)缩酮化以得到式(1)化合物可以在溶剂或溶剂混合物的存在或不存在下进行。用于缩酮化的合适溶剂通常是本领域已知的。优选的溶剂选自由苯，甲苯或二甲苯组成的组。最优选的溶剂是甲苯。
使脱氢表雄酮(DHEA)缩酮化以得到式(1)化合物的反应温度并不重要。通常，反应温度范围为0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度。优选地，反应温度为至少5℃，更优选至少10℃，最优选至少20℃。优选地，反应温度为至多115℃，更优选地，反应温度为至多80℃，甚至更优选至多60℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多35℃。
可以纯化式(1)化合物。例如，可以通过研磨来纯化式(1)化合物。“研磨”是指用于纯化含有可溶性杂质的粗化学化合物的方法。因此，可以选择其中所需产物不溶并且不需要的副产物非常易溶的溶剂。可以用溶剂洗涤粗物质并过滤，得到固体形式的纯化产物和溶液中的任何杂质。
用于纯化步骤a得到的式(1)化合物的溶剂可以选自非极性溶剂。更优选地，用于纯化式(1)的粗化合物的溶剂选自由戊烷，环戊烷，己烷或环己烷组成的组。最优选地，用于纯化式(1)化合物的溶剂是己烷。
在本发明方法的步骤b中，任选地在第一碱存在下使式(1)化合物与第二保护剂接触以形成式(2)化合物。
适用于得到R3的保护基团的第二保护剂通常是本领域已知的。第二保护剂的实例包括T.W.Greene，P.G.M.Wutts“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiiey&Sons，第五次编辑，2014，第17-374页中描述的那些。
优选地，第二保护剂选自由烷基硫酸盐(CH3SO4)，烷基碘(CH3I)，重氮烷(CH2N2)，二烷基氢亚磷酸酯((MEO)2POH)，异丁烯(C4H8)，烯丙基溴，三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)，三异丙基甲硅烷氧基甲基氯，氯甲基甲基醚(CMME)，溴甲基甲基醚，碘甲基甲基醚，二甲氧基甲烷(CH2(OME)2)，二乙氧基乙烷(CH2(OET)2(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基氯(SMOMCl)，乙基乙烯基醚，2-(氯甲氧基)-2-甲基(t-BuOCH2Cl)，((叔丁氧基甲基)磺酰基)苯(t-BuOCH2SO2Ph)，4-戊烯氧基甲基氯(POMCl)，2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCI)，2,2,2-三氯乙氧基甲氧基氯，2,2,2-三氯乙氧基甲氧基溴，(4-甲氧基苯氧基)甲基氯(p-AOMCl)，对甲氧基苄氧基甲基氯(PMBMCl)，苄氧基甲基氯(PhCH2OCH2OCl)，对甲氧基苯酚，对甲氧基苄基三氯乙酰亚胺酯2,2,2-三氯乙酰亚胺，愈创木酚甲基氯(2-MeOC6H4OCH2Cl)，乙酸酐(Ac2O)，苯甲酰酰氯氯(BzCl)，苄基溴，溴,苄基氯，碘甲基甲基硫烷(CH3SHC2I)，氯甲基甲基硫烷(CH3SHC2Cl)，二甲基硫醚(CH3SCH3)，草酰氯(COCl)2，新戊酰氯(PivCl)，3,4-二氢吡喃或三苯甲基氯组成的组。更优选地，第二保护剂选自由三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)或三异丙基甲硅烷氧基甲基氯组成的组。甚至更优选地，第二保护剂选自由三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)，三甲基甲硅烷基二乙基胺，三乙基甲硅烷基氯(TESCl)，三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCl)组成的组。最优选地，第二保护剂是叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)。
在本发明方法的步骤b中，可以存在第一碱。优选地，第一碱选自由咪唑，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶(PPY)，吡咯，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三甲胺和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或其混合物组成的组。更优选地，第一碱选自由咪唑，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和4-(1-吡咯烷基)吡啶(PPY)或其混合物组成的组。甚至更优选地，第一碱选自由咪唑和4-二甲基氨基-吡啶(DMAP)组成的组。甚至更优选地，第一碱是在二甲基氨基-吡啶(DMAP)存在下的咪唑。最优选地，第一碱是咪唑。
本发明的步骤b可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。适用于步骤b的溶剂包括非质子有机溶剂。这些合适的溶剂包括甲苯，苯，二甲苯，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)，吡啶或乙腈(MeCN)。优选地，本发明的步骤b中的溶剂选自由甲苯，苯，二甲苯，二氯甲烷(DCM)，二甲基甲酰胺(DMF)，吡啶或乙腈(MeCN)组成的组。更优选地，本发明的步骤b中的溶剂选自由二氯甲烷(DCM)或二甲基甲酰胺(DMF)组成的组。最优选地，溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
一种可靠和快速的方法是E.J.Corey(J.Am.Chem.Soc.1972,94,6192)描述的方案，其中醇与甲硅烷基氯和咪唑以高浓度在DMF中反应。
在步骤b中，第二保护剂和式(1)化合物的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，并且通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
通常，步骤b中的反应温度范围为约-78℃至溶剂的回流温度。优选步骤b中的反应温度高于-10℃。更优选地，步骤b中的反应温度高于0℃。甚至更优选地，步骤b中的反应温度高于10℃。最优选步骤b中的反应温度高于20℃。优选地，步骤b中的反应温度低于115℃。更优选步骤b中的反应温度低于80℃。甚至更优选地，步骤b中的反应温度低于60℃。甚至更优选地，步骤b中的反应温度低于45℃。最优选地，步骤b中的反应温度低于35℃。
在步骤c中，使式(2)化合物与硼烷和第一氧化剂接触以得到式(3)化合物。
术语“硼烷”是指具有通式BxHy的化合物组的成员以及能够充当氢化剂的取代等价物。
优选地，本发明的步骤c中的硼烷选自由乙硼烷(B2H6)，单取代的硼烷或二取代的硼烷组成的组。更优选地，硼烷选自由乙硼烷(B2H6)，单氯硼烷，单溴硼烷，单碘硼烷，单苯基硼烷，叔己基硼烷(ThBH2)，单异二辛基苯硼烷(ipcBH2)，二异丙基氨基硼烷(lpc)2BH，9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)，双-3-甲基-2-丁基硼烷(二壬基硼烷；Sia2BH)，二甲氧基硼烷，二环己基硼烷(Chx2BH)，二苯基硼烷，二甲基硼烷(C6H2Me3)2BH或儿茶酚硼烷组成的组。最优选地，硼烷是乙硼烷(B2H6)。
本发明的步骤c可以在溶剂或溶剂混合物的存在下进行。用于步骤c中硼氢化反应的溶剂例如包括醚，甲苯，苯和二甲苯。优选地，本发明的步骤c中的硼氢化反应中的溶剂选自醚类。优选地，本发明的步骤c中的硼氢化反应中的溶剂包括二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚(如本文所用，甘醇二甲醚定义为具有通式CH3(OC2H4)nOCH3的聚乙二醇二甲醚，其中n是整数1至4)及其混合物。优选地，溶剂选自由二乙醚，四氢呋喃或甲基叔丁基醚组成的组。更优选地，溶剂选自由四氢呋喃或甲基叔丁基醚组成的组。最优选地，溶剂是四氢呋喃。
使用的溶剂量并不重要；但是，应该使用足够量的溶剂来溶解反应物并防止反应过程中产生过多的热量。
在进行硼氢化反应时，优选使用基本上化学计量的反应物。使用过量的任一反应物不是有害的，但会导致不必要的未使用反应物的再循环。
硼氢化反应的反应温度并不重要。通常，本发明的步骤c中的反应温度范围为约-78℃至溶剂的回流温度。优选地，步骤c中的反应温度范围为至少-10℃，更优选至少0℃，甚至更优选至少10℃，最优选至少20℃。优选地，步骤c中的反应温度范围为至多115℃，更优选至多80℃，甚至更优选至多60℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多35℃。
本发明的步骤c中使用硼氢化反应用于将式(2)化合物的不饱和环状部分中的双键转化为有机硼烷，其可以用氧化剂(即第一氧化剂)进一步转化为醇。
第一氧化剂是能够氧化式(2)化合物的有机硼烷部分的化合物组的成员，其可以通过硼氢化反应得到，因此可以形成C-O基团，例如醇。本发明的第一氧化剂包括过硼酸钠(NaBO3)和过氧化氢(H2O2)。更优选地，第一氧化剂选自过硼酸钠(NaBO3)和过氧化氢(H2O2)组成的组。最优选的是，作为本发明的第一氧化剂是过硼酸钠(NaBO3)。
适合于使式(2)化合物的有机硼烷部分与第一氧化剂接触的溶剂按适用于上述硼氢化反应的溶剂的描述进行选择。优选地，用于硼氢化反应和使式(2)化合物的有机硼烷部分与第一氧化剂接触的溶剂是相同的。
通常，使式(2)化合物的有机硼烷部分与第一氧化剂接触的反应温度范围为-20℃至溶剂或溶剂混合物的回流。优选地，反应温度为至少-10℃，更优选至少0℃，甚至更优选至少10℃，最优选至少20℃。优选地，反应温度为至多70℃，更优选至多60℃，甚至更优选至多45℃，最优选至多30℃。
在使式(2)化合物的有机硼烷部分与第一氧化剂接触的步骤中，第一氧化剂和式(2)化合物的有机硼烷部分的摩尔比通常为至少0.8，优选至少0.9，最优选至少1，通常至多2，优选至多1.8，甚至更优选至多1.6，最优选至多1.5。
本发明还涉及一种方法，其中步骤a和步骤b可以在不中间分离式(1)化合物的情况下进行。
本发明还涉及一种方法，其中步骤c和步骤d可以在不中间分离式(3)化合物的情况下进行。
本发明还涉及一种方法，其中步骤e可以在不中间分离式(5)和式(6)化合物的情况下进行。
本发明还涉及一种方法，其中步骤f，步骤g和步骤h可以在不中间分离式(8)和式(9)化合物的情况下进行。
本发明还涉及一种方法，其中步骤a和步骤b，步骤c和步骤d，步骤e，以及步骤f和步骤g和步骤h中的每个或任一个可以在不分离形成的中间体的情况下进行。
本发明还涉及式(13)化合物：
其中：
R15为-R20-OR21；
R16为-R20-OR21，-R24-C(O)OR25；
R17为-CH2O，或-CH2NHR6；或者
R16和R17一起形成-R26-C(O)-CH2-，-R27-COR28＝CH-，-R29-C(O)-CHOH-，-R30C(NR31)-CHR32-，-R33-C(O)-Z-CHR34-；
R18为-C(O)-，-C(R36R37)-，其中R36是OR40且R37是OR41；
-C(CR38R39)-，其中每个R38和R39独立地是C1-C8烷基，芳基或烷芳基；
R19为C1-C4烷基；
每个R20，R24，R26，R27，R29，R30，R33独立地为直接键或亚甲基；
每个R21，R25独立地为氢或C1-C8烷基；
每个R6，R31，R32，R34是H或-OR22，其中R22是H或保护基团；R28是保护基团；
每个R40和R41独立地为H或保护基团；
或R40和R41一起形成保护基团；
Z为O或NR35，其中R35为H或保护基团；
或其立体异构体，对映异构体或互变异构体或其混合物；
或其药学上可接受的盐。
优选地，R38和R39独立地为C1-C4烷基，更优选甲基。保护基团R22，R28，R40，R41如上面对R3所述选择。保护基团R35如上面对R42所述选择。
在得到式(12)化合物的替代方法中合适的中间体包括：
和
其中R1，R2和R3是保护基，iPr是异丙基，Ms是甲磺酰基。
这些中间体(式14-22化合物)中的每一种都可以从式(4)化合物开始制备，并且这些中间体中的每一种可以转化为式(9)化合物。
本发明还涉及式(4)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团。
本发明还涉及式(5)化合物，
其中R1，R2，R3和R4是保护基团。
本发明还涉及式(6)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团，R5是H或保护基团。
本发明还涉及式(7)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团。
本发明还涉及式(8)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团，R6是H或-OR22，其中R22是H或保护基团。
本发明还涉及式(9)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团。
本发明还涉及式(10)化合物，
其中R42是H或保护基团，R43是H或R3，其中R3是保护基团，当R42＝H和R43＝H时包含反酸X1。
本发明还涉及化合物4-9，14，16，17和19-22中的任一种，其中R1和R2一起形成-CH2-CH2-。
本发明化合物可以作为单一立体异构体，外消旋物和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。所有这些单一立体异构体，外消旋体及其混合物都属于本发明的范围。在一个优选的方面，本发明化合物以光学纯的形式使用。
出现在本发明方法中的所有中间体可以作为固体分离。特别是式(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)和(10)化合物可以作为固体得到和分离。构成固体的原子，分子或离子可以以有序重复的图案排列，或者不规则地排列。其成分以规则图案排列的材料称为晶体。在其它材料中，原子的位置没有长程有序。这些固体称为无定形固体。
具体实施方式
通过以下实施例说明本发明，但不限于此。
实施例1：(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十四氢螺[环戊[a]菲-17,2'-[1,3]二恶烷]-3-醇的制备(式(1')化合物，步骤a)。
向反应器中加入100g(1.0当量)脱氢表雄酮(DHEA)，800.0ml(8.0体积)甲苯，43g(3.6当量)乙二醇和500mg樟脑-12-磺酸。将反应混合物加热至约111℃并除去乙二醇。通过蒸馏分离一半体积的反应混合物并使其冷却至环境温度。向该溶液中加入400ml(4.0体积)己烷并混合2小时。通过过滤分离固体，用100ml(1.0体积)己烷洗涤四次，并在50℃下真空干燥，以得到119g式(1')化合物，收率为100％。
实施例2：叔丁基(((3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10, 11,12,13,14,15,16-十四氢螺[环戊[a]菲-17,2'-[1,3]二恶烷]-3-基)氧基)二甲基硅烷 的制备(式(2')化合物，步骤b)。
向反应器中加入100.7g(1.0当量)式(1')化合物，24.74g(1.4当量)咪唑，11.1g(0.3当量)4-(二甲基氨基)-吡啶(4-DMAP)和504ml(5.0体积)二氯甲烷(DCM)。混合反应混合物直至得到完全溶液。随后将反应混合物冷却至-10℃并缓慢加入57g(1.25当量)叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl)，同时保持温度低于15℃。然后使反应内容物温热至环境温度。此后，将反应混合物用1510ml(15体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)稀释，并用805.6ml(8.0体积)H2O萃取。相分离后，有机相用503.5ml(5.0体积)H2O和15.91g(0.25当量)柠檬酸一水合物的溶液，201.4ml(2.0体积)碳酸氢钠水溶液(NaHCO3水溶液)，201.4ml(2.0体积)氯化钠水溶液(盐水)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤分离，用甲基-叔丁基醚(MTBE)冲洗，在45℃下真空浓缩至干燥，以得到137.8g式(2')化合物，收率为100％。
实施例3：(3S,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-10, 13-二甲基十六氢螺[环戊[a]菲-17,2'-[1,3]二恶烷]-6-醇(式(3')化合物，步骤c)。
向反应器中加入136.6g(1.0当量)式(2')化合物的683ml(5.0体积)无水四氢呋喃(THF)溶液。将溶液冷却至-30℃，缓慢加入336ml(1.1当量)硼烷(BH3)的四氢呋喃(THF)溶液，并在环境温度下混合直至实现通过色谱法监测的完全转化。此后，通过逐滴添加1319ml(9.7体积)H2O和183.10g(6.0当量)过硼酸钠(NaBO3)淬灭反应混合物，并在环境温度下混合直至实现完全转化为式(3')化合物，花费大约10小时。随后将2732ml(10体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)和1366ml(10体积)H2O加入反应器中并混合。通过过滤从本发明的两相混合物中除去任何剩余的过量固体，并用800ml(5.9体积)H2O冲洗剩余的两相混合物。相分离后，水相用1000ml(7体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)萃取，合并的有机相用273.2ml(2体积)盐水洗涤。随后将分离的有机相用硫酸钠干燥。然后过滤有机相并在45℃下真空浓缩。将所得物质用最少量的乙酸乙酯(EtOAc)溶解两次并浓缩至完全干燥，以得到136g式(3')化合物，收率为96％。
实施例4：(3S,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-10, 13-二甲基十四氢螺[环戊[a]菲-17,2'-[1,3]-二恶烷]-6(1H)-酮的制备(式(4')化合物， 步骤d)。
向反应器中加入27.9g(1.0当量)式(3')化合物的83.7ml(3体积)乙酸乙酯(EtOAc)溶液，167.4ml(6体积)二甲基亚砜(DMSO)和33.6g(2.0当量)2-碘苯甲酸(IBX)。将反应混合物在环境温度下混合直至反应完成，通过色谱法监测。随后用558ml(20体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)和279ml(10体积)H2O萃取反应混合物。通过过滤分离内容物，用50ml(1.8体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)洗涤得到的滤饼。收集液相并除去水相。此后，将有机相用239.5ml(5体积)碳酸氢钠水溶液(NaHCO3水溶液)洗涤两次，并用55.8ml(2体积)盐水洗涤一次。随后，有机相用硫酸钠干燥，通过过滤分离并在60℃下真空浓缩至干燥，以得到26.1g式(4')化合物，收率为83％。
实施例5：叔丁基((3S,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-二甲基-6-((三甲基甲硅 烷基)氧基)-1,2,3,4,5,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十四氢螺-[环戊[a]菲-17,2'-[1, 3]-二恶烷]-3-基)氧基)二甲基硅烷的制备(式(5')化合物，步骤e.1)。
向反应器中加入47.6g(1.0当量)式(4')化合物和238ml(5体积)无水四氢呋喃(THF)。将混合物冷却至-70℃，缓慢加入77.14ml(1.5当量)二异丙基氨基锂(LDA)并在-70℃下混合3小时。同时保持温度在-70℃至-65℃范围内，将15.61ml(1.2当量)三甲基甲硅烷基氯(TMS-Cl)缓慢加入到反应混合物中。在完成施用后，使反应混合物在持续约10小时的时间内温热至环境温度。此后，将反应混合物用952ml(20体积)碳酸氢钠水溶液(NaHCO3水溶液)淬灭，并用952ml(20体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)萃取。随后，用95.2ml(2体积)盐水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。然后过滤有机相，用100ml(2.1体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)冲洗并在30-35℃下真空浓缩至干燥，以得到55.2g式(5')化合物，收率为100％。
实施例6：(3S,5S,8R,9S,10R,13S,14S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-羟 基-10,13-二甲基十四氢螺[环戊[a]菲-17,2'-[1,3]二恶烷]-6(1H)-酮的制备(式(6')化 合物，步骤e.1)。
向反应器中加入54.0g(1.0当量)式(5')化合物的270ml(5体积)二氯甲烷(DCM)溶液，并使其冷却至-20℃。同时保持温度低于0℃，将26g(1.1当量)间氯过氧苯甲酸(mCPBA)缓慢加入反应混合物中，并在0℃的温度下进一步混合直至反应完成，通过色谱法监测。然后向混合物中加入120ml(2.2体积)碳酸氢钠水溶液(NaHCO3水溶液)，以将pH调节至7-8℃，同时保持温度在10℃。将1080ml(20体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)加入到反应混合物中，然后用270ml(5体积)H2O进行萃取。分离各相，有机相用270ml(5体积)碳酸氢钠水溶液(NaHCO3水溶液)，270ml(5体积)盐水洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤，用100ml(～2体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)冲洗并在30℃下真空浓缩至干燥，以得到55g式(6')化合物。收率为100％。
实施例7：(1S,2R,5S)-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((3aS,4R,5S,7aS)- 4-甲酰基-7a-甲基八氢螺[茚-1,2'-[1,3]-二恶烷]-5-基)-2-甲基环己烷-1-羧酸的制备 (式(7')化合物，步骤f)。
向反应器中加入62.7g(1.0当量)式(6')化合物的376ml(6体积)甲醇溶液，然后加入56g(2当量)高碘酸钠(NalO4)。将反应混合物在环境温度下混合直至反应完成，通过色谱法监测并持续约10小时。然后向反应混合物中加入3000ml(～48体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)并用4000ml(～64体积)H2O萃取。随后，将分离的有机相用125.4ml(2体积)盐水洗涤，用100g干燥，过滤，并在真空下浓缩至干燥，以得到55.7g式(7')化合物，收率为86％。
实施例8：(3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-5-((1R,2S,4S)-4-羟基-2-(羟甲基)- 1-甲基环己基)-7a-甲基八氢-1H-茚-1-酮4-甲基苯磺酸盐的制备(式(10')化合物，步骤g- i)。
将5.0g(1.0当量)式(7')化合物的15.0ml(3体积)四氢呋喃(THF)溶液和0.61ml(1.1当量)50％羟胺水溶液(NH2OH 50％水溶液)混合约10小时的时间，然后加入80.8ml(8当量)新制备的1M氢化铝(AlH3)的THF溶液中。将反应混合物加热至60℃并混合8小时，然后冷却至环境温度并加入16.2g(5当量)十水硫酸钠(Na2SO4·10H2O)，然后混合持续2小时。然后过滤反应混合物，将得到的滤饼每次用20ml(4体积)四氢呋喃(THF)洗涤三次，并每次用20ml(4体积)甲醇洗涤三次。浓缩滤液并用乙醇交换溶剂直至剩余～20-30ml溶液。随后将2g(1.05当量)对甲苯磺酸(p-TSA)一水合物加入反应器中并在45℃下混合2小时。将混合物冷却至环境温度并在剧烈混合下加入300ml(60体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)中。通过过滤分离沉淀物，用20ml(4体积)甲基-叔丁基醚(MTBE)洗涤三次，并在环境温度下真空干燥，以得到5g式(10')化合物，收率为100％。
实施例9：(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基八 氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己-1-醇的制备(式(11')化合物，步骤j)。
向反应器中加入5.0g(1.0当量)式(10')化合物的50.5ml(5当量)叔丁醇钾(KOt-Bu)(1M/THF)溶液并将反应混合物在环境温度下混合20分钟。加入14.4g(4.0当量)Ph3P+MeBr-并将反应混合物在45-50℃的温度下混合直至完全转化，花费约2小时，通过色谱法监测。随后冷却反应混合物至0℃，加入20ml(4体积)H2O，蒸发并每次用20ml(4体积)四氢呋喃(THF)洗涤两次。将残余物悬浮在100ml(20体积)二氯甲烷(DCM)中，通过过滤分离并浓缩。通过硅胶柱纯化式(11')的粗制化合物，用9：1：0.2DCM/EtOH/7M NH3：MeOH洗脱，以得到1.4g式(11')化合物，HPLC纯度为95％。此后，将40ml二氯甲烷(DCM)加入到式(11')化合物中并在环境温度下混合约10小时。随后通过过滤分离式(11')化合物，每次用10ml二氯甲烷(DCM)洗涤两次，并在真空下干燥，以得到1.2g式(11')化合物，HPLC纯度为99.2％。
实施例10：(1S,3S,4R)-4-((3aS,4R,5S,7aS)-4-(氨基甲基)-7a-甲基-1-亚甲基 八氢-1H-茚-5-基)-3-(羟甲基)-4-甲基环己-1-醇乙酸酯的制备(式(12')化合物，步骤k)。
向反应器中加入1.0g(1当量)式(11')化合物，10ml(10体积)MeOH和0.2g(1.1当量)AcOH，真空浓缩并用20.0ml(20体积)CAN研磨。通过过滤分离固体，真空干燥，以得到1.18g式(12')化合物，收率为100％。
根据本发明的步骤a至i的所有实施例产生高收率(大于或等于86％)，根据本发明的步骤j产生至少40％的收率与步骤a至j中每一个的高纯度(>80％)的结合。

Claims (15)

1.一种通过使式(10)化合物与烯化剂接触以制备式(11)化合物的方法，
其中R7和R8各自独立地选自H，卤素，烷基，芳基或烷芳基，R42为H或保护基团，R43为H或R3，其中R3为保护基团，
其中当R42＝H且R43＝H时，式(10)化合物包含反酸X1。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括使式(3)化合物与第二氧化剂接触以得到式(4)化合物的步骤，
其中R1，R2和R3是保护基团，
3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括使式(9)化合物与能够形成药学上可接受的盐的第一酸接触以得到式(10)化合物的步骤，
其中R1，R2和R3是保护基团。
4.根据权利要求2和3中任一项所述方法，其还包括：
a)将式(4)化合物转化为式(7)化合物，
包括选自以下的步骤：
iv)使式(4)化合物与第一碱和第三保护剂接触以形成式(5)化合物，
其中R4是保护基团，以及
使式(5)化合物与第三氧化剂和任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物，
其中R5是H或保护基团；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物；
或者
v)使式(4)化合物与第一碱和第三氧化剂以及任选的第四保护剂接触以得到式(6)化合物，其中第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比为至多1.5；以及
使式(6)化合物与第四氧化剂接触以得到式(7)化合物；
或者
vi)使式(4)化合物与第一碱和第三氧化剂以及任选的第四保护剂接触以得到式(7)化合物，其中第三氧化剂与式(4)化合物的摩尔比为至少1.5；
其中该方法还包括以下步骤：
b)使式(7)化合物与式(7a)化合物接触以得到式(8)化合物，
NH2-R6 (7a)
其中R6是H或-OR22，其中R22是H或保护基团，
以及
c)使式(8)化合物与还原剂接触以得到式(9)化合物。
5.一种制备式(12)化合物的方法，其包括权利要求1至4中任一项所述的步骤，还包括将式(11)化合物与能够形成药学上可接受的盐的第二酸转化以得到式(12)化合物，
其中R7和R8各自独立地选自H，卤素，烷基，环烷基，烷氧基，芳氧基，芳基或烷芳基，X是反酸。
6.一种制备式(4)化合物的方法，其包括使式(3)化合物与第二氧化剂接触以得到式(4)化合物的步骤，
其中R1，R2和R3是保护基团，
7.一种式(4)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团。
8.一种式(5)化合物，
其中R1，R2，R3和R4是保护基团。
9.一种式(6)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团，R5是H或保护基团。
10.一种式(7)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团。
11.一种式(8)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团，R6是H或-OR22，其中R22是H或保护基团。
12.一种式(9)化合物，
其中R1，R2和R3是保护基团。
13.一种式(10)化合物，
其中R42是H或保护基团，R43是H或R3，其中R3是保护基团，当R42＝H且R43＝H时包含反酸X1。
14.根据权利要求7至12中任一项所述的化合物，其中，R1和R2一起形成-CH2-CH2-。
15.一种式(13)化合物；或其立体异构体，对映异构体或互变异构体或其混合物；或其药学上可接受的盐：
其中：
R15为-R20-OR21；
R16为-R20-OR21，-R24-C(O)OR25；
R17为-CH2O，或-CH2NHR6；或者
R16和R17一起形成-R26-C(O)-CH2-，-R27-COR28＝CH-，-R29-C(O)-CHOH-，-R30C(NR31)-CHR32-，-R33-C(O)-Z-CHR34-；
R18为-C(O)-，-C(R36R37)-，其中R36是OR40且R37是OR41；
-C(CR38R39)-，其中每个R38和R39独立地是C1-C8烷基，芳基或烷芳基；
R19为C1-C4烷基；
每个R20，R24，R26，R27，R29，R30，R33独立地为直接键或亚甲基；
每个R21，R25独立地为氢或C1-C8烷基；
每个R6，R31，R32，R34是H或-OR22，其中R22是H或保护基团；R28是保护基团；
每个R40和R41独立地为H或保护基团；
或R40和R41一起形成保护基团；
Z为O或NR35，其中R35为H或保护基团。
CN201780014532.2A 2016-03-02 2017-03-01 制备17(20)-烯b-开环类固醇的方法和中间体 Withdrawn CN109219612A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662302410P 2016-03-02 2016-03-02
US62/302,410 2016-03-02
PCT/EP2017/054838 WO2017149052A1 (en) 2016-03-02 2017-03-01 Process and intermediates for the production of 17(20)-ene b-seco steroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109219612A true CN109219612A (zh) 2019-01-15

Family

ID=58213075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780014532.2A Withdrawn CN109219612A (zh) 2016-03-02 2017-03-01 制备17(20)-烯b-开环类固醇的方法和中间体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20190047939A1 (zh)
EP (1) EP3423465A1 (zh)
JP (1) JP2019508424A (zh)
CN (1) CN109219612A (zh)
WO (1) WO2017149052A1 (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1222159A (zh) * 1996-07-11 1999-07-07 茵弗莱采姆药物有限公司 6,7－氧化的甾族化合物及其用途
CN1805915A (zh) * 2003-04-15 2006-07-19 茵弗莱采姆药物有限公司 作为药物活性剂的茚衍生物
CN101466725A (zh) * 2006-04-13 2009-06-24 西格马-陶工业制药重组有限公司 作为心血管病症药剂的雄甾烷和雄甾烯的氨基衍生物
CN103958540A (zh) * 2011-09-08 2014-07-30 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
CN105164108A (zh) * 2013-03-14 2015-12-16 阿奎诺克斯药物（加拿大）公司 Ship1调节剂及与其相关的方法
CN105209429A (zh) * 2013-03-14 2015-12-30 阿奎诺克斯药物（加拿大）公司 Ship1调节剂和与其相关的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046185A (en) 1996-07-11 2000-04-04 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. 6,7-oxygenated steroids and uses related thereto
GB0217024D0 (en) 2002-07-23 2002-08-28 Domnick Hunter Ltd A coalescing filter element

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1222159A (zh) * 1996-07-11 1999-07-07 茵弗莱采姆药物有限公司 6,7－氧化的甾族化合物及其用途
CN1805915A (zh) * 2003-04-15 2006-07-19 茵弗莱采姆药物有限公司 作为药物活性剂的茚衍生物
CN101466725A (zh) * 2006-04-13 2009-06-24 西格马-陶工业制药重组有限公司 作为心血管病症药剂的雄甾烷和雄甾烯的氨基衍生物
CN103958540A (zh) * 2011-09-08 2014-07-30 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
CN105164108A (zh) * 2013-03-14 2015-12-16 阿奎诺克斯药物（加拿大）公司 Ship1调节剂及与其相关的方法
CN105209429A (zh) * 2013-03-14 2015-12-30 阿奎诺克斯药物（加拿大）公司 Ship1调节剂和与其相关的方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F.J.HAMMERSCHMIDT等: "Zur Lokalisierungfunktioneller Gruppen Mit Hilfe der Massenspektrometrie-IX ,17β-hydroxy-androstan-3,6-dione，3-hydroxy-androstan-6,17-dione und 3,17β-dihydroxy-androstan-6-one", 《TETRAHEDRON》 *
H. B. MACPHILLAMY等: "Direct Introduction of Oxygen into the Steroid Nucleus. II. Chromic Anhydride Oxidation of Isoandrosterone Acetate and Androstanediol Diacetate", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *
IAN G. GUEST等: "Steroids. Part XVP Long-range Substituent Effects on Boron Trifluoride-catalysed Rearrangements of 5,6-Epoxy-steroids", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY，PERKIN TRANSACTIONS I：ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY》 *
O.SCHAAF等: "Transformation of Steroids by Bacillus Strains Isolated from the Foregut of Water Beetles (Coleoptera:Dytiscidae):I. Metabolism of Androst-4-en-3,17-dione(AD)", 《THE JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY》 *
SOFIA CHRISTAKOUDI等: "Steroids excreted in urine by neonates with 21-hydroxylase deficiency. 3.Characterization, using GC–MS and GC–MS/MS, of androstanes and androstenes", 《STEROIDS》 *
WEISHAN ZHOU等: "Studies on Steroidal Plant-growth Regu1ators.t A New Route for the Efficient Synthesis of the 2a,3a-Dihydroxy-7-oxa-6-oxo-~-homo Structural Unit of Brassinolide", 《J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN.》 *
ZHENG-ZHI WU等: "Antenna-Initiated Photochemistry in Polyfunctional Steroids.Photoepimerization of3α-(Dimethylphenylsiloxy)-5a-androstane-6,17-dione and Its 3βIsomer by Through-Bond Exchange Energy Transfer1", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3423465A1 (en) 2019-01-09
JP2019508424A (ja) 2019-03-28
US20190047939A1 (en) 2019-02-14
WO2017149052A1 (en) 2017-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nicolaou et al. Synthesis of iso-epoxy-amphidinolide N and des-epoxy-caribenolide I structures. Initial forays
US10053415B2 (en) Synthesis of a substituted indene derivative
KR102524773B1 (ko) 퓨린 유도체의 제조 방법
EP3004036B1 (en) Methods of synthesis of ingenol and intermediates thereof
Paquette et al. Synthetic equivalents of the taxol C, D ring system. Examination of nucleophilic bicyclic oxetanes and less-strained acetonide equivalents
Maag et al. An allylic azide route to 4'-azido carbocyclic nucleosides. Synthesis of (.+-.)-(1'. alpha., 2'. alpha., 3'. beta.)-and (.+-.)-(1'. alpha., 2'. beta., 3'. beta.)-1-[1-azido-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-3-cyclopentyl] thymine
EP2655373A1 (en) Preparation process of an antiviral drug (entecavir) and intermediates thereof
US9434740B2 (en) Taxane compounds, compositions and methods
Lu et al. Syntheses of two diastereoisomers of panaxytriol, a potent antitumor agent isolated from panax ginseng
CN109219612A (zh) 制备17(20)-烯b-开环类固醇的方法和中间体
EP1955999A1 (en) Method for producing vitamin d derivative by using convergent method
Ella-Menye et al. Unexpected 1, 2 syn diastereoselectivity in the three-component ‘aza Sakurai–Hosomi’reaction
CN111793047B (zh) 一种艾日布林中间体的制备方法
FR3012452A1 (fr) Procede de preparation de derives steroidiens
US9284327B2 (en) Taxane compounds, compositions and methods
KR102436114B1 (ko) 신규한 이노토디올의 제조방법
EP3686208B1 (en) Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor
WO2013162922A1 (en) Taxane compounds, compositions and methods
Chang Synthesis of the (E, Z, Z)-Triene System and Complete Carbon Skeleton of (+)-Neosorangicin A
Kabat Synthesis of (25R, S)-26-fluoro-5-cholesten-3β, 25-diol 3-acetate and its 27-alkyl C1-C3 homologues from methyl 3β-hydroxy-5-cholenoate involving allene oxide for introduction of fluorine
PL216135B1 (pl) Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D
Mizutani et al. Full Text HTML
Xu Enantioselective total synthesis of peloruside A and spongidepsin
KABAT Journal zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA ofIluorm Chemlstrl 46 (1990) 123-136 zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLK
JP2002121195A (ja) １３位置換ミルベマイシン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20190115

WW01 Invention patent application withdrawn after publication