NO312664B1 - Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse - Google Patents
Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO312664B1 NO312664B1 NO19984633A NO984633A NO312664B1 NO 312664 B1 NO312664 B1 NO 312664B1 NO 19984633 A NO19984633 A NO 19984633A NO 984633 A NO984633 A NO 984633A NO 312664 B1 NO312664 B1 NO 312664B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- chain
- phenyl
- straight
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 114
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 phenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 201
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 179
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 171
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 71
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 16
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- JARTZOJGOGKJOC-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(NCC)C(O)=O)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 JARTZOJGOGKJOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKGDCNIKMVLZRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 QKGDCNIKMVLZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SEBIIIAILVYLHO-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(SC)C(O)=O)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 SEBIIIAILVYLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XABTVYZAGARBRV-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 XABTVYZAGARBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FMLYCSDUGAVXPT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanyl-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)SC1=CC=CC=C1 FMLYCSDUGAVXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- XEJMJGQWTAWNGU-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-3-[4-[2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 XEJMJGQWTAWNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMPGWHOAGJDSBI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]-2-(1h-pyrrol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CN1 BMPGWHOAGJDSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ZEIBRJLEXDOIQT-UHFFFAOYSA-N 2-(n-ethylanilino)-3-[4-[2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCON=C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZEIBRJLEXDOIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJTRZTOCJQPLCH-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-[[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]methyl]pentanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 VJTRZTOCJQPLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- YGEBSPSHPLATGG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N(CC)CC)C(O)=O)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 YGEBSPSHPLATGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 104
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 95
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 94
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 33
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMZGHTSKJKNDLH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethanol Chemical compound C1=CC(C(=NOCCO)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VMZGHTSKJKNDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- KKRARIOSDACHHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 KKRARIOSDACHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPJPEJHBQGYWMV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethanol Chemical compound C1=CC(C(=NOCCO)C)=CC=C1C1=CC=CC=N1 SPJPEJHBQGYWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUNBGJIVTJUQGE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]methyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 DUNBGJIVTJUQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- XDBNVULGNYEVRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-5-phenylpentanoate Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 XDBNVULGNYEVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXPRZPYXWYXXSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 WXPRZPYXWYXXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIHGDTDAACJODF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylsulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(SC)CC1=CC=C(O)C=C1 ZIHGDTDAACJODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWORFEYAXCYOMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-phenoxypropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 SWORFEYAXCYOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- WJIHIGNUBUGFBV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylsulfanylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC(C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 WJIHIGNUBUGFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XZDWLOSWXCFTNO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=N1 XZDWLOSWXCFTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVPQYZPJNPSXQD-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 YVPQYZPJNPSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- MOHFYTJIXFMSSZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-2-(3-phenylpropyl)propanedioate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 MOHFYTJIXFMSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZSCMDPWOHPPMF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-butyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(CC(CCCC)(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QZSCMDPWOHPPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGENXXYVNKCYRQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-phenoxy-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JGENXXYVNKCYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOGCPHCUAHZDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(diethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N(CC)CC)CC1=CC=C(O)C=C1 UBOGCPHCUAHZDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFRBNVUMNNUMTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(NCC)CC1=CC=C(O)C=C1 CFRBNVUMNNUMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPCAPPUMHZXKLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CC(NCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 CPCAPPUMHZXKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKDVOFLDZXXMFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-ethylanilino)-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BKDVOFLDZXXMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFQYNSBSVNKIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]hexanoate Chemical compound C1=CC(CC(CCCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DLFQYNSBSVNKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQULAXAVRFIAHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 BQULAXAVRFIAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMAGXKWYJUQBRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NMAGXKWYJUQBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIGDDXUQVWRIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilino-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCON=C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 YIIGDDXUQVWRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCDYYEOJMZCBDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfonyloxy-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)OS(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XCDYYEOJMZCBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQEUGDSJKSNGGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenoxy-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LQEUGDSJKSNGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBWGGBJIDWLLPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-phenylmethoxyphenyl)-2-(1h-pyrrol-2-yl)propanoate Chemical compound C=1C=CNC=1C(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MBWGGBJIDWLLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNTLOTHDQKSMQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]pentanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CC(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 HNTLOTHDQKSMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIFILRBZXISRMN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylsulfanyl-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCON=C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 DIFILRBZXISRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOOHZJGADBSWDV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-2-phenylsulfanylpropanoate Chemical compound C1=CC(OCOC)=CC=C1CC(C(=O)OC)SC1=CC=CC=C1 MOOHZJGADBSWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical compound [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GPYKKVAVBZNFOZ-RVDMUPIBSA-N (ne)-n-[1-(4-phenylphenyl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(C(=N/O)/C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GPYKKVAVBZNFOZ-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGRYZIMCDCFIF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-1,4-dimethoxybutane Chemical compound COC(Cl)CCC(Cl)OC JLGRYZIMCDCFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHPYUANAHYFFF-UHFFFAOYSA-N 2-(n-ethylanilino)-3-[4-[2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N(CC)C(C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCON=C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YMHPYUANAHYFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGAXLSYPKXRIDL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KGAXLSYPKXRIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZYWSCYNHEDRO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C(=NOCCOS(C)(=O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JLZYWSCYNHEDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOCLCFKCVBEKI-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-5-methylhexanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CCC(C)C)C(O)=O)=CC=C1OCCN(C)C1=NC2=CC=CC=C2O1 FKOCLCFKCVBEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJWHPTXUMAQHW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-5-phenylpentanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 YZJWHPTXUMAQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWBFZYCBBNBEBA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(CCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN(C)C1=NC2=CC=CC=C2O1 WWBFZYCBBNBEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTKYZMPIKNYWTP-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(SC(=O)C)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XTKYZMPIKNYWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOVEUGFPGOBPI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 VWOVEUGFPGOBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJASEVHOHNRJLS-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)O)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SJASEVHOHNRJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTKZAWAJLMNFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-3-[4-(2-phenylethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1 OBTKZAWAJLMNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IBEKXNQYZLNCOT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-1h-pyrrol-2-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1C=1C=CNC=1CCC(O)=O IBEKXNQYZLNCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRAAJHYKQDFNFO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2OC=1N(C)CCOC1=CC=C(CC(OCC(F)(F)F)C(O)=O)C=C1 IRAAJHYKQDFNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPAQRXQTAMCHKR-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O=C1OC(C)=NC1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 PPAQRXQTAMCHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- CCMRFUCSFRRPNT-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=N1 CCMRFUCSFRRPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- QQVOFOVRFDSEBY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQVOFOVRFDSEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEWCLDVKLXCCZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O AMEWCLDVKLXCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYDKVFDDSBDLI-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[1-(6-methoxypyridin-3-yl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C)=NOCCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HTYDKVFDDSBDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNQIVHHHBBVSC-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1C=CC=C2O CMNQIVHHHBBVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXVXKZALWPMVFD-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]pentanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CC(C(=O)O)CCCC1=CC=CC=C1 VXVXKZALWPMVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010021929 Infertility male Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(3-phenylpropyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 IRRMRULGUABRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNFNBGRHCUORR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-butylpropanedioate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)C(=O)OCC RPNFNBGRHCUORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNYBTKCSIVYBX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-phenoxypropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1 ZQNYBTKCSIVYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-UHFFFAOYSA-N englitazone Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OC(CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKJQHYZHVZMKMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(diethylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)N(CC)CC)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 RKJQHYZHVZMKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTROVWFPRSDNIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethylamino)-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(NCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 JTROVWFPRSDNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIDOBZRPSBIKSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-ethylanilino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 CIDOBZRPSBIKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDKYBQUTSMRCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-ethylanilino)-3-[4-[2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCON=C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JDKYBQUTSMRCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIYCUOJALOLHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]ethyl]hexanoate Chemical compound C1=CC(CCC(CCCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 IIIYCUOJALOLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRGJBNYIHLGLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SCRGJBNYIHLGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFSKIIEWPOWHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilino-3-[4-[2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCON=C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JOFSKIIEWPOWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZVHZKHANDCBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxy-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(OCC)C(=O)OCC)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 SBZVHZKHANDCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMADPTABIGGYLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanyl-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)SC)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 PMADPTABIGGYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRINPFEZJJVKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenoxy-3-[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCON=C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 HQRINPFEZJJVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDPLBCMPJVSWHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(1h-pyrrol-2-yl)propanoate Chemical compound C=1C=CNC=1C(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 PDPLBCMPJVSWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBDHLGTRRMDAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-2-methylsulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(SC)CC1=CC=C(OCOC)C=C1 BQBDHLGTRRMDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQWKMSMOOSRRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-2-methylsulfonyloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(OS(C)(=O)=O)CC1=CC=C(OCOC)C=C1 RUQWKMSMOOSRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVHCBHCBNNYIFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-[1-(4-phenylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]-2-(1h-pyrrol-2-yl)propanoate Chemical compound C=1C=CNC=1C(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCON=C(C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XVHCBHCBNNYIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUSXTSIVRBZARI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-phenyl-2-[[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]methyl]pentanoate Chemical compound C=1C=C(OCCON=C(C)C=2C=CC(=CC=2)C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CC(C(=O)OCC)CCCC1=CC=CC=C1 NUSXTSIVRBZARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical class [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N lithium;diethylazanide Chemical class [Li+].CC[N-]CC AHNJTQYTRPXLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- PGKWEOKEPXMKOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-2-methylsulfonyloxypropanoate Chemical compound COCOC1=CC=C(CC(OS(C)(=O)=O)C(=O)OC)C=C1 PGKWEOKEPXMKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- PXGYUIZQMVQDIN-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 3-[4-(methoxymethoxy)phenyl]-2-methylpropanethioate Chemical compound CCOC(=S)C(C)CC1=CC=C(OCOC)C=C1 PXGYUIZQMVQDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940036310 program Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- BEIZGHVXYDZHOP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[4-[2-[1-(4-pyridin-2-ylphenyl)ethylideneamino]oxyethoxy]phenyl]methyl]hexanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(CC(CCCC)C([O-])=O)=CC=C1OCCON=C(C)C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 BEIZGHVXYDZHOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/45—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms doubly-bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår nye fenylalkylkarboksylsyrederivater med en glimrende blodsukkernedsettende aktivitet og deres~farmakologisk akseptable salter eller farmakologisk akseptable estere og et preparat omfattende angitte forbindelse som aktiv bestanddel for behandling eller pro-fylakse av hyperglykemi.
Kjent teknikk
Insulin og sulfonylureaforbindelser slik som tribut-amid og "Glipizide", har vært anvendt som terapeutiske midler for diabetes og hyperglykemi, og anvendelse av fenylalkylkarboksylsyrederivater for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes er nylig rapportert. Disse forbindelser innbefatter f.eks.
(1-1) 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy]fenyl]-2-(acetyltio)propionsyre og dens estere, 2-metoksy-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]pro-pionsyre, 3-[[4-(4-benzyloksyfenyl) etoksy]fenyl]-2-metoksy-propionsyre, 2-fenoksy-3-[4-(2-fenyl)etoksyfenyl]propionsyre og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 91/19702 (japansk PCT-søknad (Kokai) nr. Hei 5-507920) .
(1-2) 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-amino] etoksy]fenyl]-2-((N-etyl-N-fenyl)amino)propionsyre og dens estere og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 94/29285.
(1-3) 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-amino]etoksy]fenyl]-2-pyrrolpropionsyre og dens estere og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 94/29302.
(1-4) 3- [4- [2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-amino]etoksy]fenyl]-2-(propyl)propionsyre og dens estere, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metylamino]etoksy]fenyl]-2-(3-fenylpropyl)propionsyre og dens estere, 3-[4-[2-[N-(2-benzok-sazolyl)-N-metylamino]etoksy]fenyl]-2-(3-metylbutyl)propion-syre og dens estere og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 95/03288.
(1-5) 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-amino] etoksy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propionsyre og dens estere og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 96/04260.
Enn videre er anvendelse av et stort antall tiazolidinderivater nylig blitt rapportert som terapeutiske midler for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes. Disse forbindelser innbefatter f.eks.
(2-1) 5-[4-[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-kroman-2-yl)metoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion (internasjonalt ikke-beskyttet navn (INN): "Troglitazone") er beskrevet i US patentskrift 4572912, EP 139421A og japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. 2-31079.
(2-2) 5-[[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoksy]fenyl] metyl] -2 , 4-tiazolidindion (INN: "Pioglitazone") er beskrevet i EP 8203A, USP 4287200, USP 4340605, USP 4438141, USP 4444779, USP 4725610, japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. Sho 62-42903 og japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. Hei 5-66956.
(2-3) 5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmetyl)-2H-benzo-pyran-6-yl]metyl]-2,4-tiazolidindion (INN: "Englitazone") er beskrevet i USP 4703052 og japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. Hei 5-86953.
(2-4) 5-[[4-[2-[N-metyl-N-(pyridin-2-yl)amino]-etoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (kodebetegnelse: BRL-49653) er beskrevet i EP 306228A, USP 5002953, USP 5194443, USP 5232925, USP 5260445 og japansk patentsøknad (Kokai) nr. Hei 1-131169.
Forholdet mellom disse forbindelser og forskjellige sykdommer er beskrevet i de følgende referanser med hensyn til f.eks. tiazolidinderivater.
Effektene av tiazolidinderivater på hyperglykemi er beskrevet i (1) Diabetes., 32( 9), 804-810 (1983); (2) Diabetes., 37( 11), 1549-1558 (1988); (3) Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177-192 (1988); (4) Metabolism., 37( 3), 276-280 (1988); (5) Arzneim.-Forsch., 40( 1), 37-42 (1990); (6) Arzneim.-Forsch., 40( 2, Pt. 1), 156-162 (1990); og (7) Arzneim.-Forsch., 40( 3), 263-267 (1990).
Effektene av tiazolidinderivater på hyperlipemi er beskrevet i (1) Diabetes., 40( 12), 1669-1674 (1991); (2) Am. J. Physiol., 267( 1. Pt. 1) , E95-E101 (1994); og (3) Diabetes., 43 ( 10), 1203-1210 (1994).
Effektene av tiazolidinderivater på svekket glukosetoleranse og insulinresistens er rapportert i (1) Arzneim.-Forsch., 40( 2, Pt. 1) , 156-162 (1990); (2) Metabolism., 40 ( 10), 1025-1030 (1991); (3) Diabetes., 43 ( 2), 204-211
(1994); og (4) N. Engl. J. Med., 331( 18), 1226-1227 (1994).
Effektene av tiazolidinderivater på hypertensjon er rapportert i (1) Metabolism., 42( 1), 75-80 (1993); (2) Am. J. Physiol., 265( 4, Pt. 2), R726-R732 (1993); og (3) Diabetes., 43 ( 2), 204-211 (1994) .
Effektene av tiazolidinderivater på kakeksi er rapportert i (1) Endocrinology., 135( 5), 2279-2282 (1994); og (2) Endocrinology., 136( 4), 1474-1481 (1995).
Effektene av tiazolidinderivater på nefropati er rapportert i (1) Diabetes., 38 (Special Edition), (1995) (38th Annual Technical Meeting of the Japan Diabetes Society, Pro-gram Proceedings, 3 8th Meeting of the Japan Diabetes Society, 1995) .
Effektene av tiazolidinderivater på koronar arterie-sykdom er rapportert i (1) Am. J. Physiol., 265( 4, Pt. 2), R726-R732 (1993); og (2) Hypertension., 24( 2), 170-175 (1994).
Effektene av tiazolidinderivater på arteriosklerose er rapportert i (1) Am. J. Physiol., 265( 4, Pt. 2), R726-R732
(1993).
Enn videre er det nylig blitt rapportert i (1) N. Engl. J. Med., 331( 18), 1226-1227 (1994) at normale individer med insulinresistens som ikke er ledsaget av glukoseintoler-anse, har en høy risiko for begynnende diabetes (angitt som "insulinresistent ikke-IGT: NGT"). Det er antydet at medika-menter som kan forbedre insulinresistensen, vil være anvendbare som preventive legemidler mot starten av diabetes hos normale individer slik som de som er beskrevet ovenfor.
Forbindelsene nevnt ovenfor, er imidlertid forskjellige fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved at de ikke har en oksimbinding i sin sidekjede, mens forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har oksimbindingen i sin sidekjede.
Tilfeldigvis er forbindelser som har en oksimbinding i sin sidekjede.og er ikke-insulinavhengige midler for behandling av diabetes og som har effekter lik de som er beskrevet ovenfor, blitt beskrevet etter prioritetsdatoen for foreliggende søknad. Disse forbindelser innbefatter f.eks. aromatiske oksiminoderivater slik som (4-1) 5-[4-[2-[(4-hydroksyindan-1-yl)iminoksy]etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5 - [4- [2 - [ (2,3-dihydro-6-fenylbenzofuran-3-yl)iminoksy]etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-[(5-klorindan-l-yl)iminoksy]etoksy]-benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-[(5-metylindan-l-yl)imin-oksy] etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-[(5,6-metylen-dioksyindan-1-yl)iminoksy]etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-[(5-fenylindan-l-yl)iminoksy]etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion og er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 96/38427 (publikasjonsdato: 5. desember 1996) og japansk patentsøknad (Kokai) nr. Hei 9-48770 (publikasjonsdato: 18. februar 1997);
oksimderivater slik som (4-2) 5-[4-[2-[ [ [1-(4-bifenylyl)etyliden]amino]oksy]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]amino]oksy]etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-[2-[[[l-(2-fenyl-5-pyridyl)-etyliden]amino]oksy]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-[2-[[[1-(2-metoksy-5-pyridyl)etyliden]amino]oksy]etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion er beskrevet i EP 708098A (publikasjonsdato: 24. april 1996) og japansk patentsøknad (Kokai) nr. Hei 9-48779 (publikasjonsdato: 18. februar 1997).
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye fenylalkylkarboksylsyrederivater som er kjennetegnet ved formel (I):
hvori
R<1> betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
R2 betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra"2 til 6 karbonatomer,
R3 betegner et hydrogenatom,
Z betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
W betegner (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en aminogruppe, (v) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (viii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra halogenatomer og rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, (ix) en fenyltiogruppe, (x) en fenylaminogruppe, (xi) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe,
X betegner en fenylgruppe som kan ha 1 substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er (i) en fenylgruppe som kan være substituert med en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller et halogenatom, eller (ii) en pyridy1gruppe, og
Y betegner et oksygenatom,
farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav.
Oppfinnelsen angår også et preparat med hyperglykemisk aktivitet, som er kjennetegnet ved at det omfatter et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, og som aktiv bestanddel, fenylalkylkarboksylsyrederivatet, farmako-logiske akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav av generell formel (I).
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) kan omdannes til et_syreaddisjonssalt i henhold til konvensjonelle metoder når de "har en basisk gruppe. Et slikt salt innbefatter f.eks. salter av hydrohalogensyre slik som hydrofluorsyre, saltsyre, hydrobromsyre og hydrojodsyre; uorganiske syresalter slik som nitrat, perklorat, sulfat og fosfat; salter av lavere alkansulfonsyre slik som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og etansulfonsyre; salter av arylsulfonsyre slik som benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; salter av aminosyre slik som glutaminsyre og asparaginsyre; og salter av karboksylsyre slik som eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, benzosyre, mandelsyre, askorbinsyre, melke-syre, glukonsyre og sitronsyre, fortrinnsvis saltene av hydrohalogensyre .
Enn videre kan forbindelsene av formel (I) omdannes til et metallsalt i henhold til konvensjonelle metoder når de har en karboksylgruppe. Et slikt salt innbefatter f.eks. salter av alkalimetall slik som litium, natrium og kalium; salter av jordalkalimetall slik som kalsium, barium og magnesium; aluminiumsalter; og lignende, fortrinnsvis saltene av alkalimetall .
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) kan omdannes til en farmakologisk akseptabel ester i henhold til konvensjonelle metoder. De farmakologisk akseptable estere av fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) anvendes medi-sinsk som fenylalkylkarboksylsyren av formel (I) og er ikke spesielt begrenset så lenge den kan være farmakologisk akseptabel .
Esteren av fenylalkylkarboksylsyren av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, aralkylgruppe med fra 7 til 19 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med rettkjedet eller forgrenet alkanoyloksy med fra 1 til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med rettkjedet eller forgrenet alkyloksykarbonyloksy med fra 1 til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med sykloalkylkarbonyloksy med fra 5 til 7 karbonatomer, rettkjedet eller férgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med sykloalkyloksykarbonyloksy med fra 5 til 7 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med arylkarbonyloksy med fra 6 til 10 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med aryloksykarbonyloksy med fra 6 til 10 karbonatomer, og 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylgruppen som har rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som en substituent ved 5-stillingen.
Den rettkjedede eller forgrenede alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og den rettkjedede eller forgrenede alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer innbefatter f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, pentyl-, 1-metylbutyl-, 2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 1,2-dimetylpropyl-, 2,2-dimetylpropyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, 1-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 4-metylpentyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 1-etylbutyl-, 2-etylbutyl-, •1,1, 2-trimetylpropyl- eller 1, 2 , 2-trimetylpropylgruppene, fortrinnsvis den rettkjedede eller forgrenede alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, mer fordelaktig metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og isobutyl, og helst metyl og etyl.
Aralkylgruppen med fra 7 til 19 karbonatomer innbefatter f.eks. benzyl-, fenetyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbut-yl-, 1-naftylmetyl-, 2-naftylmetyl- eller difenylmetylgruppen, fortrinnsvis benzylgruppen.
Sykloalkylgruppen med fra 5 til 7 karbonatomer innbefatter f.eks. syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl, fortrinnsvis sykloheksyl.
Arylgruppen med fra 6 til 10 karbonatomer innbefatter f.eks. fenyl eller naftyl, fortrinnsvis fenyl.
Eksempler på foretrukne esterrestgrupper innbefatter f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl-, benzyl-, acetoksymetyl-, 1-(acetoksy)etyl-, propion-yloksymetyl-, 1 r(propionyloksy)etyl-, butyryloksymetyl-, 1-(butyryloksy)etyl-, isobutyryloksymetyl-, 1-(isobutyryloksy)-etyl-, valeryloksymetyl-, 1-(valeryloksy)etyl-, isovalerylok-symetyl-, 1-(isovaleryloksy)etyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-(pivaloyloksy)etyl-, metoksykarbonyloksymetyl-, 1-(metoksykar-bonyloksy)etyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, 1-(etoksykarbonyl-oksy)etyl-, propoksykarbonyloksymetyl-, 1-(propoksykarbonyl-oksy)etyl-, isopropoksykarbonyloksymetyl-, 1-(isopropoksykar-bonyloksy)etyl-, butoksykarbonyloksymetyl-, 1-(butoksykarbon-yloksy)etyl-, isobutoksykarbonyloksymetyl-, 1-(isobutoksykar-bonyloksy)etyl-, t-butoksykarbonyloksymetyl-, 1-(t-butoksykar-bonyloksy)etyl-, syklopentankarbonyloksymetyl-, 1-(syklopen-tankarbonyloksy)etyl-, sykloheksankarbonyloksymetyl-, 1-(sykloheksankarbonyloksy)etyl-, syklopentyloksykarbonyloksy-metyl-, 1-(syklopentyloksykarbonyloksy)etyl-, sykloheksylok-sykarbonyloksymetyl-, 1-(sykloheksylkarbonyloksy)etyl-, benz-oyloksymetyl-, 1-(benzoyloksy)etyl-, fenoksykarbonyloksy-metyl-, 1-(fenoksykarbonyloksy)etyl- og 5-metyl-2-okso-1,3-di-oksolen-4-ylgruppene.
Leilighetsvis har forbindelsen av formel (I) forskjellige isomerer. Eksempelvis er det optiske isomerer av-ledet fra asymmetrien av karbonet ved a-stillingen av karbok-sylgruppen. I formel (I) er stereoisomerer basert på det asym-metriske karbonatom og ekvivalente og ikke-ekvivalente vekt-blandinger av disse stereoisomerer alle representert ved den enkelte formel. Foreliggende oppfinnelse innbefatter derfor alle disse isomerer og blandingen av disse isomerer.
I fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) kan enn videre cis-isomerer og trans-isomerer basert på geometrisk isomeri, eksistere i oksimgruppen. I formel (I) er begge isomerer basert, på geometrisk isomeri og den ekvivalente og ikke-ekvivalente vektblanding av disse isomerer alle representert ved den enkelte formel. Foreliggende oppfinnelse innbefatter derfor alle disse isomerer og blandingen av disse isomerer.
I det tilfelle hvor fenylalkylkarboksylsyren av formel (I) eller saltet derav danner solvater (f.eks. hydrater), innbefatter foreliggende oppfinnelse alle disse forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter enn videre alle forbindelser som metaboliseres in vivo til å bli omdannet til fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) eller saltene derav, f.eks. amidderivatene, dvs. prolegemidler.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) innbefatter fortrinnsvis
(1) en forbindelse hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (2) en forbindelse hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (3) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, (4) en forbindelse hvori R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, (5) en forbindelse hvori R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, (6) en forbindelse hvori R<2> er en etylen-, trimetylen- eller metyletylengruppe,
(7) en forbindelse hvori R<2> er en etylengruppe,
(8) en forbindelse hvori X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av fenyl (fenylgruppen kan være substituert med metoksy eller fluor), og pyridyl, (9) en forbindelse hvori X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av fenyl-, 4-metoksyfenyl-, 4-fluorfenyl- og pyridylgrupper. (10) en forbindelse hvori X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er valgt fra fenyl- og pyridylgrupper . (11) en forbindelse hvori Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer. (12) en forbindelse hvori Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer,
(13) en forbindelse hvori Z er en metylengruppe.
(14) en forbindelse hvori W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fluoratomer, kloratomer og bromatomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe, (15) en forbindelse hvori W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene ér like eller forskjellige fra hverandre, og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe, (16) en forbindelse hvori W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre, og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe, (17) en forbindelse hvori W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4 - fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe, (18) en forbindelse hvori W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, dietylamino-, N-fenyl-N-etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino-, 3-fenylpropyl- eller 1-pyrrolylgruppe, (19) en forbindelse hvori W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino- eller 3 - fenylpropylgruppe, (20) en forbindelse hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fluoratomer og kloratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe;
X er én arylgruppe med fra 6 til 10 karbonatomer som kan ha 1 substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a nevnt ovenfor er valgt fra gruppen bestående av fenylgrupper (fenylgruppen kan være substituert med rettkjedet eller forgrenet alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, eller halogen), eller (viii) pyridyl; og
Y er et oksygenatom.
(21) en forbindelse hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellig fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe (som kan være substituert med en metoksy-gruppe eller et fluoratom) og en pyridylgruppe; og
Y er e.t oksygenatom,
(22) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer;
R<2> er en etylengruppe;
R<3> er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom,
(23) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller
2 karbonatomer;
R<2> er en etylengruppe;
R<3> er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en~3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom,
(24) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller
2 karbonatomer;
R2 er en etylengruppe;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er en butyl-, etoksy-, rhetyltio-, etylamino-, dietylamino-, N-fenyl-N-etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino-, 3-fenylpropyl- eller 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom,
(25) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller
2 karbonatomer;
R2 er en etylengruppe;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, fenoksy- , 4-klorfenoksy-, 4 - fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylf enoksy-, fenyltio-, fenylamino- eller 3-fenylpropylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom.
Særlig foretrukne forbindelser er: 2-etoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2-metyltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2- fenyltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 3- [4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-(fenylamino)propionsyre, 2-fenylamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]-aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre, 2- etylamino-3-[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy] etoksy]fenyl]propionsyre, -2- (N,N-dietylamino) -3- [4- [2- [ [1- [4- (2-pyridyl) f enyl] etyliden] aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre,
3- [4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-[N-fenyl-N-etylamino]propionsyre,
3-[4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-pyrrolylpropionsyre,
2-(3-fenylpropyl)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]-aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre,
2-butyl-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, og
2-fenoksy-3-[4 - [2 - [ [1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatet av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, det farmakologisk akseptable salt derav eller den farmakologisk akseptable ester derav fremstilles lett i henhold til etterfølgende metode A.
hvori R1, R<2>, R<3>, X, Y og Z har de samme betydninger som definert ovenfor. I det tilfellet hvor W betegner en primær eller sekundær aminogruppe, betegner W<1> en aminogruppe hvori aminogruppen av W er beskyttet med en vanlig beskyttende gruppe slik som t-butoksykarbonyl. I det tilfellet hvor W<1 >betegner andre grupper, har W<1> samme betydning som definert ovenfor for W.
M betegner esterrestgruppen i det tilfellet hvor fenylalkylkarboksylsyren av formel (I) danner en ester.
U betegner en hydroksylgruppe, et halogenatom (fortrinnsvis klor-, brom- og jodatomer) eller en gruppe av formel
-0-S02-R<5> (hvori R<5> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer slik som metyl og etyl; en halogenert alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer slik som trifluormetyl; eller en
arylgruppe med fra 6 til 10 karbonatomer som kan ha alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, nitro eller halogen som substituent, slik som fenyl, p-tolyl, p-nitrofenyl og p-bromfenyl).
Trinn Al
Trinn Al angår fremstilling av en forbindelse av formel (IV), og forbindelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (II) med en forbindelse av formel (III) .
I det tilfellet hvor U er en hydroksylgruppe, utføres reaksjonen i henhold til reaksjonen for en konvensjonell Mitsunobu-reaksjon [0. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)].
RecLksjonen utføres vanligvis ved å bringe utgangsfor-bindelsene i kontakt med azoforbindelser og fosfiner i et løs-ningsmiddel. Azoforbindelsene anvendt i reaksjonen, er Ci-C4-alkylazodikarboksylater slik som dietylazodikarboksylat og azodikarboksamider slik som 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin. Som fosfiner anvendes et triarylfosfin slik som trifenylfosfin og et tri(Ci-C4-alkyl)fosfin slik som tributylfosfin.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, heksan og heptan; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og en blanding derav, fortrinnsvis hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner og etere. Reaksjonstemperaturen er 10 til 100 °C, fortrinnsvis 20 til 80 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reak-sjonsreagenset, reaksjonstemperaturen og løsningsmidlet, er den vanligvis 1 time til 3 dager, fortrinnsvis 5 timer til 2 dager.
I det tilfellet hvor U er halogenatomet eller en gruppe av formel: -0-S02-R<5> (hvori R<5> har den samme betydning som definert ovenfor), utføres reaksjonen i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel.
Den anvendte base innbefatter f.eks. alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid og litium-hydrid; alkalimetallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid,~ kalium-t-butoksid og litiummetoksid; alkyl-litiumforbindelser slik som butyllitium og metyllitium; litiumamider slik som litiumdietylamider, litiumdiisopropyl-amid og litium-bis(trimetylsilyl)amid; alkalimetallhydrogen-karbonater slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogen-karbonat; og tertiære, organiske aminer slik som 1,5-diaza-bisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en og N,N-diisopropyletylamin, fortrinnsvis alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydrider og alkalimetallalkoksider.
Det inerte løsningsmiddel anvendt i reaksjonen, er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som benzen og toluen; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol, etanol og t-butanol; amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og N-metylpyrrolidinon; ketoner slik som aceton og 2-butanon; nitriler slik som acetonitril; sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og en blanding derav, fortrinnsvis etere, amider, ketoner og sulfoksider.
I det tilfellet hvor foreliggende reaksjon utføres i nærvær av en faseoverføringskatalysator slik som benzyltri-etylammoniumjodid og tetrabutylammoniumjodid, anvendes alkalimetallhydroksider slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid som en base. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel av et tolagssystem av vann og halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid og kloroform.
Reaksjonstemperaturen er -10 til 12 0 °C, fortrinnsvis 10 til 100 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av det anvendte reagens, reaksjonstemperatur, etc, er den 3 0 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer.
I det tilfellet hvor W<1> betegner en primær eller sekundær aminogruppe som er beskyttet med en konvensjonell beskyttende gruppe slik som t-butoksykarbonyl, kan enn videre avbeskyttelse utføres etter kjente metoder etter reaksjonen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse av formel (IV) med en syre slik som saltsyre, ved romtemperatur i 3 0 minutter til 2 timer.
Trinn A2
Trinn A2 angår fremstilling av et fenylalkylkarboksylsyrederivat av formel (I), og forbindelsen fremstilles ved fjerning av esterresten av en forbindelse av formel (IV).
Foreliggende trinn utføres ved hydrolyse av en forbindelse av formel (IV) med en base i et løsningsmiddel.
I foreliggende reaksjon er løsningsmidlet ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen, og innbefatter fortrinnsvis f.eks. etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol og etanol; vann; og en blanding derav.
Basen anvendt i reaksjonen, innbefatter f.eks. alkalimetallhydroksider slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid, og alkalimetallkarbonater slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat, fortrinnsvis alkalimetallhydroksider.
Selv om reaksjonstemperaturen varierer avhengig av det anvendte løsningsmiddel og base, er den 0 til 100 °C, fortrinnsvis 10 til 80 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av løsnings-midlet, den anvendte base og reaksjonstemperaturen, er den vanligvis 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 16 timer.
I det tilfellet hvor esterresten er t-butyl-, difenylmetyl- eller p-metoksybenzylgruppen, utføres foreliggende trinn også ved omsetning av forbindelsen av formel (IV) med organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, trifluoreddik-syre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og trifluormetansulfonsyre, og mineralsyrer slik som saltsyre og svovelsyre i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Foreliggende trinn utføres fortrinnsvis ved omsetning med tri-fluoreddiksyre eller saltsyre.
I foreliggende reaksjon, i det tilfellet hvor løs-ningsmiddel anvendes, er det anvendte løsningsmiddel ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, heksan og heptan; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol og etanol; amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; estere slik som metylacetat og etylacetat; vann; en blanding derav, fortrinnsvis eterne.
Selv om reaksjonstemperaturen varierer avhengig av den anvendte syre, er den -10 til 120 °C, fortrinnsvis 0 til 100 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av syren og reaksjonstemperaturen, er den vanligvis 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 16 timer.
I det tilfellet hvor esterresten er aralkylgruppen slik som benzyl- og difenylmetylgruppene, utføres foreliggende trinn også ved katalytisk hydrogenering av forbindelsen av formel (IV). Den anvendte katalysator innbefatter f.eks. palladium- karbon, palladium-sort, platinaoksid og platinasort, fortrinnsvis palladium-karbon.
Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et løsnings-middel . Det anvendte løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, heksan og heptan; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol, etanol og isopropanol; amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; karboksylsyrer slik som maursyre og eddiksyre; og en blanding av disse, fortrinnsvis alkoholene.
Reaksjonstemperaturen er 10 til 14 0 °C, fortrinnsvis 20 til 120 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reak-sjonsreagenset, reaksjonstemperaturen og løsningsmidlet, er den vanligvis 3 0 minutter til 3 dager, fortrinnsvis 1 time til 1 dag.
Forbindelsen av formel (IV) anvendt i metode A, kan også fremstilles i henhold til metode B.
hvori R1, R<2>, R<3>, U, X, Y, Z, W og M har de samme betydninger som definert ovenfor.
Trinn Bl i metode B angår fremstilling av forbindelsen av formel (IV). Forbindelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (V) med en forbindelse av formel
(VI) .
Reaksjonen utføres på lignende måte som den som er beskrevet i trinn Al i metode A, som allerede er blitt beskrevet i detalj.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatet av formel (I) og forbindelsen av formel (IV) kan også fremstilles i henhold til den etterfølgende metode C.
hvori R1, R2, R3, U, X, Y, W, W<1> og M har de samme betydninger som definert ovenfor.
R<6> betegner et hydrogenatom, R<7> betegner en beskyttende gruppe av aminogruppen, eller R6 og R7 betegner sammen en beskyttende gruppe av aminogruppen.
Den beskyttende gruppe av aminogruppen er en beskyttende gruppe kjent innen organisk syntesekjemi. Eksempler på slike beskyttende grupper innbefatter en C7-Ci4-aralkylgruppe slik som benzyl, difenylmetyl og trityl; en Ci-C4-alifatisk acylgruppe som kan være substituert med fluor slik som formyl og trifluoracetyl; en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe slik som t-butoksykarbonyl; og en benzyloksykarbonylgruppe som kan være substituert med metoksy eller nitro, slik som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p-nitrobenzyloksykarbon-yl. I det tilfellet hvor R<6> og R7 tatt sammen betegner den beskyttende gruppe av aminogruppen, innbefatter de beskyttende grupper f.eks. ftaloylgrupper. Benzyl-, trityl-, t-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl- og ftaloylgruppene er foretrukne.
Trinn Cl
Trinn Cl angår fremstilling av forbindelsen av formel (VIII) og utføres ved omsetning av en forbindelse av formel
(VII) med en forbindelse av formel (III) .
Foireliggende trinn utføres på lignende måte som det som er beskrevet i trinn Al i metode A.
Trinn C2
Trinn C2 angår fremstilling av en forbindelse av formel (IX) og utføres ved fjerning av den beskyttende gruppe R<7 >i forbindelsen av formel (VIII).
Hvor den beskyttende gruppe R7 er en gruppe som kan -fjernes ved katalytisk reduksjon, slik som aralkyl- og aralkyloksykarbonylgruppene eller en gruppe som kan fjernes med en syre slik som trityl- og t-butoksykarbonylgruppene, utføres avbeskyttelsen på lignende måte som beskrevet i trinn A2 i metode A.
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe R<7> er en alifatisk acylgruppe slik som formyl og trifluoracetyl, fjernes den under basiske betingelser.
Basen anvendt her, innbefatter alkalimetallhydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid og litiumhydroksid; og alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, fortrinnsvis alkalimetallhydroksidene.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsnings-middel, f.eks. alkoholer slik som metanol og etanol; vann; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; eller en blanding derav, fortrinnsvis alkoholene.
Reaksjonstemperaturen er 0 til 100 °C, fortrinnsvis 10 til 80 °C.
Selv bm reaksjonstiden varierer avhengig av reagens, reaksjonstemperatur og løsningsmiddel, er den vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer.
I det tilfellet hvor R<6> og R<7> tatt sammen betegner en beskyttende gruppe av aminogruppen, innbefatter den beskyttende gruppe en ftaloylgruppe, og denne kan fjernes ved behandling med hydraziner eller primære aminer.
Hydrazinene anvendt her, innbefatter f.eks. hydrazin, metylhydrazin og fenylhydrazin, fortrinnsvis hydrazin. Enn videre innbefatter de anvendbare, primære aminer f.eks. metyl-amin, etylamin, propylamin, butylamin, isobutylamin, pentyl-amin og heksylamin, fortrinnsvis propylamin og butylamin.
Foreliggende reaksjon utføres i et inert løsningsmid-del, f.eks. alkoholer slik som metanol og etanol; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid og kloroform; eller en blanding av disse, fortrinnsvis alkoholene.
Reaksjonstemperaturen er 0 til 100 °C, fortrinnsvis 10 til 80 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reak-sjonsreagenset, reaksjonstemperaturen og løsningsmidlet, er den vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 time til 16 timer.
Trinn C3
Trinn C3 angår fremstilling av en forbindelse av formel (IV) og utføres ved dehydratiserings-kondensasjonsreaksjon av en aminoforbindelse av formel (IX) med en karbonylforbin-delse av formel (X).
Foreliggende trinn utføres i et inert løsningsmiddel. Det inerte løsningsmiddel som anvendes her, er ikke spesielt
begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som heksan, benzen og xylen; halogenerte hydro-
karboner slik som metylenklorid, kloroform og 1,2 dikloretan; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol og etanol; estere slik som etylacetat og butylacetat; og amider slik som dimetylformamid og dimetylacetamid, fortrinnsvis hydrokarbonene, halogenerte hydrokarboner, etere og alkoholer.
Reaksjonstemperaturen er 0 til 12 0 °C, fortrinnsvis 10 til 100 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reak-sjonsreagenset, reaksjonstemperaturen og løsningsmidlet, er den vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 time til 16 timer..
Trinn C4
Trinn C4 angår fremstilling av en forbindelse av formel (I). I det tilfellet hvor W<1> er en aminogruppe som er beskyttet med den vanlige beskyttende gruppe slik som t-butoksykarbonyl, omdannes, om ønsket, etter at den aminobeskyttende gruppe er fjernet, en forbindelse av formel (IV) til en forbindelse av formel (I) ved fjerning av esterrestgruppen. I reaksjonen utføres fjerning av den aminobeskyttende gruppe på lignende måte som beskrevet i trinn Al i metode A, og fjerning av esterresten utføres på lignende måte som beskrevet i trinn A2 i metode A.
Forbindelsen av formel (II) som er et utgangsmater-iale i metode A, kan fremstilles f.eks. i henhold til metode
D.
hvori R<1>, R2 og X har de samme betydninger som definert ovenfor, U<1> betegner et halogenatom eller en gruppe av formel: -0-S02-R<5> (hvori R<5> har den samme betydning som definert ovenfor i U).
Forbindelsen av formel (Ila) fremstilt i henhold til foreliggende fremgangsmåte, er en forbindelse av formel (II)
hvori U er en hydroksylgruppe. Forbindelsen av formel (Ilb) er en forbindelse av formel (II) hvori U er et halogenatom eller en gruppe av formel -0-S02-R<5> (hvori R<5> har samme betydning som
•definert ovenfor) .
Trinn Dl
Trinn Dl angår fremstilling av en forbindelse av formel (XII), og forbindelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (V) med en forbindelse av formel (XI).
Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som den som allerede er beskrevet i trinn Al i metode A, hvori U er et halogenatom eller en gruppe av formel: -0-S02-R<5> (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor).
Trinn D2
Trinn D2 angår fremstilling av en forbindelse av formel (Ila), og forbindelsen fremstilles ved fjerning av tetra-hydropyranylgruppen av forbindelsen av formel (XII).
Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som den som er beskrevet med hensyn til avbeskyttelse med syren som allerede er beskrevet i Trinn A2 i metode A.
Trinn D3
Trinn D3 angår fremstilling av en forbindelse av formel (Ilb), og forbindelsen fremstilles ved omdannelse av hydr-oksylgruppen i forbindelsen av formel (Ila) til et halogenatom eller en gruppe av formel -0-S02-R<5> (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor).
I det tilfellet hvor U<1> i forbindelsen av formel (Ilb) er et halogenatom, fremstilles forbindelsen av formel (II) ved omsetning av forbindelse (Ila) med et halogeneringsmiddel i et løsningsmiddel.
Det anvendte halogeneringsmiddel innbefatter et tionylhalogenid slik som tionylklorid og tionylbromid; et fosfor-pentahalogenid slik som fosforpentaklorid og fosforpenta-bromid; et fosforoksyhalogenid slik som fosforoksyklorid og fosforoksybromid; oksalylklorid og lignende, fortrinnsvis et tionylhalogenid og oksalylklorid.
Det inerte løsningsmiddel som anvendes her, er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som heksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og 1,2-dikloretan; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; og estere slik som etylacetat og butylacetat, fortrinnsvis de halogenerte hydrokarboner og etere.
Reaksjonstemperaturen er -10 til 100 °C, fortrinnsvis 10 til 80 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reagens, temperatur og løsningsmiddel, er den vanligvis 3 0 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 time til 16 timer.
Alternativt fremstilles en forbindelse av formel
(Ilb) også ved omsetning av en forbindelse av formel (Ila) med et halogeneringsmiddel slik som tetrahalogenert karbon, f.eks. karbontetraklorid og karbontetrabromid og N-halogensuccinimid, f.eks. N-bromsuccinimid og N-klorsuccinimid i nærvær av tri-C6-Ci0-aryl eller tri-Ci-C4-alkylf osf iner slik som tri f enyl-fosfin og tributylfosfin. Reaksjonsbetingelsene i foreliggende reaksjon er lik de i Mitsunobu-reaksjonen beskrevet i trinn Al i fremgangsmåte A.
I det tilfellet hvor U<1> i forbindelsen av formel (Ila) er en gruppe av formel -0-S02-R<5> (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor), fremstilles en forbindelse av formel (Ilb) ved omsetning av en forbindelse av formel (Ila) med en forbindelse av formel R<5->S02C1 (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor), eller en forbindelse av formel (R<5->S02)20 (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor)
i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base.
Den anvendte base innbefatter fortrinnsvis tertiære aminer slik som trietylamin, N-metylmorfolin og N,N-diisopro-pyletylamin.
Det anvendte, inerte løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som heksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte -hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og 1,2-dikloretan; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; og estere slik som etylacetat og butylacetat, fortrinnsvis de halogenerte hydrokarboner og eterne.
Reaksjonstemperaturen er -10 til 100 °C, fortrinnsvis 0 til 60 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reagens, temperatur og løsningsmiddel, er den vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer.
Enn videre er forbindelser av formel (V) som er ut-gangsforbindelser, kjente forbindelser eller forbindelser som lett fremstilles i henhold til kjente metoder. Forbindelsene fremstilles lett ved en dehydratiserings-kondensasjonsreaksjon av de tilsvarende karbonylforbindelser med hydroksylamin
(f.eks. Shin-jikken kagaku koza, 14( 111), s. 1325, utarbeidet av The Chemical Society of Japan, publisert av Maruzen K.K.; "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", 3, s. 425, forfattere: A.R. Katritzby et al., publisert av Per-gamon (UK), 1995, etc).
Ønskede forbindelser erholdt i metode A til D, kan, om nødvendig, renses ved en konvensjonell metode, f.eks. ved kolonnekromatografi, omkrystallisering, gjenutfelling og lignende, etter hver reaksjon. Det rensede produkt kan f.eks. erholdes ved egnet nøytralisering av reaksjonsblandingen, tilsetning av et løsningsmiddel til reaksjonsblandingen for å ekstrahere denne, fordampning av løsningsmidlet fra ekstrakten og rensing av residuet ved kolonnekromatografi under anvendelse av silikagel.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, de farmakologisk akseptable salter derav eller de farmakologisk akseptable estere derav anvendes som terapeutiske eller preventive midler, spesielt som terapeutiske midler for et utall sykdommer. Eksempler på slike sykdommer er de som forårsakes ved insulinresistens, slik som hyperlipemi, hyperglykemi, fedme, svekket glukosetoleranse (IGT), insulinresistent ikke-IGT (NGT), hypertensjon, osteoporose, pankreatitt, kakeksi, fettlever, diabetisk komplikasjon (f.eks. retinopati, nefropati, katarakt, koronare -arteriesykdommer og lignende), arteriosklerose, katarakt, ges-tasjonell diabetes mellitus (GDM) og polycystisk ovariesyndrom (PCOS)inflammatoriske sykdommer (f.eks. artrosteitt, smerte, pyreksi, inflammatorisk enteritt, etc), akne, solbrenthet, psoriasis, eksem, allergiske sykdommer, astma, GI-sår, kardio-vaskulære sykdommer (f.eks. iskemiske hjertesykdommer, etc), celleskade fremkalt ved aterosklerose og iskemiske sykdommer (f.eks. hjerneskade forårsaket av apopleksi), autoimmune sykdommer (f.eks. systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritt, juvenil reumatoid artritt, Sjøgrens syndrom, diffus skleroderma, blandet bindevevssykdom, dermatomyositt, Hashi-motos sykdom, primært myxødem, thyrotoxicose, pernisiøs anemi, ulcerøs kolitt, autoimmun atrofisk gastritt, idiopatisk Addi-son-sykdom, mannlig sterilitet, Goodpastures syndrom, akutt progressiv glomerulær nefritt, myasthenia gravis, polymyositt, pemfigus vulgaris, bulløs pemfigoid, sympatetisk oftalmitt, multippel sklerose, autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura, postmyokardialt infarkt-syndrom, reumatisk feber, lupoid hepatitt, primær biliær cirrhose, Behcets sykdom, CREST-syndrom, etc), fortrinnsvis terapeutisk eller preventive midler (i særdeleshet terapeutiske midler) mot hyperglykemi, osteogenese, pankreatitt eller reumatisme, i særdeleshet hyperglykemi, pankreatitt eller reumatisme.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I), de farmakologisk akseptable salter eller estere derav administreres i forskjellige former. Administreringsformen er ikke spesielt begrenset og bestemmes avhengig av de forskjellige typer av fremstillingsformer, alder, kjønn, andre betingelser ved pasienten og lignende. Eksempelvis administreres forbindelsen oralt i form av tabletter, piller, pulvere, granuler, siruper, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler. Når det gjelder injeksjoner, administreres disse enn videre intravenøst, alene eller i en blanding med en konvensjonell adjuvans slik som glukose og en aminosyre, og, om nød-vendig, administreres den alene intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Når det gjelder stikkpiller, administreres den intrarektalt. Oral administrering er fore-trukket .
Forskjellige typer av disse preparater kan fremstilles ved blanding av en kjent adjuvans som vanligvis anvendes innen det farmasøytiske fag, slik som eksipienser, bindemidler, oppbrytende midler, smøremidler, oppløseliggjørende midler, smaksstoffer og belegningsmidler, med en forbindelse av formel (I) i henhold til en konvensjonell metode.
Når foreliggende forbindelse støpes i form av tabletter, kan substanser slik som de som konvensjonelt er kjent innen dette område som bærere, anvendes. Eksempler på slike substanser innbefatter eksipienser slik som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, urea, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og silisiumsyre; bindemidler slik som vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukoseløsning, stivelsesløsning, gelatinløsning, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat og polyvinylpyrroli-don; oppbrytende midler slik som tørr stivelse, natrium-alginat, agarpulver, laminaranpulver, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat,, polyoksyetylensorbitanfettsyreester, natriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglyserid, stivelse og laktose; oppbrytningsinhiberende midler slik som sukrose, stearinsyre, kakaosmør og hydrogenert olje; absorpsjonsakselererende midler slik som kvaternær ammoniumbase og natriumlaurylsulfat; fuk-temidler slik som glyserol og stivelse; adsorberende midler slik som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt og kolloidal silisiumsyre; og smøremidler slik som renset talkum, stearat, borsyrepulver og polyetylenglykol. Enn videre kan, om nødven-dig, tablettene formes til slike tabletter som skal påføres en belegningsfilm, f.eks. en sukkerbelagt tablett, en gelatin-belagt tablett, en enterisk belagt tablett, en filmbelagt tablett, en dobbeltlagstablett eller en multilagstablett.
Når foreliggende forbindelse formes i form av piller, kan de materialer som er kjent innen faget som en bærer, anvendes, og innbefatter f.eks. eksipienser slik som glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, hydrogenert vegetabilsk olje, kaolin og tatlkum; bindemidler slik som gummi arabicumpulver, tragantpulver, gelatin og etanol; og oppbrytende midler slik som laminaran og agar. Når foreliggende forbindelse formes i form av stikkpiller, kan de materialer som konvensjonelt anvendes innen dette område som bærer, anvendes, og innbefatter f.eks. polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin og halvsyntetiske glyserider.
I det tilfellet hvor foreliggende forbindelse fremstilles som et injeksjonspreparat, foretrekkes det at løsnin-gen og suspensjonen steriliseres og er isotoniske overfor blodet. Når foreliggende forbindelse formuleres i slike løs-ninger, emulsjoner og suspensjoner, kan alle substanser som konvensjonelt anvendes innen dette område som fortynningsmid-ler, anvendes, og innbefatter f.eks. vann, etylalkohol, pro-pylenglykol, etoksylert isostearylalkohol, polyoksylert isostearylalkohol og polyoksyetylensorbitanfettsyreester. I dette tilfelle kan leilighetsvis en tilstrekkelig mengde av NaCl, glukose eller glyserol for fremstilling av den isotoniske løs-ning være inneholdt i de farmasøytiske preparater. Enn videre kan vanlige oppløseliggjørende midler, buffere og lindrende midler også tilsettes.
Enn videre kan fargestoffer, konserveringsmidler, parfymer, smaksgivende midler, søtningsmidler og andre farma-søytiske midler være inneholdt, om nødvendig.
Mengden av de aktive bestanddeler inneholdt i de ovenfor nevnte farmasøytiske formuleringer, er ikke spesielt begrenset og velges hensiktsmessig innen et vidt område, og det er hensiktsmessig at innholdet vanligvis er fra 1 til 70 vekt% i alle preparater, fortrinnsvis fra 1 til 30 vekt%.
Dosen vil variere avhengig av tilstanden hos pasienten, alder, kroppsvekt, administreringsmetode og formulerings-form. Dosen er vanligvis 0,001 mg (fortrinnsvis 0,01 mg, og helst 0,1 mg) som en nedre grense og 2 000 mg (fortrinnsvis 200 mg, og helst 20 mg) som en øvre grense, én til flere ganger pr. dag for en voksen pasient.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
I det etterfølgende vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet mer i detalj ved hjelp av eksempler, referanseeks-empler, testeksempel og formuleringseksempler.
Eksempel 1
- Etyl- 2- etoksy- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat 49 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) ble tilsatt til en blanding av 242 mg etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat i 4 ml N,N-dimetylformamid og 2 ml toluen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter.
En løsning av 340 mg 41 -(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2 i 3 ml N,N-dimetylformamid, ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Etter reaksjonen ble etylacetat og vann tilsatt til reaksjonsblandingen, etylacetatlaget ble fraskilt, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi
(etylacetat:heksan = 3:7) under dannelse av 373 mg av den ønskede forbindelse som en sirup som raskt krystalliserte. 1) Smp. 59-61 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^"H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,95 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,29-3,40 (1H, m), 3,54-3,65 (1H, m), 3,97 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,28 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8.Hz), 7,22-7,27 (1H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d,
J=5 Hz).
Eksempel 2
2- etoksy- 3- [ 4 - [ 2 - [ [ 1- [ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
1,3 0 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en løsning av 310 mg etyl-2-etoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 1 i 5 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved
-romtemperatur i 1,5 timer. Etter reaksjonen ble etanolen fordampet under redusert trykk, og pH på blandingen ble justert til en verdi på 3 med 1 N saltsyre. Den således erholdte reak-sjonsblanding ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte krystallinske, urene produkt ble vasket med isopropyleter og heksan under dannelse av 232 mg av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 133-135 °C
2) ^-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,18 t3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,95 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz),'3,08 (1H, d, d, J=4,5, 14 Hz), 3,39-3,50 (1H, m) , 3,55-3,66 (1H, m), 4,04 (1H, d, d, J=4,5, 7,5 Hz), 4,29 (2H, t, J=5 Hz), 4,56 (2H, t, J=5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,74 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,72 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 3
Metyl- 2- fenyltio- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden]-aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
3,3 ml av en løsning av 222 mg dietylazodikarboksylat i toluen ble dråpevis tilsatt til en løsning av 256 mg 2-[[l-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etanol erholdt i referanseeksempel 1, 288 mg metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(fenyltio)-propionat erholdt i referanseeksempel 7 og 289 mg trifenylfosfin i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonsblandingen ble konsentrert.
Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi to ganger (etylacetat:heksan = 1:2 og etylacetat:benzen = 1:4) under dannelse av 366 mg av den ønskede forbindelse som en
-sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,27 (3H, s), 3,00 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 3,14 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,58 (3H, s), 3,86 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,34 (4H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,72-7,80 (2H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 4
2- fenyltio- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
2,00 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en~blanding av 350 mg metyl-2-fenyltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 3, 3 ml metanol og 2 ml dioksan, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 4 timer. Etter reaksjonen
ble reaksjonsblandingen konsentrert og fortynnet med vann. pH på reaksjonsblandingen ble deretter justert til en verdi på 3 med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 324 mg av den ønskede forbindelse som et skumak-tig, fast materiale.
1) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,24 (3H, s), 3,01 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9,5„ 14 Hz), 3,87 (1H, d, d, J=6, 9,5 Hz), 4,30 (2H, t, J=5 Hz), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23-7,32 (4H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,64 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,68-7,80 (2H, m), 7,85 (2H, d, J=8,5 Hz), -8, 66 (1H, d, J=5,5 Hz) .
Eksempel 5
Etyl- 2- fenylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden]-aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 3 under anvendelse av 256 mg 2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl] etyliden] aminoksy] etanol erholdt i referanseeksempel 1, 285 mg etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(fenylamino)propionat erholdt i referanseeksempel 5, 289 mg trifenylfosfin og 222 mg dietylazodikarboksylat, under dannelse av 375 mg av den ønskede forbindelse som krystaller.
1) Smp. 14 0 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 ~(3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s) , 3,00-3,14 (2H, m) , 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 4,15 (1H, brs) , 4,26-4,34 (3H, m) , 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13-7,27 (3H, m) , 7,75-7,78 (2H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 6
2- fenylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionsyre
Reaksjonen ble utført i henhold til eksempel 4 under anvendelse av 260 mg etyl-2-fenylamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl) fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 5 og 1,00 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløs-ning. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert og fortynnet med vann. pH på reaksjonsblandingen ble justert til en verdi på 4 med 1 N saltsyre, og det utfelte materiale ble erholdt ved filtrering. Det utfelte materiale ble vasket med vann og isopropyleter under dannelse av 224 mg av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 149-152 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,27 (3H, s), 3,04 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,17 (1H, d, d, J=5,5, 14 Hz), 4,25-4,30 (3H, m), 4,54 (2H, t,
J=5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 6,69 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,17 (4H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,77-7,83 (2H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 7
Etyl- 2-( N, N- dietylamino)- 3-[ 4-[ 2-[[ l-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksj_on og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 337 mg 41 -(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 243 mg etyl-2-(N,N-dietylamino)-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat erholdt i referanseeksempel 9 og 44 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 481 mg av den ønskede
forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,02 (6H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,52 (2H, sekstett, J=7 Hz), 2,78 (2H, sekstett, J=7 Hz), 2,80 (1H, d, d, J=6, 13,5 Hz), 3,01 (1H, d, d, J=9, 13,5 Hz), 3,56 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 4,00-4,14 (2H, m), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,27 (1H, m), 7,75-7,78 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=4,5 Hz). Eksempel 8 - 2- ( N, N- dietylamino) - 3- [ 4- [ 2- [ [ 1- [ 4- ( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] - aminoksy] etoksy] fenyl] propionsyre 2,75 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en blanding av 474 mg etyl-2-(N,N-dietylamino)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-propionat erholdt i eksempel 7, 5 ml metanol og 3 ml dioksan. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50 °C i 18 timer. Etter reaksjonen ble metanol og dioksan fordampet under redusert trykk, og residuet ble deretter fortynnet med vann. pH på blandingen ble justert til en verdi på 4 ved tilsetning av 2,75 ml 1 N saltsyre, og det utfelte materiale ble oppsamlet ved filtrering. Det utfelte materiale ble vasket med vann og isopropyleter under dannelse av 44 0 mg av den ønskede forbindelse . 1) Smp. 157-159 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 0,96 (6H, t, J=7 Hz), 2,23 (3H, s), 2,54-2,78 (5H, m), 2,96 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz), 3,48 (1H, t, J=7 Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 4,46 (2H, t, J=5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35-7,40 (1H, m), 7,80 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,90 (1H, d, t, J=l,5, 7,5 Hz), 8,01 (1H, d,
J=8 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,68 (1H, d, J=4 Hz).
Eksempel 9
Etyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]-2-( fenylamino) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 3 under anvendelse av 179 mg 2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden] aminoksy] etanol erholdt i referanseeksempel 3, 200 mg etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(fenylamino)propionat erholdt i referanseeksempel 5, 183 mg trifenylfosfin og 122 mg dietylazodikarboksylat, under dannelse av 2 82 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
-1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<X>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,00-3,14 (2H, m), 4,12 (2H, d, q, J=l,7 Hz), 4,25-4,33 (3H, m), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,33-7,48 (3H, m), 7,58-7,61 (4H, m), 7,70-7,74 (2H, m).
Eksempel 10
3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]- 2-( fenylamino) propionsyre
En løsning av 72 mg litiumhydroksidmonohydrat og 3 ml vann ble tilsatt til en løsning av 282 mg etyl-3-[4-[2-[ [1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-(fenylamino)propionat erholdt i eksempel 9 i 3 ml dioksan. Blandingen ble omrørt ved 6 0 °C i 1 time. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert og fortynnet med vann. 1,71 ml 1 N saltsyre ble deretter tilsatt til den resulterende blanding, og det således erholdte produkt ble ekstrahert med en stor mengde varmt etylacetat. Ekstrakten ble konsentrert til ca. 5 ml, og 229 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt ved filtrering. 1) Smp. 184-187 °C
2) ^-H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 2,20 (3H, s), 2,90 (1H, d, d, J=8, 14 Hz), 3,00 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 4,05 (2H, d, d, J=6, 8 Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 4,46 (2H, t, J=5 Hz), 6,51-6,58 (3H, m), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, t, J=8 Hz), 7,21 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,36--7,51 (3H, m) , 7,68-7,77 (6H, m) .
Eksempel 11
Etyl- 3-[ 4-[ 2- [ [ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]-2-( N- fenyl- N- etylamino) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 3 under anvendelse av 230 mg 2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden] aminoksy]etanol erholdt i referanseeksempel 3, 300 mg 3-(4-hydroksyf enyl)-2 - (N-f enyl-N'-etylamino) propionat erholdt i referanseeksempel 6, 236 mg trifenylfosfin og 157 mg dietylazodikarboksylat, under dannelse av 3 53 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) 1H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,08 C3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,05 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz), 3,24-3,46 (3H, m), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 4,26 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, t, J=7,5 Hz), 4,53 (2H, t, J=5 Hz), 6,66-6,76 (3H, m), 6,86 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,58-7,61 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 12
3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]- 2-( N-fenyl- N- etylamino) propionsyre- hydroklorid
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 4 under anvendelse av 353 mg etyl-3 - [4-[2-[ [1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-(N-fenyl-N-etylamino)propionat erholdt i eksempel 11, og 2 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning. Det således erholdte produkt ble ytterligere behandlet med en 4 N hydrogenklorid-dioksanløsning under dannelse av 280 mg av hydrokloridet av den ønskede forbindelse som et amorft pulver.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 2,21 (3H, s), 3,02 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,17 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 3,20-3,40 (2H, m) , 4,23 (2H, t, J=5 Hz), 4,45 (2H, t, J=5 Hz), 4,53 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 6,61-6,72 (3H, m), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,17 (4H, m) , 7,36-7,51 (3H, m) , 7,69-7,78 (6H, m) .
Eksempel 13
Etyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]-2- pyrrolylpropionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 333 mg 2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etylmetansulfonat erholdt i referanseeksempel 4, 260 mg etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-pyrrolylpropionat erholdt i referanseeksempel 8, og 50 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 440 mg av den ønskede forbindelse som en gummi.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^"H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,19 (1H, d, d, J=8,5, 14 Hz), 3,34 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 4,52 (1H, t, J=5 Hz), 4,68 (1H, d, d, J=6,5, 8,5 Hz), 6,13-6,15 (2H, m) , 6,71-6,73 (2H, m) , 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,33-7,48 (3H, m), 7,58-7,61 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz). Eksempel 14 3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]- 2-pyrrolylpropionsyre Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 10 under anvendelse av 167 mg etyl-3-[4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-pyrrolylpropionat erholdt i eksempel 13, og 42 mg litiumhydroksidmonohydrat -under dannelse av 135 mg av den ønskede forbindelse som krystaller . 1) Smp. 163-165 °C
2) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 2,26 (3H, s), 3,17 (1H, d, d, J=9,5, 14 Hz), 3,38 (1H, d, d, J=5,5, 14 Hz), 4,24 (2H, t, J=5 Hz), 4,51 (2H, t, J=5 Hz), 4,67 (1H, d, d, J=5,5, 9,5 Hz), 6,09-6,11 (2H, m), 6,70-6,72 (2H, m), 6,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,92 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,33-7,48 (3H, m), 7,56-7,62 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 15
Etyl- 2- etylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden]-aminoksy] etoksy] fenyl] propionat- hydroklorid
(a) Etyl- 2- N-( t- butoksykarbonyl) etylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2-pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 3 under anvendelse av 256 mg 2-[[1-(4-(2-pyridyl)-fenyl]etyliden]aminoksy]etanol erholdt i referanseeksempel 1, 337 mg etyl-2-N-(t-butoksykarbonyl)etylamino-3-(4-hydroksyfenyl) propionat erholdt i referanseeksempel 10, 289 mg trifenylfosfin og 556 mg diisopropylazodikarboksylat, under dannelse av 32 0 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (27 0 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,92 (3H, t, J=7 Hz), 1,18-1,32 (3H, m), 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,55-2,85 (1H, m), 3,00-3,40 (3H, m), 3,85-4,25 (3H, m), 4,28 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,88 -(2H, d, J=8,5 Hz), 7,05-7,14 (2H, brd, J=8,5 Hz), 7,22-7,26 (1H, m), 7,75-7,82 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
(b) Etyl- 2- etylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat- hydroklorid
312 mg etyl-2-N-(t-butoksykarbonyl)etylamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 15(a), ble oppløst i 5 ml av en 4 N hydrogenklorid-dioksanløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble pulverisert i etyleter, og pulveret ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 273 mg av hygroskopisk hydroklorid av den ønskede forbindelse.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 1,10 ~(3H, t, J=7 Hz), 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 2,25 (3H, s), 2,95-3,06 (2H, m), 3,39 (1H, q, J=7 Hz), 4,08 (2H, q,
J=7 Hz), 4,18-4,22 (1H, m), 4,29 (2H, t, J=5 Hz), 4,50 (2H, t, J=5 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,85 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,17-8,21 (2H, m), 8,77 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 16
2- etylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionsyre
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 2 under anvendelse av 273 mg etyl-2-etylamino-3-[4-[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-propionat erholdt i eksempel 15, og 2,4 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning. Når pH på den således erholdte reak-sjonsblanding var justert til en verdi på 4 med 1 N saltsyre, ble den ønskede forbindelse erholdt som et utfelt materiale. Det utfelte materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann under dannelse av 186 mg av den ønskede forbindelse.
Smp. 220-222 °C (dekomp.).
Eksempel 17
Etyl- 2- metyltio- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 1,26 g 41 -(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 0,83 g etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(metyltio)propionat erholdt i referanseeksempel 11(b) og 0,17 g natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 1,50 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,16 (3H, s) , 2,28 (3H, s) , 2,90 (1H, d, d; J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,40 (1H, d, d, J=6,5, 9 Hz), 4,13 (2H, d, q, J=3, 7 Hz), 4,28 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,75-7,78 (4H, m) , 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 18
2- metyltio- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
5,05 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en løsning av 1,20 g etyl-2-metyltio-3-[4-[2-[[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 17 i 2 0 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 30 minutter. Etter reaksjonen ble etanolen fordampet under redusert trykk, og 5,05 ml 1 N saltsyre ble tilsatt til det således erholdte residuum, etterfulgt av eks-traksjon av det utfelte produkt med etylacetat. Den således erholdte ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det således erholdte, gjenværende pulver ble vasket med isopropyleter under dannelse av
-0,95 g av den ønskede forbindelse.
1) Smp. 114-118 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,91 (1H, d, d, J=5,5, 14 Hz), 3,18 (1H, d, d, J=10, 14 Hz), 3,44 (1H, d, d, J=5,5, 10 Hz), 4,33 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26-7,32 (1H, m) , 7,63 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,71-7,84 (2H, m), 7,87 (2H, d,
J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 19
Etyl- 2-( 3- fenylpropyl)- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 1,09 g 4'-(2-pyridyl)acetofenonoksim-O-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 1,00 g etyl-2-(4-hydroksybenzyl)-5-fenylvalerat erholdt i referanseeksempel 12 (c) og 160 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon), under dannelse av 1,54 g av den ønskede forbindelse som krystaller. 1) Smp. 53-55 °C
2) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
1H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,49-1,75 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,56-2,71 (4H, m), 2,84 (1H, d, d, J=7,5, 12,5 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,29 (6H, m), 7,75-7,78 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=5 Hz).
- Eksempel 2 0
2- ( 3- fenylpropyl) - 3-[ 4-[ 2-[[ l-[ 4- ( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] - aminoksy] etoksy] fenyl] propionsyre
0,67 g kaliumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 1,20 g etyl-2-(3-fenylpropyl-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]-etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 19 i 20 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. Til residuet ble det tilsatt vann, is og etylacetat, og pH på reaksjonsblandingen ble justert til en verdi på 4 med 3 N saltsyre. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt. Den således erholdte ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter fordampet under redusert trykk under dannelse av 1,10 g av den ønskede forbindelse som en gummi.
415 mg av den således erholdte, ønskede forbindelse
ble oppløst i 10 ml etanol, og 0,80 ml av en 1 N vandig natri-umhydroksidløsning ble tilsatt, etterfulgt av konsentrering av den resulterende blanding. Det således erholdte, faste materiale ble vasket med etyleter under dannelse av 0,42 g av
natriumsaltet av den ønskede forbindelse som et amorft, fast materiale.
1) """H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 1,40-1,67 (5H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,36-2,51 (4H, m) , 2,83 (2H, d, d, J=7, 13,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=4 Hz), 4,48 (2H, t, J=4 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,06-7,12 (5H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,35 (1H, d, d, J=5, 6 Hz), 7,79 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, t, J=l,5, 8 Hz), 7,97 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,67 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 21
Etyl- 2- fenoksy- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 1,18 g 41 - (2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 1,28 g etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-fenoksypropionat erholdt i referanseeksempel 13 (c) , og 154 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 1,2 8 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,26 (3H, s), 3,17-3,20 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 4,74 (1H, d, d, J=5,5, 6,5 Hz), 6,82-6,96 (5H, m) , 7,21-7,26 (5H, m), 7,74-7,77 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 22
2- fenoksy- 3- [ 4 - [ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 18 under anvendelse av 1,28 g etyl-2-fenoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy] etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 20, og 7,00 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning under dannelse av 1,13 g av den ønskede forbindelse som et krystallinsk pulver. 1) Smp. 145-148 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,25 (3H, s), 3,22 (2H, d, J=6 Hz), 4,29 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,54 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,81 (1H, t, J=6 Hz), 6,86-6,97 (5H, m), 7,21-7,31 (5H, m), 7,67-7,89 (6H, m), 8,72 (1H, d, J=5 Hz).
- Eksempel 23
Etyl- 2- butyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 1,35 g 4'-(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 1,00 g etyl-2-(4-hydroksybenzyl)kaproat erholdt i referanseeksempel 14(c), og 200 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 0,94 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,87 C3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t J=7 Hz), 1,20-1,40 (4H, m) , 1,40-1,70 (2H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,51-2,72 (2H, m) , 2,86 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,21-7,27 (1H, m) , 7,71-7,80 (4H, m) , 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 24
2- butyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 18 under anvendelse av 0,94 g etyl-2-butyl-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]benzyl]propionat erholdt i referanseeksempel 23, og 3,86 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning under dannelse av 0,69 g av den ønskede forbindelse som en gummi.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,88 (3H, t, J=8,5 Hz), 1,23-1,37 (4H, m), 1,43-1,73 (2H, m), 2,60-2,74 (2H, m), 2,90 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,30 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,68-7,81 (4H, m), 7,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 25
2- butyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre- natriumsalt
0,69 g 2-butyl-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden] aminoksy] etoksy] f enyl] propionsyre erholdt i eksempel 24, ble behandlet med 1,50 ml 1 N natriumhydroksid i henhold til eksempel 20 under dannelse av 0,65 g av den ønskede forbindelse som et pulver.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 0,79 ~(3H, t, J=6,5 Hz), 1,04-1,30 (5H, m) , 1,30-1,49 (1H, m) , 2,09-2,25 (1H, m) , 2,23 (3H, s) , 2,39 (1H, d, d, J=7,5, 13,5 Hz), 2,78 (1H, d, d, J=7,5, 13,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,47 (2H, t, J=4,5 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,37 (1H, d, d, J=6, 7,5 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, d, t, J=2, 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=8 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,5 Hz).
Referanseeksempel 1
2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etanol
(a) 4'-( 2- pyridyl) acetofenon
Etter at 21 ml av en 3 M metylmagnesiumbromid-dietyl-eterløsning ble dråpevis tilsatt til en løsning av 3,10 g 4-(2-pyridyl)benzonitril i 120 ml diklormetan under isavkjøling og i en nitrogenatmosfære, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer. Etter reaksjonen ble en vandig ammonium-kloridløsning og etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding. Etylacetatlaget ble fraskilt fra reaksjonsblandingen, ble tørket over
-vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat :heksan = 1:2) under dannelse av den urene, ønskede forbindelse som krystaller. Den urene forbindelse ble enn videre vasket med diisopropyleter-heksan under dannelse av 1,56 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 116-118 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,66 (3H, s), 7,30 (1H, d, d, J=4,5, 9 Hz), 7,79-7,81 (2H, m), 8,05-8,13 (4H, m), 8,74 (1H, d, J=4,5 Hz).
(b) 4'-( 2- pyridyl) acetofenonoksim
46,0 g hydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt til en natriummetoksid-metanolløsning fremstilt fra 14,1 g natrium og 3 00 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 0 minutter. 23,0 g 4'-(2-pyridyl)acetofenon erholdt i referanseeksempel 1(a), ble tilsatt til den resulterende oppslemning, og
blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. 0,3 1 etylacetat og 0,3 1 vann ble tilsatt til residuet, og blandingen ble omrørt, etterfulgt av oppsamling av 10,98 g av den utfelte, ønskede forbindelse ved filtrering. Etylacetatlaget i filtratet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Det således erholdte, krystallinske residuum ble vasket med diisopropyleter under dannelse av 12,56 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 177-178 °C
2) ^-H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloro--form, var som følger: 2,20 (3H, s), 7,35 (1H, d, d, J=4, 7,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, d, d, J=7,5, 8 Hz), 8,00 (1H, d,
J=8 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,68 (1H, d, J=4 Hz).
(c) 4'-( 2- pyridyl) acetofenonoksim- 0- 2 -[( tetrahydropyran- 2- yl)-oksy] etyleter
6,00 g kaliumkarbonat ble tilsatt til en løsning av 3,2 0 g 2-(2-brometoksy)tetrahydropyran, 1,3 0 g 4'-(2-pyridyl)-acetofenonoksim erholdt i referanseeksempel 1(b) i 27 ml N,N-dimetylacetamid, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 16 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen oppløst i etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble fraskilt, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Etylacetatet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) under dannelse av 2,1 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
(d) 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etanol
1.30 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt til en løsning av 2,01 g 4'-(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-[(tetrahydropyran-2-yl)oksy]etyleter erholdt i referanseeksempel 1(c) i 30 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, etterfulgt av konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og vandig natriumbikarbonat og ble nøytralisert med natriumbikarbonatpulver. Etylacetatlaget ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ekstrakten ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av den ønskede forbindelse som krystaller. Denne urene forbindelse ble vasket med diisopropyleter-heksan under dannelse av 1,35 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 74-76 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av -TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert -kloroform, var som følger: 2.31 (3H, s), 2,57 (1H, t, J=6 Hz), 3,95-3,99 (2H, m) , 4,34-4,36 (2H, m) , 7,24-7,27 (1H, m) , 7,74-7,77 (4H, m) , 8,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, d, J=l,5, 5 Hz).
Referanseeksempel 2
41- 2-( 2- pyridyl) acetofenonoksim- 0- 2-( metansulfonyloksy) etyleter
0,82 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av 10 ml diklormetan inneholdende 1,00 g 2- [ [1- [4- [ (2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etanol erholdt i referanseeksempel 1 og 4 93 mg metansulfonylklorid, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter reaksjonen ble reak-
sjonsblandingen konsentrert, og residuet ble oppløst i etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetatlaget ble konsentrert under dannelse av et krystallinsk residuum. Residuet ble vasket med isopropyleter og heksan under dannelse av 1,26 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 99-101 °C
2) ^-H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^"H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,30 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,46-4,49 (2H, m), 4,55-4,58 (2H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,74-7,78 (4H, m), 8,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
Referanseeksempel 3
2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etanol
(a) 4- acetylbifenyloksim- 0- 2-[( tetrahydropyran- 2- yl) oksy] etyleter
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 1(c) under anvendelse av 15,8 g 2-(2-brom--etoksy)tetrahydropyran, 6,40 g 4-acetylbifenyloksim og 2 0,9 g kaliumkarbonat under dannelse av 10,2 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
(b) 2-[ 1-( 4- bifenylyl) etylidenaminoksy] etanol
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 1(d) under anvendelse av 10,2 g 4-acetylbifenyloksim-0-2-[ (tetrahydropyran-2-yl)oksy]etyleter erholdt i referanseeksempel 3(a) under anvendelse av 6,53 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 128-13 0 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,30 C3H, s) , 2,58 (1H, br.s), 3,95-3,99 (2H, m) , 4,32-4,36 (2H,"m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,59-7,62 (4H, m), 7,71 (2H, d, J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 4
2- [ [ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etylmetansulfonat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 2 under anvendelse av 3,20 g 2-[[1-(4-bifenylyl) etylidenaminoksy] etanol erholdt i referanseeksempel 3, 1,49 g metansulfonylklorid og 1,80 g trietylamin, under dannelse av 3,80 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 103-104 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,30 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,45-4,48 (2H, m), 4,54-4,58 (2H, m), 7,34-7,48 (3H, m), 7,61 (4H, d, J=8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 5
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( fenylamino) propionat
(a) Etyl- 3-( 4- benzyloksyfenyl)- 2-( fenylamino) propionat
En blanding av 4,00 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-metansulfonyloksypropionat og 5 ml anilin ble omrørt ved 110 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:4) under dannelse av 3,94 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 3,00-3,14 (2H, m), 4,12 (2H, d, q, J=l,5, 7 Hz), 4,30 (1H, t, J=6 Hz), 5,04 (2H, s), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,44 (5H, m) .
(b) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( fenylamino) propionat
0,80 g 5% palladium-karbon ble tilsatt til en blanding av 3,94 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-(fenylamino)propionat erholdt i referanseeksempel 5(a), 40 ml etanol og 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved 50 °C under hydrogen ved normaltrykk i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering fra reaksjonsblandingen, og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2) under dannelse av 2,95 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<X>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 3,00-3,13 (2H, m), 4,13 (2H, d, q, J=l, 7 Hz), 4,30 (1H, brt, J=6 Hz), 4,88 (1H, brs), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 6,71-6,76 (3H, m), 7,03 (2H, d, J=8 Hz), 7,14-7,20 (2H, m).
Referanseeksempel 6
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( N- fenyl- N- etylamino) propionat
(a) Etyl- 3-( 4- benzyloksyfenyl)- 2-( N- fenyl- N- etylamino) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(a) under anvendelse av 4,50 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-metansulfonyloksypropionat og 5,6 ml N-etylanilin, under dannelse av 6,30 g av en blanding av den ønskede forbindelse og N-etylanilin som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,07 (3H, t, 3H, J=7 Hz), 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 3,01-3,45 (4H, m), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 4,39 (1H, t, J=7,5 Hz), 5,02 (2H, s), 6,66-6,75 (3H, m), 6,87 (2H, d, J=8 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,25 (2H, m) , 7,31-7,44 (5H, m) . (b) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( N- fenyl- N- etylamino) propionat Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 6,30 g av en blanding av etyl-3 -(4-benzyloksyfenyl)-2 -(N-fenyl-N-etylamino)propionat og N-etylanilin erholdt i referanseeksempel 6(a), under dannelse av 2,3 7 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
""■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 3,05 (1H,
■d, d, J=8, 14 Hz), 3,26 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz), 3,30-3,46 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,38 (1H, t, J=8 Hz), 4,75 (1H, br.s), 6,67-6,79 (5H, m), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,18-7,26 (2H, m) .
Referanseeksempel 7
Metyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( fenyltio) propionat
(a) Metyl- 3-( 4- metoksymetoksyfenyl)- 2-( fenyltio) propionat
En løsning av 15 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 745 mg metyl-3-(4-metoksymetoksyfenyl)-2-metansulfonyloksypro-pionat, 310 mg tiofenol og 390 mg kaliumkarbonat ble omrørt ved 50 °C i 0,5 time, og etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetatlaget ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:4) under anvendelse av 698 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
•""H-NMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 3,00 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,47 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,86 (1H, d, d, J=6,5, 9 Hz), 5,15 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,40-7,45 (2H, m).
(b) Metyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( fenyltio) propionat
En løsning av 689 mg metyl-3-(4-metoksymetoksyfenyl)-2-(fenyltio)propionat erholdt i referanseeksempel 7(a) i 3 ml 4 N hydrogenklorid-dioksan, ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble fordampet under dannelse av 595 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
-1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,99 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,12 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,58 (3H, s), 3,86 (1H, d, d, J=6,5, 9 Hz), 4,97 (1H, br s), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23-7,34 (3H, m), 7,40-7,45 (2H, m).
Referanseeksempel 8
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2- pyrrolylpropionat
(a) Etyl- 3-( 4- benzyloksyfenyl)- 2- pyrrolylpropionat
3,30 g 1,4-diklor-l,4-dimetoksybutan ble tilsatt til en løsning av 3,30 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-aminopro-pionat i 80 ml diklormetan, og 20 g "Amberlist A-21" ble ytterligere tilsatt til den resulterende blanding etterfulgt av omrøring av blandingen ved romtemperatur i 18 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:5) under dannelse av 1,00 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■"■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1.19 (3H, t, J=7 Hz), 3,19 (1H, d, d, J=8,5, 14 Hz), 3,34 (1H, d, d, J=7, 14 Hz), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,68 (1H, d, d, J=7, 8,5 Hz), 5,01 (2H, s), 6,15 (2H, t, J=2 Hz), 6,73 (2H, t, J=2 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,94 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,28-7,43 (5H, m).
• (b) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-[ N-( fenyl) etylamino] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 1,00 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-pyrrolylpropionat erholdt i referanseeksempel 8(a) og 0,12 g 5% palladium-karbon under dannelse av 0,71 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1.20 (3H, t, J=7 Hz), 3,18 (1H, d, d, J=8,5, 14 Hz), 3,33 (1H, d, d, J=7, 14 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 4,67 (1H, d, d, J=7, 8,5 Hz), 4,80 (1H, s), 6,14 (2H, t, J=2 Hz), 6,71
(2H, d, J=8,5 Hz), 6,72 (2H, d, J=2 Hz), 6,88 (2H, d,
J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 9
Etyl- 2-( N, N- dietylamino)- 3-( 4- hydroksyfenyl) propionat
0,3 ml eddiksyre og 0,5 ml acetaldehyd ble tilsatt til en løsning av 491 mg DL-tyrosinetylester-hydroklorid i 5 ml metanol. 126 mg natriumcyanborhydrid ble tilsatt under isavkjøling, etterfulgt av omrøring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble deretter fraskilt. Ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (metanol:diklormetan = 1:20) under dannelse av 420 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,02 (6H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 2,53 (2H, sekstett, J=7 Hz), 2,79 (2H, sekstett, J=7 Hz), 2,81 (1H, d, -d, J=6, 13,5 Hz), 2,99 (1H, d, d, J=9, 13,5 Hz), 3,55 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 4,02-4,11 (2H, m), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 10
Etyl- 2- N-( t- butoksykarbonyl) etylamino- 3-( 4- hydroksyfenyl) propionat
(a) Etyl- 2 - etylamino- 3 -( 4- hydroksyfenyl) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 9 under anvendelse av 983 mg DL-tyrosinetylester-hydroklorid, 0,26 ml acetaldehyd og 100 mg natriumcyanborhydrid, under dannelse av 515 mg av den ønskede forbindelse som en sirup som raskt krystalliserte. 1) Smp. 87-89 °C
2) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMRrspektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 2,48-2,72 (2H, m), 2,82-2,96 (2H, m), 3,50 (1H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz). (b) Etyl- 2- N-( t- butoksykarbonyl) etylamino- 3-( 4- hydroksyfenyl)-propionat 1 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis under isavkjøl-ing til en løsning av 569 mg etyl-2-etylamino-3-(4-hydroksyfenyl ) propionat erholdt i referanseeksempel 10(a), 785 mg di-t-butyldikarbonat i 10 ml diklormetan, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble deretter separert. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2) under dannelse av 663 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
-1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,90 (3H, br t, J=7 Hz), 1,21-1,31 (3H, m), 1,45 (9H, s), 3,15-3,37 (1H, m), 3,08 (1H, d, d, J=10, 14 Hz), 3,15-3,37 (1H, m), 3,24 (1H, d, d, J=5, 14 Hz), 3,85-4,30 (3H, m), 6,76 (2H, br d, J=8,5 Hz), 7,00-7,11 (2H, m) .
Referanseeksempel 11
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( metyltio) propionat
(a) Etyl- 3-( 4- metoksymetoksyfenyl)- 2- metyltiopropionat
En løsning av 17,2 g etyl-3-(4-metoksymetoksyfenyl)-2-metansulfonyloksypropionat, 4,20 g natriumtiometoksid i 300 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 50 °C i 1,5 time. Etter reaksjonen ble etylacetat og vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den således erholdte ekstrakt ble konsentrert, og residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:4) under dannelse av 11,37 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■"■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,91 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,41 (1H, d, d, J=6,5, 9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,09-4,23 (2H, m), 5,15 (3H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz).
(b) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( metyltio) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 7(b) under anvendelse av 2,01 g etyl-3-(4-metoksymetoksyfenyl)-2-(metyltio)propionat erholdt i referanseeksempel 11(a), og 11 ml av en 4 N hydrogenklorid-dioksan-løsning under dannelse av 1,70 g av den ønskede forbindelse.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<X>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,89 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,13 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,41 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 4,09-4,20 (2H, m), 5,05 (1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 12
Etyl- 2-( 4- hydroksybenzyl)- 5- fenylvalerat
(a) Dietyl- 2-( 4rbenzyloksybenzyl)- 2-( 3- fenylpropyl) malonat 0,48 ~g natriumhydrid (55% oljesuspensjon) ble tilsatt til en blanding av 2,78 g dietyl-2-(3-fenylpropyl)malonat, 20 ml toluen og 10 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. 2,4 5 g 4-benzyloksybenzylklorid ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og deretter ved 60 °C i 3 0 minutter. Etter reaksjonen ble etylacetat og vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatlaget ble deretter fraskilt. Den således erholdte ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:9) under dannelse av 3,91 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,21 (6H, s), 1,57-1,66 (2H, m), 1,76-1,85 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,14 (2H, s), 4,15 (4H, d, q, J=l,5, -7 Hz), 5,01 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,44 (10H, m).
(b) Etyl- 2-( 4- benzyloksybenzyl)- 5- fenylvalerat
2,00 g kaliumhydroksid ble tilsatt til en blanding av 3,91 g dietyl-2-(4-benzyloksybenzyl)-2-(3-fenylpropyl)malonat erholdt i referanseeksempel 12(a), 30 ml 2-metoksyetanol og 3 ml vann, og den resulterende blanding ble omrørt på et oljebad ved 130 °C i 1,5 time. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert, vann og etylacetat ble tilsatt til den konsentrerte blanding, hvorpå 6 N saltsyre ble tilsatt for å gjøre blandingen sur. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt, ble vasket med en vandig NaCl-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, etterfulgt av konsentrering. Den gjenværende
sirup ble oppløst i 20 ml xylen, og blandingen ble omrørt i
1 time og ble konsentrert. Den således erholdte siruplignende 2-(4-benzyloksybenzyl)-5-fenylvaleriansyre ble oppløst i 40 ml etanol, og 1 ml_konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 80 °C i 3 timer og fikk stå
ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i etylacetat og vann, etterfulgt av separering av etylacetatlaget. Den således erholdte ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 3,32 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 1,50-1,80 (4H, m), 2,53-2,71 (4H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7 Hz), 5,04 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10-7,44 (10H, m).
(c) Etyl- 2-( 4- hydroksybenzyl)- 5- fenylvalerat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 3,32 g etyl-2-(4--benzyloksybenzyl)-5-fenylvalerat erholdt i referanseeksempel 12(b), og 0,4 g 5% palladium-karbon under dannelse av 2,56 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1.14 (3H, t, J=7 Hz), 1,50-1,75 (4H, m), 2,53-2,71 (4H, m), 2,78-2,87 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 6,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,29 (5H, m) .
Referanseeksempel 13
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2- fenoksypropionat
(a) Dietyl- 2-( 4rbenzyloksybenzyl)- 2- fenoksymalonat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 12(a) under anvendelse av 2,81 g dietylfen-oksymalonat, 2,59 g 4-benzyloksybenzylklorid og 530 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 3,10 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<X>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,12 (6H, t, J=7 Hz), 3,57 (2H, s), 4,15 (4H, q, J=7 Hz), 5,02 (2H, s) , 6,84-7,14 (6H, m) , 7,22-7,41 (8H, m) .
(b) Etyl- 3-( 4- benzyloksyfenyl)- 2- fenoksypropionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 12(b) under anvendelse av 3,10 g dietyl-2-(4-benzyloksybenzyl)-2 - fenoksymalonat erholdt i referanseeksempel 13(a), og 2,10 g kaliumhydroksid under dannelse av 2,10 g av den ønskede forbindelse som en sirup via den siruplignende 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-fenoksypropionsyre.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
1H-1'IMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 3,11-3,20 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4,74 (1H, d, d, J=5,5, 6,5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,05-7,09 (1H, m) , 7,22 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20-7,43 (6H, m) .
(c) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2- fenoksypropionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 2,10 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-fenoksypropionat erholdt i referanseeksempel 13(b), og 0,32 g 5% palladium-karbon under dannelse av 1.01 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 3,10-3,24 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,74 (1H, d, d, J=6, 7 Hz), 5,00 (1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,84 (2H, d, J=8 Hz), 6,95 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,21-7,26 (2H, m) .
Referanseeksempel 14
Etyl- 2-( 4- hydroksybenzyl) kaproat
(a) Dietyl- 2-( 4- benzyloksybenzyl)- 2- butylmalonat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 12(a) under anvendelse av 2,16 g dietyl-butylmalonat, 2,44 g 4-benzyloksybenzylklorid og 480 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 3,67 g av den ønskede forbindelse som krystaller.
1) Smp. 73 °C.
-2) ^-H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,91 (3H, t, J=7 Hz), 1,24 (6H, t, J=7 Hz), 1,20-1,38 (4H, m) , 1,74-1,80 (2H, m) , 3,18 (2H, s) , 4,11-4,23 (4H, m) , 5.02 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
(b) Etyl- 2 -( 4- benzyloksybenzyl) kaproat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 12(b) under anvendelse av 3,60 g dietyl-2-(4-benzyloksybenzyl)-2-butylmalonat erholdt referanseeksempel 14(a), og 2,00 g kaliumhydroksid under dannelse av 2,71 g av den ønskede forbindelse som en sirup via den krystallinske 2-(4-benzyloksybenzyl)kapronsyre.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
XH-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,70 (6H, m), 2,51-2,72 (2H, m), 2,85 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 5,03 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,45 (5H, m).
(c) Etyl- 2-( 4 - hydroksybenzy1) kaproat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 2,71 g etyl-2-(4-benzyloksybenzyl)kaproat erholdt i referanseeksempel 14 (b), og 0,40 g 5% palladium-karbon under dannelse av 1,90 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-:NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,35 -(4H, m), 1,40-1,70 (2H, m), 2,53-2,72 (2H, m), 2,84 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,93 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz).
Testeksempel
Blodglukosenedsettende effekt ( metode 1)
1 mg/kg av hver forbindelse ble blandet i et løs-ningsmiddel bestående av et 1:1-forhold av polyetylenglykol 400 og 0,5% w/v karboksymetylcellulose i fysiologisk saltvann og ble administrert oralt til hyperglykemiske KK-hannmus med en kroppsvekt på 40 g eller mer. Dyrene fikk være under en tilstand med god foring i 18 timer. Blodprøver ble deretter oppsamlet fra kaudalvenen i fravær av bedøvelse, etterfulgt av måling av blodglukosenivå under anvendelse av en glukoseana-lysator (GL-101: Mitsubishi Chemical Corp.).
Den nedsettende grad av blodglukosenivået ble beregnet i henhold til følgende ligning:
De erholdte resultater er vist i tabell 1.
Det fremgår fra tabell 1 at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har glimrende glukosenedsettende effekt .
Blodglukosenedsettende effekt ( metode 2)
Hver av testforbindelsene ble blandet med pulverfor-met for F-2 (Funabashi Farms) i et forhold på 0,01% (ca. 10 mg/kg/dag). Blandingen ble administrert oralt til hyperglykemiske KK-hannmus med en kroppsvekt på 40 g eller mer i 3 dager. En forskjellig gruppe av mus ble gitt bare pulverfor-met for og ble anvendt som kontrollgruppe. Blodprøver ble deretter oppsamlet fra kaudalvenen i fravær av bedøvelse, og blodglukosenivået i plasmaet erholdt ved sentrifugalseparer-
ing, ble målt under anvendelse av "Glucorotor F" (A & T Corp.).
Den blodglukosenedsettende grad ble beregnet i henhold til følgende ligning:
De erholdte resultater er vist i tabell 2.
Det fremgår fra tabell 2 at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har glimrende glukosenedsettende effekt .
- Fremst il lingseksempel
(a) Kapsel
Pulver av hver komponent nevnt ovenfor, ble grundig blandet og ført gjennom en sikt på 6 0 mesh (standard av mesh var basert på Tyler). 180 mg av det således erholdte pulver ble veid og fylt i en gelatinkapsel (nr. 3) under dannelse av en kapsel.
Pulver av hver komponent vist ovenfor, ble grundig blandet og kompresjonsstøpt til en tablett med 150 mg vekt. Om nødvendig, kan disse tabletter belegges med sukker eller en film.
(3) Granul
Pulver av hver komponent vist ovenfor, ble grundig blandet og fuktet med rent vann, etterfulgt av granulering ved hjelp av en granulator av kurvtype og tørking under dannelse av en granul.
Industriell anvendelighet
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene, de farmakologisk akseptable salter derav eller de farmakologisk akseptable estere derav er anvendbare som terapeutiske eller preventive midler for en rekke sykdommer. Eksempler på slike sykdommer er hyperlipemi, hyperglykemi, svekket glukosetoleranse, insulinresistent ikke-IGT, hypertensjon, osteoporose, pankreatitt, diabetisk komplikasjon, arteriosklerose, katarakt, gestasjon-ell diabetes, polycystisk ovariesyndrom, inflammatoriske sykdommer, psoriasis, astma, arteriosklerose, autoimmune sykdommer og lignende.
Claims (29)
1. Fenylalkylkarboksylsyrederivater, karakterisert ved formel (I):
hvori
R<1> betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
R<2> betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 6 karbonatomer,
R<3> betegner et hydrogenatom,
Z betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
W betegner (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 kar- -bonatomer, (iv) en aminogruppe, (v) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (viii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra halogenatomer og rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, (ix) en fenyltiogruppe, (x) en fenylaminogruppe, (xi) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe,
X betegner en fenylgruppe som kan ha 1 substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er (i) en fenylgruppe som kan være substituert, med en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra~l til 4 karbonatomer eller et halogenatom, eller (ii) en pyridylgruppe, og
Y betegner et oksygenatom,
farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav.
2. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
3. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.
4. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav •ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer.
5. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer.
6. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 4 karbonatomer.
7. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<2> er en etylen-, trimetylen- eller metyletylengruppe.
8. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<2> er en etylengruppe.
9. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av fenyl (fenylgruppen kan være substituert med metoksy eller fluor), og pyridyl.
10. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av fenyl-, 4-metoksyfenyl-, 4-fluorfenyl- og pyridylgrupper.
11. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er valgt fra fenyl- og pyridylgrupper .
12. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakter, isert ved at Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
13. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer.
14. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at Z er en metylengruppe.
15. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltio- -gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fluoratomer, kloratomer og bromatomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe.
16. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakter, isert ved at W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre, og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe.
17. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, -karakterisert ved at W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre, og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe.
18. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at W er (i) en propyl-eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe .
19. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at W er en butyl-, -etoksy-, metyltio-, etylamino-, dietylamino-, N-fenyl-N-etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino-, 3-fenylpropyl- eller 1-pyrrolylgruppe.
20. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino- eller 3 - fenylpropylgruppe.
21. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakter, isert ved at R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer;
R<3> er et hydrogenatom;
Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fluoratomer og kloratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en arylgruppe med fra 6 til 10 karbonatomer som kan ha 1 substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a nevnt ovenfor er valgt fra gruppen bestående av fenylgrupper (fenylgruppen kan være substituert med rettkjedet eller forgrenet alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, eller halogen), eller (viii) pyridyl; og
Y er et oksygenatom.
22. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer;
R3 er~ et hydrogenatom;
Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellig fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt -nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe (som kan være substituert med en metoksy-gruppe eller et fluoratom) og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom.
23. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer;
R2 er en etylengruppe;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom.
24. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer;
R<2> er en etylengruppe;
R<3> er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom.
25. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer;
R2 er en etylengruppe;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, dietylamino-, N-fenyl-N-etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino-, 3-fenylpropyl- eller 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom.
26. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer;
R2 er en etylengruppe;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylf enoksy- , fenyltio-, fenylamino- eller 3-fenylpropylgruppe ;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom.
27. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er valgt fra gruppen av forbindelser bestående av: 2-etoksy-3-[4- [2- [ [1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2-metyltio-3- [4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre,
2- fenyltio-3-[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre,
3- [4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-(fenylamino)propionsyre, -2-f enylamino-3- [4- [2- [ [1- [4- (2-pyridyl) fenyl] etyliden] - aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre,
2-etylamino-3- [4- [2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy] etoksy]fenyl]propionsyre,
2- (N,N-dietylamino)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden] aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre,
3 - [4 - [2- [[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-[N-fenyl-N-etylamino]propionsyre,
3- [4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-pyrrolylpropionsyre,
2-(3-fenylpropyl)-3 -[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]-aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre,
2-butyl-3- [4- [2_- [ [1- [4- (2-pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] - etoksy]fenyl]propionsyre, og 2-fenoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre.
28. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av: 2-etoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2-metyltio-3-[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2-fenyltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, -3- [4- [2- [ [1- (4-bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] -2-(fenylamino)propionsyre, 2-etylamino-3-[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy] etoksy]fenyl]propionsyre, 2- (3-fenylpropyl) - 3-[4-[2-[[l-[4- (2-pyridyl) fenyl] etyliden] - aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre, 2-butyl-3- [4-[2-[[l-[4- (2-pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] - etoksy]fenyl]propionsyre, og 2-fenoksy-3-[4-[2-[[1- [4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre.
29. Preparat med hyperglykemisk aktivitet, karakterisert ved at det omfatter et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, og som aktiv bestanddel, fenylalkylkarboksylsyrederivatet, farmako-5 logiske akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 28.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8280396 | 1996-04-04 | ||
PCT/JP1997/001122 WO1997037970A1 (fr) | 1996-04-04 | 1997-04-01 | Derives d'acide phenylalkylcarboxylique |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO984633D0 NO984633D0 (no) | 1998-10-02 |
NO984633L NO984633L (no) | 1998-12-03 |
NO312664B1 true NO312664B1 (no) | 2002-06-17 |
Family
ID=13784577
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19984633A NO312664B1 (no) | 1996-04-04 | 1998-10-02 | Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6103907A (no) |
EP (1) | EP0916651B1 (no) |
KR (1) | KR20000005224A (no) |
CN (1) | CN1104413C (no) |
AT (1) | ATE252074T1 (no) |
AU (1) | AU708919B2 (no) |
CA (1) | CA2251468A1 (no) |
CZ (1) | CZ318098A3 (no) |
DE (1) | DE69725585T2 (no) |
DK (1) | DK0916651T3 (no) |
ES (1) | ES2207719T3 (no) |
HK (1) | HK1020716A1 (no) |
NO (1) | NO312664B1 (no) |
NZ (1) | NZ332136A (no) |
PT (1) | PT916651E (no) |
RU (1) | RU2169141C2 (no) |
WO (1) | WO1997037970A1 (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL193086B1 (pl) | 1997-10-27 | 2007-01-31 | Reddys Lab Ltd Dr | Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie |
GB2380997B (en) * | 1997-10-27 | 2003-07-02 | Reddys Lab Ltd Dr | Novel aryl-oxysubstituted alkyl carboxylic acids; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AR029876A1 (es) | 1998-05-11 | 2003-07-23 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto de acido oxiiminoalcanoilo, composicion farmaceutica y agente para controlar receptores relacionados con retinoide que lo comprenden y su uso |
SE9801992D0 (sv) * | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I |
SE9801990D0 (sv) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs |
GB9821061D0 (en) * | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2002024633A1 (fr) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Sankyo Company, Limited | Derives d'acide phenylpropionique |
EP1695716A2 (en) * | 2000-12-26 | 2006-08-30 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers |
US20040077689A1 (en) * | 2001-04-25 | 2004-04-22 | Yasuo Sugiyama | Abc expression promoters |
WO2003002508A1 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Derivatives of para-ethoxy-phenillactic acid |
US20030171377A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-09-11 | Bigge Christopher Franklin | Antidiabetic agents |
US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
CA2518986A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Imino ether derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
US7420083B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
US7342039B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
DK2379497T3 (da) * | 2008-12-18 | 2013-11-25 | Novartis Ag | Hemifumaratsalt af 1-[4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidin-3-carboxylsyre |
EP2752660B1 (en) | 2013-01-07 | 2016-08-31 | Nxp B.V. | Integrated circuit comprising an optical CO2 sensor and manufacturing method |
CN110590599B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-07-26 | 大连民族大学 | 一种群体感应信号分子结构类似物及其制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3872113A (en) * | 1972-05-30 | 1975-03-18 | Endo Lab | Hydroxy- and acetoxy-phthalaldehydric acid, O-(substituted) oximes |
JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
WO1986007056A1 (en) * | 1985-05-21 | 1986-12-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
CA2090283A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-08-29 | Nobuyuki Hamanaka | Phenoxyacetic acid derivatives |
IL105191A (en) * | 1992-04-04 | 1998-08-16 | Basf Ag | Acids and aminooxymethylbenzoic acids and their preparation |
GB9311644D0 (en) * | 1993-06-05 | 1993-07-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9311661D0 (en) * | 1993-06-05 | 1993-07-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9315148D0 (en) * | 1993-07-22 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
WO1996004261A1 (en) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes |
CZ261095A3 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-17 | Sankyo Co | Oxime derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use |
JP2843281B2 (ja) * | 1994-10-07 | 1999-01-06 | 三共株式会社 | オキシム誘導体 |
WO1996038427A1 (fr) * | 1995-06-02 | 1996-12-05 | Sankyo Company, Limited | Derives d'oxyimino aromatiques |
US5863946A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Abbott Laboratories | Iminoxyderivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis |
-
1997
- 1997-04-01 DE DE69725585T patent/DE69725585T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 ES ES97908566T patent/ES2207719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AU AU20446/97A patent/AU708919B2/en not_active Ceased
- 1997-04-01 KR KR1019980707911A patent/KR20000005224A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 NZ NZ332136A patent/NZ332136A/xx unknown
- 1997-04-01 CZ CZ983180A patent/CZ318098A3/cs unknown
- 1997-04-01 EP EP97908566A patent/EP0916651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 DK DK97908566T patent/DK0916651T3/da active
- 1997-04-01 WO PCT/JP1997/001122 patent/WO1997037970A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 RU RU98119843/04A patent/RU2169141C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 AT AT97908566T patent/ATE252074T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 PT PT97908566T patent/PT916651E/pt unknown
- 1997-04-01 CN CN97194978A patent/CN1104413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-01 CA CA002251468A patent/CA2251468A1/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-10-02 NO NO19984633A patent/NO312664B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-05 US US09/168,973 patent/US6103907A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-09 HK HK99105129A patent/HK1020716A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU708919B2 (en) | 1999-08-19 |
PT916651E (pt) | 2004-01-30 |
ATE252074T1 (de) | 2003-11-15 |
DK0916651T3 (da) | 2003-12-01 |
EP0916651B1 (en) | 2003-10-15 |
CZ318098A3 (cs) | 1999-01-13 |
CA2251468A1 (en) | 1997-10-16 |
ES2207719T3 (es) | 2004-06-01 |
NO984633D0 (no) | 1998-10-02 |
AU2044697A (en) | 1997-10-29 |
CN1219927A (zh) | 1999-06-16 |
NZ332136A (en) | 1999-08-30 |
HK1020716A1 (en) | 2000-05-19 |
WO1997037970A1 (fr) | 1997-10-16 |
CN1104413C (zh) | 2003-04-02 |
DE69725585T2 (de) | 2004-07-01 |
US6103907A (en) | 2000-08-15 |
EP0916651A1 (en) | 1999-05-19 |
EP0916651A4 (en) | 2001-09-12 |
KR20000005224A (ko) | 2000-01-25 |
NO984633L (no) | 1998-12-03 |
RU2169141C2 (ru) | 2001-06-20 |
DE69725585D1 (de) | 2003-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312664B1 (no) | Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse | |
ES2383239T3 (es) | Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos | |
US8193237B2 (en) | Indole derivative having IκB kinase β inhibitory activity | |
US5093340A (en) | Substituted phenylsulphonamides | |
JP2690006B2 (ja) | 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β3作働薬としての置換フェニルスルホンアミド | |
US4861891A (en) | Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds | |
JP4931419B2 (ja) | 新規4−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのmek阻害剤としての使用 | |
US8551991B2 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative having glucocorticoid receptor binding activity | |
JP5294419B2 (ja) | 縮合二環式ヘテロアリール誘導体 | |
US8420635B2 (en) | Method for preventing or treating a glucocorticoid receptor-related disease | |
US20100179137A1 (en) | Pyridone compound | |
MXPA99000981A (es) | Inhibidores de metaloproteasa. | |
HU213605B (en) | Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
EA008861B1 (ru) | Диариловые эфиры в качестве антагониста опиоидного рецептора | |
NO340728B1 (no) | Kjemiske forbindelser, fremstilling av disse, farmasøytiske preparater omfattende disse samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdommer | |
EP1717229A1 (en) | Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein | |
EP1219606A1 (en) | Tricyclic compounds bearing acyloxymethoxycarbonyl pendants | |
AU2016309337A1 (en) | Hydroxytriazine compound and medical use thereof | |
US5202336A (en) | Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides | |
JP6758374B2 (ja) | Idh2突然変異を標的とする抗腫瘍化合物及びその使用方法 | |
US20040087604A1 (en) | Hetero-tricyclic compounds having substituted amino groups | |
JP4094955B2 (ja) | 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物 | |
JPH0310616B2 (no) | ||
WO2011162267A1 (ja) | 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途 | |
AU7528098A (en) | New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |