TW487690B - New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them - Google Patents

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Jaques Barbanton
Philippe Durbin
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487690 第87107161號專利申請案 說明書修正頁(90年6月） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（1 ) 嗲山‘年Ά曰
補充9Q· 6· U 本發明係有關新穎硝T基酮，其製備及其作為藥劑之用 途，特別地於治療或預防糖尿病之併發症。 糖尿病係由血液中高濃度之葡萄糖所特性化。此葡萄糖 通常由酵素己醣激酶在醣解作用之第一階段代謝，導致降 解成丙酮酸。當葡萄糖濃度太高時，己酷激酶變成飽和及 葡萄糖代謝之第2個途徑開始展開；即多醇途徑，其連續 地涉及2種酵素：醛醣還原酶，其轉化葡萄糖成山梨醇及 5山梨醇，其轉化山梨醇成果醣。在糖尿病之事件 中，過里葡萄糖加速山梨醇之形成，其傾向蓄積。此造成 嚴重代謝阻礙，例如滲透壓之增加，其可導致組織退化。 越酷還原酶抑'制劑因此有用於治療或預防由糖尿病謗生之 某些併發症。 ^多數產品係述於文獻中，如醛醣還原酶抑制劑，其在試 官中及在體内有效。 王要的有尿囊素、琥珀醯亞胺和乙酸之衍生物及更近來 的’磺醯基硝甲烷之衍生物。 本發明係有關硝甲基酮衍生物，其與生理上可接受鹼之 加成鹽，相對應於式（I): 3 ^CRi^2)p _(E)n一—CO—CH2——N02 ^
X 其中 A代表C6_C1G芳基或視情況芳族3-至員雜環，其中 1至4個頂點係由相同或不同而選自〇、$和n之雜原 嶋21 〇 X 297公疫 Γ -------------^--^------#^. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局t貝工消费合作社印¾ 子所佔有； •X代表鹵素、氰基、CVC7烷基、 基或三氟甲氧基； 和r2，其爲相同或不同，代表氯原子、Ci_c7烷基、 C3_Cl2環燒基、三氟甲基、氧基或1或r2- 起形成-(CH2)r-型之伸燒基鏈，其巾Γ係選自2、3和 4 ： -Ρ 係選自 0、1、2、3、4 和 5 ; 一 Ζ代表一键、二價基團-C0.肌，其中談基功能與1鍵 連、二價基團-s〇2_nh-，其¥磺醯基功能與R3鍵連、 C^C7伸烯基、硫原子、亞磺醯基或磺醯基； -R3代表氫原子；_原子；三（Ci_c”烷基）矽烷基··視情況 以1或多個相同或不同之Y基團取代之Ci-C7烷基；視 情-況以1或多個相同或不同之γ基團取代之c^Ci〇萝 基；視情況以1或多個相同或不同之γ基團取代之C6-C 10芳氧基；視情況以i或多個相同或不同之γ基團取 代之c^c^.環烷基；視情況芳族3_至1〇_員雜環，其 中1至4個頂點係由相同或不同而選自〇、s和N之 雜原子所佔有’該雜環視情況以1或多個相同或不同之 Y基團取代，或R3代表氫茚基、1,3-二氫-1，3_二氧-2H-異吲哚-2-(丨基、ι，3-苯幷二氧五圜.基、2-氧六氫吡 呢基或2-[(4-硝甲基羰基氯苯基）胺基羰基]-1-(苯 基）乙基； _Υ代表齒原子、CrC7烷基、Cl'-C7烷外基、三氟甲基、 氟甲基、C2-C7烷氧 ---------— (請先閲讀背面之往意事項再填寫本頁) 、11 # -5- 本紙張尺度通财國國表榡準（CNS ) M規格（2丨ox2”公潑 經濟部中央標率局男工消費合作社印紫 /〇外 A7 B7- 五、發明测（3 ) ~ ^ 羧基、胺曱醯基、（CVC7)烷基胺甲醯基、二 基胺甲酸基、C1-C7燒氧基羰基、胺基、c〗-C7境基胺^ 基、二-(Ci_C*7)坑基胺基、硝基、氰基、輕基、三氣甲 氧基、C3-Ci2環燒基、續酸基、CVC7燒硫基、C r 1 ί7 垸基亞續醯基、C1-C7貌基續醯基、C：2-C8燒基羰基、 。2-。8燒硫基黢基、C2-C8燒基羰基胺基，或c6-C10芳 基； -E代表二價基團，選自： — (i) -CO-NR4-，其中羰基與-(ClRdr鍵連及r4代表義 團-(CH2)q-R5，其中q係選@ 〇和1 ;及其中R5代表 氫原子；基；C6_C10芳基或視情況芳族3·^ 1 0 -員雜環’其中1至4個頂點係由相同或不同而選自 0、N和S之雜原子所佔有；或和—起形成一 鍵， (ii) -S〇2-NR4-，其中績醯基與連及R.4係如 上界定； .(iii)-NR4-，…其中R4係如上界定； (iv)-CH=N-，其中氮原子與A键連；及 Ο)氧原子； -η代表0或1 ; 其限制條件係-八〇P-(E)n-(CRlR2)p_Z_R3不代表卣苯基、甲 基苯基、一氯苯基、二甲基苯基、4 -乙氧基_2_甲基胺基 苯基、甲基吲哚基、二曱基巧哚基、以基團χ取代之2 _羥 基苯基、以基團X取代之2 -甲氧基苯基及;如上界定之視情 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇>< 297公釐） ---------^^衣-- f辞先閱讀背面之&意事^再填寫本頁) 、^τ 4 Α7 Β7 - 經濟部中央標準局月工消费合作社印絜 五、發明説明（4 況取代2-氟苯基，及 其限制條件係當A代表⑽基，χ代表甲基及 時，Ε不代表-NR4-。 此些化合物係酵素遂醣還原酶之抑制劑及可用於
預防糖尿病之併發症：神經學周圍和自律併發症，腎併發 症和眼併發症如白内障和視網膜病症。 X 式(I)化合物之生理上可接受鹽包括與金―屬―(如鈉、鉀、 鈣、鎂、鋁）或與鹼如氫氧化銨或取代胺（如二乙基胺、二 乙基胺、元氫吡啶、六福、嗎啉)或鹼性胺基酸(如： 胺酸、精胺酸)或與葡萄糖胺類「如甲基葡萄糖胺)或盥胺夷 醇（如3-胺基丁醇、2_胺基乙醇）形成之鹽❶ 二土 "芳基"-詞代表包括6至Π)個碳原子之芳族單或雙職 團，如苯基或莕基。 土 輕，-財示具芳族特質或其他者之單或雙環狀環， "土 1 0個頂點’其中i至4個係由相同或不同而選自 乳、硫和氮之雜原子所佔有’例切丙燒基、環氧乙户 基、喝唑基、呋喃基、四氫呋喃基、。塞吩基、咪唑基、2 苯㈣吩基、苯料喃基、苯并吱喃基、 木幵4吐基、㈣，基、六氫。比淀基、喹啉基、四 =休基、四峻基、㈣基、嗓呤基，基、咬烯基、 P兄基、異咬基和，祕洛基。 Γ ' "環烷基”-詞表示含3至12個碳原子，較佳地3至8個 〈飽和烴基團，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 厌基、環辛基、環壬基、環癸基、:環十和環十二基。 (紙張尺度適用中關家標準（CNS ) M規格（21Qx 297公楚 (請先閲讀背面之这意事頊再填寫本頁) 參衣. 訂 五、發明説明（5 ) - ’’鹵素” 一詞代表氟、氯、溴或碘原子。 π垸基” 一詞表示線基或分支之烴基如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、庚 基。 k氧基一詞表示與氧原子鍵連之燒基。其實例爲甲氧 基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、己氧基。 同樣地，”芳氧基’’表示與氧原鍵連之如上养定之芳基_， * 如苯氧基和莕氧基。 - 根據本發明，”伸烯基”當然地，指載有1或多個乙烯雙 鍵之二價羥基如，-CH=CH-CH2「或_CH=CH-CH=CH-。 π胺甲醯基”表示式-CO-NH:之單價基團。基團"（Cl-e7) fe基胺甲醯基’•表示在氮原子上以CrC?烷基取代之胺甲酿 基及基團二（Ci_C7)fe基胺甲si基”表示在氮原子上以2個 基取代之胺曱醯基。 , 基團"（CVC7)烷氧基羰基”表示基團，其中R代 表 Ci-C7：fe 基。 經漓部中央標苹局Κ工消费合作社印¾ 基團”（Ci-C7)烷基胺基π表示在氮原子上以（Ci-C?)烷基 取代之胺基及基團”二-(Ci -C7)烷基胺基”表示在氮原子上 以2個（Ci-C?)烷基取代之胺基。 π坑硫基”、π烷基亞橫SS基"和π燒基績自备基’’等詞代表與 硫原子鍵連之烷.，慕.，其個別地非氧化、單氧化或二氧化， 如甲硫基、甲基亞磺醯基或甲基1黃醯基。 此型之一些化合物係已知的。例如DE 2，415，350描述下 式之抗過敏化合物： ％ -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） A7 五、 發明説明（6
其中Ri .、R2、R3、R4，其爲相同或不同，可代表氫或 自原子、烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基、_雜―瓖或2X2 ·， 碳環或雜環。 _ 在專利DE 2,741,011中，抗声織胺抗過敏化合物經描 述，其爲下式者： Γ · ， R。 -· ---------- (請先閱讀背面之&意事頊再填寫本頁)
CH, 經漓部中央標準局負工消費合作社印製 其中R。代表氫原子、（cvc0)烷基.、cc3_c6)環烷基、（c3- c6)環烷基-(Ch-C2)烷基、（C3-C6)烯基或（c3-c6)炔基或下 式之基團：
連接至多取代審啶和喹啉楓乏硝曱基酮衍生物係述於專 利EP 574 23 1，爲抗生素活性。 其他確甲基酮衍生物已述於文獻:中，例如作爲合成中間 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A微格（210X297公楚） Α7 ^____Β7- 五、發明説明（7 ) 物，但先前技藝一點也未論及此些化合物之潛在治療用 途。可提及者例如J. SETER，以色列，化學會刊（1966)生_， 7 22 或 BAKER D. C.和 PUTT S.R.，合成（1978) 678-9 或 FLELD G. F.和 ZALLY w j ，合成（1979) 295 6 或 HAMADA Yasumasa 等，Chem 抑顏滅（ΐ98ι) 1， 2 5 9 - 61 〇 已知之硝甲基酮衍生物並不對應於本爱—明之式z化合 物；再者，此些化合物未經描述對醛醣還原酶具任何 活性。 . 本發明之較佳化合物係該等在rg(I)中： -A代表苯基，…代表〇，z代表一鍵及1代表氫原 子，或 . ^ =代表苯基，n代表i及£代表心嫣…及更特別地該 寺’其中P代表Γ ’ Rl和r2代表氫原子和z代表一鍵，。 或 、、 ’ -A代表苯基，n代表！，E代表_s〇2_Nn •A代表苯基，.n等於i，E代表_c〇_nr4_，p等於〇及2 代表-S〇2-NH-;或 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ---------衣— (請先閲讀背面之；注意事沒再填寫本頁) 、1Τ -A代表芳族雜環，如苯幷嘍吩基或噻吩基；或 -A代表審基··或 -n代表,1及E代$氧原子。 另一組較佳之化合物包括下式-之化合物·· r3 —ζ 一m)P —Ν〇”）
經漪部中央標準局員工消費合作社印製 ^0/oyu A7 s~_____ B7- 五、發明説明（8 ) —~^ 其中 -A代表苯基、莕基、笨幷嘍吩基或嘍吩基； -X代表函素、氰基、Ci_C7烷基、三氟甲基、c2_C7烷氧 基或三氟曱氧基； 七和R2代表氫原予，或以和R2—起形成-(CH2)r-型之 伸垸基鏈，其中Γ係選自2、3和4 ; -ρ係選自0、1、2和3 ; 代表一鍵，二價基團-CO-NH-，其中羰基功能與Rs鍵 連或二價基團-S〇2_NH-，其中磺醯基功能與r3鍵連； -R3代表氫原子、視情況以i或—多個相同或不同之γ基團 取代之CpC：7烷基；視情況以i或多個相同或不同之Y—基 團取代t苯基；視情況以1或多個相同或不同之γ基團取 代之苯氧基，視情況以j或多個相同或不同之y基團取代 之環烷基；苯幷嘍吩基；苯幷呋喃基；或I代泰 1，3-二氫-1，3-二氧-2H_異吲哚-2_基或2厂氧六氫吡啶 基； •Y代表iS原子·.、eve?烷氧基、三氟甲基、羧基、三氟甲 氧基或苯基； -E代表二價基團，選自： (O-CO-NR4，其中羰基係與（CRiR2)p_鍵連及R4代表基團 (CH2)g-R5，其中，q選自〇和j ，及其中&代表氫原子、 C1-C7燒基或笨基： - (ii)-S(VNR4-，其中磺醯基與（CRlR2)p_鍵連及R&係如上界 定；: _ - 11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） --------π (請先閲讀背面之注意事項、再填寫本頁) _ Α7 Β7- 經漓部中央標準局負工消费合作社印$i 五、發明説明（9 (iii) -NR4-，其中R4係如上界定； (iv) -CH=N-，其中氮原子與a鍵連；及 (v) 氫原子； π代表0或1 ; 其限制條件係-A (XHEVWHVZ-l不代表卣苯基、 曱基苯基、二氣苯基、二甲基苯基、4 -乙氧基-2-曱基胺 基苯基、甲基吲哚基、二甲基峭哚基、此棊^團-χ取代之2 _ 羥基苯基、以基團X取代之2_甲氧基苯基及視情況取代之 如上述之2 -氟苯基，及 〈 其限制條件當Α代表吡啶基、}Γ代表甲基及η等於}時， E不代表-NR4-， ’ 以及其與醫藥上可接受鹼之加成鹽。 在本發明之較佳化合物中，可提及者爲： (1) 硝甲基2-三氟曱氧基苯基酮； (2) 硝曱基2·氰基苯基酮； / (3) 硝甲基2-乙基苯基酮； (4) 硝甲基2 ·三氟甲基苯基酮； (5) 硝甲基2 -乙氧基苯基酮； (6) 硝甲基2-異丙氧基苯基酮； (7) 硝甲基2-甲基-1-荅基酮； (8) 硝曱，基3-氯，^蓁基酮： (9) 硝甲基3-氣苯幷[b] 4吩-2-一基酮； (10) 硝甲基6-曱氧基-5-三氟曱基_1-萘基酮； (11 )4 *•甲基-N - [ 2 -硝甲基羰基-3 -甲基苯# [ b ] p塞吩_ 5 _基 12- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------衣-- (讀先閲讀背面之a意事碩再填寫本頁) 、=口 ΙΦ ^/69〇
五 '發明説明（1〇 ) 苯磺醯胺； (12 )N- [3 -氯-4-硝甲基羰基苯基]乙酸胺； (13) 硝甲基4-胺基-2_氯苯基酮； (14) N-[3-氯-4-硝曱基羰基苯基]苯甲醯胺； dyN-P-氯-4-硝曱基羰基苯基]·4-氯苯曱醯胺； (l6)N-[3 -氯-4-硝甲基幾基苯基]-4 -曱基苯甲酷胺； d7)N-[3-氯-4-硝曱基羰基苯基]-4-甲氧;^苯曱醯胺； (18) N-[3-氣-4-硝甲基羰基苯基卜2-三氟曱基-苯甲醯胺； (19) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2,2,3,3-四甲基環丙烷羰 醯胺； 、 (20) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]己醯胺； 一- (21) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]環戊基乙醯胺； (22) N-[3-氣-4-硝甲基羰基苯基]-3-苯基丙醯胺； (23) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-苯基丙醯胺； / (24) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基乙醯胺.； (25) N - [3-氯-4 -硝曱基羰基苯基]苯幷[b]嘍吩基-2 -羰醯 胺； (26) N-[3 -氯-4 -確曱基羰基苯基]苯并峡喃基-2 -羧酿胺； 經濟部中央標率局眞工消费合作社印¾ — (請先閲讀背面之注意事頂再填寫本頁) 、V5 (27) Ν-[3·氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯苯氧基乙醯胺； (2 8)2-氯Ν - [3 -氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基乙醯胺； (29) Ν- [,3 -氯-4 硝甲基羰基苯基]-1 - (4 -氯苯基）環丙基羰 醯胺； 一 (30) Ν-[3-氯-4·硝曱基羰基苯基]-2 -三氟曱基苯基乙醯 胺； ： / -13- 適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ 487690
經濟部中央標準局K工消費合作社印$! 五、發明説明（11 ) (31) N-[3-氯-4_硝甲基羰基苯基]-4-氯苯磺醯胺； (32) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯磺醯胺； (3 3)硝甲基4-[N，N-二（苯基曱基）胺基]-2-氯苯基酮； (34) N-[2-氯·3-硝甲基羰基苯基]乙醯胺； (35) Ν-[2-氯-3-硝甲基羰基苯基]-2 -甲基苯基乙醯胺，· (36) Ν-[4-氯·3-硝甲基羰基苯基]乙醯胺； (37) Ν-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基卜2-甲基t基乙醯胺； (38) N-[4-氯-3-硝甲基羰基苯基]苯磺醯胺；_ (3 9)2-[3 -氣_4_硝曱基羰基苯基胺基羰基曱基胺基羰基]苯 曱酸； ：― (40) Ν·[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-1,3 -二氫-1，3 -二氧-2 Η -異峭哚-2 -基乙醯胺； (41) 1-[3-氯-4」硝曱基羰基苯基卜3_苯基磺醯基脲； (42) 確曱基-3 -甲基-2 - ρ塞吩基酮； / (43) Ν-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2 -甲基苯棊乙醯胺； (44州-[3_氯-4-硝甲基羰基苯基卜2-氧（六氫吡啶）； (45) Ν-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-:1-(4-氯苯基）環戊烷羰 si：胺； (46) N-[3-氯-4_硝甲基羰基苯基]氫茚_2-基乙醯胺； (47) N-[3-氣-4-硝甲基羰基苯基]-4-氯苯基乙醯胺； (48) N-P-氯·4Ά甲基羰基苯基]_3_氣苯基乙醯胺； (49) Ν-[3-氯-仁硝甲基羰基苯基二氯苯基乙醯胺； (5〇)N-[3-氯-4-硝曱基羰基苯基]-4-甲基苯基乙醯胺； (51)N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基卜3 -甲基苯基乙醯胺； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） — (請先閱讀背面之注意事a再填寫本頁)
、1T j· 487690 A7 B7- 經漪部中央標卑局兵工消费合作社印^ 五、發明説明（12 ) (52) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3,4_二曱基苯基乙醯 胺； (53) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-三氟甲基苯基乙醯 胺； (54) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4 -甲氧基苯基乙醯胺； (55) N-[3-氯-4-硝曱基羰基苯基]-4-硝基苯基乙醯胺； (56) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-氟-4-邊苯基乙醯胺； (57) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-氟苯基乙穂胺； (58) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-3 •苯基-2-丙醯胺； (59) N-[3-曱基-4-硝曱基羰基苯~基]-2 -曱基苯基乙醯胺； (60) N-[2-溴-4_硝甲基羰基苯基]-2-甲基苯基乙醯胺；— (61) 硝甲基2-氯-4-甲氧基苯基酮； (62) 硝甲基2 -異丙基苯基酮； (63) N_-[4-氯-2-硝曱基羰基苯基]-2-曱基苯基乙醯胺；/ (64) 硝曱基2-氯-4-苯基硫苯基酮； (65) N-[3-氯-4-硝曱基羰基苯基]-4-[3-氯-4-硝甲基羰基 苯基胺基羰基]-3 -苯基丁醯胺； (66) 硝甲基2-氯-4-苯基亞磺醯基苯基酮； (67) 硝甲基4-氯-2-三氟曱氧基苯基酮； (68) N-[2-(3-氯-4-硝曱基羰棊苯基乙基）-2 -甲基]苯磺醯 胺；， · J r (69) N-[3-溴-4·硝甲基羰基苯家]-2 -曱基苯基乙醯胺； (7〇)Ν-[3-氯-4-硝曱基羰基苯基]-Ν_異丙基苯磺醯胺。 本發明之化合物例如根據以下之方法（A j和（Β )製備：-ί·5- 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚1 (請先閱讀背面之」注意事為再填寫本頁)
、1T i· 經濟部中央標準局Κ工消费合作社印製 487690 五、發明説明（13) ' - (A) 式（I)之產物可自羧酸〇1)製備 R3—Z~(CR扎)P —(E)n—A~C〇〇H (") . i 由一-(Ci-C：7)烷基氰基膦酸酯和硝甲烷在鹼之存在下， 對反應惰性之溶劑中，較佳地在極性非質子溶劑如二甲基 曱醯胺或四氫呋喃中作用。有.利地，式(11」乏羧酸對硝甲 烷之莫耳比値在0.6/1至2/1間變化，較佳地在〇 8/1至 1，2/1間。作爲鹼，較佳地採用释、烷基鋰、鹼金屬氧化 物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫氧，化物.或鹼金屬醇化物及特 別地二乙基胺、吡啶、丁基鋰、氫化鈉、碳酸鉀、氫氧_化 鉀或第二丁氧化鉀’以式（II)之幾酸對鹼之比値在〇·2/ι至 〇·5/1間，或更佳地在，0.4/1之比値b 、 反應溫度通常在·78 至溶劑之迴流溫度間及較佳地在 C至80 °C間。通常，反應繼續2至72小時.，較佳地2至 1 8小時。 (B) 作爲變異法.，式（I)之產物可自式（π)之羧酸製備，由 先轉化成式（III)之苯基酯，根據以下之反應圖式： R3~Z~(CRiR2)p一(Ε)π—A—COOH --~~- R3-z —(。，咖—(Ε)π—A~CO-O^ ^ ， （丨丨）·、’丨. (III) - R3~Z—一(E)n—A~CO—CHr^N〇2 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 衣-- (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁)
、1T A7 A7 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 五、發明説明（14 ) ' — a) 苯基S旨⑽之製備可由連續或同時反應s〇ci2或p〇ci3 和酉分在無或有對反應惰性之溶劑中進行。當使用溶劑時， 其較佳地爲非質子溶劑如二氯甲垸、苯或甲苯。在第一個 步驟中，soci2、ρ〇α3分別與式（11)複酸之莫耳比値較 佳地在1/1至50/1間，或更佳地比値爲1〇/1 。同樣地， 較佳地羧酸對酚之莫耳比値在1/0 9至1A 2間，或更佳地 此値爲1/1.05。反應溫度有利地在_78。〇至签劑之迴流溫度 間，較佳地在0 τ至溶劑之迴流溫度間。此反_應繼續i至 4 8小時，較佳地1至8小時。 b) 因此形成之式（III)苯基酯然锬與硝甲烷在鹼存在下，在 2 0 C 土，谷gfij ;弗點間之溫度下，較佳地在2 〇 至4 〇 間^處 理。反應持續時間有利地在2至7 2小時間變化，較佳地在 2至48小時間。爲此階段，式（111)之化合與硝甲烷之莫耳 比値將設在1/.1至1/5間，此比値較佳地等於in。作爲, 適當之驗’將採用的例如驗金屬氫氧化物、驗金屬碳酸 鹽、金屬氫化物、烷基鋰、胺或鹼金屬醇化物。因此，驗 可例如選自第三丁氧化钾、氫氧化鋼、氫氧化_、碳酸 鉀、氫化鈉、丁基鋰和吡啶。式（III)之苯基酯與鹼之莫耳 比値將有利地在1 /1至1 /5間，此比値較佳地等於1 /3。 其他程序允許式I化合物之製備。 當在以上式（I),、中「，η等於1及E代表-C〇-NR4-時，本 發明之化合物可由式R3-Z-(CRrR2)p，CO-hal之酸鹵化物， 其中Ri、R2、R3、Z和P係如上界定及hal爲_原子， 與式(IV)之胺反應製備： / / ·· -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） ——-----•衣一I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 487690 A7 B7- 五、發明説明（π NH- 〇 ^ H2 —NO-
X (rv) 其中A和χ係如上界定。 私序在鹼，較佳地胺，如吡啶、三乙基胺或二甲基胺基 、 什杜卜，在溶劑，較佳地非質子溶劑中，在-20 °C至 岭劓之迴流溫度間，例如在〇至4〇間之溫度下進行。反 應之持續時間在2至48小時。 一 較佳落劑之實例爲二氯甲烷、四氫呋喃、苯或甲苯。 §在以上式（I)中，η等於1及E代表-S02_NR4-_，本 發明〈化合物可由式R3-Z-(CRrI2)p」S〇2_hal之磺醯基鹵化 物八中R1、尺2、R 3、Z和p係如上界定及h al爲每原 子，與如上界定之式（IV)胺反應獲得。再一次，程序有利 地在驗之存在下’在溶劑中，在_2〇。〇至溶劑迴流溫度間之 溫度下進行。較佳之操作條件係與酸氯化物與以上式（IV,) 之胺之反應相同。 7 作爲變異法，可能地在第一例中：合成式（m)之苯甲 酯： 衣IT----—m (請先閱讀背面之；/i意事頂再填寫本頁) 、
R 3 ——z——(CRrR2)p —(E)n—A-CO—^ "Ο (Hi) 經满部中央標準局K工消费合作社印^ χ 根據以下反應步，骤r(i)至（Vi)之一，友然後由硝曱基在鹼之 存在下如上述地作用以處理式乂ITI)之苯甲酯： -步驟（i)當η等於1及E代表-CO-NR4-時，式r3_Z-(CRiDp-CO-hal之酸齒化物，其中Ri、R2、r3、z和 -18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 487690 A7 B7- 五、發明説明（16 ) P係如上界及h al爲鹵原子，與式（V)之胺反應：
其中A和X係如上界定；或 步驟（ii)當η等於1及E代表-S02-NR4-時，式R3-Z_ (CRiR2)P-S〇2-hal之續8盛基卣化物，其中μ、r2、R3、 Z和p係如上界及h al爲鹵原子，與如上界定之式（V)胺反 應：或 1 -步驟（iii)當η等於1及代表-NR4-時，式尺3-2· (CRiDp-hal之化合物，其中Ri、r2、、z和P係如 上界定及hal爲鹵原子，與如上界定之式（v)胺反應；或 -步驟（iv)當n等於1及e代表-CH = N-時，式、R3_Z-(CRiDp-CHO之酸，其中Ri、R2、r3、Z和ρ係如丨 界定，與如上界定之’式（V)胺反應；或 . -步驟（v)當n等於1。及E代表時，式RyZJCR〗!^：^ hal之化合物，-其中Ri ·、r2、r3、z和p係如上界定及 hal爲鹵原子，與式（vi)之醇反應··
經漪部中央標準局贵工消费合作社印製 --------— (請先閲讀背面之；汪意事項_再填寫本頁) 其中A和X係如上界定； -步驟（vi)當n等於1，E代表-CO-NR4-，P爲〇及Z代 表- S〇2-NH-時，式R3-S02-N=C = 0之異舞酸酯，其中R3 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^/690 ^/690 濟 部 中 央 標 準 局 工 消 f 合 作 社 印 製 Α7 五、發明説明（17 ) 係如上界定，與如上界定之式（V)之胺反應； -步驟（vii)當n等於1及E代表-CO-NR4-時，式R3-Z-(CRiDp-COOH之酸，其中Ri 、R2、R3、Z和p係如上 界定，與如上界定之式（V)胺反應； 式（I)之一些化合物可自式（I)之化合物使用簡單轉化步 驟獲得。 因此，式（I)之化合物，其中η等於1，I代表-CO-NH· ’ Ρ代表1 ’ R1和R 2代表氫原子，Ζ代表一-鍵及R 3代表 1’3 一氳-1，〇_ 一氧卜朵-2-基，可自對應之化合物 製備（具其係相同之A和X之意-¾)，其中η等於1，e代 表-CO-NH-，ρ代表！，Ri*r2代表氫原子，ζ代表_ CO-NH-及R3代表2-羧基苯基，由鹽酸之作用。 同樣地’化合物，其中n代表1 ，E代表-C 0 -NH -， •(CR^RJp-代表CH2及R3代表2 · [ (4 -硝曱基羰基-3 _氯苯基〇 胺基羰基]-1-(苯基）乙基，可由下式
Cl-CO-CH2.CH(C6H5)-CH2-CO-Cl 與2當量之下式酯 NH2-A(x)-C〇0C6H5 在鹼存在下反應，及然後所得之化合物與硝曱基在鹼存在 下反應製備。 式（IV，）之化合，.杨Γ係容易地自商業可得之化合物由技藝中 已知之方法合成。 - 藉實例，式（IV)之化合物可自對應之式（VII)胺獲得·· NH2-A(X)-COOPh : (γπ) -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公麓） — (請先閱讀背面之；7i意事孭再填寫本頁)
、1T 487690 A7 B7- 五、發明説明（18 ) ~ 根據包括以下步驟之程序： (請先閲讀背面之&意事頂再填寫本頁) -以保護基如（Cl-C7)烷基羰基，例如乙醯基保護胺基功 能； -以二（C i - C7)烷基氰基膦酸酯和硝甲基在鹼之存在下與 如此保護之胺反應；及然後 ^ -去保護胺基功能，例如當保護基爲乙醯基時，由氫氧化 鈉之作用。 本發明化合物抑制酵素醛醣還原酶及防止山梨醇蓄積之 能力可在以下標準實驗室試驗期間展現： 1 戈管中研究：醛醣還原醃ϋ制 使用之醛醣還原酶係獲自雄雲斯達（Wistar)大鼠水晶球， 根據S. HAYMAN等方法之修飾法（生物化學會誌24〇 , 877頁’ 1965)。酵素萃取液在磷酸鹽緩衝液中在nadph 和不同濃度測試產物之存在下稀釋。反應以甘油醛起母 及反應速率由分光度計在34〇毫微米下監測yADPH之消失 而測疋。反應速率爲各產物濃度計算及然後反應速率5〇0/〇 降低所需之濃度（IC5〇)由線性内插法評估。結果經示於以 下之表1。 經濟部中央標導局货工消费合作社印裝 2 ) 究：山梨醇蓄積之隆低 200至250克雄雲斯達大鼠由靜脈注射鏈脲佐菌素（6〇毫 克/公斤，）變成糖，摩「病。其然後接受測試化合物以懸浮液形 式’在鏈脲佐菌素注射後4小睜、3 〇小時和5 2小時之口 服治療。在最後口服治療後1 8小時，大鼠經昏迷和斬首及 然後其坐骨神經經除去。萃取後，：神經中|山梨醇量根據由 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公楚） 五 、發明説明（19 A7 B7- H. U. BERGMEYER所述之酵素料測定（酵♦分析方法。 H. U‘ BERGMEYER编者，學術出版社，紐约市^1323 頁，1974) 〇曰百分率保護爲各產物計算，相對於―批糖尿病動物，考 里在非糖尿病大鼠之坐骨神經之山梨醇量。 藉實例，爲一些測試產物所得之結果係给定於以下之表 中：
衣— ί請先閲讀背面之注意事«再填寫本頁) 、11 1· 經满部中央標^*^t只工消费合作社印事 本發明之化合物可藉作爲酸酷還原酶抑制劑之藥劑使 用’及特別有用於治療㈣病之併發症如白内帛、視:罔膜 病症、神經病症、腎病症及某些血管疾病。量 5毫克至200毫克活性組份變化。 此些樂：可由口服途徑以得到立即釋出或控制釋出之 鍵、明膠囊絲㈣式，由㈣途徑以注射溶液 經皮途徑以黏附經皮裝置形式，由局部途4以眼藥水、溶 本纸張尺度適用f_家鮮（cm -22- 487690 經濟部中央標率局負工消费合作社印裝 聚山梨酸酯8 0、羥基乙 、·幾基甲基纖維素鈉和聚 -23- Α7 Β7· 五、發明説明（20) 液、乳液或膠劑形式施用。 口服施用之固體藥劑，含本發明之化合物作爲活性組 伤，由補充？X化合物與填充劑及在適當時結合劑、分解 劑、潤濕劑、著色劑或味覺增強劑，及由混合物形成錠 劑、塗布錠劑、粒劑、粉劑或膠囊而製備。 填充劑之實例包括乳煻、玉米澱粉、蔗糖、葡萄糖、山 梨醇n纖維素和二氮切，及結合劑4實例包括聚（乙 烯基醇）、聚（乙烯基醚）、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉 伯膠、黃《、明膠、蟲膠、録丙基纖維素、經基丙基 甲基纖維素、檸檬酸_、糊精和-果膠。潤滑劑之實例包括 更月β酸鎂、滑石、聚乙一醇、矽石和硬化植物油。著色—劑 可爲任何該等允許用於藥劑者。味覺増強劑之實例包括可 ^粉、草木形式之薄荷、芳香粉、油狀之薄荷、龍腦和肉 桂粉―。當然，錠或粒劑可以糖、明膠及其類似物適 布。 ， - 1 ^發明（化合物作爲活性组份之注射形式經製備，在 由混-合該化合物與pH調節劑、緩衝劑、懸浮 ^岭化制、穩定劑、滋補劑和/或防腐劑，及由轉化混合 =可：靜脈、皮下或肌肉途徑注射之形式，根據傳統之 ::α在通當時:得到之可注射形式可由傳統方法冷滚乾 t 懸浮劑之實例包括甲基纖維麦-基纖維素、阿拉伯％、黃蓍膠粉 乙氧化去水山梨醇單月桂酸酯。 本纸張纽劍 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
487690 A7 B7- 五、發明説明（21 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ 溶化劑之實例包括以聚氧乙烯固化之蓖麻油、聚山梨酸 酉曰8 〇、菸鹼醯胺、聚乙氧化去水山梨醇單月桂酸酯及蓖麻 油脂肪酸之乙基酯。 此外’穩疋劑包括亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉和醚，而防腐 劑包括對錄苯甲酸甲§旨、對録苯甲酸乙目旨、山梨酸、 紛、甲驗和氯甲紛。 些醫藥凋配物藉非限制之實例給定於下··-•中度釋出i足劑之組合物 — 活性組份 賦形劑：乳糖、小麥澱粉、聚〜乙烯吡咯啶酮 脂酸鎂。 • fe制釋出鍵劑之組合物 活性組份 賦形劑：乳糖、聚乙烯吡咯啶酮、滑石、硬脂酸鎂、聚 合物（纖維素或丙晞酸和曱基丙烯酸或乙烯基或甘油醋衍 生物）。 •明膠囊之組合-物 活性組份 100毫克 賦形劑··乳糖、小麥澱粉、滑石、硬脂酸鍰。 •可注射溶液之針劑組合物 活性組份 Z '「 2〇〇毫克 賦形劑：甘露糖醇、注射用水-。 •乳液之組合物 (母10 0克乳液之組合物） / 100毫克 、滑石、硬 1 〇〇毫克 — (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v'u -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（2丨0X297公釐） 487690 A7 B7- 五、發明説明（22 活性組份 2克 賦形劑：自乳化之鯨基硬脂基醇、鯨基芳基辛酸酯、對 每苯曱酸丙酯、山梨酸、丙二醇、卡甫醇（carbapol)。 眼藥水組合物 活性組份 、 15毫克 賦形劑：氯化鈉、氯化苄烷銨、注射用水。 以下之實施例説明本發明，而無意味其限j厂。 在核磁共振（NMR)數據中，以下之簡寫經使-用：s爲單 線’ d爲二重線，t爲三重線，q爲四重線及m爲未解析 混合物；化學位移δ以ppm表示m · p .二代表熔點及b . p 沸點。 實施例1 瘦曱基2 -三氟甲氣某1某酮 a)l-C三氟甲氧基苯某）苯曱酸苯酯 、 經濟部中央標苹局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之&意事碩再填寫本頁} 由10克（48.5毫莫耳）2-(三氟甲氧基）苯甲·酸、50亳升 硫醯氯和1滴二曱基甲醯胺組成之混合液在迴流下加熱1.5 小時。冷却及在眞空下濃縮反應混合液後，得到之殘留物 在100 °C下在4·75克（50毫莫耳）酚存在下攪拌2小時。冷 却後，反應媒液在二氣甲烷中溶取，以飽和NaHC03溶液 和然後以水清洗，在Na2S04中脱水及濃縮。 蒸鶴缘，得到.1 克無色液體（產量=8 〇 °/〇)。 b.p. = 100-110°C(在1毫米汞柱下~) NMR(CDC13) : 7.15-7.4 (7H, m) ; 7.55 (1H，m) ; 8 05 (m， dd，J=7.8 Hz 和 1·8Ηζ) 〇 、 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公t) Μ Β7- 五 發明説明（23 ) b ) 基2 -三氟曱氣基苯基酮_ 4·2毫升（75毫莫耳）硝曱烷經加入維· 克（75毫莫耳）第三丁氧化鉀和U5毫升二 下，由·8·、5 落硬。混合液在逐滴加人在以上步驟a)中所得之$克= 毫莫耳）苯絲前，在15。(：下攪拌i小時。纟下擺 拌3小時後，在倒入毫升冰水混合液前，以授掉加入 Μ愛升冰冷水和6·8毫升濃酸。形成之各澱物經排除， 在乾燥前，以水和以己燒清洗。自乙酸乙醋_㈣混合液再 結晶後，得到3克棉狀白色固體（產量。 ^•p. = 35-36 °C Γ NMR (DMSO-d6) : 6·3(2Η，s，可與 CF3COOD 交換）；7Τ.55 (2Η，m) ; 7.8 (1Η，m) ; 7.95 (1Η，dd，J=7.7 Hz 和 1·6Ηζ)。 實碑例2至6 藉進行如在實施例1 (a和b)中之程序，實施例2至6攀 得到： (請先閱讀背面之•注意事碩再填寫本頁) 冒裝·
、1T
Oc
COOH X 〇c CO — 〇 -〇 CO-CHr-NO, •Φ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 硝曱基2 _氰基苯基酮（實施例2 ), 硝甲基2 _乙基苯基酮（實施例3 ) 硝曱基？-三氟甲，属苯基酮（實施例4 ) 硝甲基2 -乙氧基苯基酮（實施例1) 硝甲基2 -異丙氧基苯基酮（實施例6 ) -26- 本紙張尺度相巾( CNS ) A4規格（2丨0x 297公楚） /()9〇 A7 ί!_：_ 經濟部中央標準局另工消费合作社印製 發明説明（24 ) _________ 〜·施例： X 苯基 化合物-co-ch2no2 -CN J. Am. Chem. Soc.' m · p . = ：M 7 - 14 9 0 C (19 6 2) 1 9 Γ5 - ：! ：U) 1 •NMR .(DMSO-OJ : (5.75 Uh, s,可與 CF'COOD 交換)； 0.1 (2H, m); Θ.3 {2Hf \\\) 3 -ch2ch3 b·p-t. 2 = 10 5-115°C n\. p . = 6 2 - 6 3 J C MMR (CDC13)： NMR (DMSO-d^): 1.2 (3H, t, J r： 1.15 (3H, t, J=7.45 7.5 Hz); Hz); 3.0 (2H, q, 2.8 5 (2111 q/ J-7 . 45 J ^ 7.5 Hz); Hz)； 7 .1-7.3 (5Π, m); 6.4 5 (2Ut b, 、- 7 · 35-7 . 45 (311,⑴）； cf^cood 交換） 0.05 (1U, dd, j 7.40 {2Ut m)； 、J ^ (ΐ . 6 II7· # 口 7 . <S ( 111 , fn)； l- 3 Πζ) 7.7 (1H, dd, vJ· - 7 . IS -----^ ♦ Hz 和 1.15 Πζ) 4 NMR (CDC1-,):〜 · m.p. = 55-57°C 7 . 15 (3H, m) ;Γ NMR (CDCl,) : 5 . 9 ( 2M 7 . 3 (?.ll , m) ·· ·· Γ,, 可與CF3COOD交換） 7.55 (2U( m)； ；7.75 (mr ； 7.7 (1H, m>; 7.9 (2H, m)； 8.0 (1U, -—-- 7.8 (III, m) m) 5 -OCH?CH, CA 9.5. 1688.1^ f: m.p. rr ^ 145~14R^C： NMR (DMS〇-drJ ··、 1.6 (3H, t, J = 7 Hz); - 4.35 (2H, q, J = 7 H?;)； 6.25 {2Uf s, 可與C,F3COOD交換） * ; 7 · 25 UH, m); 7.35 (1H, ⑴）； π 1 (1Π, m)； __ —. ^ . n (j[i, m) 6 -〇cn (’cn3) ? b . p . 0 5 rz 15 0 0 C m.p. :: 7 Θ - 8 0 0 C ΝΓ-ΐη (CDC1,): MMR (DMSO-dJ : 1.4 (6H, 1.3 (6Π, d, d, vJ = 6 Hz); J = 6.1 \\z); 4 · 9 (III, m, J = 6 Hz)； 4.6 (1U, m, 6.1 {2Ht sf J = 6.1 Hz) 可與cf3co〇d交換；； 6.95 (211, uv); . ;7.1 (1H, m)； 〆 7 . 15 (311, m)； (1^2 (111, d, 1 ·、 r 7.35 (3H, m); J = 8.45 Hz); 7.85 (III, dc4-, 7.7 (III, m)； J = 7.7 if 7.9 (l.H, dci, ^ 1.8 Hz) J = 7.85 Hz 和 1.8 Hz) -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之.注意事項再填寫本頁) 487690 A7 經濟部中央標準局tK工消费合作社印製 五、發明説明（25 ) 實施例7至9 藉進行如在實施例1 ( a和b)中之程痒·，貪施例7至9之 化合物經得到：
R —A—COOH
X
R—A—:C 0~( X
R —a-CO~CH2—N〇2 I 一 X 其中R代表RrZJCHKE)， ‘ 硝甲基2 -甲基-1 -苯基酮（實施例7) 硝甲基3 -氯-2 -葚基酮（實施例8 ) 硝甲基3-氯苯幷[b]噻吩-2-基酮（實施例9) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之•注意事項再填寫本頁) A7
Cl々 苯基S旨 m.p. = 65-69°c NMR (CDC13)： 1.6 (3H, s); 7.2-7.5 (8H, m), 7.8 (2H, m)； . 7.95(1H, m) NMR (DMSO-dJ ： 7.3 (3H, m); 7.5 (2H# m)； 7·7 (2H, m); 8.0 (1H, d, J = 8.1 Hz)； 8.15 (1H, d,J Hz); Θ.2 (1H, s)； 8.8 (1H, s Z.Chem (19977^7 133-134 -a 化合物 -co-ch2no2 m.p.* =126-128°C NMR: (CDCI3): 2.5 (3H, s); · 5.9 (2H, s, 可與CF3COOD交換) — · · 7.4 9 (2H, m); 7.7 (2H, m); 8.0 (1H, πι)； 8.6 (1H, d, J = 0.5 Hz) m.p. —=10.9 -113 °C NMR (DHSO-dJ ： 6.6 (2H, s, 可與CF3COOD交換） ;7.7 (2H, m); 8.0 (2H, m); 8.25 (1H, s); 8.65 (1H, s) m.p. 158-160〇C NMR (DMS0-d6): 6.65 (2H, s, 可與CF3COOD交換） .;7.8 (2H, m); 8.15 (1H, dd, J J = 7.9 Hz 和 0..8 Hz/ 8.3 (1H, d,J = 7.9 Hz) ---------- (請先閲讀背面之注意事項•再填寫本頁) 經濟部中央標準局t只工消費合作社印製
复ilijjo 至 ij . 、藉進行如在實施例1 ( a和b )中之.程序，實施例1 0至i i 之化合物經得到： R—A—COOH- 丨、.
X R—a——CO—CH2—NO2 -29 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ⑽7690 A7 B7 - ^^ ___—---- 五、發明説明（27 ) 其中 R 代表 R3-Z-(CRiR2)P-(E)n· 硝甲基6 -曱氧基-5 -三氟曱基-1 -苯基酮(·實施例1 0) .4 -甲基-硝基甲基羧基-甲基苯并[b]p塞吩-5-基]苯 磺醯胺（實施例1 1 ) _____________________ 實施例· R-A_ I 苯基酯. 化合物-co-ch2no2 1 X /^=Λ m.p. 137-139°C m.p. 146-148°C , NMR (DMSO-dJ : NMR (DWSO-d6): 4.1 (3H,3); 4.05(3H,S); 10 7.3-7.5 (3H,m); G.6 (2H,sj*; 6.6 (2H,s H,C0 7.6 (2H,m)/ 可與CF3COOD交換）、 7.85 (2H,m); ; ;7.Θ (2H,m)； 8.4 (2H/m)； -:- ' 8.15 (lH,d, J= 7Hz) 9.1 (lH,d, B.35 (lH,m); J = 9.75 Hz) 8.85 (lH,d, J = 9.75 Hz) — Li O NMR (DMSO-d6): m.p.185-190°C H3C'Y^S 2.35 (3H,s)； NMR (DMSO-d6): H\ 2.7 (3Hfs); 2.3 (3H,s); 2.6 (3H,s)； 11 6.8 (4H,m); 6.45 (2H,s 可與 CF3COOD HN 1 7.1-7-G (5H,m) 交換） ； o-s=o 7.9(2H,m); 7.3 ΟΗ,τπ) 7.7 (3Hf m) ； / Λ ' 8.0 (lH,m)； 7.9 (lH,d, ’ V 10.5 (1H, s, J = 8.75 Hz)； T CH •與CF3C〇〇D交換） 10.45 (1ft, s, '3 可與CF3C00D交換） ^~—. 复施例1 2 I [3-氯-4-硝甲基羰:基苯基1乙醯胺 a)4-胺基-2-氣苯甲醢芄酯 根據 gakoto Siipki，Yakugaku Zasshi (1959) 21，286-90 (CA红14991 f)製備，之30克2二氣-4硝基苯曱酸苯酯經加 入800毫升水、60毫升乙酸和96·5克〖1.728莫耳）鐵之混 合液、。反應媒液在迴流下加熱1小時。；^却後，反應媒液， \ _ -30- ^纸張尺度適用中國國巧準規格（21〇χ 297公釐） ' - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟、郅中央標準局負工消費合作社印$1
/()9〇 經濟中央標準局員工消费合作社印紫 Μ 五、發明説明（28)
經過濾及回收之固體以乙酸乙酯清洗。水層在以乙酸乙酯 萃取前，以NaCl飽和。合併之有機層經濃縮及由層析法在 矽石管拄上以CHKl2純化（產量= 82%)。 m.p. = 127-128 °C NMR (DMSO-d6) : 6·35 (2H，s，可與 CF3CO〇D 交換）；6.55 (1H，dd，J=8.6 Hz 和 2.2Hz) ; 6.7 (1H, d, J=2.2 Hz) ; 7.3 (3H，m) ; 7·45 (2H，m) ; 7·9 (1H，d，Hz)。 b) 4-(乙醯基胺基）·2 -氯苯曱酸苯酯 - 37毫升（266毫莫耳）三乙基胺經加入由在以下步驟…中 所得之60克（242毫莫耳）胺和·2~80毫升二氯甲烷組成之混 合液，接著20.6毫升（290毫莫耳）乙醯氯。在室溫攪拌_ 2 小時後，媒液在迴流下加熱2小時。冷却後，反應媒液倒 入冰-鹽酸混合液。有機層經傾倒及水層以二氯甲烷萃取。
合併之有機層以水清洗，在Na2S04中脱水及濃縮，得結畢 化之油（產量二定量性）。 m.p. = 84-86 °C NMR (DMSO-d6) ： 2·15 (3H，s) ; 7.35 (3H, m) ; 7.5 (2H， m) ; 7.7 (1H，dd，J=8.7 Hz 和 2Hz) ; 8.05 (1H，d，J=2 Hz) ·， 8·2 (1H，d，J=8.7 Hz) ; 10·5 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）。 c) N-[3-氯-4-硝甲基羰基笨基1乙醯胺 標題化合物由進%行如在實施例1 b中之程序自在前面步驟 b)中製備之化合物獲得。 - m.p. = 196 °C(分解） NMR (DMSO-d6) ： 2.3 (3H, s)： ； 6.5》（2H，s，可與， -31 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） Φ衣------1T------Φ (請先閱讀背面之注意事項，再填寫本頁) 487690 A7 五、發明説明（29 )
CF3COOD 交換）；7·8 (1H，dd, J=8.7 Hz 和 1·8Ηζ) ; 8·1 (2H m)，· 10·7 (1Η，s，可與 CF3COOD 交換）。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 苒 填 寫 本 頁 實施例13 硝甲基4 -胺基-2-氯笨基酮 在實施例12中製備之12.2克（47.5毫莫耳）N-[3-氯_4_ 硝甲基羧基苯基]乙醯胺、1 1克（274毫莫耳）氫氧化納片 和161毫升水之混合液在8 0 C下加1小時。冷却後，反靡 媒液以900毫升水稀釋及由添加乙酸酸化至ρΉ5。形成之 沉澱物經回收，以水清洗及在自乙酸乙酯再結晶前風乾（產 量=27%)〇 7
m.p. = 131-133 °C NMR (DMSO-d6): 6·1 (2H，s，可與 CF3CO〇D 交換）；6 45 (〇H，m，其中 2H 可與 CF3COOD 交換）；6.55 (1H，d J=2
Hz) ; 7·5 (1H, .d，J=8.75 Hz)。 實施例14 ’ 氣-4-硝甲基羰基苯基1苯甲醯脖 a)hA-4v[(^醯基）胺基1苯甲酸苯酯 經漪部中央標準局貝工消费合作社印¾ 2.27克（16.1毫莫耳）苄醯氯在30毫升二氯甲烷之溶液經 逐滴加入維持在〇 °C下，由在實施例1 2 a中製備之4克 (16.1毫莫耳）化合物、2.26毫升（17 7毫莫耳）三乙基胺和 4 0毫升，外一氯甲年組成之混合液。反應媒液在〇下授掉 1小時及然後在室溫下48小時、二氯甲烷經蒸發掉。殘留 物在水中溶取，固體經過濾，以水清洗及在眞空下在8〇 C 下乾燥，得到5克近白色粉末（產去= 89%)、 -32- 本纸張尺度適财_家標準（CNS ) Μ規格（2IGx 297公楚 487690 五、發明説明（30 ) m.p. = 126-128 °CNMR (DMSO-d6) ： 7.3 (3H, m) ; 7.5-7.7 (5H? m) ； 8.0 (3H, m) ; 8·2 (2H，m) ; 10.8 (1H，S，可與 CF3CO〇d 交換）。b)^L-[3-氯-4-硝甲基羰基笨基1苯甲醯胺 由進行如在實施例1 b中之程序獲得（產量=5 7%) m.p. = 165-167 〇CNMR (DMSO-d6) ·· 6·6 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；7.7-7.8 (3H, m) ： 8.1 (4H? m) ; 8.3 (lH，d，J=0.8 Hz) ; 10.9 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）。 實施例15至27 Γ · 實施例1 5至2 7之化合物係自在實施例1 2 a中製備之胺 獲得’程序係如在實施例1 4中進行。 co-o·
R3-Z-(CR1R2)p-COCI
CI
CO 經濟部中央標準局员工消费合作社印5水 p
Cl fVZ-(CRlR2) 人xfί丄 Cl C〇-CH2'N〇2 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之炷意事項再填寫本頁}
487690 第87107161號專利申請案 說明書修正頁(90年6月） A7 . _一一^ 五、發明説明（31 )修玉象手月Η 補·先m 6· u 丨丨，,-一^ N-[3 -氯-4-硝甲基幾基苯基]-4 -氯苯甲酿胺（實施例15) N-[3 -氯-4-硝甲基叛基苯基]-4 -甲基苯甲醯胺（實施例16) N-[3 -氯-4·硝甲基羰基苯基]-4 -甲氧基苯甲醯胺（實施例 17) N-[3 -氯-4-硝甲基羰基苯基]·2-三氟甲基苯甲醯胺（實施 例18) Ν-[3_氯-4-硝甲基羰基苯基]-2,2,3,3 -四甲基環丙虎羰酸胺 (實施例19) 、、Ν-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]己醯胺（實施例20) Ν-[3 -氯_4_硝甲基羰基苯基]環戊基乙醯胺（實施例2 1) Ν-[3 -氯硝甲基羰基苯基]苯基丙醯胺(實施例2 2 ) Ν-[3 -氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基反轰胺（實施例2 3 ) Ν-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]苯基乙醯胺（實施例24) ---—-----、 Ν-[3 -氯-4-硝甲基数基苯基]苯并[b]碟吩基-2-後酿胺（實 施例25) N-[3 -氯-4 -硝甲基援基苯基]苯并p失喃基-2-談g盘胺（實施 例2 6 ) N-[3 -氯-4 -硝甲基羰基苯基]-4 -氯苯氧基乙醯胺（實施 例 27)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #. 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 487690 A7 B7- 五、發明説明（32 實施例 R3 - Z -(CR^), 苯基 化合物-co-ch2no2 15 m.p. 183-186°C NMR (DMSO-d6): 7.35 ΟΗ,γπ); 7.55 (2H;m); ’ 7.7 (2H,d, J = 8.6 Hz); 8.0 (lH,dd, J = 8.7 Hz and 2 Hz)； 8.05 (2H,m)； 8.25 (2H,m); 10-8 (lH,s, 可與_?^3<：00.0交換） m.p. 151-154°C NMR (DMSO-dJ ： β.%β (2H,sf · · 可與CF3C00D交換)； 7.9 (2H,d, J = 8.6 Hz)； 8.15 (4H/m)； 8.3 (lH,d, J = 1.85 Hz)； 10.1 (lH,s,广·· 可與CF3C0〇D交換） 1β
m.p. 151-152°C NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s); 7.35-7.55 (7H,m); 8 · 0 (3H,m); 8.25 (2H, m) ; . 10·7 (1H,S, - -·- 可與CF3C00D交換） m.p. iax)-*181°c NMR (DMSO-dJ ： 2·4 (3H,s); 6.4 (2H,S, . · 可與CF3C00D交換）； 7.4 (2H, d, J=8Hz); 8.0 (4H/m)； 8.15 (lH,d, J = 1.7 Hz); 1〇·65 (lH,s, · ·: 可與CF3C00D交換） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
17 〇ch3 經濟部中央標率局t只工消費合作社印繁
m.p. 128-131°C NMR (DMSO-d6): 3·90 (3H,s); 7.15 (2H/d/ J = 8.9 Hz); 7.35 (3H;m)/ 7.55(2H,m); 8.0 (3H,m); 8.2 (2H,m); 10.6 (1H,S, 、 可與CF3GOOD交4) —m.p. 150-152°C :~ NMR (DMSO-dg): 7.5 (3Hfm); 7·65 (2H,m); 厂7·9-8.05 (5H,m); 丨8.2 (lH,d, J = 1.9 Hz); _ 8.3 (lH,d, · J = 8.6 Hz)； 11.3 ClH,s, 可與CF3C00D交換)·: m.p. 189-190°C NMR (DMSO-dJ ： 3.95 (3Hfs); 6.5 (2H/S, 可與cf3c〇〇d交換i; 7.2 (2H；d,- ， J = 8.8 Hz)； 8 · 〇 5 (4 H, m); 8.25 (lH,d, J = 1.7 Hz); 10-7 (lH；s,. —gr與CF3C0〇D交換） m*P. 199-201°C - NMR (DMSO-d6)： 6·7 (2H,s,. 可與CF3COOD交換)J； B·〇-8.3 (7H,m);-11.4 (1H/S/ 可與CF3COOD交換） -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487690 kl B7- 五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局只'工消贽合作社印^ 實施例 R3-Z- '化合物 (CR.Rjp j NMR (DMSO-d6): m.p. 94 - 96 °C h)c\A/ch】 1.2 (6Hrs); NMR (DMSO-d6): 19 V H3C尸、比 1.25 (6H,s); 7.3 (3H,m); ， 1\25 (6H,s); 3,3.0 (6H, s)； 7.5 (2H,m); 1.4 (1H,s); 7.6 (lH,dd, 6.45 (2H,S, J = 8·7 Hz 和 .可與CF3CO〇p交;j奐)； 2.1 Hz); 8.0 (lH,d, 7.65 (lH'dd, J = 8·7 J = 2.1 Hz); Hz 和 2 Hz); 7·95 8.1 (lH,d; (lH,d, J = 8.7 Hz)； J = 8.7 Hz); 10.5 (1H,S,- 8.05 (lH,d, 寸與CT^OOD交換·） J = 2 Hz); 10.2 (1H,S, 可與"CF]COOD交換） m. p. 60-63 °C m.p. 8 0 - 8-3 0 C NMR (DMSO-dJ : NMR (DMSO-dg): 0.95 (3H,t, 0.90 20 h3c_ (ch2)4- J = 6.8 Hz) ; ， J = 6.8 Hz); 1.35 (4H,m); .> ‘ 1.35 (4H,m); 1.7 (2H,m); 1.65 (2H,m); 2.4 (2H,t, 2.4 (2H,t：, : J = 7.35 Hz); J = 7.3 Hz); 7.35 (3H,m); 6.45 (2H,s, · * 7.55 (2H,m); 可與CF3C〇〇D交換）； 7.7 (lH,dd, 7.7 (lH,dd, J = 8.7 Hz 和 J = 8 · 7 Hz 和 ' 2 Hz); 8.1 (1H,d, 1.8 Hz〉； 7.95 (lH,d, - J = 2 Hz); J = 8.7 KZ); / 8.2 (lH,d, 8.0 (lH,d, J = 8.7 Hz)； J = 1.8. Hz)；/ 10.4 (1H,S, 10.5 (1H,S, - ·、 CF3COOD 可與CF3COOD交換） -- NMR (DMSO-dJ : m.p.113-115°C h2c" 1.1 (2H/m); NMR (DMSO^dJ : 又 1.45-1.7 (6H,m); 0.95 (2H,m); 21 〇 2.15 (lH,m); 1.3(4H,m); 2.3 (2H,d, 1.5 (2H,m)； J = 7.3 Hz); 2.0 (lH,m)； 7.25 (3H,m); 2.1 (2H,d, 7.4 (2H,m); · J = 7.35 Hz); f 7.6 (lH,dd, 6.15 (2H,S, J, = 8 · 7 Hz 和 可與CF3COOD交換）； 2.0 Hz); 8.0 (ΊΗ,d, 7.4 (lH,dd, J = 2.0 Hz); J = 8.7 Hz 和 2 Hz); 8.05 (lH,d, 7.7 (2H,m); J = 8.7 Hz); 10.2 (1H,S, 10.3. (1H,s, ： 可遍.CFXOOD交換） 可與CFiCOOD交換）.，. (請先閱讀背面之&意事項„再填寫本頁) -36-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487690 7
B 五、發明説明（34 ) 經满部中央標準局負工消費合作社印¾ f拖Η R3 - Ζ- 化义物 -co-ch3no3 NMR (DMSO-dJ : m.p. 122-123°C Η (：/ 2.1 MMR (DMSO-dJ ： 2ι J = 7.7 Hz)； ， 2 ."7 (2IIft, 22 2.95 (2H,t, , J· = 7.7 Hz); 人 J = 7.7 Hz); 2.9 (2H,t, r ιΐ 7.3 (ΘΗ,m)； J = *7 . 7 Hz); 7·5 (2Π,m); β.Λ (211,S, 7.6 5 (lHr dd, ;叮與CFjCOOD交換）； J = 8.7 Hz 和 7.25 (5H,m)； 2 Hz); Θ.0 (1H, df Ί.G (1H,dd, J = 2 Hz)； 8.1 J = 0.7 Hz 和 2 Hz)； (HI, d, vj = 8.7 Hz)； 7.9 (2II,m); 10.5 (1Π,s, 10.5 (III, F., •Ti! ΓΓ,ΓΟΟΙ) |1?ι) W ^ ΓΡ,ΓΟΟΙ) ) H C 二 NMR (UMSO-dJ ： ^ m.p. 13 6 - 13 7 ^ C CH 1.Ί5 (3H,d, MMR (DMSO-dJ : I J = 7 Hz)； 1.4 (3H,df J = 7 Hz); 23 3.9 (1Π,q,. 3.85 (lH,qf J = 7 llz) ; ^ J = 7 Πζ); 64 (2H,s, 7.3-7.5 (10H, mj ； · 可與CF3C〇C丨）交換） 7.7 (1H,dd, ;7.3 (5H,m); J =-. 0 . 7 Hz 和 Ί . G (1Π,dd, 2 Πζ) ; Θ . 0 (1M, d, J = Θ . 7 Hz 和， 2 Hz) ; ~ J = 2 Hz)； 7 . 9 (2II,m)； 8.1 (1H, d,_ 10.6 (1H,S, J = Θ.7 Hz)； 可妈ChC〇〇D_交換） 10.55 (III, s; 可柯CFjC〇〇D交換） m.p. 3.2 1 - 12 Λ ° C m.p. 105-107°C / H C MMR (DMSO-d,.): NMR (DMSO-dJ ： 21 3 . Θ ( 2 H , s ); 3 . Θ5 (211, s); 24 7.4 (8il, m) ; ' * 6.5 (2H.S, Q 7.S ， j可與O^COOD交換）； 7.75 (1H,dd, . 、.[7.5 (511, m); J = E3.7 Hz ；{v» 1.Θ (lH,dd, 2.05Hz); Θ.1 (1H,d, J = 8.7 Hz -fu 2 Hz); J = 2.05 Hz)； Θ.1 (2H,m)； 8.2 (lH,d, 10.9 (1H,s, J = B . 7 Hz); 可内CF,C〇〇D交換） 10.Θ (1H,S, 可柯CFjCOOD交換）· I m.p. 17 G 0 C m.p. 210-211°C 1，乂 刚R (DMSO-^d,): 'MMR (DMSO-dg): s 7.4(：3H,rn); 6.43 (2H,s, 25 7 . 6 (4H,m) ·· - 可與CF、C〇〇D交換）； 〇 8 .0 (1H,dd,' 7.5 (2Hf m) ; 7.9-8.2 Vny J - 8.7 Hz 和 (5H , m)； 2 Mz)； Θ.15 (2H,m); Θ.45 (1H,S); 0.25 (2H, m) ； 8 . 5 11.0 ( (1H,s, (1H,s); 11.0 (1H,s, 可柯^F.^COOI)交換） T與 C「,C〇〇D iH) / -37- (請先閱讀背面之U意事沒再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 487690 A7B7 - 五 、發明説明（35 ) 實施例 26
化合物 苯基醋 m.p. 186-188°C NMR (DMSO-d6): ， 7.35-7.60 (7H,m); 7·8 (lH,d, J = 8.4 Hz); 7.95 (2H,m)； 8.1 (lH,dd, J = 8.7 Hz 和 2 Hz); 8.25 (2H,m); 11.05 (1H/S/ ex- 可與CF3COOD交換·) m.p. 162-164°C： NMR (DMSO-de)： 4.8 (2H,s); 7.05 (2H,m); 7.25-7.6 (7H,m); 7.8 Γ 8.1 (lH,d, J = 2 Hz); 8.15 (lH,d, J = 8.7 Hz); 10.65 (lH,s, 可與cf3cood交治 m.pv 199-200 °C NMR (DMSO-dJ : G.45 (2H,s, - 可與CF,COOD交換） 7.4 (lH,m); 7.55, (lH,m); 7.85 7.9 (2H/m); 7.95 (2H,m); 8.2 (lHr s) ; 11.0 (lH,s,: 可师 CF.,COOD 交;1¾)
m.p. 190-192°C NMR (DMSO-dgJ ： 4.8 (2H,s); 6.4 (2H,S, 可與CF3C00D交換）; 7·0 (2H,m); 7.4 (2H,m); 7.7 (lH,dd, J = 8.75 和 2 Hz) 7.. 10.6 (1H,S, 可與cf3cood交換） (請先閱讀背面之·泣意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局芡工消费合作社印製 -氯-4 -硝甲基羰基苯基]苯基乙醯胺 a)lAll^(2氯苄基）羰基胺基1苯曱酸苯酯 h54克（8毫莫耳）1·(3_二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞 胺氫氯鹽經加入由在實施例1 2 a中製餚之2克（8毫莫耳） 化合物、1.28克（10.4毫莫耳）4-二甲基胺基吡啶和80毫 升二氯甲烷組成懸浮液。得到之溶液在添加1.45克（8.4 笔莫耳）2 -氯苯基乙酸在20毫升二氯甲烷前，在室溫下攪 拌15分鐘。溶液在室溫下攪拌ι8小時。然後加入2〇〇毫 升水和20毫升濃HC1。傾倒之有_層在ka2S04中脱水及 Λ - 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 487690 A7 ------- ·_B7_-_ 五、發明説明（36 ) . '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
濃縮前，以1當量濃度HC1溶液，及然後以氲氧化鈉溶 液，及以水清洗直至中性。殘留物肩9 5·。乙醇再結晶，得 •到1·4克白色粉末（產量= 43%)。 m.p. = 160-163 °C NMR (DMSO-d6) ： 3.95 (2H, s) ; 7.3-7.4 (5H, m) ; 7.5 (4H? m) ; 7.7 (lH，dd，J=8.7 Hz 和 2.1 Hz) ; 8·05 (1H，d, J=2.1 Hz) ; 8.2 (1H，d，J=8.7 Hz) ; 108 (1H，s，可j CF3COOD 交 換）。 — . b)m二氯二4·硝甲基蕤n某1笨基乙醯胺 此化合物由進行如在實施例1 b中之·程序獲得。 m.p. = 154-156 °C -
、1T NMR (DMSO-d6) ： 3.95 (2H，s) ; 6.4 (2H，s，可與 CF3C〇OD 交換）；7.35 (2H，m) ; 7.45 (2H，m) ; 7.7 (lH，dd， J=8.7_Hz 和 1.9 Hz) ; 7.95 (1H, m) ； 10.8 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）。 實施例29和30 · -- ^ i. 實施例2 9和3 0之化合物由進行如在實施例2 8中之程序 獲得，以在實施例1 2 a中製備之胺開始。 經濟部中央標導局只工消费合作社印？水
• -39- 本紙張尺五適用中國標準（CNS ) A4規格（公着）
487690 五、發明説明（37 ) ' qh2 - n〇2 N- [ 3 -氯-4 -硝曱基羰基苯基]-1 - (4 -氯苯棊J環丙基羰醯胺 (實施例2 9 ) ~ N-[3 -氯-4-硝甲基羰基苯基]-2-三氟甲基苯基乙醯胺（實 施例3 0 ) _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標年局E工消費合作社印？木 實施例 R3-Z- iCRxR2)p 苯基酯 化合物 _co-ch2叫 4" m.p. 119-121°C NMR (DMSO-dJ ： 1.25 (2H,m); m.p. 159-160°C NMR (DMSO-dJ ： 、 1.2 (2H,m); 29 1.6 (2H,m)； 1.5 (2H,m)； V 7.3-7.55 (9H,m); 7.8 (lH,dd, 6.4 C2H.S, . 可與 CF：jC()OD 交“)； Cl J = 8.7 Hz 和 2 Hz); 8.0 (lH,d, J = 2 Hz); ’ 8.15 . (lH,d, 7.4 (4H,b); 7.7 · -7·、. 9 (2H,m); 9.6 (1H,S, J = 8·7 Hz); 9.7 (1H,s, ° 可與CF3C〇0D交換） 可與CF3C〇0D交板） H£cf m.p. 160-162°C •m.p.160-162°C NMR (DMSO-d6): NMR (DMSO-dJ : 4.05 (2H/s); 4.0 (2H/s)； 30 kJ 7.35 (3Hfm); 7.5-7.8 (7H,m)； 6.4 (2H/s, 可與CF3C〇01?交換j; 7 ，、 ^.05 (lH,d, J = 2 Hz); 一 8·2 (lH,d, , J = 8.7 Hz); 10.8 (1H,S, 可與CF3C00D交換)' 7 · 5 — 7 · 75 (5H,m) 7.9 (2H,m); 10.7 (1H,S,' 可與CF3C〇〇D交；}奐） ί r -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）. 經漪部中央標準局員工消费合作社印^ 487690 A7 五、發明説明（38) f施例3 1 3 -氯-4-硝甲基談基苯基]-4 -氣笨續酸胺 由在實施例13中所得之2克（9.3毫莫耳）胺、1.5毫升 (18.5毫莫耳）吡啶、2·95克（13.9毫莫耳）4-氯苯磺酸氯化 物和8 0毫升THF組成之混合液在40 °C下加熱1 6小時。 冷却後，在以，乙酸乙酯萃取前，加入100毫升水和5毫升 濃鹽酸。有機層以稀氫氧化鈉溶液清洗此水層然後以 HC1酸化及以乙酸乙酯萃取，其然後以水清洗直至中性， 在NajO4中脱水及在眞空下濃縮。殘留物由層析法在矽石 管柱上在二氯甲烷/甲醇(98 : 2V混合液中純化。 NMR (DMSO-d6) : 6·25 (2H，s，可與 CF3CO〇D 交換）；7-.0-7.3 (3H，m) : 7.6-7.9 (4H，m) ; 11.2 (1H，廣 s，可與 CF3CO〇D交換）。 實施例32 ； / N-[3 -氯-4-确甲基談基苯基]苯續酸胺 a)苯基-2-氯-4_ [苯基磺醯基胺基1笨甲酸酿_ 由在實施例1.2 a中製備之1 0克（40.4毫莫耳）胺、6.5毫 升（8〇·4耄莫耳）p比咬、10.7克（60.5毫莫耳）苯績酸氯化物 和200毫升THF組成之混合液在40 °C下加熱14小時前， 在室溫下攪拌2小時。冷却後，加入200亳升水和5毫升 ;辰HC1，。反應媒率以二氣甲燒萃取，其然後以水清洗直至 中性’在Na2SCU中脱水及在眞2下濃縮。殘留物由層析法 在矽石管柱上以二氯甲烷純化，得到14.5克淡橙色粉末 (產量= 92%)。 ： 、 -41 - 本纸張尺度適用中標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) '' -^- — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -\口 487690 A7 B7- 經滴部中央標準局眞工消费合作社印¾ 五、發明説明（39 ) m.p. = 130-140 °C NMR (DMSO-d6) ： 7.2-7.4 (5H，m) ; 7.5 (2H，m) ; 7.65 (3H，m) ; 7.8 (2H，dd，J=7.5 Hz 和 0.8 Hz) ; 8.1 (lH，d， J=7.5 Hz) ; 11.25 (1H，s,可與 CF3COOD 交換）。 b)jj-[3-氯-4-硝曱基羰基苯基1苯磺醯胺 化合物由進行如在實施例1b中之程序獲得。 NMR (DMSO-d6) : 6·4 (2H，s，可與 CF3C〇pD 交換）；7.25 (2H，m) ; 7·7 (3H，m) ; 7.9 (3H，m) ; 11.2 (1H，廣 s，可與 CF3COOD交換卜 實施例33 r 硝甲基2-氯-4-『Ν,Ν-二（苯基甲基）胺基1笨基酮 — a) 2-氯-4-fN，N-二（笨基曱基）胺基1苯曱酸茉酯 在實施例12a中製備之2.5克（10毫莫耳）胺、2.7克（20毫 莫耳)_碳酸鉀、.6· 8克（40毫莫耳）苄基溴、幾片碘化鉀結晶和 100毫升二甲基甲醯胺之混合液在80 °C下加熱6小時。冷 却後，反應媒液經倒入300毫升水，以乙酸乙酯萃取，其 然後以水清洗在Na2S〇4中脱水及濃縮。殘留之油在己烷 中粉碎化及得到之固體自乙醇再結晶，得到1.6克近白色 固體（產量= 37%)。 m.p. = 133-135 °C NMR (DMSO-d6) ^.4.8 (4H? s) ； 6.7-6.85 (2H, m) ; 7.1-7.5 (15H，m) ; 7·9(1Η, m)。 “ b) 硝甲基2 -氯- 4- [N，N -二（苯基甲基）胺基]笨基酮 -----—--- ' 一 4 Γ 此化合物由進行如在實施例1 b中之程序獲得（產量 -42- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487690 A7 五、發明説明（40 )
=40%)。 m.p. = 116-118 °C NMR (DMSO-d6) ： 4.9 (4H? s) ; 6.25 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）·，6.8-6.9 (2H，m) ; 7.2-7.5 (l〇H，m) ; 7.7 (1H，d, J=9 Hz)。 實施例3 4 Ν-Γ2-氣-3-硝曱基羰基苯基1乙醯胺 —- a) 3-胺基-2-氯苯甲酸苯酯 -
此化合物自2 -氯-3 -硝基苯曱酸苯g旨由進行如在實施例 12a中之程序獲得（產量=97%)7 m.p.=46-48 °C NMR (DMSO-d6) : 5.5 (2H，s，可與 CF3CO〇D 交換）；6.85 (1H，dd5 J=7.45 Hz 和 2.3 Hz) ; 7.0 (2H，m) ; 7·1 (3H，m); 7.3(2_H，m)〇 ; • / b) 3 -乙醯基胺基-2-氣苯曱酸苯酯 · 此化合物由進行如在實施例1 2 b中之程序獲得（產量 = 6 0%)。
m.p. = 120-122 °C 經濟部中央標牟局負工消费合作社印¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (DMSO-d6) ： 2.2 (3H, s) ; 7.4 (3H，m) ; 7.55(3H，
m) ; 7.9 (1H，m) ; 8.0 (1H，m) ; 9·8 (1H，s，可與 CF3C〇OD 交換）。， 、': c) N-[2 -氣-j-硝曱基談基苯基]乙酿胺 此化合物由進行如在實施例1 b中之程序獲得。 m.p. = 140-142 °C : 、 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標牟局員工消費合作社印^ 487690 A7 ________- B7-___ 五、發明説明（41 ) NMR (DMSO-d6) : 2.2 (3H，s) ; 6.5 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；7·6 (1H，m) ; 7.8 (lH，dd，J=8 Hz 和 1·3 Hz) ; 8.1 (lH，dd，J=8 Hz 和 ι·3 Hz) ; 9·8 (1Η，s，可與 CF3COOD 交 換）。 - 實施例3 5 l[2 -氯-3-硝曱卷羰基苯基卜2_甲基苯基乙醯胺 a)h氯-3.二基苄基）羰基胺基1苯甲酸苯酉旨 此化合物自3 -胺基-2-氯苯甲酸苯酯和（2--曱基苯基）乙 酸氯化物獲得，程序如在實施例1 4 a中進行（產量=78%)。 m.p. = 123-125 °C :― NMR (CDC13) : 2.3 (3H, s) ; 3.75 (2H，s) ; 7.1-7.4 (l&H, m) ; 7.65 (1H, m) ; 7.8 (1H，廣 s，可與 CF3COOD 交換）·· 8.6 (1H，dd，J=8.3 Hz 和 1.55 Hz); b 2 -氯-3-硝曱基羰基苯基卜2 -甲基苯基乙醯胺 /； 此化合物由進行如在實施例i b中之程.序.獲得（產量 =45%)。
m.p. = 130-132 °C NMR (DMSO-d6) ： 2.25 (3H, s) ; 3.8 (2H, s) ； 6·4 (2H，s， 可與 CF3COOD 交換）；7·1 (3H，m) ; 7·2 (1H，m) ; 7.45 (1H， m) ; 7.6 (1H，dd，J=7.75 Hz 和 1.4 Hz) ; 7·9 (1H，dd，J=8.1
Hz 和 1·) Hz) ; 9,.((1H，s，可與 CF3COOD 交換）。 實施例3 6 一 ^LlLilAj：3-硝曱基羰基苯基1乙醯胺 a) 氯-5 -硝基苯甲酸笨酯 ： 、 -44- __________________—---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局一只工消费合作社印掣 487690 A7 ___B?- 五、發明説明（42 ) ~ 此化合物自2-氯-5-硝基苯甲酸苯酯獲得，程序如在實 施例la中進行（產量=92%)。 只
m.p. = 83-85 °C NMR (DMSO-d6) ·· 7·4 (3H，m) ; 7.55 (2H，m) ; 8.0 (1H，d, J=8.8 Hz) ; 8·5 (1H，dd，J=8.8 Hz 和 2.7 Hz) ; 8.95 (1H d’ J=2.7 Hz)。 ’ ’ b) 5-胺基-2-氯苯曱酸苯酯 18克拉尼（Raney)鎳經加入在步驟a)中製備之59克（212 毫莫耳）化合物在600毫升二氧六圜之溶液。混合液在7〇 公斤之壓力下在65 °C下氫化οΓ觸媒之過濾及溶劑之濃縮 後，殘留物由層析法在矽石管柱上在二氣曱烷中及然後在 一氣甲板/己:fe (1 : 1)混合液中純化，得到2 9.3克黃色固 體（產量=55%)。 '
m.p. = 84-86 °C NMR (CDC13) : 3·8 (2H，廣 s，可與 CF3C〇〇d 交換)； (1H，m) ·’ 7·2 (5H, m) ; 7·35 (2H，m)。 c) 5-乙醯基胺基氯苯曱酸苯酯
此化合物自在步驟b)中製備之胺獲得，程序如在實施例 1 2b中進行（產量=69%)。 m.p. = 141-143 °C NMR (DMSO-d6) r 1.95 (3H, s) ： 7.2 (2H? m) ; 7.35 (2H? m” 7.5 (1H，d，>7·5 Hz) ; 7.75 (1H，dd，J=8.7 Hz 和 2.6
Hz) ; 8.25 (1H, d，J=2.6 Hz) ; 10.25 (1H，s，可與 CF3C〇〇d 交換)。 : (r -45 - 本纸張尺度適用^國國家；( CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ --- 裝 訂. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487690 A7 B7- 經濟部中央標準局員工消费合作社印$! 五、發明説明（43 d)&-[4_氯_3_硝甲基羰基苯基1乙醯t
化合物由進行如在實施例lb中之程序獲得（產量=15%)。 m.p. = 122-124 °C NMR (DMSO-d6) : 2.2 (3H，s) ; 6·45 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；7·7 (1H, d，J=8.7 Hz) : 7.9 (1H，dd >8·7 Hz 和 2.5 Hz) ; 8·2 (1H，d，J=2.5 Hz) ; 1〇·5 (1H，s’ 可與CF3COOD交換）。 ’ ’ 實施例37 — 氯-3-硝甲基羰基苯基1-2-甲基茉某匕酿脸 a) 士L氟-5_[(2_甲基芊基）羰基胺基1笨甲醢Is皆
此化合物自在實施例3 6 b中製備之胺和（2 _甲基苯基〉乙 酉父氣化物獲得，程序如在實施例1 4 a中進行（產量=94%)。 m.p. = 102-104 °C NMR_(CDC13) : 2·25 (3H，s) ; 3.75 (2H，s) : 7.1-7.25 (9H/ m，其中 1H 可與 CF3COOD 交換）；7.3 5 (3H,m) ; 7.7 (1H，dd J=8.7 Hz 和 2.2 Hz) ; 7.85 (1H, d，J=2.2 Hz)。 b) jj：I4-氯-3-硝-甲基羰基苯基1-2-曱基笨基乙醯胺 此化合物由進行如在實施例1 b中之程序獲得（產量 = 38%) 〇
m.p. = 148-150 °C NMR (QMSO-d6)·〈 2·3 (3H，s) ; 3·8 (2H，s) : 6.4 (2H，s，可 與 CF3COOD 交換）；7.2 (4H，m) ; 7.6 (1H，d，J=8.7 Hz); 7.8 (1H，dd，J=8.7 Hz 和 2.5 Hz) ; 8.2 (1H, d, J=2.5 Hz)： 10.6 (1H，s，可與 CF3CO〇D 交換）。： 、 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁} 訂 487690 A7 B7- 經濟部中央標準局负工消费合作社印^ 五、發明説明（44 ) 實施例38 N-f4-氯-3-硝甲基羰基苯基1苯磺醯胺 &)5-『苯磺醯基胺基]-2-氯苯甲酸苯酯 此化合物自在實施例36b中製備之胺，由進行如在實施 例3 2a中之程序獲得（產量=97%)。 m.p. =約 50 〇C NMR (DMSO-d6) : 7.3-7.7 (10H，m) ; 7.8—(3H，m) ; 10:8 (1H，s，可與 CF3COOD 交換） - b)N-[4_氯-3-石肖曱基談基苯基]苯續酿胺 此化合物由進行如在實施例ΐΓ中之程序獲得。 m.p. = l52-154 °C - NMR (DMS〇-d6) : 6·2 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；7.2 (1H，m) ; 7.35-7.65 (5H, m) ; 7.75 (2H,m) ; 10·8 (1H，s， 可與CF3COOD.交換）。 / 實施例39 2-「(3-氯-4-硝甲基羰基苯基）胺基羰基甲基胺基羰基1苯甲酸 a)2-氯-4-((1,3-二氫-1,3-二氧-2H-異啕哚-2-基）甲基羰基胺基） 苯曱酸苯酯 此化合物自在實施例12a中製備之胺和（1,3-二氫-1,3-二氧-2H -異Μ卜朵-2-基）乙酸氣化物（自對應之酸和S0C12 製備，m· ρ· = 80,Γ8|3 °C)獲得，程序如在實施例14a中進行 (產量=54%)。 一 m.p. = 220-222 °C NMR (DMSO-d6) ： 4.55 (2H, s) ; 7.25 (3H, m) ; 7·4 (2H， -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 487690 第87107161號專利申請案 說明書修正頁(90年6月） kl B7 五、發明説明（4#正補充 象'
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m) ; 7.6 (1H，m) ; 7.8-8.0 (5H，m) ; 8·1 (1H，d，J=8.6 Hz); 10.9 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）。 丨(j二氯-4-硝甲茱羰基苯基）胺基羰某甲基胺某羰某]茉甲酸 1.49毫升硝甲烷經加入維持在低於2〇它之溫度下，由 2.9克（25.5¾莫耳）第三丁氧化j甲和5〇毫升DMSO組成之 溶液。混合液在逐滴加入在步騾a)中製備之3 7克（8 5毫 莫耳）苯基酯溶於90毫升DMSO前，在低於20。(：之溫度下 攪拌1小時。在室溫下攪拌1 6小時後，反應媒液倒入750 毫升水。此水層以乙酸乙酯清洗及以HC1酸化。形成之沉 澱物經過濾，以水清洗及自乙腈再結晶前，在真空下乾 燥，得到2.2克白色粉末（產量=61%)。 m.p. = 206-209〇C NMR (DMSO-d6) : 4.0(2H，d，J=5.6 Hz 與 CF3COOD 轉化成 單線）；6·3 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；7.4-8.0 (7H，m); 8.75 (1H，t，J = 5.6 Hz 可與 CF3COOD 交換）；10.3 (1H，s，可 與 CF3COOD 交換）；13·1(1Η，可與 CF3COOD 交換）。 實施例40 氯-4-硝甲基羰基笨基W13-二氮-L3-二氣-2H-異 吲哚-2 -基）乙醯胺 HC1氣起泡通入由在實施例39b中製備之2克（4.8毫莫 耳）化合物和30毫升甲醇組成之懸浮液1.5小時。溶液之 加熱允許固體在60°C附近之解離。冷却後，形成之沉澱物 經過濾及自乙腈再結晶，得到0.4克近白色粉末（產量 = 19%)。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * · ’τ 487690 A7 B7- 經濟部中央標準局t只工消费合作社印製 五、發明説明（46 ) ιη·ρ· = 121 °C(分解） NMR (DMSO-d6) : 4·5(2Η，s) ; 6·3 (2H，s，可與 CF3C〇〇d 交換）·· 7·55 (1H，dd，J=8.7 Hz 和 2 Hz) ; 7·8_8·〇 (6H m) · 1〇·9 (1H，s，可與 CF3C00D 交換）。 ’ ’ 貫施例4 1 ， [氯二土!·.硝曱基羧基笨基]-3 _ (茉基續醯基）脹 a) l：氯-4-[i基磺醯基胺基羰基胺某苽甲酸笨酯
1.5克（8.2¾莫耳）苯基磺醯基異氰酸酯在2〇亳升二氯甲 烷經逐滴加入在實施例1 2a中製備之2.08克（8·4亳莫耳）胺 在40毫升二氯甲烷之懸浮液。g全溶化在第j滴如入時獲 得，接著形成稠狀沉澱物。在室下攪拌i 6小時後，沉瓤物 經過濾及以二氯甲烷清洗及在眞空下在8〇乇下乾燥，得到 2.2克白色粉末（產量=62%)。 m.p. = 1 83-185 °C NMR (DMSO-d6) ·· 7·0-7.9(13Η，m) ; 9·3.(1Η，s，可與 CF3COOD 交換），· 11·〇 (iH，s，可與 CF3c〇〇d 交換）。 b) l:.[3-氯-4-確產羰基苯基卜3-Γ苯基磺醯某）服 此化合物由進行如在實施例1 b中之程序獲得（產量 =49%) 〇
m.p. = 168-169 °C NMR (D，MSO-d6) ' 6.35 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；7·35 (1H, m)，7.5-7.7 (4H，m) : 7.8γΐΗ, d，J=8.7 Hz) ; 8.0 (2H， m) ; 9.5 (1H，s，可與 CF3COOD) ; 11·3(1Η，廣 s 可與 CF3COOD 交換）。 ： 、 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .丨IT (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) 487690 A7 __ B7- 經漪部中央標準局負工消費合作社印$1 五、發明説明（47 ) t施例42 ^1^棊.3_甲基-2-4吩篡酮 由10克（70毫莫耳）3-甲基-2-嘍吩羧酸、3.4克（56毫 莫耳）硝曱烷和11 5毫升DMF組成之溶液經冷至0 °C。119 克（72.8毫莫耳）氰基膦酸二乙酯在56毫升DMF及然後 18.2克（180亳莫耳）三乙基胺在56毫升DMF經依序加入其 中。媒液然後在0 °C下攪拌2小時及在室溫_下一2 1小時。反 應媒液經倒入1升甲苯/乙酸乙酯（1 : i )混合液，及以水 萃取。此水層，以4 0毫升乙酸酸化，以曱苯/乙酸乙酯 (1 : 1 )混合液萃取。有機萃取液以水及然後以飽和NaCl 在水之溶液，在Na2S04中脱水及濃縮前清洗。殘留物扣層 析法在矽石管柱上在二氯甲烷中及然後由再結晶自乙酸乙 酯-己烷混合液純化，得到2克淡黃色固體（產量=19%)。 m.p. = 59-61 °C / NMR (CDC13) · 2.6 (3H, s) ： 5·7 (2H，s，可與 CF3COOD 交 換）；7.1 (1H，d，J=4.9 Hz) ; 7·6 (1H，d, J=4.9 Hz)。 實施例43 N-『3-氯-4-硝甲基羰基笨基12 -甲基苯基乙醯胺 a)2-氣-4-〖（2-曱基芊基）羰某胺基1苯甲酸 19.56克（116毫莫耳）（2 -曱基苯基）乙酸氯化物在1小時 加入在會子篩脱，、水^之20克（116毫莫耳）4-胺基-2-氯苯曱 酸、12.9克（127毫莫耳）三乙基·胺和150毫升DMF之混合 液。在室溫下攪拌1 6小時後，DMF由蒸發在眞空下除 去。殘留物以水及以二氯曱烷清洗：，在乾备後得到1 9克近 -50- ^纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ： --------«^-------1T------0 (請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 487690 經濟部中央標丰局負工消费合作社印製 A7 B7- 五、發明説明（48 )
白色粉末（產量=53%)。 m.p.=214-218 °C NMR (DMSO-d6) ： 2.25 (3H，s) ; 3.8 (2H, s) ; 7.1-7.25 (4H，m) ; 7.55 (1H，dd，J=8.6 Hz 和 2Hz) ; 7.8 (1H，d， J=8.6 Hz) ; 7·9 (1H，d，J=2 Hz) ’· 1〇·6 (1H，s，可與 CF3COOD 交換：n 13.1 (1H，廣 s，可與 CF3CO〇D 交換）。 b)N-[3-氯-4-硝曱基羰基苯基12 -甲基苯基乙1脖 此化合物由進行如在實施例4 2中之程序獲得，以在步驟 a)中得到之19克（62.5毫莫耳）2-氯-4-[(2_甲基苄基）羰基 胺基]苯曱酸、3· 1 8克硝曱燒、-1 1克（67·6毫莫耳）氰基膦 酸二乙酯、16.8克（167毫莫耳）三乙基胺在分子篩中跪冰 之205毫升DMF中開始。在矽石管柱上層析（溶析液··二 氯甲烷-曱醇95 ·· 5)和自己烷-乙酸乙酯混合液再結晶，得 到〇.2_克（產量= 1%)淡黃色粉末。 f /
m.p. = 133-135 °C • •.一 NMR (DMSO-d6) ： 2.3 (3H, s) ; 3.8(2H,s); 6.45 (2H, s? 可與 CF3COOD 交換）；7.2-7.3 (4H，m) ; 7.75 (1H，dd， J=8.7 Hz 和 2Hz) ; 7.9 (2H，m) ; 10.8 (ih，s，可與 CF3COOD 交換）。 清洗液之除去可能地分離5.2克（總產量=3 0%)與第一批 相同之產物。，〆 r 此化合物亦自在實施例12a中製備之胺，由進行如在實 施例2 8中之程序獲得。 苯基醋中間物（m· ρ· =120-123。(：：：產量=，56%)經轉化成 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 ^ (請先閲讀背面之涅意事碩再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印^ 487690 ΑΊ 五、發明説明（49 ) 化合物-CO-CH2-N02(m，p，=141-143 °C)(乙腈）），具產量 43% 〇 實施例4 4 3 -氯-4 - 基羰基笨基卜2_氧-六氫吡啶 氯- 4- [5 -氯戊醯基胺基〗苯甲酸苯酯 此化合物由進行如在實施例1 4 a中之程序獲得，以在實 施例1 2 a中製備之化合物和5 _氯戊酸氯化後開始。 NMR (DMSO-d6) : 1·8 (4H，m) ; 2.5 (2H，t,-J=6.7 Hz); 3.75 (2H? t9 J=6.7 Hz) ： 7.3-7.6 (5H? m) ; 7.7 (1H，dd， J=8.7 Hz 和 2Hz) ; 8·1 (1H，d，f 2 Hz) ; 8.2 (1H，d，J=8.7
Hz) ; 10.5 (1H，s,可與 CF3COOD 交換）。 b)H-[3-氯-4-硝甲基羰基笨基1-2-氧-六氫毗咗 此化合物由進行如在實施例1b中之程序獲得。
m.p. = 119-120 °C ' / NMR (DMSO-d6) ： 1.85 (4H9m); 2.45 (2H5t, J=6.3 Hz); 3.7 (2H，t，J=5.5 Hz) ; 6·4 (2H，s，可與 CF3CO〇D 交換）； 7.5 (1H，dd，J=—8.5 Hz 和 2Hz) ; 7.7 (1H, d, J=2 Hz) ; 7.9 (1H，d，J=8.5 Hz) 〇 實施例4 5和4 6 以下以在實施例1 2 a中製備之胺開始而獲得，程序如在 實施例丨4中進行’丨 N-[3-氣-4-硝甲基羰基苯基]-Γ-(4-氣苯基）環戊烷羰醯胺 (實施例4 5 ) Ν - [ 3·-氯-4 -硝甲基談基苯基]-2，3 _二氫-η -茚-2 -乙酿胺r -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ '~— ' ~ (請先閱讀背面之&意事項再填寫本頁) ▼裝· 祁7690 kl B7- 五 發明説明（50 (實施例4 6 )
46 ~苯基酯 m.p· 118-120°C NMR (DMSO-d6): 1·7 (4H,m); 2·0 (2H; m)； 2.7 (2H/m)/ 7.3 (3Hfm); 5 (6H,m) ; 7 · 8 (lH,dd, J = 9 Hz 和 2 Hz); 8 (lH,d, J = 2 Hz); 8.15 (1H, d, J = 9 Hz); 9.7 (1H,S, 可與CF3COOD交換） Θ 化合物-co-ch2no2 m-P* = pasty solid NMR (DMSO-ds) ： 1.6 (4H,m) ; 1.9 (2H/m)； 2.6 (4H, m)； 6.4 (2H,S, 7與 cf3COOD ： 交- 7 · 4 (4H/S)； 7.T5 (lH,ddr J Hz 和 2 Hz) 7.9 (lH,d, J = 9 Hz) 7.95 J = 2 Hz); 9.7 (1H/S/ 可與CF3COOD交換） (DMSO-d；) : 2.5 (4H,m) ; 2.8 (lH,m); 3.1 (2H/m) 7.35 (4H,m); 7.6 (lH,dd, J = 9..Hz *2Hz); 8(lH,d,J=2Hz); 8.1 (lH,d,'J = 9 Hz) ; 10.5 (l.H,s, 可與CF3COOD交換）
m.p. 157-157.5°C NMR (DNSO-d^) ： 2.5 3.1 (2H/m)； 6.3 可與 CF3C〇〇D • - ； 7.1 (4H,m); 7·6 (lH,dd, J =9 Hz 和 2 Hz) ; 7.8 (1Η,ά# J = 9 Hz) ; 7^9 (1H, d; J = 2 Hz)； 10.4 (lH,s, \ _· r. 可與CF3COOD交換） I 經满部中央標準局負工消費合作社印製 貫施例4 7 • 長只她例1 2 a中製備之胺開始而獲得，程序如 在實施例28中進行： N [〇氣—4 -确甲基羰基苯基l· 4 -氣苯乙醯胺（實施例4 7 ) [氣4峭甲、年羧基苯基]_ 3 -氣笨乙醯胺（實施例4 8 ) N [ J —氣—4 -硝曱基羰基苯基],4 -二氯苯乙醯胺（實施例 49) N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]-4-曱基苯乙‘醯胺（實施例50) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁)
487690 A7 ___________ B7 一 五、發明説明（51 ) N-[3-氯_4_硝甲基羰拳苯基]_3_甲基苯乙醯胺（實施例5ι) 1[3-氯_4_硝甲篡羰棊苯基卜3，木二·甲基、苯乙醯胺（實 例 5 2) 、 N-[3-氯-4-硝甲基羰基苯基]i4_三氟曱基苯乙醯胺（實施 例 53) 、 N-[3-氯_4_硝曱基羰基苯基]-4_甲氧基苯乙醯胺（實施例 54) - N_[3-氯-4-硝曱基羰基苯基]-4-硝基苯乙醯胺（實施例55) 4 - /臭-N - [ 3 -氣-4 -硝曱基羰基芩基]-2 -氟苯乙醯胺（實施例 56) 厂 * N-[3 -氯-4-石肖甲基羰基苯基]-4 -氟苯乙酸胺（實施例57 )— -裝-- (請先聞讀背面之涅意事碩再填寫本頁) 、11 一實施例 R3-z- (CR.R,)^ 木基SS 化合物 -co-ch2no2 m.p. 140-142°C m.p. 158-160°C H.C^ NMR (DMSO-d6) : 3.8 NMR (DMSO-d6) ： 3.6 λ (2H,s); 7.4 (9H,m); (2H/S); 6.3 (2H/S； 4 7 L j 7.7 (lH,dd, J = 可與CF3COOD交換） V 9 Hz 和 2 Hz); 8.0 . ;7.4(4H,m); 1 C! (ΙΗ,ά, J = 2 Hz);. 7、·6 (lH,dd, J = 9 Hz 8.2 (lH,d, J = 和 2 Hz) ; 7.9 9 Hz); 10.8 (1H,s, (2H/m) ; 10.7 (1H, s, 可與CF3COOD交換 可與CF3COOD交換） -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CN? ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印^ 487690 A7 B7- 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印$1 實施例 R3Z- (CR.Rjp 苳基酯 化合物 -co-ch2no2 m.p. 112-114°C m.p. 131-134°C h2c NMR (DMSO-dJ : 3.8 NMR (DMSO-dJ: 3.7 (2H,s); 7.4 (9H,m); (2H,s); 6.35 (2H,s, 48 Cl 7.75 (lH,dd, J = .可與CF3C〇〇D交換') 9 Hz 和 2 Hz) ; g · 0 ;7.3' (4H,m); (lH,d, J = 2 Hz); •7.6 (lH,dd, J = 9 Hz 8.2 (lH,d, J = 和 2 Hz); 7.9 9 Hz); 10.8 (1H,s, (2Hf m) ; 10.7 (1H,s, .可與CFfOOD交換） 、 · 一 可與CF3COOD交換） m.p. 155-158°C in.p . = 160-162 °C ΐ NMR (DMSO>d6) : 3.8 NMR (DMS0-d6) : 3.7 (2H,s); 7.2-7.7 (2H,s); 6.4.(2H,s, 49 ^ACI (9H,m); 8.0 (lH,d, J •可與CF3COOD交換） 丫 Cl =2 Hz); 8.2 (1H,d, 、 ;7.3 (ΙΗ,άά, .. Cl J « 9 Hz); 10.8 J " 8Hz 2 Hz); (1H,S, 7.6 (3H,m); 7.9 寸與CF3COOD交換） (2H/m) ; 10.7 (1H, s, / 可與CF3C〇OD交換） h m.p. = 130-132°-C· · m.p. = 132-133°C NMR (DMSO-dg) : 2.0 NMR (DMS0-ds) : 2.3 (3H,s); 3.4 (2H/S); (3H,s) ; 3.6 (2H#s); 50 Lji 7.1 (7Hrm); 7.3 6.3 (2H,s, ' — T (2H/m)； 7.4 (ΙΗ,άά, 可與CFfOOD交換）； ch3 J = 9 Hz 和 2 Hz); 7.15 (4H#m); 7.6 7,8 (lH,d, J = (1H,dd, J = 9 Hz); 2 Hz); 7.95 (1H,d, J 7 · 9 (2H,m) ; 10.6. =9 Hz); 10.4 (1H,s; (lH,s … - 可與ChCOOD交挺） 可與CF3CO〇D交換） V m.p. = 126-128°C m.p. = 115-117°C NMR (DMSO-d6) : 2.3 NMR (DMSO-ds) : 2.2 Λ (3H,s); 3.7 (2H,s); (3H,s) ; 3 · 5 (2H,s); 51 7.2 (7H,m); 7.5 - 6.3 (2H,s, UH3 (2H,m); 7.7 (1H,dd, 可與chcoop交換； J = 9 Hz 和 2 Hz) ,· 7·0 (4H,m); 7.55 8 · 1 (1H, d, J = (1H,dd, J = 7.6 Hz 2 Hz); 8.2 (1H,d, J 和 1.7 Hz); 7.8 =9 Hz); 10.8 (1H,s, (2H,m); 10.7 (1H,s, 可與CFfOOD史換） 可與CF/OOD爻換） m.p. = 156-158°C m.p. = 128-129°C 1靈产》〆 /NMR (DMSO~dJ : 2.2 NMR (DMSO-dg) : 2.1 \{βΗ, 2s) ; 3.7 (6H, 2s); 3.5 (2H,s); 52 A (2H, s) ; 7 · 1 (3ΗγΠ〇; 6.25 (2H,s, · _ Cl 7·3 (3H,m) ; 7'.5 •可與cf3c〇〇d交換）’- r ch3 (2H,m); 7·7 (1H,dd, 7.0 (3H,m) ; 7.5 ch3 J = 9 Hz 和 2 Hz)· (1H,dd, J = 9 Hz 和 8 (1H, d, J = 2 Hz)；： 2 Hz)f;, 7.8S (2H,m); 8·15 (1H,d, J = 10.7 (1H,s, 9 Hz) ; 10.8 (1H, s, 可與CF3COOD交瑪） 可與CF3COOD交換） -55- ---------- (請先閲讀背面之注意事頊再填寫本頁) 訂 ΙΦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487690 A7 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印^ f施例 R3-Z- (CR^Jp 苳基船 化合物 -CO-Cl^NC^ m.p. = 135-137°C m.p.jA ,164-1650C NMR (DMSO-dJ : 3.9 NI^v, <i)MS0-d5) : 3.8 (2H,s); 7.3-7.〇 (2H, 6.4 (2H, s, 53 U (10H, m); 8.0 可# CF3COOD交換） 丫 (lH,d, J = 2 Hz) ,· · ；7.6 (5H,m); 8.15 (lH,d, J = 7.9 (2H,m)； 10.8 9 Hz)； 10.8 (1H,s, (lH,s, ' ，可與*CF3COOD交換j 可與cf3cood £換） m.p. = 147-149°C m.p. 147-149°C . NMR (DMSO-d6) : 3.6 NMR (DMS0-ds) : 3.75 r^S (lEts) ; 3.8 (3HV s); (2H,S); 3.8 (3H/S); 54 6.9 (2H,s); 7.3 6/5 (2H,S, · (5H,m); 7.5 (2H,m); 可與CF.'COOD交換）； 7.7 (lH'dd, J = 7 · 0 (2Η^π〇 ; 7.4 8 Hz 和 2 Hz); 8·0 (2H,m); 7·7 (1H,dd, J (lH,d, J = 2 Hz};· =9 Hz 和一 2 Hz) ; 8.1 8.15 (lH,d, J = (2H,m); 10.8 (1H,s> 8 Hz); 10.7 (1H, s, 可與CF3COOD交換) 可與CF3CO〇D交;}务） m.p. 180-182°C m.p. 192-193°C % NMR (DMSO-dJ : 4.0 NMR (DMS0-ds) : 3.9 - (2H,s); 7.4 (3H,m); (2H,s); 6·3 (2H, s, 55 7 · 5 (2H,m) ; 7 · 7 可與CF3COOD交換） v (3H,m); 8·0 (1H,d, ;7.6 ΟΗ,γπ); NO. J = 2 Hz); 8.15 7.8 (2Hr m); 8.2 2 (1H, J = 8.5 Hz); (2H,m); 10·8 (1H,s, 8.25 (2H,m) ; 10.8 (1H,S, · 可與CF3COOD交換） 可與cf3cood交換） m.p. = 173-175°C m.p. 165-167°C rV NMR (DMS0-d6) : 3.9 NMR (DMS0-ds) : 3.8 (2H, s) ; 7.5 (ΘΗ,ιπ);' -(2H,s) ; G.25 (2H/s/ 56 7.7 (1H,dd, J = 可與CF3COOD交換 8.6 Hz 和-1.9 Hz); - ;7.3 (2H,m); 丫 Br 8.1 (lHfd, J = 7.55 (2H/m) ; 7.8 ,1.9 Hz) ; 8.2 (1H, d, (2H,m); 10.7 (1H,s, J = 8.6 Hz); 10.8 可與CF3COOD交換） (lH,s, * • 可與CF^COOD交換） m.p. 132-134°C - , m.p. 139-141°C h2c^ ^NMR (DMSO-dJ : 3.75 NMR (DMSO-dJ : 3.8 ，久 ，， ,(2H, s) ; 7.4 (9H,m); (2H,s); 6.5 (2H,G, 57 ill 7.7 (lH,dd, J =一 可與CF3COOD交換） V 9 Hz 和 2 Hz)'; 8.0 、 ；7 .3 (2H,m); 1 F (1H, d, J =： 2 Hz); 7.5 (2H,m); 7.75 8.15 (lH,d, J = (1H,dd, J = 9 Hz · 9 Hz) ; 10.7 (1H, s, 2 Hz);^8.0 (2H,m); 可與CF3C〇〇D交換） 10.8 (!H,s, V " * 可與cf3cood交換） -56 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487690 經滴部中央標準局負工消费合作社印f A7 B7- 五、發明説明（54 ) 貫施例5 8 jj： [3-氯-4-硝甲基羰基笨基ι_2-而醢脍 由進行如在實施例32中之程序獲得，以在實施例13中
製備之胺開始，在三乙基胺之存在下及在二氣甲烷中。 m.p. = 140-144 °C NMR (DMSO-d6) : 6·35(2Η，s，可與 CF3CO〇D 交換）；6·8 (2Η，d，J=12 Hz) ; 7.4 (3Η，m) ; 7·65 (4Η，m)Ί 7.9 (1Η，d， J=9 Hz) ; 8·1 (1H，d，J=2 Hz) ·，10.8 (1H，s，可與 CF3C〇〇d 交換）。 實施例5 9 Γ ^11二甲基-4-逍苯基]-2_甲基茉某乙醯胺 a) 1二甲基-4-硝基苯甲醢芡鵃 由進行如在實施例la中之程序獲得，以2_甲基_4_硝基 苯甲酸開始。 ) / b) j^胺基-2 -曱基笨甲醢1酯 由在實施例59a中製備之3.5克（13.6毫莫耳）硝基衍生 物、1克拉尼鎳和35毫升二氧六圜組成之混合液在8〇 °C 下接受約100大氣壓之氫壓2.5小時。冷却、反應媒液之過 濾及濃縮後，得到2·7克糊狀固體。 NMR (DMSO-d6) ·· 2·5 (3H，s) ; 6.1 (2H, s,可與 CF3COOD 叉換）；，6.5 (2Η，.，ηί) ; 7.2 (3H，m) ; 7.4 (2H, m) ; 7.8 (1H， d，J=8.3 Hz)。 一 c) U^_n[(2 -甲基苯基）羰暮胺基1笨曱酸苯酯 由進行如在實施例14a中之程序:獲得，（以在實施例59b ·, ./ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） --------·1------1T------0-------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 0 i 487690 經漪部中央標苹局t只工消费合作社印^ kl B7- 五、發明説明（55 ) 中製備之胺和（2 -甲基）苯基乙酸氯化物開始（產量=86%)。 NMR (DMSO-d6) ： 2.3 (3H, s) ; 2.6 (3H? s) ; 3.7 (2H, s) ; ^ 7.1-7.7 (11H, m) ; 8·1 (1H, d，J=9 Hz) ; 10.5 (1H，s，可與 CF3C〇〇D交換）。 d)^H-甲基-4-硝甲基羰基笨基曱基笨某乙醯胺 由進行如在實施例1b中之程序獲得，以在實施例5 9 c製 備之苯基g旨開始。 - m.p. = 159-160 °C _ NMR (DMSO-d6) ： 2·1 (3H，s) ; 2·25 (3H，s) ; 3.5 (2H? s) ; 6.15 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；7.0 (4H，m) ; 7.3 (1H, d, J=1.6 Hz) ; 7·45 (1H，dd，J=8.5 Hz 和 1.6 Hz) ; ~7·6 (1H，d，J=8.5 Hz) ; 10.4 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）。 實施例6 0 丄溴-4-硝甲基羰基苯基]-2 -甲基苯基乙醯胺 / * a) U^-4-[(2 -甲基笨基）羰基胺基1苯甲酸· 由進行如在實施例4 3 a中之程序獲得，以4 -胺基-3 -溴 苯曱酸和2 -甲基苯基乙酸氯化物開始（產量=86%)。 NMR (DMSO-d6) ： 2.1 (3H，s) ; 3.6 (2H，s) ; 6.9 (2H, m) ; 7.0 (1H? m) ; 7.75 (1H, m) ; 7.9 (1H, d? J=1.3 Hz)； 9·3 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；13.0 (2H,廣 s 可與 CF3COQD 交換）q ' b) 3-溴-4-丨（2 -甲某笨基）羰基勝基1苯甲酸苯酯 由進行如在實施例la中之程序獲得（產量=98%)。 m.p. = 139-141 °C : 、 ， -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------IT------φ (請先閲讀背面之涅意事碩再填寫本頁) 經滴部中央標率局員工消费合作社印製 487690 A7 五、發明説明（56 ) NMR (DMSO-d6) : 2·4 (3H, s) ; 3.9 (2H，s) ; 7.2-7.5 (9H， m) ; 8·1 (2H，m) ; 8·3 (1H，d, J=1.8 Ηζ) ; 9·7 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）。
c)N-『2-溴-4-硝曱基羰基苯基12 -甲某茉基乙醯胺 由進行如在實施例lb中之程序獲得（產量=41%)。 m.p. = 125-127 °C NMR (DMSO-d6) : 2.2 (3H，s) ; 3.7 (2H，s)」6.3 (2H，s，可 與 CF3CO〇D 交換），· 7·1 (4H, m)，· 7.8 (1H，del·，J=9 Hz 和 2
Hz) ; 7.9 (1H, m) ; 8.1 (1H, d, J=2 Hz) ; 9.5 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）。 , 實施例6 1 _ 硝甲基2 -氪-4 -曱氧基苯基酮 a) 2-氯-4 -甲氧基笨甲酸苯酯 由進行如在實施例1 a中之程序獲得，以2 -氣-4 -甲氧基 苯甲酸開始（產量=77%)。 NMR (DDC13) : 3.8 (3H? s) ； 6.8 (1H，dd, J=9 Hz 和 2.5 Hz) ; 6.95 (1H, d5 J=2.5 Hz) ; 7.15 (3H, m) ； 7.3 (2H， m) ; 8.0 (1H，d, J=9 Hz) o b) 硝曱基2-1-4 -甲氧基苯基酯 由進行如在實施例1b中之程序獲得。 NMR (D^MSOO^JJ (3H，s) ; 6.4 (2H，s,可與 cf3COOD 交換）；7.1 (1H，dd，J=9 Hz 和 2.5 Ηζ) ; 7·2 (1H, d, J=2.5 Hz) ; 7·9 (1H，d，J=9 Hz) 〇 實施例6 2 : *； __ _59_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~ (請先閱讀背面之洼意事項再填{:¾本頁j .4^衣· 、11 487690 ΑΊ 經濟部中央標卑局負工消费合作社印聚 五、發明説明（57 ) 磅甲基2_異丙基苯基酮 a) 2異丙基笨甲酸苯酉旨 由進行如在實施例la中之程序獲得，以2-(1-甲基乙基） 苯甲酸開始（產量= 85%)。 NMR (CDC13) ： 1.2 (6H，m) ; 3.8 (1H，m) : 7.1-7.25 (4H, m) ; 7.3-7·5 (4H，m) ; 7.9 (1H，dd，Hz 和 1·5 Hz)。 b) 硝甲基2 -異丙基苯基艱i - 由進行如在實施例1b中之程序獲得 - (液體） NMR (CDC13) : 1.5 (6H，m) ; 3.4 (1H，m) ; 5.7 (2H，s，可 與 CF3COOD 交換）；7·25-7·5(4Η, m)。 一· 實施例6 3 aill-氯-3-硝甲基蕤基苯基卜2-甲基苯基乙醯胺 d·：氯-2-『（2·甲基笨基）羰基胺基]苯曱酸 / 由進行如在實施例43 a中之程序獲得，以.2-胺基-5-氯 苯甲酸和2 -甲基苯基乙酸氯化物開始（產量=75〇/〇)。 m.p.=224-225 〇C NMR (DMSO-d6) : 2.3 (3H，s) ; 3.8 (2H, s) ； 7.2 (4H， m) ; 7.7 (1H，dd，J=9 Hz 和 2.5 Hz) ; 7.9 (1H, d, J=2.5 Hz) ; 8.7 (1H, d, J=9 Hz) ： 11· 1 (1H，s，可與 CF3COOD 交 換）；14，·0(1Η，廣(可與 CF3COOD 交換）。 丨（2 -甲基笨基）羰基胺基1苯甲酸苯酯 由進行如在實施例1 a中之程序獲得（產量=3 8%)。 C)U4-氣-2-硝甲基羰基笨基1-2」甲基苯^乙醯胺 -60- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\-口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487690 A7 五、 發明説明（58 )
由進行如在實施例1 b中之程序獲得。 m.p. = i28-130 〇C NMR (DMSO-d6) ： 2.4 (3H, s) ; 3.9 (〇vr 、l s) ; 6.5 (2H s 可 與 CF3C〇〇D 交換）；7.4 (4H，m) ; 7 9 〈，，』 ^ x ’ UH，dd，J=9 Hz 和 2
Hz) ; 8·1 (1H，d，J=2 Hz) ; 13 (1H，d j〜Q u、 ，J〜9 Hz) ; 1〇·9(ιη, s，可與CF3COOD交換） v 實施例6 4 遭甲基2-氯-4-苯硫基苽甚商间 一 a) -氣-4 -(苯硫基）苯甲酸苯酯
4.15克（60.5毫莫耳）亞硝酸鈉；^ 2〇 ^ ^ ^ 毛升水之溶液在0 〇C 下加入在實施例12a中製備之15彡 凡（60.5愛莫耳）胺__在 12.1毫升1〇當量濃度鹽酸之懸浮液。 在〇°c下攪拌i小時後，媒液以飽和乙酸納溶液中和。 此混合液在15.分鐘内，在70_8〇τι^入& 8克（72 6毫 莫=)硫酉卜3.85克（96毫莫耳）氫氧化納和？5豪升水組成 I溶液。在添加之最後，反應媒液在％ ^下加熱i小時。 冷却後，反應媒液以乙酸乙酯萃取。有機層在以稀氫氧化 鈉溶液及然後以水清洗後，在Na2S04中脱水及在眞空下濃 縮。殘留物由快速層析法在矽石上純化（己烷），得到橙黃 色液體（產量=31%)。 NMR (D7MSO-d6> / 7.3-7.7 (12H? m) ; 8.1 (1H, m) 〇 b) jg曱基2 -氯-4 -苯硫基笨基酮- 由進行如在實施例1b中之程序獲得。 m.p. = 77-78 °C : 、丨 61 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Aw%.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 487690 A7 B7- 五、發明説明（59 ) NMR (DMSO-d6) ： 6.5 (2H, s) ； 7.3 (2H，m) ·· 7·7 (5H， m) ; 7·95 (1Η，d，J=8.5 Hz)。 實施例6 5 Μ - [ 3 -氯-4 -硝曱基凝基苯基卜4 - [ ( 3 -氯-4 -硝曱基幾基苯 基）胺基羰基1 - 3 -苯基丁醯胺 a) 1-鼠-4-[[[[3-氯-4-(苯氧基談基）苯基1胺基1_1，5-二氣 -3 -苯基戊基1胺基1苯甲酸苯酯 _ 由進行如在實施例14中之程序獲得，以在實施例i2a中 製備之胺和1/2當量之3-苯基戊二酸二氯化物開始。 NMR (DMSO-d6) ： 2.8 (4H，m-)—; 3.8 (1H，m)，· 7.1-7.6 (17H, m) ; 7.9 (2H? d? J=2 Hz) ; 8.1 (2H5 d, J=9 Hz) ; 1-0.4 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）。 b) U3-氯-4-硝甲某羰基苯基卜4-丨（3-氣_仁硝曱基羰基 签基）胺基羰基卜3-苯基丁醯胺 / 由進行如在實施例1b中之程序獲得。 • -
m.p. = 195-196 °C 經濟部中央標苹局員工消费合作社印製 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,0 NMR (DMSO-da) ： 2.8 (4H, m) ； 3.8 (1H, m) ; 6.4 (4H，s 可與 CF3COOD 交換）；7.3 (5H，m) ; 7·5 (2H，dd，J=9 Hz 和 2 Hz) ; 7.9 (4H，m) ; 10.5 (s 可與 CF3COOD 交換）。 實施例6 6 遭_曱基2 -氣-4 -苯基亞磺醯m酮 -氯-4-(笨基亞磺醯基）笨甲酸笨酯 5毫升（40毫莫耳）7〇%第三丁基氫過氧化物在水之溶液 經加入在實施例64 a中製備之2克（5.9 -莫耳）化合物在 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487690 第8?1〇7161號專利申請案 說明書修正頁(90年6月） A7 _ B7 五、發明説明④贺}，… | ^ ；ϊ ^ ^ L， ； · i Vi ” ! 〜—------------- ·.*….…··…，、一*................... 6 〇亳升水之懸浮液。反應媒液在7 〇。下加熱3 2小時。冷 却後，過氧化物由添加1〇克偏亞硫酸氫鈉在100毫升水 之溶液破壞。攪拌2小時及為過氧化物之負控制組後，反 應媒液以二氯甲烷萃取。有機層以飽和NaCl在水之溶液清 洗及在NaeC^中脫水。二氯甲烷之濃縮及由快速層析法在 矽石管柱上純化（己烷-乙酸乙酯4 1 )後，得到〇. 1克無色 油（產量=4%)。 NMR (DMSO-d6) : 7.1 (3H，m) ; 7.2-7.4 (5H，m) ; 7.7 (3H， m) ; 7.8 (1H，d，J=1.6 Hz) ; 8·0 (1H，m)。 b )瘦甲基2 -氣· 4 -苯某亞.磺醯基酮 由進行如在實施例1 b中之程序進行。 (油） NMR (DMSO-d6) : 6·4 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；6.8 (3H，m) ; 7·2 (2H，m) ; 7·6 (3H，m) 〇 實施例6 7 \ /携甲基4 -氯-2 -三氟甲氣基苯基酉同 a) 4 -氣-2 -三氟甲氧基茉甲酸笨酯 在密閉之鋼鐵容器中，由21.5克（112毫莫耳）4_氯-2-經 基苯甲酸氯化物、59.8克（336毫莫耳）三氟化銻、3 2克五 氟化銻和258毫升CCU組成之混合液在i75°C下加熱6小 時。冷却後’反應媒液在約3升二氯甲燒中溶取。有機層 以水清洗。形成之沉澱物以二氯甲烷清洗。合併之有機層 在NasSCU中脫水及濃縮，得到19.2克黑色液體，其經使 用而無進一步純化。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
487690 經濟部中央標苹局負工消費合作社印製 ΑΊ ^^——______Β7- 五、發明説明（61 ) —以上獲得之19·2克化合物與9〇毫升甲苯、75毫升硫醯 氯和幾滴DMF混合，在室溫下攪拌2小時。反應媒液然後 在眞空下濃縮。得到之殘留物在加入9 8克酚、16·2克三 乙基胺和100毫升二氯曱烷前，以200毫升二氯曱烷稀 釋。在室溫下攪拌1 6小時後，反應媒液經倒入冰+ HCi混 合液。混合液以二氯甲烷萃取，其然後在Na2S〇4中脱水及 辰縮前，以稀氫氧化鈉溶液及以水清洗。逡留物以層析法 在矽石上純化（己烷-乙酸乙酯4 :丨），得到·92克橙色液 體（產量=37%)。 b)瘦立基4-氯-2-三氟曱氣某酮 由進行如在實施例1b中之程序獲得。 — 糊狀固體 NMR (CDC13) : 5.7 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）·，7.3-7.5 (2H，m) ; 8·0 (1H，d，J=9 Hz) 〇 〆 實施例6 8 N-[2-(3-氯-4-硝甲基羰基笨基1-2 -甲基苯磺醯胺 a)2 -氣-4-(氰基甲基）苯甲酸乙酯 3 · 1克（11 · 2毫莫耳）4 -(溴曱基）_ 2 -氯苯甲酸乙酯經逐滴 加入在迴流下加熱，由0.94克（14.3毫莫耳）氰化鉀、3.75 毫升水及8.8毫升乙醇組成之麥液。迴流3小時後，媒液 經倒入，200毫升、禾，及以乙酸乙酯萃取。有機層以稀HC1 溶液及然後以NaCl飽和之水清洗。有機層濃縮後得到之油 由快速層析法在矽石上純化（己烷-乙酸乙酯1 : 0至1 : 1梯度）。得到〇.4克棕色固體（產壹=16%)〃 -64- 張尺;用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐厂 ~~" ~ (讀先閱讀背面之&意事碩再填寫本頁) _裝·
、1T if 487690 A7 B7-
五、發明説明（62) m.p.60°C NMR (CDCI3) ： 1.4 (3H, J=7 Hz) ; 3.8 (2H, s) ； 4.5 (2H5 q，J=7 Hz) ; 7.1 (1H，m) ; 7.5 (1H5 d) ; 7·9 (1H，d)。 b) K 2 验棊乙基）_2·氯笨甲酸乙醋 由1.9克（8.5毫莫耳）2-氯·4-(氰基甲基）苯甲酸乙酯、 〇.5克拉尼鎳在含幾亳升液氨之7〇毫升甲醇組成之混合液 在50 C下接著約6 0公斤/平方厘米之氫壓j小時，及然後 在80 °C下4.5小時。反應媒液之過濾後，得到—1.5克油（產 量=77%) 〇 NMR (CDC13) : 1.3 (3H，t，何―Ηζ) ; 1·7 (2H，廣 s 可與 CF3C〇OD 交換）；2.6-3.0 (4H，m) ; 4·3 (2H，q，J:7 Hz); 7.0 (1H，m) ; 7·2 (1H，m) ; 7·6 (1H，d5 J=6.3 Hz)。 c) g^氯-4-[2一-(2-甲基磺醯基胺某）乙基i苯甲酸乙酯 由進行如在實施例3 2 c中之程序獲得（產量=43 %)。 > (油） ^ NMR (CDC13) : 1·3 (3H，t，J=7 Hz) ; 2·4 (2H，s) ; 2·7 (2H， m) ; 3.1 (2H，m) : 4·3 (2H，q，J=7 Hz); 4.4 (1H，廣 s，可與 CF3COOD ； 6.9 (1H, m) ; 7.0 (1H, m) ： 7.1-7.4 (3H, 經濟部中央標率局負工消费合作社印^ (請先閲讀背面之、/1意事¾再填寫本頁) m) ; 7.7 (1H，m) ; 7·8 (1H，dd，J=8 Hz 和 1.25 Hz)。 d) 2二氯-4 iL2 - (2 -甲_^苯基磺醯基胺基）乙基苯曱酸 由先前製備之，/克（2.6毫莫耳）乙基酯、18毫升曱醇、 18笔升水和〇·2克（5.2毫莫耳）NaOH片組成之混合液在4〇 C下加4小時。甲醇之濃縮及3 〇晕升水之添加後，媒液 以dci2清洗。水層然後經酸化，得到'，〇 675克白色沉 -65- 本纸張尺度適用中國國ϋ準（CNS ) A4^格（210X297公釐） " ------ 487690 經漪部中央標準局眞工消费合作社印$1 A7 B7- 五、發明説明（63 )
澱物（產量=72%)。 p.122-124 °C NMR (DMSO-d6) ： 2.3 (3H，s) ; 2.7(2H, m) ; 3.0 (2H， m) ; 7.0-7.8 (8H，m，其中 1H 可與 CF3COOD 交換）；13.1 ΠΗ，廣s，可與CF3COOD交換）。 e) H - 4- [2-(2 -甲基苯基磺醯美胺基）乙基1茉甲酸苯酯 由進行如在1 a中之全部程序獲得（產量。 (油） _ NMR (CDC13) ： 2.4 (3H? s) ; 2.7 (2H? m) ; 3.2 (2H? m)； 4·1 (1H，m，可與 D2〇 交換）：7 0、8 〇 (12h，m)。 f) IL2 - (3氯-4-硝甲基羰基笨某）乙基12 -甲基苯磺醯胺·· 由進行如在實施例1b中之程序獲得。 (油） NMR_(CDC13) : 2.5 (3H，s) ; 2.7 (2H，t，J=5 Hz) : 3.2 (2HJ， J=5 Hz) ; 4·4 (1H，廣 s 可與 CF3CO〇D 交換）：.5.8 (2H，s5 可 與 CF3COOD 交換），· 7.0-7.5 (5H，m) ; 7.6 (1H，m) ; 7·9(1Η， m) 〇 … 實施例6 9 溴-4-硝甲基羰基苯基1-2 -曱基笨基乙醯胺 二4-[(2 -甲基苄基）羰基胺某1茉甲酸 由進行如在實施^丨例43中之程序獲得，以4-胺基-2-溴苯 甲酸開始（產量=23%)。 - m.p. =在205 °C下分解 NMR- (DMSO-d6) ： 2.4 (3H, s) ; 3.9 (2H, s) ； 7.2 (4H, -66- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事^再填寫本頁) 、\#
7 6 (1H，dd，J=9 Hz 和 2 Ηζ) ; 7·9 (1H，d，J=9 Ηζ) ; 8·2 (1H， d，J=2 Hz) ; 10.7 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）；13.0 (1H，廣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487690 第87107161號專利申請案 說明書修正頁(90年6月） A7 B7 五、發明説明（ s，可與CF3COOD交換）。 b)gjiA_4_Γ(2_甲基苄基）複基胺某1苯甲酸茉酯 由進行如在實施例1 4 a中之程序獲得（產量=定量性）。 (油） NMR (DMSO.d6) : 2.0 (3H，s) ; 3·7 (2H，s) ; 6.8-7.3 (9H， m) ; 7·5 (1H，dd，J=8 Hz 和 2 Ηζ) ; 7·8 (1H，d，J=8 Hz) ; 8.0 (1H，d，J = 2 Hz) ; 10.5 (1H，s，可與 CF3COOD 交換）。 t 硝甲基羰基苯基1-2-甲某策某乙醢胺 由進行如在實施例lb中之程序獲得 (油） NMR (DMSO-d6) : 2.4 (3H，s) ; 3.8 (2H，s) ; 6·5 (2H，s，可 與 CF3CO〇D 交換）；7.2-7.6 (4H，m) ; 7·8 (1H，dd，J=9 Hz 和 2 Hz) ; 8·0 (1H，d，J=9 Hz) ; 8.3 (1H，d，J=2 Hz) ; 10·9 (1H，s，可與 cf3COOD 交換）。 實施例70 基羰基苯基IN-異丙某芨碏醯脸 丙基U苯某碏醯某）胺某1茇甲齡节舷 1〇·1克（25.5毫莫耳）氫化鈉（在55%在油中）經加入在實 施例32a中製備之9 9克（25 5毫莫耳）化合物在1〇〇毫升 DMF之溶液。在室溫下攪拌1小時後，加入9.4克（76·5亳 莫耳）2-溴丙烷及媒液在6(rc下加熱34小時前，在室溫下 擺拌1 6小時。然後加入5 · 1毫升（5 1毫莫耳）2 -碘丙烷。反 -67- 本紙張尺度適用中國@家)八4胁（21〇χ297公董) 一 ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
487690 A7
五、發明説明（65 )
應媒液然後在倒入水_g_Hcl混合液前，在60。(：下加熱4 小時。媒液以乙酸乙酯萃取，其然後經脱水及濃縮，得到 油。由層析法在矽石管柱上純化（CH2Cl2)後，得到1 9克近 白色結晶（產量=17%)。 m.p. 120 °C NMR (DMSO-d6) ： 1.0 (6H, d? J=6.5 Hz) ; 4.4 (1H, m); 7.1-7.9 (12H，m) ; 8.0 (ih，d，J=8 Hz)。 b)^Li^_4-硝甲基鐾產多基異沒羞醯胺 由進行如在實施例lb之程序獲得，以在實施例65a中製 備之苯基酯開始。 厂 (油） NMR (DDC13) ： 1.0 (6H，d，J=7 Hz) ; 4.5 (1H, q5 J=7
Hz)，5.8 (2H，s，可與 CF3COOD 交換）；7 〇 (ih dd J=9 Hz 和—2 Hz) ; 7..15 (1H，m) : 7.35-7.7 (6H，。 --------·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-0 L# 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 -68- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 487690 罘8^71071^號專利申請案 b8 一中文申清專利範圍修正本(9〇年6月）諮 六 申請專利範
    I 々 Η 3 ^ 90. 6. Π 1. 種下式之化合物 -(CR1R2)p -(E)n R. ---( —r X -NO· (I) 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A代表C6_Ci〇芳基或芳族或非芳族3 -至10 -貝雜 環，其中1至4個頂點係由相同或不同而選自S和N 之雜原子所佔有； -χ代表鹵素、氰基、CVC7烷基、三氟甲基、c2-c7烷 氧基或三氟甲氧基； Ri和R2 ’其為相同或不同，代表氫原子、Ci-C7燒 基或R】或R2 —起形成-(CH2)r-型之伸烷基鏈，其中 r係選自2、3和4 ; -P 係選自 0、1、2、3、4 和 5 ; •Z代表一鍵、二價基團·ε〇-ΝΗ•，其中羰基功能與 鍵連、二價基團-S〇2_NH-，其中磺醯基功能與R3鍵 連、c2-c7伸烯基； -R3代表氫原子原子；未經或經1或多個相同或 不同之Y基團取代之Cl_C7燒基；未經或經丨或多個 相同或不同之γ基團取代之C6_c丨。芳基；未經或經i 或多個相同或不同之γ基图取代之C6_Ci〇芳氧基； 未經或經i或多個相同或不同之γ基團取代之c3_ci2 W基；未經或經芳族或非芳基3_至1G•員雜環，並 中1至4個頂點由相同或不同而選自〇、s Η 原子所佔有’該雜環未經或經1或多個相同或不同之 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格了^297公着y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d IT _ I ml 487690 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Y基團取代’或R3代表氫茚基、13 —二氫β1，3-二 氧-2Η-異巧嗓-2-基、；1，3_苯并二氧五圜基、八氧六 氫吡啶基或2-[(4-硝甲基羰基_3_氯苯基）胺基羰基]_ 1-(苯基）乙基， -Υ代表鹵原子、CVC7烷基、Ci-C7烷氧基、三氟甲 基、羧基、硝基、氰基、羥基或三氟甲氧基； -E代表二價基團，選自： (i) _C0-NR4-，其中羰基與-(CRiRJp-鍵連及R4代 表基團·（CHdq-Rs，其中q係選自〇和1 ;及其中 代表氫原子；c「C7烷基或C6-Cig芳基；或r5和R3 一起形成一键； (ii) -s〇2-NR4-，其中磺醯基與-(cuv键連及R4 係如上界定； (lll)-NR4- ’其中R4係如上界定；及 (iv)氧原子； -η代表〇或1 ; 其限制條件係-A(XHE)n_(CRi R2 VZ_R3不代表卣苯基、 甲基苯基、二氯苯基、二甲基苯基、4_乙氧基_2_甲基 胺基苯基、甲基啕哚基、二甲基啕哚基、以基團X取代 之2 -甲氧基苯基及如上界定之未經或經取代之2 _氟苯 基，及 其限制條件係當A代表吡啶基，χ代表甲基及η等於i 時’ E不代表_Nr4-， 以及與醫藥上可接受鹼之加成鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    487690 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a代表苯基及n 和P代表0，Z代表一键及R3代表氫原子。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a代表苯基，^ 等於1及Ε代表-CO-NR4-。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a代表苯基，^ 和Ρ等於1，Ε代表-CO-NR4-，r#R2代表氫原子及ζ 代表一鍵。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a代表苯基，^ 等於1及Ε代表·5 02-ΝΙ14-。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a代表苯基，^ 等於1，Ε代表-CO-NR4-，ρ等於〇及ζ代表二價基團 -so2-nh-，其中so2與R3鍵連。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中a代表芳族雜 環。 8.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中a代表莕基。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1及E代表氧 原子。 10·根據申請專利範圍第1項之化合物，選自： Ν-[3 -氯-4-(硝曱基羰基苯基）-2 -甲基苯基乙醯胺， N-[3 -氣-4-(硝甲基羰基苯基）-2-三氟甲基苯基乙醯 胺， N-[3-氯-4-(硝甲基羰基苯基）苯基乙醯胺， N-[3-氯-4-(硝甲基羰基苯基）-2-氯苯基乙醯胺， N-[3-氣-4-(硝甲基羰基苯基）-4-氯苯甲醯胺， -3- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- WI. '申凊專利範圍 N-[3-氣(硝甲基羰基苯基）_4_氯苯磺醯胺， N-[4-氯-3-(硝甲基羰基苯基）苯磺醯胺， Ν·[3-氯-4-(硝甲基羰基苯基）苯磺醯胺， ^[3-氯_4_(硝甲基羰基苯基）_3_(苯基磺醯基）腺 硝> 甲基2-三氟甲氧基苯基酮， 峭甲基3-甲基-2-嘍吩基酮， 甲基N-[2-硝甲基羰基-3 -甲基苯并[b]嘍吩 苯續醯胺， 硝甲基2-甲基-1-莕基酮， 硝甲基3 -氯-2-苏基銅， 硝甲基6 -甲氧基-5 -三氟甲基-1-審基酮。 11· 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（丨）化合物 法，包括以下之步騾，將下式之酸 基] 之方 (請先閱讀背面之注意事項再嗔寫本頁j η- R 3 2—(c^iR2)p ——(E)r ：00H (II) X 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中l、R2、R3、Z、E、η、p、A和X係根據申請專 利範圍第1項界定，以硝甲烷和二（Cl_C7)烷基氰基膦酸 醋之混合物，在驗之存在下處理。 12· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方 法，包括以下之步驟： (i)將式（II)之酸： 'Z (CR1R2)P —(E )n——A-COOH (H) —觀--- X -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公董） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 其中Rl、R2、R3、Z、E、η、p、A和X係根據申請專 利範圍第1項界定， 由硫醯氯或磷醯氯在酚之存在下作用處理，得到式（ΙΠ) 之對應苯基酯： r3 —z—(CRiR2)p—(E)n— (III) 其中 Ri、R2、R3、Z、β及然後 (ii)將在步驟（i)中所得之苯基酯由硝甲烷在鹼之存在 下作用處理，得到式（I)之化合物。 13· —種製備根據申請專利範圍第丨項之式（1)化合物之方法，其中： 口 (1)當η等於1及E代表-CO-NR4-時： 下式之酸卣化物 ，其中 Ri、R2、h、冗和^ 係 根據申請專利範圍第丨項界定及hal為卣原子， 與式（VI)之胺反應： 、n、p、A和x係如上界定； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #f— 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 NH. ~~C 0-C H2 —N〇'： (IV) 其中A和X係根據申請專利範圍第1項界定；或 (ii)當η等於1及e代表-S02_NR4_時： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 487690 A8 B8 C8 ___ D8___ 夂、申請專利範圍 式R^-ZJCR^Dp-SCVhal之石黃酿基鹵化物，其中 R1、R 2、R 3、Z和p係根據申請專利範圍第1項界定 及1^1為#原子，與如上界定之式（IV)胺反應。 14. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式化合物之方 法，其中Z代表-S02-NH-，P等於〇，η等於1及E代表 -CO-NR4·，包括以下之步驟： (a)將式υ〇2_Ν = 〇〇之異氰酸酯，其中R3係根據申 請專利範圍第1項界定，與下式之胺反應：
    其中A和X係根據申請專利範圍第1項界定；及然後 (b)將在步驟（a)中所得之苯基酯由硝甲基在鹼之存在 下作用處理，得到式（1)之化合物。 15· —種製備根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方 法，包括以下之步驟： (a)製備式（ill)之苯基酯： 2 (CRlR^P —"'(Ε)π一/|—^c〇 〇-〈〉(III) X 根據以下步驟（i)至（v)之一： (1)當η等於1及E代表-c〇-NR4·時： 式RrZJCHh-CO-hal之酸#化物，其中I、 R2、R3、Z和p係根據申請專利範圍第1項界定及^“為 -6- 本纸張U適财關家標準（CNS ) Α4_ ( 21()χ297^^ ^ ：-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    487690 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 鹵原子，與式（V)之胺反應：
    其中A和X係根據申請專利範圍第1項界定；或 (ii) 當η等於1及E代表-S02-NR4-時： 式R3-Z-(CRiR2)p-S02-hal之石黃醯基鹵化物，其中 R 1、R2、R3、Z和p係根據申請專利範圍第1項界定及 hal為鹵原子，與如上界定之式（V)之胺反應；或 (iii) 當η等於1及E代表-NR4-時： 式 RrZjCRiRdp-hal 之化合物，其中Ri、R2、R3、 z和P係根據申請專利範圍第1項界定及hal為鹵原子， 與如上界定之式（V)胺反應；或 (i v)當η寺於1及E代表-Ο -時： 式 RrZ^CRiRDp-hal 之化合物，其中Ri、R2、r3、 Z和p係根據申請專利範圍第1項界定及hal為鹵原子， 與式（VI)之醇反應： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 〇H—A一C Ο—〇 ]㈣ X 一 其中A和X係根據申請專利範圍第1項界定； (v)當η等於1及E代表-CO-NR4-時： -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%^ ( 210X297公釐)~ ' 487690 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 式UCCUVCOOH之酸，其中、r2、r3、z 和P係如上界定，與如上界定之式（v)胺反應；及然後 (b)將在以上步驟（a)中所得之苯基酯由硝甲基在鹼之 存在下作甩反應，得到式（I)之化合物。 16· —種用於治療或預防糖尿病併發症之醫藥組合物，包括 有效量之根據申請專利範圍第1至1〇項中任一項之至少 一種式（I)化合物，結合著至少一種在醫藥上可接受之載 請 先 閲 讀 背 之 注 體 I 17·根據申請專利範圍第16項之組合物，以中度釋出錠、控 制釋出錠、明膠囊、可注射溶液、乳液或眼藥水之^ 式。 ^ 18.根據申請專利範圍第1至1〇項中任一項之化合物，其係 用於製備意在抑制醛醣還原酶之藥劑。 ^ ^ 19·根據申請專利範圍第丨8項之化合物，其係用於製備咅 治療糖尿病併發症如白内障、視網膜病症、神經病〜 腎病症和血管疾病之藥劑。 '症 頁 訂·
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
CN101679346B (zh) * 2007-06-05 2014-10-22 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的苯甲酰氨基茚满-2-羧酸及相关化合物
CN110357809B (zh) * 2018-04-10 2020-10-02 新发药业有限公司 一种4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的简便制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456992A (en) * 1973-04-03 1976-12-01 Beecham Group Ltd 2-2-nitroacetyl-benzoic acid derivatives
US4117137A (en) * 1976-09-20 1978-09-26 Sandoz, Inc. 2-amino-pyridyl nitromethylketones and 2-amino-phenyl nitromethylketones
US4382088A (en) * 1981-08-21 1983-05-03 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. 4,7-Dihydro-4,7-dioxi-1H-cyclohepta[b]pyridine derivatives
US4381304A (en) * 1981-08-21 1983-04-26 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-1H-cyclohepta[b]pyridine derivatives
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

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