NO314661B1 - Nitrometylketoner, fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasöytiske preparater som inneholder dem, samt anvendelse av dem tilfremstilling av medikamenter - Google Patents

Nitrometylketoner, fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasöytiske preparater som inneholder dem, samt anvendelse av dem tilfremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO314661B1
NO314661B1 NO19995724A NO995724A NO314661B1 NO 314661 B1 NO314661 B1 NO 314661B1 NO 19995724 A NO19995724 A NO 19995724A NO 995724 A NO995724 A NO 995724A NO 314661 B1 NO314661 B1 NO 314661B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
chloro
compound
phenyl
nitromethylcarbonylphenyl
Prior art date
Application number
NO19995724A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995724D0 (no
NO995724L (no
Inventor
Claude Lardy
Jacques Barbanton
Herve Dumas
Francois Collonges
Philippe Durbin
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of NO995724D0 publication Critical patent/NO995724D0/no
Publication of NO995724L publication Critical patent/NO995724L/no
Publication of NO314661B1 publication Critical patent/NO314661B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye nitrometyl-ketoner, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder dem, og deres anvendelse til fremstilling av medikamenter, spesielt for behandling eller forhindring av komplikasjonene ved sukkersyke.
Sukkersyke er kjennetegnet ved en høy konsentrasjon av glukose i blodet. Denne glukosen metaboliseres normalt ved hjelp av enzymet heksokinase under det første trinnet i glyko-lyse, noe som fører til nedbrytning til pyruvat. Når glukose-konsentrasjonen er for* høy, blir heksokinase mettet, og en andre reaksjonsvei for glukosemetabolisme kommer i drift; det er polyolreaksjonsveien som omfatter to enzymer etter hverandre: aldosereduktase, som omdanner glukose til sorbitol, og sorbitoldehydrogenase, som omdanner sorbitol til fruktose. I tilfellet med sukkersyke akselererer overskuddet av glukose dannelsen av sorbitol, som er tilbøyelig til å akkumulere. Dette resulterer i alvorlige metabolske forstyrrelser, slik som f.eks. en økning i osmotisk trykk som kan føre til vevs-degenerering. Aldosereduktaseinhibitorer kan derfor anvendes til behandling eller forhindring av visse komplikasjoner indusert av sukkersyke.
Et stort antall produkter beskrives i litteraturen, slik som aldosereduktaseinhibitorer, som er aktive in vitro og in vivo.
De er hovedsakelig derivater av hydantoiner, av suksinimider og av eddiksyrer, og i den senere tid derivater av sulfonylnitrometaner.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nitrometylketonderivater som tilsvarer den generelle formel (I):
hvor
- A er fenyl, naftyl, benzotienyl eller tienyl; - X er halogen, cyan, Ci-C7-alkyl, trifluormetyl, C2-C7-alkoksy eller trifluormetoksy,-
- Ri og
R2 som er like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en Ci-C7-alkylgruppe, eller Ri og R2 danner til sammen en alkylenkjede av - (CH2) r-typen, hvor r er
valgt fra 2, 3 og 4;
- p er valgt fra 0, 1, 2, 3, 4 og 5; - Z er en binding, det toverdige radikal -CO-NH-, hvor karbonylgruppen er bundet til R3, det toverdige radikal -S02-NH-, hvor sulfonylgruppen er bundet til R3, et C2-C7-alkenylenradikal, et svovelatom, sulfinylradikalet eller sulfonylradikalet; - R3 er et hydrogenatom, en Ci-C7-alkylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige halogenatomer, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige Y-radikaler, en C3-C7-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige Y-radikaler, benzotienyl eller benzofuranyl, eller R3 er indanyl, 1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl, 1,3-benzodioksolyl, 2-oksopiperidinyl eller 2-[(4-nitrometylkarbonyl-3-klorfenyl)aminokarbonyl]-1-(fenyl)etyl; - Y er et halogenatom, Ci-C7-alkyl, d-C7-alkoksy, trifluormetyl, karboksy eller nitro;
- E er et toverdig radikal valgt fra:
(i) -CO-NR4-, hvor karbonylgruppen er bundet til -{CRiR2)p-, og R» er radikalet -(CH2)q-R5l hvor q er valgt fra 0 og 1, og hvor R5 er et hydrogenatom, en Ci-C7-alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller R5 og R3 danner til sammen en binding; (ii) -SO2-NR4-, hvor sulf onylgruppen er bundet til -(CRiR2)p-, og R4 er som definert ovenfor;
(iii) -NR4-, hvor R4 er som definert ovenfor; og
(iv) et oksygenatom; - n er 0 eller 1;
på den betingelse at -A(X) - (E)n-(CRiR2) P-Z-R3 ikke er halogen-fenyl, metylfenyl, diklorfenyl, dimetylfenyl, 4-etoksy-2-metylaminofenyl, metylindolyl, dimetylindolyl, 2-hydroksyfenyl substituert med en gruppe X, 2-metoksyfenyl substituert med en
gruppe X og eventuelt substituert 2-fluorfenyl, som definert ovenfor, og
på den betingelse at når A er pyridyl, X er metyl og n er 1, er E ikke -NR4-,
med det forbehold at forbindelsen 3,5-dimetyl-1-nitroacetyl-pyrazol er unntatt,
samt addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable baser.
Disse forbindelsene er inhibitorer for enzymet aldosereduktase og kan anvendes ved behandling eller forhindring av komplikasjonene ved sukkersyke: neurologiske, perifere og autonome komplikasjoner, nyrekomplikasjoner og øyekomplikasjoner, slik som katarakt og retinopati.
De fysiologisk akseptable saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter saltene dannet med metaller (slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium og aluminium), eller med baser, slik som ammoniumhydroksid, eller substituerte aminer (slik som dietylamin, trietylamin, piperidin, piperazin, morfolin), eller basiske aminosyrer (slik som lysin eller arginin), eller med oksaminer (slik som meglumin), eller med aminoalkoholer (slik som 3-aminobutanol eller 2-aminoetanol).
Noen forbindelser av denne typen er kjent. For eksempel beskriver DE 2 415 350 antiallergiske forbindelser med formel:
hvor Ri, R2, R3 og R4, som er like eller forskjellige, kan være et hydrogen- eller halogenatom, en alyl-, alkoksy-, aryl-eller arylalkylgruppe, en heterosyklisk ring eller, to og to, en karbosyklisk ring eller en heterosyklisk ring.
I DE-patent nr. 2 741 Oll er det beskrevet anti-histamin-antiallergiske forbindelser som har formelen: hvor R° er et hydrogenatom, en (Ci-C6) alkyl-, (C3-C6) sykloalkyl-, CC3-C6) sykloalkyl-(Ci-C2)alkyl-, (C3-C6) alkenyl- eller (C3-C6)alkynylgruppe, eller et radikal med formel:
Nitrometylketonderivater bundet til polysubstituerte naftyridiner og kinoloner er beskrevet i EP-patent nr. 574 231 for en antibiotisk aktivitet.
Andre nitrometylketonderivater er blitt beskrevet i litteraturen, f.eks. som syntesemellomprodukter, men teknik-kens stand henviser ikke i det hele tatt til en potensiell terapeutisk anvendelse av disse forbindelsene. Det kan nevnes f.eks. J. Seter, Israel J. Chem. (1966), 4, 7-22, eller Baker, D.C. og Putt, S.R., Synthesis (1978), 678-9, eller Field, G.F. og Zally, W.J., Synthesis (1979), 295-6, eller Hamada, Yasumasa et al., Chem. Farm. Bull (1981), 29, 259-61.
De kjente nitrometylketonderivater tilsvarer ikke formel (I) for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse; ingen av disse forbindelsene er dessuten beskrevet å ha noen inhibitoraktivitet mot aldosereduktase.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de hvor, i formel (I): - A er fenyl, n og p er 0, Z er en binding, og R3 er et hydrogenatom; eller - A er fenyl, n er l, og E er -CO-NR4-, og nærmere bestemt de hvor p er l, Ri og R2 er et hydrogenatom,
og Z er en binding; eller
- A er fenyl, n er 1, E er -S02-NR4-; eller
- A er fenyl, n er lik 1, E er -CO-NR4-, p er lik 0, og Z er -S02-NH; eller
- A er naftyl; eller
- n er 1, og E er et oksygenatom.
En annen gruppe av foretrukne forbindelser består av forbindelsene med formel:
hvor
- A er fenyl, naftyl, benzotienyl eller tienyl; - X er halogen, cyan, Ci-C7-alkyl, trifluormetyl, C2-C7-alkoksy eller trifluormetoksy;
- Ri og
R2 er et hydrogenatom, eller Ri eller R2 danner sammen en alkylenkjede av - (CH2) r-typen, hvor r er valgt fra 2,
3 og 4; - p er valgt fra 0, 1, 2 og 3; - Z er en binding, det toverdige radikal -CO-NH-, hvor karbonylgruppen er bundet til R3, eller det toverdige radikal -S02-NH-, hvor sul f onylgruppen er bundet til R3; - R3 er et hydrogenatom, Ci-C7-alkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige halogenatomer, fenyl som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige Y-radikaler, C3-C7-sykloalkyl som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige Y-radikaler, benzotienyl eller benzpfuryl, eller R3 er 1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl eller 2-oksopiperidinyl; - Y er et halogenatom, Ci-C7-alkoksy, trif luormetyl, karboksy eller fenyl;
- E er et toverdig radikal valgt fra:
(i) -CO-NR4-, hvor karbonylgruppen er bundet til -{CRiR2)p-, og R4 er radikalet -(CH2)q-R5, hvor q er valgt fra 0 og 1, og hvor Rs er et hydrogenatom, en Ci-C7-alkylgruppe eller en fenylgruppe; (ii) -S02-NR4-, hvor sulf onylgruppen er bundet til -{CRiR2)p-, og R4 er som definert ovenfor; (iii) -NR4-, hvor R4 er som definert ovenfor; (iv) et oksygenatom; - n er 0 eller 1;
på den betingelse at -A(X) - (E)n- (CRiR2)p-Z-R3 ikke er halogen-fenyl, metylfenyl, diklorfenyl, dimetylfenyl, 4-etoksy-2-metylaminofenyl, metylindolyl, dimetylindoly1, 2-hydroksyfenyl substituert med en gruppe X, 2-metoksyfenyl substituert med en gruppe X og eventuelt substituert 2-fluorfenyl, som definert ovenfor, og
på den betingelse at når A er pyridyl, X er metyl, og n er lik 1, er E ikke -NR4-,
samt deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable baser.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl)-2-metylfenylacetamid,
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-trifluor-metylfenylacetamid,
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]fenylacetamid,
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-klorfenyl-acetamid,
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-klorbenzamid,
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-klorbenzensulfonamid,
N- [ 4 - kl or - 3 - n i t rome t yl ka rbony1f eny1]benzensu1fonamid, N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzensulfonamid,
1-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-(fenylsulfonyl)urea,
nit rorne tyl-2-trifluo rme t oksyfenylketon, nitrometyl-3-metyl-2-tienylketon,
4-metyl-N-[2-nitrometylkarbonyl-3-metylbenzo[b]tien-5-yl]benzensulfonamid,
nitrometyl-2-metyl-1-naftylketon,
nitrometyl-3-klor-2-naftylketon og
nitrometyl-6-metoksy-5-trifluormetyl-1-naftylketon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles f.eks. i henhold til de følgende fremgangsmåter (A) og (B) :
(A) Produktene med formel (I) kan fremstilles fra karboksylsyrene (II)
ved hjelp av virkningen av di (Ci-C7) alkylcyanfosfonat og nitrometan i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel som er inert over reaksjonen, fortrinnsvis i et polart, aprotisk opp-løsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran. Det molare forhold mellom karboksylsyren med formel (II) og nitrometanet varierer fortrinnsvis mellom 0,6:1 og 2:1, fortrinnsvis mellom 0,8:1 og 1,2:1. Som base anvendes det fortrinnsvis et amin, et alkyllitium, et alkalimetallhydrid, et alkalimetallkarbonat, et alkalimetallhydroksid eller et alkalimetallalkoholat, og spesielt trietylamin, pyridin, butyllitium, natriumhydrid, kaliumkarbonat, kaliumhydroksid eller kalium-tert.-butoksid i et forhold mellom karboksylsyren med formel (II) og basen som er mellom 0,2:1 og 0,5:1, eller enda bedre i et forhold på 0,4:1.
Reaksjonstemperaturen er generelt mellom -78 °C og reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet, og fortrinnsvis mellom -5 og 80 °C. Generelt fortsetter omsetningen i 2-
72 timer, fortrinnsvis i 2-18 timer.
(B) Som en variant kan produktet med formel (I) fremstilles fra karboksylsyrene med formel (II) ved hjelp av
forutgående omdannelse til fenylesteren med formel (III) i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
a) Fremstillingen av fenylesterne (III) kan utføres ved å omsette suksessivt eller samtidig SOCl2 eller P0C13( og
fenol i fravær eller i nærvær av et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen. Når det anvendes et oppløsnings-middel, er det fortrinnsvis et aprotisk oppløsningsmiddel, slik som diklormetan, benzen eller toluen. I dette første
trinnet er det molare forhold mellom S0C12 henholdsvis P0C13 og karboksylsyren med formel (II) fortrinnsvis mellom 1:1 og 50:1, eller enda bedre er forholdet 10:1. Likeledes er det foretrukket at det molare forhold mellom karboksylsyren og fenolen er mellom 1:0,9 og 1:1,2, eller enda bedre er dette forholdet 1:1,05. Reaksjonstemperaturen er fordelaktig mellom
-78 °C og reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet, fortrinnsvis mellom 0 °C og reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet. Denne omsetningen fortsettes i 1-48 timer, fortrinnsvis i
1-8 timer.
b) De således dannede fenylestere med formel (III) behandles så med nitrometan i nærvær av en base ved en temperatur mellom 20 °C og kokepunktet til oppløsningsmidlet, og fortrinnsvis mellom 20 og 40 °C. Varigheten av omsetningen varierer fordelaktig mellom 2 og 72 timer, fortrinnsvis mellom 2 og 48 timer. For dette trinnet vil det molare forhold mellom forbindelsen med formel (III) og nitrometanet bli satt mellom 1:1 og 1:5, idet dette forholdet er fortrinnsvis likt med 1:3. Som passende base vil det bli anvendt f.eks. et alkalimetallhydroksid, et alkalimetallkarbonat, et alkalimetallhydrid, et alkyllitium, et amin eller et alkalimetallalkoholat. Basen kan således f.eks. velges fra kalium-tert.-butoksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumhydrid, butyllitium og pyridin. Det molare forhold mellom fenylesteren med formel (III) og basen vil fordelaktig være mellom 1:1 og 1:5, idet dette forholdet fortrinnsvis er likt med 1:3.
Andre fremgangsmåter muliggjør fremstillingen av forbindelsene med formel (I).
Når i formel (I) ovenfor n er lik 1 og E er -CO-NR4-, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppnås ved å omsette et syrehalogenid med formel R3-Z-(CRiR2)p-CO-hal, hvor Ri, R2, R3, Z og p er som definert ovenfor, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (IV):
hvor A og X er som definert ovenfor.
Fremgangsmåten utføres i nærvær av en base, fortrinnsvis et amin, slik som pyridin, trietylamin eller dimetylaminopyridin, i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et aprotisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom -20 °C og reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet, f.eks. mellom 0 og 40 °C. Reaksjonsvarigheten er mellom 2 og 48 timer.
Eksempler på foretrukne oppløsningsmidler er diklormetan, tetrahydrofuran, benzen og toluen.
Når i formel (I) ovenfor n er lik l og E er -S02- NR4-, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fås ved å omsette et sulfonylhalogenid med formel R3-Z-(CRiR2)p-S02-hal, hvor Rlf R2, R3, Z og p er som definert ovenfor, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (IV), som definert ovenfor. Her utføres fremgangsmåten igjen fordelaktig i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -20 °C og reflukstemperaturen til oppløsningsmidlet. De foretrukne driftsbetingelser er de samme som for omsetningen av syrekloridet med aminet med formel (IV) ovenfor.
Som en variant er det mulig i første omgang å syntetisere benzylesteren med formel (III):
i henhold til ett av reaksjonstrinnene (i)-(vi) nedenunder, og så behandle benzylesteren med formel (III) ved hjelp av virkningen av nitrometan i nærvær av en base, som beskrevet ovenfor: - trinn (i), når n er lik 1 og E er -CO-NR4-, omsettes et syrehalogenid med formel R3-Z-(CRiR2)p-CO-hal, hvor Rii R2/ R3, Z og p er som definert ovenfor, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (V):
hvor A og X er som definert ovenfor; eller
- trinn (ii), når n er lik 1 og E er -S02-NR4-, omsettes et sulfonylhalogenid med formel R3-Z-(CRiR2) p-S02-hal, hvor Ri, R2, R3, Z og p er som definert ovenfor, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (V), som definert ovenfor; eller - trinn (iii) , når n er lik 1 og E er -NR4-, omsettes en forbindelse med formel R3-Z-(CRiR2)p-hal, hvor R1# R2, R3, Z og p er som definert ovenfor, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (V), som definert ovenfor; eller - trinn (iv) ,* når n er lik 1 og E er -0-, omsettes en forbindelse med formel R3-Z-(CRiRa)p-hal, hvor Ri, R2, R3, Z og p er som definert ovenfor, og hal er et halogenatom, med en alkohol med formel (VI): hvor A og X er som definert ovenfor; - trinn (v), når n er lik 1 og E er -CO-NR4-, omsettes en syre med formel R3-Z-(CRiRa) p-C00H, hvor Ri, R2, R3, Z og p er som definert ovenfor, med et amin med formel (V), som definert ovenfor.
Noen forbindelser med formel (I) kan fås fra forbindelser med formel (I) ved å anvende enkle omdannelsestrinn.
Forbindelsene med formel (IV) syntetiseres lett fra kommersielt tilgjengelige forbindelser ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent innenfor fagområdet.
Som eksempel kan forbindelsene med formel (IV) fås fra de tilsvarende aminer med formel (VII):
i henhold til en fremgangsmåte som omfatter trinnene bestående av: - beskyttelse av aminogruppen med en beskyttelses-gruppe, slik som en ( Ci~ C7) alkylkarbonylgruppe, f. eks. acetyl; - omsetning av det således beskyttede amin med di-(C1-C7)alkylcyanfosfonat og nitrometan i nærvær av en base; og
Så
- avbeskyttelse av aminogruppen, f.eks. ved hjelp av virkningen av natriumhydroksid når beskyttelsesgruppen er en acetylgruppe.
Kapasiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen når det gjelder å inhibere enzymet aldosereduktase, og å forhindre akkumuleringen av sorbitol, kan demonstreres under standard laboratorietester nedenunder: 1) Undersøkelse in vitro: inhibering av aldosereduktase
Den anvendte aldosereduktase erholdes fra krystal-linske linser fra Wistar-hannrotter i henhold til en modifika-sjon av metoden til S. Hayman et al. (Journal of Biological Chemistry, 240, s. 877, 1965). Den enzymatiske ekstrakt fortynnes i en fosfatbuffer i nærvær av NADPH og forskjellige konsentrasjoner av testproduktene. Reaksjonen initieres med L-glyseraldehyd, og reaksjonshastigheten måles ved å overvåke bortfallet av NADPH ved hjelp av spektrofotometri ved 340 nm. Reaksjonshastigheten beregnes for hver produktkonsentrasjon, og så evalueres konsentrasjonen som er nødvendig for en 50 % reduksjon i reaksjonshastigheten <IC5o) ved hjelp av lineær interpolasjon. Resultatene er vist i tabell 1 nedenunder.
2. Undersøkelse in vivo: reduksjon av sorbitol-akkumulering
200-250 g tunge Wistar-hannrotter gjøres diabetiske ved hjelp av intravenøs injeksjon av streptozotocin
(60 mg/kg). De får så en oral behandling med testproduktene i form av en suspensjon, 4 timer, 30 timer og 52 timer etter injeksjonen av streptozotocin. Atten timer etter den siste orale behandling bedøves rottene og dekapiteres, og så fjernes deres isjiasnerver. Etter ekstraksjon måles sorbitolnivået i nervene i henhold til den enzymatiske metoden beskrevet av H.U. Bergmeyer (Methods of Enzymatic analysis, H.U. Bergmeyer, red., Academic Press New York, 3, s. 1323, 1974).
Den prosentvise beskyttelse beregnes for hvert produkt i forhold til mengden av diabetiske dyr, idet man tar i betraktning sorbitolnivået i isjiasnervene hos ikke-diabetiske rotter.
Som eksempel er resultatene oppnådd for noen av testproduktene gjengitt i den følgende tabell:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som medikamenter som aldosereduktaseinhibitorer, og er spesielt anvendbare ved behandlingen av komplikasjonene ved sukkersyke, slik som katarakter, retinopatier, neuropatier, nefropatier og visse vaskulære sykdommer. De daglige doseringene kan variere fra 5 mg til 200 mg aktiv bestanddel.
Disse medikamentene kan administreres-via den orale vei i form av tabletter, gelatinkapsler eller granuler som gir umiddelbar frigjørelse eller regulert frigjørelse, via den intravenøse vei i form av en injiserbar oppløsning, via den transdermale vei i form av en transdermal klebeanordning, via lokal vei i form av en øyesalve, oppløsning, krem eller gel.
Et fast medikament for oral administrering som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som
aktiv bestanddel, fremstilles ved å supplere forbindelsen med et fyllstoff og, der hvor det er passende, et bindemiddel, et desintegrasjonsmiddel, et smøremiddel, et fargestoff eller et
smaksstoff, og ved å danne blandingen til en tablett, en belagt tablett, et granulat, et pulver eller en kapsel.
Eksempler på et fyllstoff omfatter laktose, mais-stivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksid, og eksempler på et bindemiddel omfatter poly(vinylalkohol), poly(vinyleter), etylcellulose, metyl-cellulose, akasie, tragantgummi, gelatin, skjellakk, hydroksy-propylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kalsiumsitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremidler omfatter magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer. Fargestoffet kan være hvilket som helst av de som er tillatt for bruk i medikamenter. Eksempler på smaks-stoffer omfatter kakaopulver, peppermynte i krydderform, aromatisk pulver, peppermynte i oljeform, borneol og kanel-pulver. Tabletten eller granulen kan selvsagt være passende belagt med sukker, gelatin og lignende.
En injiserbar form som inneholder forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som aktiv bestanddel, fremstilles der hvor dette er passende ved å blande forbindelsen med en pH-regulator, et buffermiddel, et oppslemmingsmiddel, et oppløseliggjøringsmiddel, et stabiliseringsmiddel, et tonisk middel og/eller et konserveringsmiddel, og ved å om-danne blandingen til en form som er injiserbar via den intra-venøse, subkutane eller intramuskulære vei i henhold til en vanlig fremgangsmåte. Når det er passende, kan den erholdte injiserbare form frysetørkes ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte .
Eksempler på oppslemmingsmidler omfatter metylcellu-lose, polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, akasie, tragant-gummipulver, natriumkarboksymetylcellulose og polyetoksylert sorbitanmonolaurat.
Eksempler på et oppløseliggjøringsmiddel omfatter ricinusolje størknet sammen med polyoksyetylen, polysorbat 80, nikotinamid, polyetoksylert sorbitanmonolaurat og etylesteren av ricinusoljefettsyre.
I tillegg omfatter stabiliseringsmidlet natrium-sulfitt, natriummetasulfitt og eter, mens konserveringsmidlet omfatter metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.
Noen få farmasøytiske preparater er gjengitt nedenunder som ikke-begrensende eksempler:
• Sammensetning av en tablett med umiddelbar frigivelse
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten at dette medfører noen begrensning.
I dataene for kjernemagnetisk resonans (NMR) er det brukt de følgende forkortelser: s for singlett, d for dublett, t for triplett, q for kvadruplett og m for uoppløst kompleks; de kjemiske skiftene 8 er uttrykt i ppm; smp. = smeltepunktet, og k.p. = kokepunktet.
Eksempel 1
Nitrometvl- 2- trifluormetoksvfenvlketon
a) Fenyl- 2- ftrifluormetoksvfenyl) benzoat
En blanding sammensatt av.10 g (48,5 mmol) 2-(trifluormetoksy)benzosyre, 50 ml tionylklorid og en dråpe dimetylformamid varmes opp under refluks i 1,5 time. Etter av-kjøling og konsentrering av reaksjonsblandingen under vakuum fås en rest som omrøres i 2 timer ved 100 °C i nærvær av 4,75 g (50 mmol) fenol. Etter avkjøling tas reaksjonsmediet opp i diklormetan, det vaskes med mettet NaHC03~oppløsning og så med vann, tørkes over Na2SO4 og konsentreres.
Etter destillasjon fås 11 g av en fargeløs væske (utbytte = 80 %).
K.p. = 100-110 °C (under 1 mmHg).
NMR (CDCI3): 7,15-7,4 (7 H, m); 7,55 (1 H, m); 8,05 (1 H, dd, J = 7,8 Hz og 1,8 Hz).
b) Nitrometyl- 2- trifluormetoksvfenylketon
4,2 ml (75 mmol) nitrometan tilsettes til en opp-løsning sammensatt av 8,5 g (75 mmol) kalium-tert.-butoksid og 115 ml dimetylsulfoksid, holdt ved 15 °C. Blandingen omrøres i 1 time ved 15 °C før dråpevis tilsetning av 7 g (25 mmol) av fenylesteren erholdt i trinn a) ovenfor. Etter omrøring i 3 timer ved 15-20 °C tilsettes 68 ml iskaldt vann og 6,8 ml konsentrert saltsyre med omrøring før det helles over i 500 ml av en is-vannblanding. Den dannede utfelling dreneres, vaskes med vann og med heksan før den tørkes. Etter rekrystallisasjon fra en etylacetat-heksanblanding fås 3 g av et bomullsaktig, hvitt, fast stoff (utbytte =48 %).
Smp. = 35-36 °C.
NMR (DMSO-d6): 6,3 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,55 (2 H, m); 7,8 (1 H, m); 7,95 (1 H, dd, J = 7,7 Hz og 1,6 Hz).
Eksempler 2- 6
Ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 1 (a og b), fås eksemplene 2-6:
nitrometyl-2-cyanfenylketon (eksempel 2) nitrometyl-2-etylfenylketon (eksempel 3) nitrometyl-2-trifluormetylfenylketon (eksempel 4) nitrometyl-2-etoksyfenylketon (eksempel 5) nitrometyl-2-isopropyloksyfenylketon (eksempel 6).
Eksempler 7- 9
Ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 1 (a og
b), fås forbindelsene ifølge eksemplene 7-9:
hvor R er R3-Z-(CR!R2 ) p-(E) n,
nitrometyl-2-metyl-l-naftylketon (eksempel 7)
nitrometyl-3-klor-2-naftylketon (eksempel 8) nitrometyl-3-klorbenzo[b]tien-2-ylketon (eksempel 9).
Eksempler 10 og 11
Ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 1 (a og
b), fås forbindelsene ifølge eksemplene 10 og 11: hvor R er R3-Z-(CRiR2 ) p- (E) n/ nitrometyl-6-metoksy-5-trifluormetyl-l-naftylketon (eksempel 10) 4-metyl-N-[2-nitrometylkarbonyl-3-metylbenzo[b]tien-5-yl]-benzensulfonamid (eksempel 11).
Eksempel 12
N- r 3- klor- 4- nitrometylkarboriYlf enyl 1 acetamid
a) Fenyl- 4- amino- 2- klorbenzoat
30 g fenyl-2-klor-4-nitrobenzoat, fremstilt i henhold
til Makoto Suzuki, Yakugaku Zasshi (1959), 79, 286-90 (CA 53 14991 f), tilsettes til en blanding av 800 ml vann, 60 ml eddiksyre og 96,5 g (1,728 mol) jern. Reaksjonsmediet varmes opp i 1 time under refluks. Etter avkjøling filtreres reaksjonsmediet, og det utvunne faste stoff vaskes med etylacetat. Vannfasen mettes med NaCl før den ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske faser konsentreres og renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne med CH2C12 (utbytte =82 %).
Smp. = 127-128 °C.
NMR (DMSO-d6): 6,35 (2 H, s, utbyttbart med CF3C00D); 6,55 (1 H, dd, J = 8,6 Hz og 2,2 Hz); 6,7 (1 H, d, J =
2,2 Hz); 7,1-7,3 (3 H, m); 7,45 (2 H, m); 7,9 (1 H, d, J = 8,6 Hz).
b) Fenyl- 4-( acetvlamino)- 2- klorbenzoat
37 ml (266 mmol) trietylamin tilsettes til en
blanding sammensatt av 60 g (242 mmol) av aminet erholdt i trinn a) ovenfor og 280 ml diklormetan, etterfulgt av 20,6 ml (290 mmol) acetylklorid. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur varmes mediet opp i 2 timer under refluks. Etter avkjøling kastes reaksjonsmediet over en blanding av is og saltsyre. Den organiske fase dekanteres, og vannfasen ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes med vann, tørkes over Na2SO4 og konsentreres, hvorved man får en olje som krystalliserer (utbytte = kvantitativt.)
Smp. = 84-86 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,15 (3 H, s); 7,35 (3 H, m); 7,5
(2 H, m); 7,7 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2 Hz); 8,05 (1 H, d, J = 2 Hz); 8,2 (1 H, d, J = 8,7 Hz); 10,5 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
c) N- r 3- klor- 4- nitrometvlkarbonylfenynacetamid
Tittelforbindelsen ble erholdt ved å utføre
fremgangsmåten som i eksempel lb fra forbindelsen fremstilt i det forutgående trinn b).
Smp. = 196 °C (dekomponering).
NMR (DMSO-d6): 2,3 (3 H, s); 6,55 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,8 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 1,8 Hz); 8,1 (2 H, m); 10,7 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 13
Nitrometvl- 4- amino- 2- klorfenylketon
En blanding av 12,2 g (47,5 mmol) N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]acetamid, fremstilt i eksempel 12, 11 g (274 mmol) natriumhydroksidpelleter og 161 ml vann varmes opp ved 80 °C i 1 time. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsmediet med 900 ml vann og surgjøres til pH 5 ved å tilsette eddiksyre. Den dannede utfelling utvinnes, vaskes med vann og luft-tørkes før den rekrystalliseres fra etylacetat (utbytte = 27 %).
Smp. = 131-133 °C.
NMR (DMSO-d6): 6,1 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,45 (3 H, m, hvorav 2 H er utbyttbare med CF3COOD); 6,55
(1 H, d, J = 2 Hz); 7,5 (1 H, d, J = 8,75 Hz).
Eksempel 14
N- r 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfenylIbenzamid
a) Fenyl- 2- klor- 4- f( benzovl) aminoIbenzoat
En oppløsning av 2,27 g (16,1 mmol) benzoylklorid i 30 ml diklormetan tilsettes dråpevis til en blanding sammensatt av 4 g (16,1 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 12a, 2,26 ml (17,7 mmol) trietylamin og 40 ml diklormetan, holdt ved 0 °C. Reaksjonsmediet omrøres i 1 time ved 0 °C og så i 48 timer ved romtemperatur. Diklormetanet avdampes. Resten tas opp i vann, det faste stoff filtreres, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 80 °C, hvorved man får 5 g av et gråhvitt pulver (utbytte = 89 %).
Smp. = 126-128 °C.
NMR (DMSO-ds) : 7,3 (3 H, m) ; 7,5-7,7 (5 H, m) ; 8,0
{3 H, m); 8,2 (2 H, m); 10,8 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
b) N-[ 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfenyl] benzamid
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb
(utbytte = 57 %).
Smp. = 165-167 °C.
NMR (DMS0-d6) : 6,6 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD) ; 7,7-7,8 (3 H, m) ; 8,1 (4 H, m) ; 8,3 (1 H, d, J = 0,8 Hz); 10,9 (1 H, s, utbyttbart med CF3C00D) .
Eksempler 15- 27
Forbindelsene ifølge eksemplene 15-27 ble erholdt fra aminet fremstilt i eksempel 12a, idet fremgangsmåten ble utført som i eksempel 14.
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-klorbenzamid
(eksempel 15)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metylbenzamid
(eksempel 16)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metoksybenzamid
(eksempel 17)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-trifluormetylbenzamid
(eksempel 18)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2,2,3,3-tetrametylsyklo-propankarboksamid (eksempel 19)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]heksanamid
(eksempel 20)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]syklopentylacetamid
(eksempel 21)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-fenylpropanamid
(eksempel 22)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-fenylpropanamid
(eksempel 23)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]fenylacetamid
(eksempel 24)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzo[b]tienyl-2-karboks-amid (eksempel 25)
N-[3-klor-4-ni trometylkarbony1fenyl]benzofury1-2-karboksamid
(eksempel 26)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-klorfenoksyacetamid (eksempel 27).
Eksempel 28
2- klor- N- f 3- klor- 4- nitrometvlkarbonvlfenvllfenylacetamid
a) Fenyl- 2- klor- 4- r( 2- klorbenzyl) karbonylaminolbenzoat 1,54 g (8 mmol) l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimidhydroklorid tilsettes til en suspensjon sammensatt av 2 g (8 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 12a, 1,28 g (10,4 mmol) 4-dimetylaminopyridin og 80 ml diklormetan. Den erholdte oppløsning omrøres i 15 minutter ved romtemperatur før det tilsettes 1,45 g (8,4 mmol) 2-klorfenyleddiksyre i 20 ml diklormetan. Oppløsningen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. 200 ml vann og 20 ml konsentrert HC1 tilsettes så. Den dekanterte organiske fase vaskes med en 1 N HCl-oppløsning og så med en natriumhydroksidoppløsning og med vann inntil den er nøytral, før den tørkes over Na2S04 og konsentreres. Resten krystalliseres fra 95° etanol, hvorved man får 1,4 g hvitt pulver (utbytte = 43 %).
Smp. = 160-163 °C.
NMR (DMS0-d6): 3,95 (2 H, s); 7,3-7,4 (5 H, m); 7,5 (4 H, m); 7,7 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2,1 Hz); 8,05 (1 H, d, J = 2,1 Hz); 8,2 (1 H, d, J = 8,7 Hz); 10,8 (1 H, s, utbyttbart med CF 3 COOD).
b) 2- klor- N- f 3- klor- 4- nitrometvlkarbonvlfenyl1 fenyl-acetamid
Denne forbindelsen ble erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb.
NMR (DMSO-d6): 3,95 (2 H, s); 6,4 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,35 (2 H, m); 7,45 (2 H, m); 7,7 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 1,9 Hz); 7,95 (2 H, m); 10,8 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempler 29 oa 30
Forbindelsene ifølge eksemplene 29 og 30 ble erholdt ved å utføre fremgangsmåten, idet man startet med aminet fremstilt i eksempel 12a, som i eksempel 28.
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-1-(4-klorfenyl)syklo-propylkarboksamid (eksempel 29)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-trifluormetylfenyl-acetamid (eksempel 30).
Eksempel 31
N- r 3- klor- 4- nitrometvlkarbonvlfenvl1- 4- klorbenzensulfonamid
En blanding sammensatt av 2 g (9,3 mmol) av aminet erholdt i eksempel 13, 1,5 ml (18,5 mmol) pyridin, 2,95 g (13,9 mmol) 4-klorbenzensulfonsyreklorid og 80 ml THF varmes opp i 16 timer ved 40 °C. Etter avkjøling tilsettes 100 ml vann og 5 ml konsentrert saltsyre før det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med en fortynnet natrium-hydroksidoppløsning. Denne vannfasen surgjøres så med HC1 og ekstraheres med etylacetat, som så vaskes med vann inntil det er nøytralt, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Resten renses ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne i en blanding av diklormetan og metanol i forholdet 98:2.
NMR (DMSO-d6): 6,25 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,0-7,3 (3 H, m); 7,6-7,9 (4 H, m); 11,2 (1 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 32
N- f 3- klor- 4- nitrometylkarbonvlfenvllbenzensulfonamid
a) Fenvl- 2- klor-* 4- r f enylsulf onvlamino lbenzoat
En blanding sammensatt av 10 g (40,4 mmol) av aminet
fremstilt i eksempel 12a, 6,5 ml (80,4 mmol) pyridin, 10,7 g (60,5 mmol) benzensulfonsyreklorid og 200 ml THF omrøres i 2 timer ved romtemperatur før det varmes opp ved 40 °C i 14 timer. Etter avkjøling tilsettes 200 ml vann og 5 ml konsentrert HC1. Reaksjonsmediet ekstraheres med diklormetan, som så vaskes med vann inntil det er nøytralt, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum. Resten, renset ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne med diklormetan, gir 14,5 g av et lyst oransje pulver (utbytte = 92 %).
Smp. = 130-140 °C.
NMR (DMSO-d6): 7,2-7,4 (5 H, m); 7,5 (2 H, m); 7,65 (3 H, m); 7,8 (2 H, dd, J = 7,5 Hz og 0,8 Hz); 8,1 (1 H, d, J = 7,5 Hz); 11,25 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
b) N- r 3- klor- 4- nitrometvlkarbonvlfenyl] benzensulfonamid
Forbindelsen ble erholdt ved å utføre fremgangsmåten
som i eksempel lb.
NMR (DMSO-d6): 6,4 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,25 (2 H, m); 7,7 (3 H, m); 7,9 (3 H, m); 11,2 (1 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 33
Nitrometvl- 2- klor- 4- f N, N- di( fenvlmetyl) amino1fenylketon
a) Feny1- 2- klor- 4- rN, N- di( fenvlmetyl) amino] benzoat
En blanding av 2,5 g (10 mmol) av aminet fremstilt i
eksempel 12a, 2,7 g (20 mmol) kaliumkarbonat, 6,8 g (40 mmol)
benzylbromid, noen få krystaller kaliurajodid og 100 ml di-metyl f ormamid varmes opp ved 80 °C i 6 timer. Etter avkjøling helles reaksjonsmediet over i 300 ml vann, det ekstraheres med etylacetat, som så vaskes med vann, tørkes over Na2SC>4 og konsentreres. Den gjenværende olje .tritureres i heksan, og det erholdte faste stoff rekrystalliseres fra etanol, hvorved man får 1,6 g av et gråhvitt, fast stoff (utbytte = 37 %).
Smp. = 133-135 °C.
NMR (DMS0-d6): 4,8 (4 H, s); 6,7-6,85 (2 H, m); 7,1-7,5 (15 H, m); 7,9 (1 H, m).
b) Nitrometyl- 2- klor- 4- f N, N- di( fenylmetvl) amino1 fenyl-keton
Denne forbindelsen fås ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb (utbytte = 40 %).
Smp. = 116-118 °C.
NMR (DMSO-d6): 4,9 (4 H, s); 6,25 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,8-6,9 (2 H, m); 7,2-7,5 (10 H, m); 7,7 (1 H, d, J = 9 Hz).
Eksempel 34
N- r 2- klor- 3- nitrometylkarbonylfenyl1acetamid
a) Fenyl- 3- amino- 2- klorbenzoat
Denne forbindelsen fås fra fenyl-2-klor-3-nitrobenzoat ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 12a (utbytte = 97 %).
Smp. = 46-48 °C.
NMR (DMS0-d6): 5,5 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,85 (1 H, dd, J = 7,45 Hz og 2,3 Hz); 7,0 (2 H, m); 7,1 (3 H, m); 7,3 (2 H, m).
b) Fenyl- 3- acetylamino- 2- klorbenzoat
Denne forbindelsen fås ved å utføre fremgangsmåten
som i eksempel 12b (utbytte = 60 %).
Smp. = 120-122 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,2 (3 H, s); 7,4 (3 H, m); 7,55 (3 H; m); 7,9 (1 H, m); 8,0 (1 H, m); 9,8 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
c) N- r 2- klor- 3- nitrometylkarbonvlfeny11acetamid
Denne forbindelsen ble erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb.
Smp. = 140-142 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,2 (3 H, s); 6,5 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,6 (1 H, m); 7,8 (1 H, dd, J = 8 Hz og 1,3 Hz); 8,1 (1 H, dd, J = 8 Hz og 1,3 Hz); 9,8 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempel 35
N- r2- klor- 3- nitrometylkarbonylfenyl1- 2- metvlfenvlacetamid
a) Fenyl- 2- klor- 3- r( 2- metylbenzvl) karbonvlamino1benzoat
Denne forbindelsen ble erholdt fra fenyl-3-amino-2-klorbenzoat og (2-metylfenyl)eddiksyreklorid, idet fremgangsmåten ble utført som i eksempel 14a (utbytte = 78 %).
Smp. = 123-125 °C.
NMR (CDC13): 2,3 (3 H, S); 3,75 (2 H, s); 7,1-7,4 (10 H, m); 7,65 (1 H, m); 7,8 (1 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD); 8,6 (1 H, dd, J = 8,3 Hz og 1,55 Hz).
b) N- r 2- klor- 3- nitrometylkarbonvlfenyl1- 2- metvlfenvlacetamid
Denne forbindelsen ble erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb (utbytte = 45 %).
Smp. = 130-132 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,25 (3 H, s); 3,8 (2 H, s); 6,4
(2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,1 (3 H, m); 7,2 (1 H, rn); 7,45 (1 H, m); 7,6 (1 H, dd, J = 7,75 Hz og 1,4. Hz); 7,9 (1 H, dd, J = 8,1 Hz og 1,3 Hz); 9,8 (1 H, s, utbyttbart med CF3-COOD).
Eksempel 36
N- r 4- klor- 3- nitrometylkarbonvlfenvl1acetamid
Denne forbindelsen ble erholdt fra 2-klor-5-nitro-benzosyre, idet fremgangsmåten ble utført som i eksempel la (utbytte = 92 %).
Smp. = 83-85 °C.
NMR (DMSO-d6): 7,4 (3 H, m); 7,55 (2 H, m); 8,0
(1 H, d, J = 8,8 Hz); 8,5 (1 H, dd, J = 8,8 Hz og 2,7 Hz); 8,95 (1 H, d, J = 2,7 Hz).
b) Fenvl- 5- amino- 2- klorbenzoat
18 g Raney-nikkel tilsettes til en oppløsning av 59 g
(212 mmol) av forbindelsen fremstilt i trinn a) i 600 ml dioksan. Blandingen hydrogeneres ved et trykk på 70 kg ved 65 °C. Etter filtrering av katalysatoren og oppkonsentrering av oppløsningsmidlet renses resten ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne i diklormetan, og så i en blanding av diklormetan og heksan (1:1), hvorved man får 29,3 g av et gult, fast stoff (utbytte = 55 %).
Smp. = 84-86 °C.
NMR (CDC13): 3,8 (2 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD); 6,7 (1 H, m); 7,2 (5 H, m); 7,35 (2 H, m).
c) Fenvl- 5- acetylamino- 2- klorbenzoat
Denne forbindelsen fås fra aminet fremstilt i trinn b), idet fremgangsmåten utføres som i eksempel 12b (utbytte = 69 %).
Smp. = 141-143 °C.
NMR (DMSO-d6): 1,95 (3 H, s); 7,2 (3 H, m); 7,35
(2 H; m); 7,5 (1 H, d, J = 8,7 Hz); 7,75 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2,6 Hz); 8,25 (1 H, d, J - 2,6 Hz); 10,25 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
d) N- r 4- klor- 3- nitrometvlkarbonvlfenyl1acetamid
Forbindelsen ble erholdt ved å utføre.fremgangsmåten
som i eksempel lb (utbytte = 15 %).
Smp. = 122-124 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,2 (3 H, s); 6,45 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,7 (1 H, d, J = 8,7 Hz); 7,9 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2,5 Hz); 8,2 (1 H, df J = 2,5 Hz); 10,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 37
N- r4- klor- 3- nitrometylkarbonylfenyl1- 2- metvlfenylacetamid
a) Fenvl- 2- klor- 5- r( 2- metvlbenzvl) karbonylamino1benzoat
Denne forbindelsen ble erholdt fra aminet fremstilt i
eksempel 36b og (2-metylfenyl)eddiksyreklorid, idet fremgangsmåten ble utført som i eksempel 14a (utbytte = 94 %).
Smp. = 102-104 °C.
NMR (CDC13): 2,25 (3 H, s); 3,75 (2 H, s); 7,1-7,25 (9 H, m, hvorav 1 H er utbyttbart med CF3COOD); 7,35 (3 H, m); 7,7 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2,2 Hz); 7,85 (1 H, d, J =
2,2 Hz).
b) N- r4- klor- 3- nitrometylkarbonylfenyl1- 2- metylfenylacetamid
Denne forbindelsen ble erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb (utbytte = 38 %).
Smp. = 148-150 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,3 (3 H, s); 3,8 (2 H, s); 6,4 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,2 (4 H, m); 7,6 (1 H, d, J = 8,7 Hz); 7,8 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2,5 Hz); 8,2 (1 H, d, J = 2,5 Hz); 10,6 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 38
N- r 4- klor- 3- nitrometylkarbonylf enyl "| benzensulf onamid
a) Fenyl- 5- rbenzensulfonylamino "[- 2- klorbenzoat
Denne forbindelsen ble erholdt fra aminet fremstilt i
eksempel 36b ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 32a (utbytte = 97 %).
Smp. = ca. 50 °C.
NMR (DMSO-d6): 7,3-7,7 (10 H, m); 7,8 (3 H; m); 10,8 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
b) N- r4- klor- 3- nitrometylkarbonylfenyllbenzensulfonamid
Denne forbindelsen ble erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb.
Smp. = 152-154 °C.
NMR (DMSO-d6): 6,2 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,2 (1 H, m); 7,35-7,65 (5 H, m); 7,75 (2 H, m); 10,8 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 39
2- f f 3- klor- 4- nitrometvlkarbonvlfenvliaminokarbonvlmetvlamino-karbonvl lbenzosvre
a) Fenyl- 2- klor- 4-(( 1 . 3- dihvdro- l. 3- diokso- 2H- isoindol-2- y1\ mety1karbony1amino) benzoat
Denne forbindelsen ble erholdt fra aminet fremstilt i eksempel 12a og (1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl)-eddiksyreklorid (fremstilt fra den tilsvarende syre og SOCI2, smp. = 80-83 °C), idet fremgangsmåten ble utført som i eksempel 14a (utbytte = 54 %).
Smp. =* 220-222 °C.
NMR (DMSO-dg): 4,55 (2 H, s); 7,25 (3 H, m); 7,4
(2 H; m); 7,6 (1 H, m); 7,8-8,0 (5 H, m); 8,1 (1 H, d, J
8.6 Hz); 10,9 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
b) 2- f <3- klor- 4- nitrometvlkarbonYlfenYDaminokarbonyl-metylaminokarbonyl Ibenzosyre
1,49 ml nitrometan tilsettes til en oppløsning
sammensatt av 2,9 g (25,5 mmol) kalium-tert,-butoksid og 50 ml DMSO, holdt ved en temperatur under 20 °C. Blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur under 20 °C før dråpevis tilsetning av 3.7 g (8,5 mmol) av fenylesteren fremstilt i trinn a) oppløst i 90 ml DMSO. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur helles reaksjonsmediet over i 750 ml vann. Denne vannfasen vaskes med etylacetat og surgjøres med HC1. Den dannede utfelling filtreres, vaskes med vann og tørkes under vakuum før den rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 2,2 g av et hvitt pulver (utbytte = 61 %).
Smp. = 206-209 °C.
NMR (DMS0-d6): 4,0 (2 H, d, J = 5,6 Hz, omdannes til singlett med CF3COOD); 6,3 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,4-8,0 (7 H, m); 8,75 (1 H, t, J = 5,6 Hz, utbyttbart med CF3COOD); 10,3 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 13,1 (utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 40
N- r 3- klor- 4- nitrometylkarbonvlfenvl1-( 1, 3- dihydro- l, 3- diokso-2H- isoindol- 2- yl) acetamid
HCl-gass bobles i 1,5 time gjennom en suspensjon sammensatt av 2 g (4,8 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 39b og 30 ml metanol. Oppvarmingen av oppløsningen muliggjør oppløsningen av det faste stoff ved rundt 60 °C. Etter avkjøling filtreres den dannede utfelling og rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 0,4 g av et gråhvitt pulver (utbytte = 19 %).
Smp. = 121 °C (dekomponering).
NMR (DMSO-d6): 4,5 (2 H, s); 6,3 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,55 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2 Hz); 7,8-8,0
(6 H, m); 10,9 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 41
1- r 3- klor- 4- nitrometvlkarbonylfenyl1 - 3- ( fenylsulfonyl) urea
a) Fenyl- 2- klor- 4- rfenvlsulfonvlaminokarbonvlaminol-benzoat
1,5 g (8,2 mmol) fenylsulfonylisocyanat i 20 ml diklormetan tilsettes dråpevis til en suspensjon av 2,08 g (8,4 mmol) av aminet fremstilt i eksempel 12a i 40 ml diklormetan. Fullstendig oppløseliggjøring oppnås etter tilsetning av de første dråpene, etterfulgt av dannelsen av en tykk utfelling. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur filtreres utfellingen og vaskes med diklormetan og tørkes ved 80 °C under vakuum, hvorved man får 2,2 g av et hvitt pulver (utbytte = 62 %) .
Smp. = 183-185 °C.
NMR (DMSO-d6): 7,0-7,9 (13 H, m); 9,3 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 11,0 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
b) 1- F 3- klor- 4- nitrometvlkarbonvlfenvl1- 3-( fenylsulfonyl) urea
Denne forbindelsen fås ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb (utbytte = 49 %).
Smp. = 168-169 °C.
NMR (DMSO-d6): 6,35 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,35 (1 H, m); 7,5-7,7 (4 H, m); 7,8 (1 H, d, J = 8,7 Hz); 8,0 (2 H, m); 9,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 11,3 (1 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 42
Nitrometyl- 3- metyl- 2- tienylketon
En oppløsning sammensatt av 10 g (70 mmol) 3-metyl-2-tiofenkarboksylsyre, 3,4 g (56 mmol) nitrometan og 115 ml DMF avkjøles til 0 °C. 11,9 g (72,8 mmol) dietylcyanfosfonat i 56 ml DMF, og så 18,2 g (180 mmol) trietylamin i 56 ml DMF tilsettes etter hverandre. Mediet omrøres så i 2 timer ved 0 °C og i 21 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet helles over en 1 1 blanding av toluen og etylacetat i forholdet 1:1, og det ekstraheres med vann. Denne vannfasen, surgjort med 40 ml eddiksyre, ekstraheres med en blanding av toluen og etylacetat (1:1). De organiske ekstrakter vaskes med vann og så med en mettet NaCl-oppløsning i vann før de tørkes over Na2S04 og konsentreres. Resten, renset ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne i diklormetan og så rekrystallisering fra en etylacetat-heksanblanding, gir 2 g av et lysegult, fast stoff (utbytte = 19 %).
Smp. = 59-61 °C.
NMR (CDCI3): 2,6 (3 H, s); 5,7 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,1 (1 H, d, J =4,9 Hz); 7,6 (1 H, d, J =
4,9 Hz).
Eksempel 43
N- r 3- klor- 4- nitrometvlkarbonvlfenvl1- 2- metvlfenylacetamid
a) 2- klor- 4- f( 2- metylbenzyl) karbonylamino1benzosyre 19,56 g (116 mmol) (2-metylfenyl)eddiksyreklorid
tilsettes i løpet av 1 time til en blanding av 20 g (116 mmol) 4-amino-2-klorbenzosyre, 12,9 g (127 mmol) trietylamin og
150 ml DMF tørket over en molekylsikt. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur fjernes DMF ved avdamping under vakuum. Resten vaskes med vann og med diklormetan, hvorved man etter tørking får 19.g av et gråhvitt pulver (utbytte = 53 %).
Smp. = 214-218 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,25 (3 H, s); 3,8 (2 H, s); 7,1-7,25 (4 H, m); 7,55 (1 H, dd, J = 8,6 Hz og 2 Hz); 7,8 (1 H, d, J = 8.6 Hz); 7,9 (1 H, d, J = 2 Hz); 10,6 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 13,1 (1 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD).
b) N- r 3- klor- 4- nitrometylkarbonvlfenvl1- 2- metylfenylacetamid
Denne forbindelsen fås ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 42 og ved å starte med 19 g (62,5 mmol) 2-klor-4-[(2-metylbenzyl)karbonylamino]benzosyre erholdt i trinn a), 3,18 g nitrometan, 11 g (67,6 mmol) dietylcyanfosfonat, 16,8 g (167 mmol) trietylamin i 205 ml DMF tørket over en molekylsikt. Etter kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 95:5) og rekrystallisering fra en blanding av heksan og etylacetat fås 0,2 g (utbytte = 1 %) av et lysegult pulver.
Smp. = 133-135 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,3 (3 H, s); 3,8 (2 H, s); 6,45
(2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,2-7,3 (4 H, m); 7,75 (1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2 Hz); 7,9 (2 H, m); 10,8 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Fjerning av vaskevæskene gjør det mulig å isolere 5,2 g {totalutbytte = 30 %) av et produkt som er identisk med den første porsjonen.
Denne forbindelsen fås også fra aminet fremstilt i eksempel 12a ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 28.
Fenylestermellomproduktet (smp. = 120-123 °C, utbytte = 56 %) omdannes til forbindelsen -CO-CH2-N02 (smp. = 141-143 °C (acetonitril)) med et utbytte på 43 %.
Eksempel 44
N- r 3- klor- 4- nitrometylkarbonvlfenvl1- 2- oksopiperidin
a) Fenyl- 2- klor- 4- f5- klorpentanoylaminolbenzoat
Denne forbindelsen fås ved å utføre fremgangsmåten
som i eksempel 14a, idet man startet med forbindelsen fremstilt i eksempel 12a og 5-klorpentansyreklorid.
NMR <DMS0-d6): 1,8 (4 H, m); 2,5 (2 H, t, J =
6.7 Hz); 3,75 (2 H, t, J = 6,7 Hz); 7,3-7,6 (5 H, m); 7,7
(1 H, dd, J = 8,7 Hz og 2 Hz); 8,1 (1 H, d, J = 2 Hz); 8,2
(1 H, d, J = 8,7 Hz); 10,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
b) N- r 3- klor- 4- nitrometvlkarbonvlfenvl1- 2- oksopiperidin
Denne forbindelsen fås ved å utføre fremgangsmåten
som i eksempel lb (utbytte = 67 %).
Smp. = 119-120 °C.
NMR (DMSO-d6): 1,85 (4 H, m); 2,45 (2 H, t, J =
6,3 Hz); 3,7 (2 H, t, J = 5,5 Hz); 6,4 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,5 (1 H, dd, J = 8,5 Hz og 2 Hz); 7,7 (1 H, d, J = 2 Hz); 7,9 (1 H, d, J - 8,5 Hz).
Eksempler 45 og 46
Det følgende fås ved å starte med aminet fremstilt i eksempel 12a, idet fremgangsmåten utføres som i eksempel 14: N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-1-(4-klorfenyl)syklo-pentankarboksamid (eksempel 45) N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2,3-dihydro-lH-inden-2-acetamid (eksempel 46).
Eksempler 47- 57
Det følgende fås ved å starte med aminet fremstilt i eksempel 12a, idet fremgangsmåten utføres som i eksempel 28: N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-klorfenylacetamid
(eksempel 47)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-klorbenzenacetamid
(eksempel 48)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3,4-diklorbenzenacetamid
(eksempel 49)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metylbenzenacetamid
(eksempel 50)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-metylbenzenacetamid
(eksempel 51)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3,4-dimetylbenzenacetamid
(eksempel 52)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-trifluormetylbenzen-acetamid (eksempel 53)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-metoksybenzenacetamid
(eksempel 54)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-nitrobenzenacetamid
(eksempel 55)
4-brom-N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-fluorbenzen-acetamid (eksempel 56)
N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-fluorbenzenacetamid (eksempel 57).
Eksempel 58
N- f 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfenvl1- 2- propenamid
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 31, idet man startet med aminet fremstilt i eksempel 13, i nærvær av trietylamin og i diklormetan.
Smp. = 140-144 °C.
NMR (DMS0-d6): 6,35 (2 H, s, utbyttbart med CF3C00D); 6,8 (1 H, d, J = 12 Hz); 7,4 (3 H, m); 7,65 (4 H, m); 7,9 (1 H, d, J = 9 Hz); 8,1 (1 H, d, J = 2 Hz); 10,8 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 59
N- r 3- metyl- 4- nitrometvlkarbonvlfenvl1- 2- metvlfenvlacetamid
a) Fenyl- 2- metyl- 4- nitrobenzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
la, idet man startet med 2-metyl-4-nitrobenzosyre,
b) Fenvl- 4- amino- 2- metvlbenzoat
En blanding sammensatt av 3,5 g (13,6 mmol) av nitro-derivatet fremstilt i eksempel 59a, 1 g Raney-nikkel og 35 ml dioksan underkastes et' hydrogentrykk på ca. 100 atmosfærer i 2.5 timer ved 80 °C. Etter avkjøling, filtrering av reaksjonsmediet og konsentrering fås 2,7 g av et deigaktig stoff.
NMR (DMSO-d6): 2,5 (3 H, s); 6,1 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 6,5 (2 H, m); 7,2 (3 H, m); 7,4 (2 H, m); 7,8 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
c) Fenvl- 2- metvl- N- r( 2- metvlfenvl) karbonylamino1benzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
14a, idet man startet med aminer fremstilt i eksempel 59b og (2-metyl)fenyleddiksyreklorid (utbytte = 86 %).
NMR (DMSO-d6): 2,3 (3 H, s); 2,6 (3 H, s); 3,7 (2 H, s); 7,1-7,7 (11 H, m); 8,1 (1 H, d, J = 9 Hz); 10,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
d) N- r 3- metvl- 4- nitrometylkarbonylfenvl1- 2- metylfenylacetamid
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb, idet man startet med fenylesteren fremstilt i eksempel 59c.
Smp. = 159-160 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,1 (3 H, s); 2,25 (3 H, s); 3,5 (2 H, s); 6,15 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,0 (4 H, m); 7,3 (1 H, d, J = 1,6 Hz); 7,45 (1 H, dd, J = 8,5 Hz og 1,6 Hz); 7.6 (1 H, d, J = 8,5 Hz); 10,4 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
Eksempel 60
N- f 2- brom- 4- nitrometylkarbonylfenvl1- 2- metvlfenvlacetamid
a) 3- brom- 4- f r 2- metylfenyl) karbonylamino1benzosyre
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
43a, idet man startet med 4-amino-3-brombenzosyre og 2-metyl-fenyleddiksyreklorid (utbytte = 86 %).
NMR (DMS0-d6): 2,1 (3 H, s); 3,6 (2 H, s); 6,9 (3 H, m); 7,0 (1 H, m); 7,75 (1 H, m); 7,9 (1 H, d, J = 1,3 Hz); 9,3 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 13,0 (1 bred, s, utbyttbart med CF3COOD).
b) Fenvl- 3- brom- 4- r f 2- metylfenvl) karbonylamino1benzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel la
(utbytte = 98 %).
NMR (DMSO-d6): 2,4 (3 H, s); 3,9 (2 H, s); 7,2-7,5 (9 H, m); 8,1 (2 H, m); 8,3 (1 H, d, J = 1,8 Hz); 9,7 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
c) N- f 2- brom- 4- nitrometylkarbonylfeny11- 2- metylfenvl-acetamid
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb (utbytte = 41 %).
NMR (DMSO-d6): 2,2 (3 H, s); 3,7 (2 H, s); 6,3 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,1 (4 H, m); 7,8 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2 Hz); 7,9 (1 H, M); 8,1 (1 H, d, J = 2 Hz); 9,5 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 61
Nitrometvl- 2- klor- 4- metoksyfenylketon
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel la, idet man startet med 2-klor-4-metoksybenzosyre (utbytte = 77 %).
NMR (CDCI3): 3,8 (3 H, s); 6,8 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2,5 Hz); 6,95 (1 H, d, J = 2,5Hz); 7,15 (3 H, m); 7,3 (2 H, m); 8,0 (1 H, d, J = 9 Hz).
b) Nitrometyl- 2- klor- 4- metoksyfenylketon
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
lb.
NMR (DMSO-ds) : 3,9 (3 H, s) ; 6,4 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,1 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2,5 Hz); 7,2 (1 H, d, J = 2,5 Hz); 7,9 (1 H, d, J = 9 Hz).
Eksempel 62
Nitrometyl- 2- isopropylfenylketon
a) Fenyl- 2- i sopropylbenzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
la, idet man startet med 2-(1-metyletyl)benzosyre (utbytte = 85 %) .
NMR (CDCI3) : 1,2 (6 H, m); 3,8 (1 H, m) ; 7,1-7,25
(4 H, m); 7,3-7,5 (4 H, m); 7,9 (1 H, dd, J = 8 Hz og 1,5 Hz).
b) Nitrometyl- 2 - isopropylfenylketon
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb
(væske).
NMR (CDCI3) : 1,5 (6 H, m) ; 3,4 (1 H, m) ; 5,7 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD) ; 7,2-7,5 (4 H, m) .
Eksempel 63
N-[ 4- klor- 2- nitrometylkarbonylfenyl]- 2- metylfenylacetamid
a) 5- klor- 2-[( 2- metylfenyl) karbonylamino] benzosyre
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
43a, idet man startet med 2-amino-5-klorbenzosyre og 2-metyl-fenyleddiksyreklorid (utbytte = 75 %).
Smp. = 224-226 °C.
NMR (DMSO-de) : 2,3 (3 H, s) ; 3,8 (2 H, s); 7,2 (4 H, m) ; 7,7 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2,5 Hz); 7,9 (1 H, d, J =
2,5 Hz); 8,7 (1 H, dd, J = 9 Hz); 11,1 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 14,0 (1 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD).
b) Fenyl- 5- klor- 2-[( 2- metylfenyl) karbonylamino] benzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel la
(utbytte = 38 %).
c) N- f 4- klor- 2- nitrometvlkarbonylfenyl 1 - 2- metvlfenvlacetamid
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb.
Smp. = 128-130 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,4 (3 H, s); 3,9 (2 H, s); 6,5 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,4 (4 H, m); 7,9 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2 Hz); 8,1 (1 H, d, J = 2 Hz); 8,3 (1 H, d, J = 9 Hz); 10,9 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 64
Nitrometyl- 2- klor- 4- fenvltiofenylketon
a) Fenyl- 2- klor- 4- f fenvltio) benzoat
En oppløsning av 4,15 g (60,5 mmol) natriumnitritt i 20 ml vann tilsettes ved 0 °C til en suspensjon av 15 g (60,5 mmol) av aminet fremstilt i eksempel 12a, i 12,1 ml 10 N saltsyre.
Etter omrøring i 1 time ved 0 °C nøytraliseres mediet med en mettet natriumacetatoppløsning. Denne blandingen helles i løpet av 15 minutter over en oppløsning ved 70-80 °C, sammensatt av 8 g (72,6 mmol) tiofenol, 3,85 g (96 mmol) natriumhydroksid og 25 ml vann. Ved slutten av tilsetningen varmes reaks jonsmediet opp i 1 time ved 95 "C. Etter avkjøling ekstraheres reaksjonsmediet med etylacetat. Den organiske fase tørkes over Na2SO4 etter vasking med en fortynnet natrium-hydroksidoppløsning og så med vann, og konsentreres under vakuum. Resten renses ved hjelp av hurtigkromatografi på silika (heksan), hvorved man får en oransje-gul. væske (utbytte = 31 %).
NMR (DMSO-d6): 7,3-7,7 (12 H, m); 8,1 (1 H, m) .
b) Nitrometvl- 2- klor- 4- fenyltiofenylketon
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
lb.
Smp. = 77-78 °C.
NMR (DMS0-d6): 6,5 (2 H, s); 7,3 (2 H, m); 7,7 (5 H, m); 7,95 (1 H, d, J = 8,5 Hz).
Eksempel 65
N- r 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfeny11- 4- f( 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfenyl) aminokarbonvl1- 3- fenvlbutanamid
a) Fenvl- 2- klor- 4- r f f r3- klor- 4-( fenoksvkarbonvl) fenyll-aminol- 1, 5- diokso- 3- fenvlpentvlTaminolbenzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 14, idet man startet med aminet fremstilt i eksempel 12a og en halv ekvivalent 3-fenylglutarsyrediklorid.
NMR <DMSO-d6): 2,8 (4 H, m); 3,8 (1 H, m); 7,1-7,6 (17 H, m); 7,9 (2 H, d', J = 2 Hz); 8,1 (2 H, d, J = 9 Hz); 10,4 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
b) N- f 3- klor- 4- nitrometylkarbonvlfenvl1- 4- r( 3- klor- 4-nitrometylkarbonylfenyl) aminokarbonvl1- 3- fenvlbutan-amid
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb.
Smp. = 195-196 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,8 (4 H, m); 3,8 (1 H, m); 6,4 (4 H, utbyttbart med CF3COOD); 7,3 (5 H, m); 7,5 (2 H, dd, J = 9 Hz og 2 Hz); 7,9 (4 H, m); 10,5 (s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 66
Nitrometyl- 2- klor- 4- fenylsulfinylfenylketon
a) Fenyl- 2- klor- 4-( fenylsulfinyllbenzoat
5 ml.(40 mmol) 70 % tert.-butylhydroperoksidoppløs-ning i vann tilsettes til en suspensjon av 2 g (5,9 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 64a i 60 ml vann. Reaksjonsmediet varmes opp ved 70 °C i 32 timer. Etter avkjøling øde-legges peroksidene ved tilsetning av en oppløsning av 10 g natriummetabisulfitt i 100 ml vann. Etter omrøring i 2 timer og negativ kontroll med hensyn til peroksidene ekstraheres reaksjonsmediet med diklormetan. Den organiske fase vaskes med en mettet NaCl-oppløsning i vann og tørkes over Na2S04« Etter oppkonsentrering av diklormetanet og rensing ved hjelp av hurtigkromatografi på en silikakolonne (heksan:etylacetat = 4:1) fås 0,1 g av en fargeløs olje (utbytte = 4 %).
NMR (DMSO-d6): 7,1 (3 H, m); 7,2-7,4 (5 H, m); 7,7 (3 H, m); 7,8 (1 H, d, J = 1,6 Hz); 8,0 (1 H, m).
b) Nitrometvl- 2- klor- 4- fenylsulfinylketon
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
lb.
(Olje.)
NMR (DMSO-d6): 6,4 (2 H, utbyttbart med CF3C00D); 6,8 (3 H, m); 7,2 (2 H, m); 7,6 (3 H, m).
Eksempel 67
Nitrometyl- 4- klor- 2- trifluormetoksvfenylketon
a) Fenyl- 4- klor- 2- trifluormetoksybenzoat
I en hermetisk lukket stålbeholder varmes en blanding
sammensatt av 21,5 g (112 mmol) 4-klor-2-hydroksybenzosyre-klorid, 59,8 g (336 mmol) antimontrifluorid, 3,2 g antimon-pentafluorid og 258 ml CC14 opp ved 175 °C i 6 timer. Etter avkjøling tas reaksjonsmediet opp i ca. 3 1 diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann. Den dannede utfelling vaskes med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes over Na2S04 og konsentreres, hvorved man får 19,2 g av en sort væske som brukes uten ytterligere rensing.
De 19,2 g av forbindelsen erholdt ovenfor blandes med 90 ml toluen, 75 ml tionylklorid og noen få dråper DMF, og det omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet konsentreres så under vakuum. Den erholdte rest fortynnes med 200 ml diklormetan før den tilsettes til en blanding av 9,8 g fenol, 16,2 g trietylamin og 100 ml diklormetan. Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur helles reaksjonsmediet over en blanding av is og HC1. Blandingen ekstraheres med diklormetan, som så vaskes med en fortynnet natriumhydroksidoppløsning og med vann før den tørkes over Na2S04 og konsentreres. Resten renses ved kromatografi på silika (heksan:etylacetat = 4:1), hvorved man får 9,2 g av en oransjefarget væske (utbytte = 37 %) .
b) Nitrometyl- 4- klor- 2- trifluormetoksyfenylketon
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
lb.
Deigaktig stoff.
NMR (CDCI3) : 5,7 (2 H, utbyttbart med CF3COOD) ; 7,3-7,5 (2 H, m); 8,0 (1 H, d, J = 9 Hz).
Eksempel 68
N-[ 2-( 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfenyl) etyl]- 2- metylbenzen-sulfonamid
a) Etyl- 2- klor- 4-( cyanmetyl) benzoat
3,1 g (11,2 mmol) etyl-4-(brommetyl)-2-klorbenzoat
tilsettes dråpevis til en oppløsning sammensatt av 0,94 g (14,3 mmol) kaliumcyanid, 3,75 ml vann og 8,8 ml etanol, opp-varmet under refluks. Etter koking under tilbakeløpskjøling i 3 timer helles mediet over 200 ml vann, og det ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med en fortynnet HC1-oppløsning og så med vann mettet med NaCl. Oljen erholdt etter konsentrering av den organiske fase renses ved hjelp av hurtigkromatografi på silika (heksan:etylacetat = gradient på 1:0 til 1:1). 0,4 g av et brunt, fast stoff fås (utbytte = 16 %) .
NMR (CDC13) : 1,4 (3 H, t, J = 7 Hz) ; 3,8 (2 H, s) ; 4,5 (2 H, q, J = 7 Hz); 7,1 (1 H, m) ; 7,5 (1 H, d) ; 7,9 (1 H,
d) .
b) Etyl- 4-( 2- aminoetyl)- 2- klorbenzoat
En blanding sammensatt av 1,9 g (8,5 mmol) etyl-2-klor-4-(cyanmetyl)benzoat, 0,5 g Raney-nikkel i 70 ml metanol inneholdende noen få ml flytende ammoniakk underkastes et hydrogentrykk på ca. 60 kg/cm<2> ved 50 °C i 5 timer, og så ved 80 °C i 4,5 timer. Etter filtrering av reaksjonsmediet fås 1,5 g olje (utbytte = 77 %).
NMR (CDCI3) : 1,3 (3 H, t, J = 7 Hz); 1,7 (2 H, bred s, utbyttbart med CF3C00D); 2,6-3,0 (4 H, m); 4,3 (2 H, q, J = 7 Hz); 7,0 (1 H,'m); 7,2 (1 H, m) ; 7,6 (1 H, d, J = 6,3 Hz).
c) Etvl- 2- klor- 4- f 2-( 2- metvlfenylsulfonvlamino) etyl1-benzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel 32c (utbytte = 43 %).
(Olje.)
NMR (CDC13): 1,3 (3 H, t, J = 7 Hz); 2,4 (3 H, s); 2,7 (2 H, m); 3,1 (2 H, m); 4,3 (2 H, q, J = 7 Hz); 4,4 (1 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD); 6,9 (1 H, m); 7,0 (1 H, m); 7,1-7,4 (3 H, m); 7,7 (1 H, m); 7,8 (1 H, dd, J = 8 Hz og 1,25 Hz).
■
d) 2- klor- 4- r 2- f2- metylfenylsulfonylamino) etvlbenzosyre
En blanding sammensatt av 1 g (2,6 mmol) av etylesteren fremstilt tidligere, 18 ml metanol, 18 ml vann og 0,2 g (5,2 mmol) NaOH-pelleter varmes opp i 4 timer ved 40 °C. Etter konsentrering av metanolen og tilsetning av 30 ml vann vaskes mediet med CH2C12- Vannfasen surgjøres så, hvorved man får 0,675 g av en hvit utfelling (utbytte = 72 %).
Smp. = 122-124 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,3 (3 H, s); 2,7 (2 H, m); 3,0 (2 H, m); 7,0-7,8 (8 H, m, hvorav 1 H er utbyttbart med CF3COOD).
e) Fenyl- 2- klor- 4- r 2- f 2- metylfenylsulfonylamino) etyl1-benzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i la som det hele (utbytte =61 %).
(Olje.)
NMR (CDCI3): 2,4 (3 H, s); 2,7 (2 H, m); 3,2 (2 H, m); 4,1 (1 H, m, utbyttbart med D20); 7,0-8,0 (12 H, m).
f) N-r 2-( 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfenyl) etyl 1-2-metyl-benzensulfonamid
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb.
(Olje.)
NMR (CDCI3): 2,5 (3 H, s); 2,7 (2 H, t, J = 5 Hz); 3,2 (2H, t, J = 5 Hz); 4,4 (1H, bred s, utbyttbart med CF3COOD); 5,8 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,0-7,5 (5 H, m); 7,6 (1 H, m); 7,9 (1 H, m).
Eksempel 69
N- r 3- brom- 4- nitrometylkarbonvlfenyl1- 2- metylfenylacetamid
a) 2- brom- 4- r i 2- metylbenzyl) karbonylaminoIbenzosyre
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
43, idet man startet med 4-amino-2-brombenzosyre (utbytte =
23 %).
Smp. = dekomponering ved 205 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,4 (3 H, s); 3,9 (2 H, s); 7,2 (4 H, m); 7,6 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2 Hz); 7,9 (1 H, d, J = 9 Hz); 8,2 (1 H, d, J = 2 Hz); 10,7 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 13,0 (1 H, bred s, utbyttbart med CF3COOD).
b) Fenyl- 2- brom- 4- r( 2- metvlbenzyl) karbonylamino1benzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
14a (utbytte = kvantitativt)
(Olje.)
NMR (DMSO-d6): 2,0 (3 H, s); 3,7 (2 H, s); 6,8-7,3 (9 H, m); 7,5 (1 H, dd, J = 8 Hz og 2 Hz); 7,8 (1 H, d, J = 8 Hz); 8,0 (1 H, d, J = 2 Hz); 10,5 (1 H, s, utbyttbart med
CF3COOD).
c) Fenvl- 2- brom- 4- r( 2- metylbenzyl) karbonylamino1benzoat
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel
lb.
(Olje.)
NMR (DMSO-d6): 2,4 (3 H, s); 3,8 (2 H, s); 6,5 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD); 7,2-7,6 (4 H, m); 7,8 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2 Hz); 8,0 (1 H, d, J = 9 Hz); 8,3 (1. H, d, J =
2 Hz); 10,9 (1 H, s, utbyttbart med CF3COOD).
Eksempel 70
N- T 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfenyl1- N- isopropylbenzensulfon-amid
a) Fenyl- 2- klor- 4-[( isopropyl)( fenylsulfonvl) amino1-benzoat
10,1 g (25,5 mmol) natriumhydrid (ved 55 % i olje) tilsettes til en oppløsning av 9,9 g (25,5 mmol) av forbindel-
sen fremstilt i eksempel 32a, i 100 ml DMF. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur tilsettes 9,4 g (76,5 mmol) 2-brom-propan, og mediet omrøres ved romtemperatur i 16 timer før det varmes opp ved 60 °C i 34 timer. 5,1 ml (51 mmol) 2-jodpropan tilsettes så. Reaksjonsmediet varmes så opp i 4 timer ved 60 °C før det helles over en blanding av vann, is og HCl. Mediet ekstraheres med etylacetat, som så tørkes og konsentreres, hvorved man får en olje. Etter rensing ved hjelp av kromatografi på en silikakolonne (CH2C12) fås 1,9 g gråhvite krystaller (utbytte = 17 %) .
Smp. 120 °C. •
NMR (DMSO-de) : 1,0 (6 H, d, J = 6,5 Hz) ; 4,4 (1 H,
m); 7,1-7,9 (12 H, m); 8,0 (1 H, d, J = 8 Hz).
b) N-[ 3- klor- 4- nitrometylkarbonylfenyl]- N- isopropyl-benzensulfonamid
Erholdt ved å utføre fremgangsmåten som i eksempel lb, idet man startet med fenylesteren fremstilt i eksempel 65a.
(Olje.)
NMR (CDC13) : 1,0 (6 H, d, J = 7 Hz; 4,5 (1 H, q, J =
7 Hz); 5,8 (2 H, s, utbyttbart med CF3COOD) ; 7,0 (1 H, dd, J = 9 Hz og 2 Hz); 7,15 (1 H, m); 7,35-7,7 (6 H, m).

Claims (18)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel: hvor - A er fenyl, naftyl, benzotienyl eller tienyl; - X er halogen, cyan, Ci-C7-alkyl, trif luormetyl, C2-C7-alkoksy eller trifluormetoksy; - Ri og R2 som er like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en Ci-C7-alkylgruppe, eller Ri og R2 danner til sammen en alkylenkjede av - (CH2)r-typen, hvor r er valgt fra 2, 3 og 4; - p er valgt fra 0, 1, 2, 3, 4 og 5; - Z er en binding, det toverdige radikal -CO-NH-, hvor karbonylgruppen er bundet til R3, det toverdige radikal -S02-NH-, hvor sulf onylgruppen er bundet til R3, et C2-C7-alkenylenradikal, et svovelatom, sulfinylradikalet eller sulfonylradikalet; - R3 er et hydrogenatom, en Ci-C7-alkylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige halogenatomer, en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige Y-radikaler, en C3-C7-sykloalkylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere like eller forskjellige Y-radikaler, benzotienyl eller benzofuranyl, eller R3 er indanyl, 1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yl, 1,3-benzodioksolyl, 2-oksopiperidinyl eller 2-[(4-nitrometylkarbonyl-3-klorfenyl)aminokarbony1]-1-(fenyl)etyl; - Y er et halogenatom, Ci-C7-alkyl, Ci-C7-alkoksy, trifluormetyl, karboksy eller nitro; - E er et toverdig radikal valgt fra: (i) -CO-NR4-, hvor karbonylgruppen er bundet til - (CRiR2)p-, og R4 er radikalet -(CH2)q-R5, hvor g er valgt fra 0 og 1, og hvor R5 er et hydrogenatom, en Ci-C7-alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller Rs og R3 danner til sammen en binding; (ii) -S02-NR4-, hvor sul f onylgruppen er bundet til - (CRiR2)p-, og R4 er som definert ovenfor; (iii) -NR4-, hvor R4 er som definert ovenfor; og (iv) et oksygenatom; - n er 0 eller 1; på den betingelse at -A (X) - (E) n- (CR1R2) P-Z-R3 ikke er halogén-fenyl, metylfenyl, diklorfenyl, dimetylfenyl, 4-etoksy-2-metylaminofenyl, metylindolyl, dimetylindolyl, 2-hydroksyfenyl substituert med en gruppe X, 2-metoksyfenyl substituert med en gruppe X og eventuelt substituert 2-fluorfenyl, som definert ovenfor, og på den betingelse at når A er pyridyl, X er metyl og n er 1, er E ikke -NR4-, med det forbehold at forbindelsen 3,5-dimetyl-l-nitroacetyl-pyrazol er unntatt, samt addisjonssaltene med farmasøytisk akseptable baser.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er fenyl, n og p er 0, Z er en binding og R3 er et hydrogenatom.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er fenyl, n er l og E er -CO-NR4-.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er fenyl, n og p er 1, E er -CO-NR4-, Ri og R2 er et hydrogenatom og Z er en binding.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er fenyl, n er 1 og E er -SO2-NR4-.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er fenyl, n er 1, E er -CO-NR4-, p ér 0 og Z er det toverdige radikal -S02-NH-, hvor S02 er bundet til R3.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er naftyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 1 og E er et oksygenatom.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-metylfenylacetamid, N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-trifluor-metylfenylacetamid, N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]fenylacetamid, N- [3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-2-klorfenyl-acetamid, N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-klorbenzamid, N-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-4-klorbenzensulfonamid, N-[4-klor-3 -nitrometylkarbonylfenyl]benzensulfonamid, N- [3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]benzensulfonamid, 1-[3-klor-4-nitrometylkarbonylfenyl]-3-(fenylsulfonyl)urea, nitrometyl-2-trifluormetoksyfenylketon, nitrometyl-3-metyl-2-tienylketon, 4-metyl-N-[2-nitrometylkarbonyl-3-metylbenzo[b]tien-5-y1]benzensulfonamid, nitrometyl-2-metyl-l-naftylketon, nitrometyl-3-klor-2-naftylketon og nitrometyl-6-metoksy-5-trifluormetyl-1-naftylketon.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved trinnet som består i å behandle en syre med formel hvor Ri, R2, R3, Z, E, n, p, A og X er som definert i krav 1, med en blanding av nitrometan og di (Ci-C7) alkylcyanf osfonat i nærvær av en base.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved trinnene bestående av: (i) behandling av en syre med formel (II): hvor Ri, R2, R3, Z, E, n, p, A og X er som definert i krav 1, ved hjelp av virkningen av tionylklorid eller fosforylklorid i nærvær av fenol, hvorved man får den tilsvarende fenylester med formel (III): hvor Ri, R2/ R3, Z, E, n, p, A og X er som definert ovenfor; og så (ii) behandling av fenylesteren erholdt i trinn (i) ved hjelp av virkningen av nitrometan i nærvær av en base, hvorved man får forbindelsen med formel (I).
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at: (i) når n er lik 1 og E er -CO-NR4-: omsettes et syrehalogenid med formel R3-Z- (CRiR2)p-CO-hal, hvor R1( R2, R3, Z og p er som definert i krav l, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (IV): hvor A og X er som definert i krav 1; eller (ii) når n er lik 1 og E er -S02-NR4-: omsettes et sulfonylhalogenid med formel R3-Z-(CRiR2)p-S02-hal, hvor Rx, R2, R3, Z og p er som definert i krav 1, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (IV), som definert ovenfor.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvor Z er -S02-NH-, p er 0, n er 1 og E er -CO-NR4-, karakterisert ved trinnene bestående av: (a) omsetning av et isocyanat med formel R3-S02-N=C=0, hvor R3 er som definert i krav 1, med et amin med formel: hvor A og X er som definert i krav 1; og så (b) behandling av fenylesteren erholdt i trinn (a) ved hjelp av virkningen av nitrometan i nærvær av en base, hvorved man får forbindelsen med formel (I). ■
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved trinnene bestående av: (a) fremstilling av en fenylester med formel (III) : i henhold til et av de følgende trinn (i) til (v): (i) når n er 1 og E er -CO-NR4-: omsettes et syrehalogenid med formel R3-Z-{CRiR2)p-CO-hal, hvor Ri, R2, R3, Z og p er som definert i krav 1, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (V): hvor A og X er som definert i krav 1; eller (ii) når n er 1 og E er -S02-NR4-: omsettes et sulfonylhalogenid med formel R3-Z- (CRiR2)p-S02-hal, hvor Ri, R2, R3( Z og p er som definert i krav 1, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (V), som definert ovenfor; eller (iii) når n er 1 og E er -NR4-: omsettes en forbindelse med formel R3-Z-(CRiR2)p-hal, hvor Ri, R2, R3, Z og p er som definert i krav 1, og hal er et halogenatom, med et amin med formel (V), som definert ovenfor; eller (iv) når n er 1 og E er -0-, omsettes en forbindelse med formel R3-Z- (CRiR2)p-hal, hvor Rlf R2, R3, Z og p er som definert i krav 1, og hal er et halogenatom, med en alkohol med formel (VI): hvor A og X er som definert i krav l; (v) når n er-1 og E er -CO-NR4-: omsettes en syre med formel R3-Z-(CRlR2)p-COOH, hvor Ri, R2, R3, Z og p er som definert ovenfor, med et amin med formel (V), som definert ovenfor; og så (b) behandling av fenylesteren erholdt i trinn (a) ovenfor ved hjelp av virkningen av nitrometan i nærvær av en base, hvorved man får forbindelsen med formel (I).
15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effek-tiv mengde av minst én forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det er i form av en tablett med umiddelbar frigjørelse, en tablett med regulert frigjørelse, en gelatinkapsel, en injiserbar oppløsning, en krem eller en øyesalve.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9 til fremstilling av et medikament ment for inhibering av aldosereduktase.
18. Anvendelse ifølge krav 17 til fremstilling av et medikament ment for behandling av sukkersykekomplikasjoner, slik som katarakt, retinopati, neuropati, nefropati og vaskulære sykdommer.
NO19995724A 1997-05-23 1999-11-22 Nitrometylketoner, fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasöytiske preparater som inneholder dem, samt anvendelse av dem tilfremstilling av medikamenter NO314661B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97108369 1997-05-23
PCT/EP1998/002353 WO1998052906A1 (en) 1997-05-23 1998-04-21 New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995724D0 NO995724D0 (no) 1999-11-22
NO995724L NO995724L (no) 1999-11-22
NO314661B1 true NO314661B1 (no) 2003-04-28

Family

ID=8226821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995724A NO314661B1 (no) 1997-05-23 1999-11-22 Nitrometylketoner, fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasöytiske preparater som inneholder dem, samt anvendelse av dem tilfremstilling av medikamenter

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5932765A (no)
EP (1) EP0983226A1 (no)
JP (1) JP2001526668A (no)
KR (1) KR20010012712A (no)
CN (1) CN1257474A (no)
AR (1) AR011476A1 (no)
AU (1) AU729996B2 (no)
BR (1) BR9809677A (no)
CA (1) CA2290831A1 (no)
HU (1) HUP0001797A3 (no)
ID (1) ID23157A (no)
MY (1) MY133098A (no)
NO (1) NO314661B1 (no)
PL (1) PL336806A1 (no)
RU (1) RU2194046C2 (no)
SG (1) SG97828A1 (no)
SK (1) SK153799A3 (no)
TW (1) TW487690B (no)
WO (1) WO1998052906A1 (no)
ZA (1) ZA984329B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
CN110357809B (zh) * 2018-04-10 2020-10-02 新发药业有限公司 一种4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的简便制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456992A (en) * 1973-04-03 1976-12-01 Beecham Group Ltd 2-2-nitroacetyl-benzoic acid derivatives
US4117137A (en) * 1976-09-20 1978-09-26 Sandoz, Inc. 2-amino-pyridyl nitromethylketones and 2-amino-phenyl nitromethylketones
US4382088A (en) * 1981-08-21 1983-05-03 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. 4,7-Dihydro-4,7-dioxi-1H-cyclohepta[b]pyridine derivatives
US4381304A (en) * 1981-08-21 1983-04-26 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-1H-cyclohepta[b]pyridine derivatives
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
US5932765A (en) * 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010012712A (ko) 2001-02-26
EP0983226A1 (en) 2000-03-08
US5932765A (en) 1999-08-03
AU729996B2 (en) 2001-02-22
SG97828A1 (en) 2003-08-20
JP2001526668A (ja) 2001-12-18
ID23157A (id) 2000-03-23
ZA984329B (en) 1999-03-03
US20030171422A1 (en) 2003-09-11
SK153799A3 (en) 2000-05-16
US6559185B2 (en) 2003-05-06
AR011476A1 (es) 2000-08-16
TW487690B (en) 2002-05-21
HUP0001797A2 (hu) 2000-10-28
HUP0001797A3 (en) 2002-01-28
MY133098A (en) 2007-10-31
US20030069312A1 (en) 2003-04-10
US6043281A (en) 2000-03-28
RU2194046C2 (ru) 2002-12-10
PL336806A1 (en) 2000-07-17
AU7528098A (en) 1998-12-11
NO995724D0 (no) 1999-11-22
BR9809677A (pt) 2000-07-11
CN1257474A (zh) 2000-06-21
CA2290831A1 (en) 1998-11-26
WO1998052906A1 (en) 1998-11-26
NO995724L (no) 1999-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4861891A (en) Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
RU2424227C2 (ru) Антагонист рецептора s1p3
JP3143766B2 (ja) Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
RU2392276C2 (ru) Замещенные аминоалкил- и амидоалкилбензопиранпроизводные
HUT65489A (en) Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JP4885393B2 (ja) 医薬として活性なスルホニル・ヒドラジド誘導体
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
Bhat et al. Synthesis of novel thioureido derivatives of sulfonamides and thiosemicarbazido derivatives of coumarin as potential anticonvulsant and analgesic agents
CA2105067C (en) Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
NO312664B1 (no) Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse
EP0398179A1 (en) Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions
JP4094955B2 (ja) 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物
JP3140494B2 (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
NO314661B1 (no) Nitrometylketoner, fremgangsmåte for fremstilling av dem, farmasöytiske preparater som inneholder dem, samt anvendelse av dem tilfremstilling av medikamenter
EP0773019A1 (en) Hyperlipemia remedy
JPH0692360B2 (ja) 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物
EP2899187B1 (en) Coumarin derivative
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
US8198271B2 (en) Thiophenediamine derivative having urea structure
KR960008245B1 (ko) 로다닌 유도체 및 약제학적 조성물
MXPA99010638A (en) New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
JPH08301826A (ja) スクアレン・エポキシダーゼ阻害活性物質
NO159529B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-substituerte tetrahydro-1,2,4,-triaziner.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees