NO159529B

NO159529B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-substituerte tetrahydro-1,2,4,-triaziner.

Info

Publication number: NO159529B
Application number: NO78780201A
Authority: NO
Inventors: Albert Joseph Schuster; John Martin; David Mark Spatz; Paul James Widner
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1977-01-21
Filing date: 1978-01-19
Publication date: 1988-10-03
Also published as: ATA44378A; FR2378019B1; NL7800535A; NO159529C; DK23078A; IE780115L; JPS6241227B2; DK152755C; AT360032B; CH639080A5; DE2800385C2; DE2800385A1; JPS5395987A; IT7819422A0; IE46246B1; GB1576579A; IT1111157B; SE7800737L; DK152755B; FR2378019A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 3-substituerte tetrahydro-1,2,4-triaziner med angst-og depresjonsmotvirkende aktivitet og med formelen:

hvor R er hydrogen, metyl eller acetyl, F^ er hydrogen eller metyl, og A og B uavhengig av hverandre er naftyl,

1,3-benzodioksol-5-yl, fenyl eller fenyl som kan være substituert med en eller to av gruppene C-^-C^ alkyl,

<"1~C3 a-Lkoksy, halogen og naftyl, under den forutsetning at A ikke kan være fenyl når B er fenyl eller naftyl, samt farmasøytisk akseptable salter derav.

Disse nye forbindelsene har vist.seg å ha både angst-

og depresjonsmotvirkende aktivitet når de tilføres internt til pattedyr.. Slik betegnelsen "psykoaktivt middel" er

benyttet i foreliggende sammenheng, forstås en forbindelse med egenskaper som motvirker både angst- og depresjoner.

Oppfinnelsen innbefatter også fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av de nye 3-(1,2-diaryletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triaziner, og betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" refererer til ikke-toksiske syre-addisjonssalter av forbindelsene, og hvor anionene er relativt ufarlige for pattedyr i de doser som brukes når man oppnår god psykoaktiv virkning, slik at den fordel-aktige effekt av de frie baser ikke skades av bivirkninger som skyldes anionene. Farmasøytisk akseptable salter innbefatter dem som er fremstilt fra mineralsyrer som saltsyre og svovelsyre, og fra organiske syrer som melke-syre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, glutarsyre, sitron-syre, eplesyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og

vinsyre, o.l.

En foretrukken gruppe nye forbindelser med formel (I) omfatter de hvor R og R-^ er hydrogen, og hvor et av sym-bolene A og B representerer substituert fenyl mens den andre representerer fenyl eller substituert fenyl hvor substituentene er valgt fra C^ C-^ alkoksy og halogen,

samt farmasøytisk akseptable salter derav.

Det er beskrevet forskjellige substituerte 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triaziner med antidepressive egenskaper i US patent nr. 3.471.486. v

Forbindelsen 3-(1,2-difenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin er beskrevet i litteraturen som et anti-depressivt middel, i Journal of Medical Chemistry, 12, 257, (1969). Denne forbindelse er blitt prøvet for aktivitet mot nervøsitet, og er i alt vesentlig funnet å være inaktiv. De forbindelser som er beskrevet ovenfor, er blitt fremstilt ved å reagere et imino ester-hydrohalogenid oppløst i iseddik, metanol eller etanol med et 2-aminoalkyl-hydrazin. Denne fremgangsmåte er arbeids-krevende og gir dårlig utbytte og er således uøkonomisk for kommersiell anvendelse.

I litteraturen er det beskrevet hvorledes syntetiserte 2-imidazoliner kan fremstilles ved en ringslutning av et diamin med et nitril i nærvær av elementært svovel. Nippon Kagaku Zasshi 1968, 89 (8), 780 (Chem. Abs. 70:19983q).

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at man omsetter en 2-aminoetylhydrazinforbindelse med formelen: og en nitrilforbindelse med formelen:

hvor R og R1 er hydrogen eller metyl, og A og B har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en katalytisk mengde av et overgangsmetallsalt eller elementært svovel og, i det tilfellet det oppnås en forbindelse med formel (I) hvor R og/eller B.^ er hydrogen, så kan nevnte forbindelse omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel (I)

hvor R er métyl eller acetyl, og R^ er metyl, ved vanlige metylerings- eller acetyleringsmetoder, og, om ønsket, omdannelse av en således oppnådd forbindelse til et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

Reaksjonen mellom nitrilet og 2-aminoetylhydrazinforbindel-sen kan utføres i et egnet oppløsningsmiddelsystem, vanligvis en høytkokende alkohol, men reaksjonen kan også utføres i fravær av et oppløsningsmiddel ved kun å blande reaktantene og en katalytisk mengde av et overgangsmetallsalt eller elementær svovel. Reaksjonen skjer vanligvis raskere i fravær av oppløsningsmiddel, men når produktet fremstilles i store porsjoner, er det også ofte ønskelig å bruke noe oppløsningsmiddel for å senke viskositeten på reaktantene slik at man letter blandingen. Slik det brukes her, betegner begrepet "katalytisk mengde" en mengde av et overgangsmetallsalt eller elementært svovel som er til-strekkelig til å omdanne ekvimolare mengder av hydrazinet og nitrilet til det ønskede 1,2,4-triazinprodukt. Overgangs-metallsalter som jernklorid og sinkacetat gir tilfreds-stillende resultater. Elementært svovel er spesielt foretrukket fordi det er lett tilgjengelig og unnviker fra reaksjonsmassen slik at man i sluttproduktet bare finner spormengder av svovel. Svovel er således den foretrukne katalysator i foreliggende oppfinnelse. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 70 til 100°C, foretrukket ved 85-95°C. Man kan anvende lavere temperaturer, men da er reaksjonen langsommere. Temperaturer over 120°C gjør at hydrazin/- svovelkomplekset fordamper fra reaksjonsblandingen og fører til nedsatt utbytte og dannelse av store mengder urenheter.

De forskjellige nitrilmellomprodukter kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, slik disse er beskrevet i litteraturen. Se f.eks. Synthesis 441-456, August 1973; J. Org. Chem. 36, 2948 (1971), og Tetrahedron Letters No. 14, sidene 1509-1511 (1966). Også 2-aminohydraziner kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter. De fremstilte tetra-hydrotriazinproduktene kan lett omdannes til hydrohalogenid-salter hvis dette er ønskelig, ved en surgjøring av et forvalgt hydrohalogenid.

Forbindelser med formel (I) hvor er metyl, og R er hydrogen, metyl eller acetyl, kan lett fremstilles fra de tilsvarende N-substituerte forbindelsene ved vanlig metyle-ring eller acetylering. Fremstillingen av 3-(1,2-difenyl-etyl) -1 , 4 , 5 , 6-tetrahydro-l , 2 , 4-triazin ble gjennomført både med eksperimentelle studier i laboratoriet og i en større produksjonsserie med store porsjoner.

Forbindelsen 3-(1,2-difenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin kan hensiktsmessig fremstilles ved først å tilveie-bringe mellomproduktet 2,3-difenylpropionitril ved en såkalt faseovergangskatalysereaksjon som innbefatter benzylcyanid og benzylklorid i nærvær av vandig natriumhydroksyd. Reaksjoner av denne, type er vel beskrevet i litteraturen. Deretter blir nevnte 2,3-difenylpropionitril og 2-aminoetyl-etylhydrazin ringsluttet i nærvær av svovel, hvorved man får 3- (1, 2-dif enyletyl). -1,4,5, 6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin. Triazinet kan lett omdannes til hydrohalogenidsaltet hvis dette er ønskelig ved surgjøring med et på forhånd valgt hydrohalogenid. Som nevnt ovenfor kan de nye substituerte 3-diaryletyl-tetrahydro-l,2,4-triazin-forbindelser lett fremstilles ved samme type fremgangsmåte. De nervøsitets-motvirkende og antidepressive egenskaper for de nye substituerte 3-diaryletyl-tetrahydro-l,2,4-triaziner ifølge foreliggende oppfinnelse ble bevist ved hjelp av farmako-logiske eksperimenter.

Forbindelser som har egenskaper som motvirker nervøsitet,

vil blokkere en stressindusert hevning av serum corticosteroid-nivået, kfr. British Medical Journal, 1971 (2), sidene 310-313. Corticosteroid-nivået i stressede hann-rotter som var forbehandlet med 20 mg/kg av den aktive forbindelse gitt ved intraperitoneal injeksjon, ble sammenlignet med corticosteroid-nivåene i stressede hann-rotter som var forbehandlet med en saltoppløsning. 3 ml blod ble oppsamlet ved hjelp av en metoksyfluranbedøvelse. Etter koagulering ble blodet sentrifugert for å utskille

det serum som ble brukt ved analyse for corticosteroider. Analysen ble utført ved å tilsette 5 ml metylenklorid til 300m ^ul av serumprøven og røre den i 15-20 sekunder.

Prøvene ble så sentrifugert ved 41 xg i 5 minutter. Lipidlager ble fjernet ved oppsuging, og 3 ml av metylen-kloridfraksjonen ble overført til et rent rør. Denne prøve ble så tilsatt 3 ml fluoressensreagens (25% etanol og 75% konsentrert svovelsyre) og omrørt i 5 sekunder. Fluoressensutviklingen var fullstendig i løpet av 20 minutter og ble avlest i en Perkin-Elmer (<R>) fluorometer modell 204 204 ved en eksiteringsbølgelengde på 470 mu og en analyseringsbølgelengde på 53 0 mu. Denne prøve måler fri kortisol og corticosteron. Corticosteroidverdien ble beregnet på følgende måte:

Ved å bruke denne fremgangsmåte viste det seg at forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse hadde aktivitet som motvirket nervøsitet. Resultatene er vist i tabell II nedenfor. Verdier under 100% indikerer aktivitet. Den antidepressive effekt ble vist ved hjelp av Reserpin ptosis prøve. Grupper på fire mus ble tilført

30 mg/kg kroppsvekt av 3-(1,2-diaryletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-forbindelsene ved intraperitoneal injeksjon via en vandig væske. En lignende gruppe mus var kontrollgruppe og ble bare injisert den vandige væske. Etter 30 minutter ble begge gruppene injisert subkutant med 2,5 mg/kg resperin. Tilførselen av resperin til kontrollgruppen resulterte i en klassisk utvikling av symptomer som begynte med at øyelokkene (ptosis) begynte å falle igjen og kulminerte senere i en generell depresjon med nedsatt spontan motorisk aktivitet og nedsatt respons både overfor lyd og befølingsstimuli. Dyr injisert med triazin-forbindelsen ble etter 45 minutter gradert på følgende basis: ingen ptosis = 0, delvis ptosis = 1, fullstendig ptosis = 2. Fullstendig beskyttelse mot reserpin-indusert ptosis gir en verdi på null eller 100%. Prosentbeskyttelse for hver av forbindelsene er gitt i tabell 1.

Det fremgår fra tabell 1 at forbindelsene fra eksemplene

4, 5, 12, 13 og 17 er spesielt aktive som midler mot nervøsitet. De andre forbindelser i tabellen er noe mindre aktive enn de nevnte forbindelser, men viser betydelig aktivitet som midler mot nervøsitet. I tillegg til denne egenskap ble de følgende forbindelser også funnet å være meget aktive som antidepressive midler, og er som sådan spesielt foretrukket som psykoaktive midler, dv-s.

som midler med både egenskaper mot nervøsitet og depresjoner: 3- (2- (4-klorfenyl)-1-fenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2 , 4-triazinmonohydroklorid (eksempel 5) ;

3-(1-(4-metylfenyl)-2-fenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazinmonohydroklorid (eksempel 7);

3-(2-(2,6-diklorfenyl)-1-fenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazinmonohydroklorid (eksempel 14).

Ved behandling av angst hos pattedyr foretas administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som motvirker angst. Med en effektiv mengde som motvirker angst, forstås en mengde av en eller flere forbindelser som vil motvirke angst i sentralnervesystemet.

Følgende eksempler illustrerer forbindelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av 3-(1,2-difenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2, 4- triazlnmonohydroklorid

Trinn 1: Et reaksjonskar bestående av en 2-liters rundkolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer, nitrogen-tilførselsrør og tilbakeløpskjøler ble tilsatt 585 g (574 ml; 5,0 mol) benzylcyanid, 250 ml 50% natriumhydroksyd og 12,5 g

(0,055 mol; 4,4 mol-%) benzyltrietylammoniumklorid. Mens temperaturen ble holdt på ca. 50°C, tilsatte man 224,4 g (1,77 mol) benzylklorid dråpevis i løpet av 1 time. Reaksjonsmassen ble omrørt i ytterligere 1 time, hvoretter man tilsatte 400 ml deionisert vann for å oppløse natrium-kloridet og få en adskillelse av de vandige og organiske lag. Hvis det på dette trinn dannet seg en emulsjon, tilsatte man etylenklorid. Det organiske lag ble destil-lert for å skille 2,3-difenylpropionitril fra de andre reaktantene og urenhetene. Identiteten av forbindelsen ble bekreftet ved elementæranalyse, NMR, IR og masse-spektrofotometri-data.

Trinn 2: Nitrilmellomproduktet fremstilt i trinn 1 (35,0 g: 0,169 mol) ble oppvarmet under nitrogen med 0,379 g (0,012 gramatom, 7 mol-%) svovel fra ca. 70°C i en 100 ml rundkolbe inntil svovelet var oppløst, noe som tok ca. 2 timer. Reaksjonskaret ble så tilsatt 25,4 g (0, 338 mol; 2 ekv.) av 2-aminoetylhydrazin. Temperaturen ble hevet til ca. 100°C og holdt her i ca. 5 timer.

Reaksjonsmassen ble avkjølt til ca. 50°C, hvoretter man tilsatte 75 ml toluen og ekstraherte det hele med 75 ml vann. 35 ml absolutt alkohol ble tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløp samtidig som hydrogenklorid ble boblet igjennom massen.

Det fremstilte 3-(1,2-difenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin monohydroklorid ble utskrystallisert og fra-filtrert og så vasket med en 90/100 toluen/etanol-blanding. Produktet ble så tørket i vakuum. Elementæranalyse, røntgenkrystallografi, NMR og masse-spektrofotometri ble brukt for å bekrefte strukturen.

Eksempel 2 og 3

Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt ovenfor ble følgende eksempler fremstilt, hvilke har den generelle struktur:

hvor k er 1 eller 2. Disse forbindelser er vist tabell

II.

Eksempel 4

Fremstilling av 3-(2-(4-fluorfenyl)-1-fenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro- 1, 2, 4- triazinmonohydroklorid

En blanding inneholdende 5,0 g 1-fenyl-2-p-fluormetyl-propionitril og 0,5 g elementær svovel ble plassert i en 50 ml rundkolbe utstyrt med en kjøler, magnetisk rører og holdt under en nitrogenatmosfære. En minimal mengde på 5 ml 2-metoksyetanol ble tilsatt, og blandingen holdt på 90°C i 2 timer for å oppløse svovelet. En oppvarmet opp-løsning ble langsomt injisert med 3,3 g 2-aminoetylhydrazin, og den resulterende blågrønne reaksjonsmassen ble holdt på 90°C i 18 timer. Massen ble så avkjølt ved å tilsette 30 ml toluen, overført til en skylletrakt, hvoretter man tilsatte ytterligere 70 ml toluen.

Toluen ble vasket med vann og en mettet natriumklorid-oppløsning. Det organiske lag ble utskilt, tørket med natriumsulfat og filtrert. Tørr hydrogenkloridgass ble boblet inn i toluenoppløsningen, og man fikk 3-(2-(4-fluorfenyl)-1-fenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazinmonohydroklorid. Dette råproduktet ble tørket under vakuum og omkrystallisert fra.isopropanol. Saltet hadde et smeltepunkt på 220-222°C.

Elementæranalyse viste karbon 63,95%, hydrogen 6,0 2% og nitrogen 13,09%, sammenlignet med de teoretiske verdier på 63,84%, hydrogen 5,79% og nitrogen 13,14%.

- E ksempel 5- 18

Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 4 fremstilte man en rekke andre 3-(1,2-diaryletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2, 4-triazi'ner med følgende generelle formel:

Disse forbindelser angitt i tabell III.

I tillegg ti de forbindelser som er vist i tabell III,ble det også fremstilt to forbindelser med substitusjoner på triazinringen. Disse forbindelser var følgende: Eksempel 19

3- (2-(4-klorfenyl)-1-fenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-metyl-1,2,4-triazinmonohydroklorid, smp. 212-213°C.

Eksempel 20

4- acetyl-3-(1,2-difenyletyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l-metyl-1,2,4-triazinmonohydroklorid, olje.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte tetrahydro-1,2,4-triaziner med angst og depresjonsmotvirkende aktivitet og med formelen:

hvor R er hydrogen, metyl eller acetyl, R.^ er hydrogen eller metyl, og A og B uavhengig av hverandre er naftyl, 1,3-benzodioksol-5-yl, fenyl eller fenyl som kan være substituert med en eller to av gruppene C^-C-^ alkyl, C^-C-j alkoksy, halogen og naftyl, under den fortusetning at A ikke kan være fenyl når B er fenyl eller naftyl,

samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man omsetter en 2-aminoetylhydrazinforbindelse med formelen:

og en nitrilforbindelse med formelen:

hvor R og R^ er hydrogen eller metyl, og A og B har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en katalytisk mengde av et overgangsmetallsalt eller elementært svovel og, i det tilfellet det oppnås en forbindelse med formel I, hvor R og/eller R.^ er hydrogen, så kan nevnte forbindelse eventuelt omdannes til tilsvarende forbindelse med formel I hvor R er metyl eller acetyl, og R^ er metyl, ved vanlige metylerings- eller acyleringsmetoder, og, om ønsket, omdannelse av en således oppnådd forbindelse til et farmasøy-tisk akseptabelt salt derav.