NO312664B1 - Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse - Google Patents

Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO312664B1
NO312664B1 NO19984633A NO984633A NO312664B1 NO 312664 B1 NO312664 B1 NO 312664B1 NO 19984633 A NO19984633 A NO 19984633A NO 984633 A NO984633 A NO 984633A NO 312664 B1 NO312664 B1 NO 312664B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
carbon atoms
chain
phenyl
straight
Prior art date
Application number
NO19984633A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984633D0 (no
NO984633L (no
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
Makoto Takamura
Takashi Fujita
Toshihiko Fujiwara
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO984633D0 publication Critical patent/NO984633D0/no
Publication of NO984633L publication Critical patent/NO984633L/no
Publication of NO312664B1 publication Critical patent/NO312664B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/54—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/45—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms doubly-bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår nye fenylalkylkarboksylsyrederivater med en glimrende blodsukkernedsettende aktivitet og deres~farmakologisk akseptable salter eller farmakologisk akseptable estere og et preparat omfattende angitte forbindelse som aktiv bestanddel for behandling eller pro-fylakse av hyperglykemi.
Kjent teknikk
Insulin og sulfonylureaforbindelser slik som tribut-amid og "Glipizide", har vært anvendt som terapeutiske midler for diabetes og hyperglykemi, og anvendelse av fenylalkylkarboksylsyrederivater for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes er nylig rapportert. Disse forbindelser innbefatter f.eks.
(1-1) 3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)-etoksy]fenyl]-2-(acetyltio)propionsyre og dens estere, 2-metoksy-3-[4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oksazolyl)etoksy]fenyl]pro-pionsyre, 3-[[4-(4-benzyloksyfenyl) etoksy]fenyl]-2-metoksy-propionsyre, 2-fenoksy-3-[4-(2-fenyl)etoksyfenyl]propionsyre og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 91/19702 (japansk PCT-søknad (Kokai) nr. Hei 5-507920) .
(1-2) 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-amino] etoksy]fenyl]-2-((N-etyl-N-fenyl)amino)propionsyre og dens estere og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 94/29285.
(1-3) 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-amino]etoksy]fenyl]-2-pyrrolpropionsyre og dens estere og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 94/29302.
(1-4) 3- [4- [2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-amino]etoksy]fenyl]-2-(propyl)propionsyre og dens estere, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metylamino]etoksy]fenyl]-2-(3-fenylpropyl)propionsyre og dens estere, 3-[4-[2-[N-(2-benzok-sazolyl)-N-metylamino]etoksy]fenyl]-2-(3-metylbutyl)propion-syre og dens estere og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 95/03288.
(1-5) 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolyl)-N-metyl-amino] etoksy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluoretoksy)propionsyre og dens estere og lignende er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 96/04260.
Enn videre er anvendelse av et stort antall tiazolidinderivater nylig blitt rapportert som terapeutiske midler for behandling av ikke-insulinavhengig diabetes. Disse forbindelser innbefatter f.eks.
(2-1) 5-[4-[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-kroman-2-yl)metoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion (internasjonalt ikke-beskyttet navn (INN): "Troglitazone") er beskrevet i US patentskrift 4572912, EP 139421A og japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. 2-31079.
(2-2) 5-[[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoksy]fenyl] metyl] -2 , 4-tiazolidindion (INN: "Pioglitazone") er beskrevet i EP 8203A, USP 4287200, USP 4340605, USP 4438141, USP 4444779, USP 4725610, japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. Sho 62-42903 og japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. Hei 5-66956.
(2-3) 5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmetyl)-2H-benzo-pyran-6-yl]metyl]-2,4-tiazolidindion (INN: "Englitazone") er beskrevet i USP 4703052 og japansk patentpublikasjon (Kokoku) nr. Hei 5-86953.
(2-4) 5-[[4-[2-[N-metyl-N-(pyridin-2-yl)amino]-etoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (kodebetegnelse: BRL-49653) er beskrevet i EP 306228A, USP 5002953, USP 5194443, USP 5232925, USP 5260445 og japansk patentsøknad (Kokai) nr. Hei 1-131169.
Forholdet mellom disse forbindelser og forskjellige sykdommer er beskrevet i de følgende referanser med hensyn til f.eks. tiazolidinderivater.
Effektene av tiazolidinderivater på hyperglykemi er beskrevet i (1) Diabetes., 32( 9), 804-810 (1983); (2) Diabetes., 37( 11), 1549-1558 (1988); (3) Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177-192 (1988); (4) Metabolism., 37( 3), 276-280 (1988); (5) Arzneim.-Forsch., 40( 1), 37-42 (1990); (6) Arzneim.-Forsch., 40( 2, Pt. 1), 156-162 (1990); og (7) Arzneim.-Forsch., 40( 3), 263-267 (1990).
Effektene av tiazolidinderivater på hyperlipemi er beskrevet i (1) Diabetes., 40( 12), 1669-1674 (1991); (2) Am. J. Physiol., 267( 1. Pt. 1) , E95-E101 (1994); og (3) Diabetes., 43 ( 10), 1203-1210 (1994).
Effektene av tiazolidinderivater på svekket glukosetoleranse og insulinresistens er rapportert i (1) Arzneim.-Forsch., 40( 2, Pt. 1) , 156-162 (1990); (2) Metabolism., 40 ( 10), 1025-1030 (1991); (3) Diabetes., 43 ( 2), 204-211
(1994); og (4) N. Engl. J. Med., 331( 18), 1226-1227 (1994).
Effektene av tiazolidinderivater på hypertensjon er rapportert i (1) Metabolism., 42( 1), 75-80 (1993); (2) Am. J. Physiol., 265( 4, Pt. 2), R726-R732 (1993); og (3) Diabetes., 43 ( 2), 204-211 (1994) .
Effektene av tiazolidinderivater på kakeksi er rapportert i (1) Endocrinology., 135( 5), 2279-2282 (1994); og (2) Endocrinology., 136( 4), 1474-1481 (1995).
Effektene av tiazolidinderivater på nefropati er rapportert i (1) Diabetes., 38 (Special Edition), (1995) (38th Annual Technical Meeting of the Japan Diabetes Society, Pro-gram Proceedings, 3 8th Meeting of the Japan Diabetes Society, 1995) .
Effektene av tiazolidinderivater på koronar arterie-sykdom er rapportert i (1) Am. J. Physiol., 265( 4, Pt. 2), R726-R732 (1993); og (2) Hypertension., 24( 2), 170-175 (1994).
Effektene av tiazolidinderivater på arteriosklerose er rapportert i (1) Am. J. Physiol., 265( 4, Pt. 2), R726-R732
(1993).
Enn videre er det nylig blitt rapportert i (1) N. Engl. J. Med., 331( 18), 1226-1227 (1994) at normale individer med insulinresistens som ikke er ledsaget av glukoseintoler-anse, har en høy risiko for begynnende diabetes (angitt som "insulinresistent ikke-IGT: NGT"). Det er antydet at medika-menter som kan forbedre insulinresistensen, vil være anvendbare som preventive legemidler mot starten av diabetes hos normale individer slik som de som er beskrevet ovenfor.
Forbindelsene nevnt ovenfor, er imidlertid forskjellige fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved at de ikke har en oksimbinding i sin sidekjede, mens forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har oksimbindingen i sin sidekjede.
Tilfeldigvis er forbindelser som har en oksimbinding i sin sidekjede.og er ikke-insulinavhengige midler for behandling av diabetes og som har effekter lik de som er beskrevet ovenfor, blitt beskrevet etter prioritetsdatoen for foreliggende søknad. Disse forbindelser innbefatter f.eks. aromatiske oksiminoderivater slik som (4-1) 5-[4-[2-[(4-hydroksyindan-1-yl)iminoksy]etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5 - [4- [2 - [ (2,3-dihydro-6-fenylbenzofuran-3-yl)iminoksy]etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-[(5-klorindan-l-yl)iminoksy]etoksy]-benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-[(5-metylindan-l-yl)imin-oksy] etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-[(5,6-metylen-dioksyindan-1-yl)iminoksy]etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion, 5-[4-[2-[(5-fenylindan-l-yl)iminoksy]etoksy]benzyl]-2,4-tiazolidindion og er beskrevet i PCT-publikasjon nr. WO 96/38427 (publikasjonsdato: 5. desember 1996) og japansk patentsøknad (Kokai) nr. Hei 9-48770 (publikasjonsdato: 18. februar 1997);
oksimderivater slik som (4-2) 5-[4-[2-[ [ [1-(4-bifenylyl)etyliden]amino]oksy]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]amino]oksy]etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-[2-[[[l-(2-fenyl-5-pyridyl)-etyliden]amino]oksy]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 5-[4-[2-[[[1-(2-metoksy-5-pyridyl)etyliden]amino]oksy]etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion er beskrevet i EP 708098A (publikasjonsdato: 24. april 1996) og japansk patentsøknad (Kokai) nr. Hei 9-48779 (publikasjonsdato: 18. februar 1997).
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår nye fenylalkylkarboksylsyrederivater som er kjennetegnet ved formel (I):
hvori
R<1> betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
R2 betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra"2 til 6 karbonatomer,
R3 betegner et hydrogenatom,
Z betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer,
W betegner (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en aminogruppe, (v) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (viii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra halogenatomer og rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, (ix) en fenyltiogruppe, (x) en fenylaminogruppe, (xi) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe,
X betegner en fenylgruppe som kan ha 1 substituent a nevnt nedenfor,
hvilken substituent a er (i) en fenylgruppe som kan være substituert med en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller et halogenatom, eller (ii) en pyridy1gruppe, og
Y betegner et oksygenatom,
farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav.
Oppfinnelsen angår også et preparat med hyperglykemisk aktivitet, som er kjennetegnet ved at det omfatter et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, og som aktiv bestanddel, fenylalkylkarboksylsyrederivatet, farmako-logiske akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav av generell formel (I).
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) kan omdannes til et_syreaddisjonssalt i henhold til konvensjonelle metoder når de "har en basisk gruppe. Et slikt salt innbefatter f.eks. salter av hydrohalogensyre slik som hydrofluorsyre, saltsyre, hydrobromsyre og hydrojodsyre; uorganiske syresalter slik som nitrat, perklorat, sulfat og fosfat; salter av lavere alkansulfonsyre slik som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og etansulfonsyre; salter av arylsulfonsyre slik som benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre; salter av aminosyre slik som glutaminsyre og asparaginsyre; og salter av karboksylsyre slik som eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, benzosyre, mandelsyre, askorbinsyre, melke-syre, glukonsyre og sitronsyre, fortrinnsvis saltene av hydrohalogensyre .
Enn videre kan forbindelsene av formel (I) omdannes til et metallsalt i henhold til konvensjonelle metoder når de har en karboksylgruppe. Et slikt salt innbefatter f.eks. salter av alkalimetall slik som litium, natrium og kalium; salter av jordalkalimetall slik som kalsium, barium og magnesium; aluminiumsalter; og lignende, fortrinnsvis saltene av alkalimetall .
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) kan omdannes til en farmakologisk akseptabel ester i henhold til konvensjonelle metoder. De farmakologisk akseptable estere av fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) anvendes medi-sinsk som fenylalkylkarboksylsyren av formel (I) og er ikke spesielt begrenset så lenge den kan være farmakologisk akseptabel .
Esteren av fenylalkylkarboksylsyren av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter f.eks. en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, aralkylgruppe med fra 7 til 19 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med rettkjedet eller forgrenet alkanoyloksy med fra 1 til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med rettkjedet eller forgrenet alkyloksykarbonyloksy med fra 1 til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med sykloalkylkarbonyloksy med fra 5 til 7 karbonatomer, rettkjedet eller férgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med sykloalkyloksykarbonyloksy med fra 5 til 7 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med arylkarbonyloksy med fra 6 til 10 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer som er substituert med aryloksykarbonyloksy med fra 6 til 10 karbonatomer, og 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylgruppen som har rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som en substituent ved 5-stillingen.
Den rettkjedede eller forgrenede alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og den rettkjedede eller forgrenede alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer innbefatter f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, pentyl-, 1-metylbutyl-, 2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 1,2-dimetylpropyl-, 2,2-dimetylpropyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, 1-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 4-metylpentyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 1-etylbutyl-, 2-etylbutyl-, •1,1, 2-trimetylpropyl- eller 1, 2 , 2-trimetylpropylgruppene, fortrinnsvis den rettkjedede eller forgrenede alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, mer fordelaktig metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og isobutyl, og helst metyl og etyl.
Aralkylgruppen med fra 7 til 19 karbonatomer innbefatter f.eks. benzyl-, fenetyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbut-yl-, 1-naftylmetyl-, 2-naftylmetyl- eller difenylmetylgruppen, fortrinnsvis benzylgruppen.
Sykloalkylgruppen med fra 5 til 7 karbonatomer innbefatter f.eks. syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl, fortrinnsvis sykloheksyl.
Arylgruppen med fra 6 til 10 karbonatomer innbefatter f.eks. fenyl eller naftyl, fortrinnsvis fenyl.
Eksempler på foretrukne esterrestgrupper innbefatter f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl-, benzyl-, acetoksymetyl-, 1-(acetoksy)etyl-, propion-yloksymetyl-, 1 r(propionyloksy)etyl-, butyryloksymetyl-, 1-(butyryloksy)etyl-, isobutyryloksymetyl-, 1-(isobutyryloksy)-etyl-, valeryloksymetyl-, 1-(valeryloksy)etyl-, isovalerylok-symetyl-, 1-(isovaleryloksy)etyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-(pivaloyloksy)etyl-, metoksykarbonyloksymetyl-, 1-(metoksykar-bonyloksy)etyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, 1-(etoksykarbonyl-oksy)etyl-, propoksykarbonyloksymetyl-, 1-(propoksykarbonyl-oksy)etyl-, isopropoksykarbonyloksymetyl-, 1-(isopropoksykar-bonyloksy)etyl-, butoksykarbonyloksymetyl-, 1-(butoksykarbon-yloksy)etyl-, isobutoksykarbonyloksymetyl-, 1-(isobutoksykar-bonyloksy)etyl-, t-butoksykarbonyloksymetyl-, 1-(t-butoksykar-bonyloksy)etyl-, syklopentankarbonyloksymetyl-, 1-(syklopen-tankarbonyloksy)etyl-, sykloheksankarbonyloksymetyl-, 1-(sykloheksankarbonyloksy)etyl-, syklopentyloksykarbonyloksy-metyl-, 1-(syklopentyloksykarbonyloksy)etyl-, sykloheksylok-sykarbonyloksymetyl-, 1-(sykloheksylkarbonyloksy)etyl-, benz-oyloksymetyl-, 1-(benzoyloksy)etyl-, fenoksykarbonyloksy-metyl-, 1-(fenoksykarbonyloksy)etyl- og 5-metyl-2-okso-1,3-di-oksolen-4-ylgruppene.
Leilighetsvis har forbindelsen av formel (I) forskjellige isomerer. Eksempelvis er det optiske isomerer av-ledet fra asymmetrien av karbonet ved a-stillingen av karbok-sylgruppen. I formel (I) er stereoisomerer basert på det asym-metriske karbonatom og ekvivalente og ikke-ekvivalente vekt-blandinger av disse stereoisomerer alle representert ved den enkelte formel. Foreliggende oppfinnelse innbefatter derfor alle disse isomerer og blandingen av disse isomerer.
I fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) kan enn videre cis-isomerer og trans-isomerer basert på geometrisk isomeri, eksistere i oksimgruppen. I formel (I) er begge isomerer basert, på geometrisk isomeri og den ekvivalente og ikke-ekvivalente vektblanding av disse isomerer alle representert ved den enkelte formel. Foreliggende oppfinnelse innbefatter derfor alle disse isomerer og blandingen av disse isomerer.
I det tilfelle hvor fenylalkylkarboksylsyren av formel (I) eller saltet derav danner solvater (f.eks. hydrater), innbefatter foreliggende oppfinnelse alle disse forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter enn videre alle forbindelser som metaboliseres in vivo til å bli omdannet til fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) eller saltene derav, f.eks. amidderivatene, dvs. prolegemidler.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) innbefatter fortrinnsvis
(1) en forbindelse hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (2) en forbindelse hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (3) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer, (4) en forbindelse hvori R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, (5) en forbindelse hvori R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, (6) en forbindelse hvori R<2> er en etylen-, trimetylen- eller metyletylengruppe,
(7) en forbindelse hvori R<2> er en etylengruppe,
(8) en forbindelse hvori X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor, hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av fenyl (fenylgruppen kan være substituert med metoksy eller fluor), og pyridyl, (9) en forbindelse hvori X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor, hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av fenyl-, 4-metoksyfenyl-, 4-fluorfenyl- og pyridylgrupper. (10) en forbindelse hvori X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor, hvilken substituent a er valgt fra fenyl- og pyridylgrupper . (11) en forbindelse hvori Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer. (12) en forbindelse hvori Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer,
(13) en forbindelse hvori Z er en metylengruppe.
(14) en forbindelse hvori W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fluoratomer, kloratomer og bromatomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe, (15) en forbindelse hvori W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene ér like eller forskjellige fra hverandre, og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe, (16) en forbindelse hvori W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre, og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe, (17) en forbindelse hvori W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4 - fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe, (18) en forbindelse hvori W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, dietylamino-, N-fenyl-N-etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino-, 3-fenylpropyl- eller 1-pyrrolylgruppe, (19) en forbindelse hvori W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino- eller 3 - fenylpropylgruppe, (20) en forbindelse hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fluoratomer og kloratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe;
X er én arylgruppe med fra 6 til 10 karbonatomer som kan ha 1 substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a nevnt ovenfor er valgt fra gruppen bestående av fenylgrupper (fenylgruppen kan være substituert med rettkjedet eller forgrenet alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, eller halogen), eller (viii) pyridyl; og
Y er et oksygenatom.
(21) en forbindelse hvori R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer;
W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellig fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe (som kan være substituert med en metoksy-gruppe eller et fluoratom) og en pyridylgruppe; og
Y er e.t oksygenatom,
(22) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer;
R<2> er en etylengruppe;
R<3> er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom,
(23) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller
2 karbonatomer;
R<2> er en etylengruppe;
R<3> er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en~3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom,
(24) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller
2 karbonatomer;
R2 er en etylengruppe;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er en butyl-, etoksy-, rhetyltio-, etylamino-, dietylamino-, N-fenyl-N-etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino-, 3-fenylpropyl- eller 1-pyrrolylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom,
(25) en forbindelse hvori R<1> er en alkylgruppe med 1 eller
2 karbonatomer;
R2 er en etylengruppe;
R3 er et hydrogenatom;
Z er en metylengruppe;
W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, fenoksy- , 4-klorfenoksy-, 4 - fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylf enoksy-, fenyltio-, fenylamino- eller 3-fenylpropylgruppe;
X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor;
hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe og en pyridylgruppe; og
Y er et oksygenatom.
Særlig foretrukne forbindelser er: 2-etoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2-metyltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2- fenyltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 3- [4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-(fenylamino)propionsyre, 2-fenylamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]-aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre, 2- etylamino-3-[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy] etoksy]fenyl]propionsyre, -2- (N,N-dietylamino) -3- [4- [2- [ [1- [4- (2-pyridyl) f enyl] etyliden] aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre,
3- [4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-[N-fenyl-N-etylamino]propionsyre,
3-[4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-pyrrolylpropionsyre,
2-(3-fenylpropyl)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]-aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre,
2-butyl-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, og
2-fenoksy-3-[4 - [2 - [ [1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatet av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, det farmakologisk akseptable salt derav eller den farmakologisk akseptable ester derav fremstilles lett i henhold til etterfølgende metode A.
hvori R1, R<2>, R<3>, X, Y og Z har de samme betydninger som definert ovenfor. I det tilfellet hvor W betegner en primær eller sekundær aminogruppe, betegner W<1> en aminogruppe hvori aminogruppen av W er beskyttet med en vanlig beskyttende gruppe slik som t-butoksykarbonyl. I det tilfellet hvor W<1 >betegner andre grupper, har W<1> samme betydning som definert ovenfor for W.
M betegner esterrestgruppen i det tilfellet hvor fenylalkylkarboksylsyren av formel (I) danner en ester.
U betegner en hydroksylgruppe, et halogenatom (fortrinnsvis klor-, brom- og jodatomer) eller en gruppe av formel
-0-S02-R<5> (hvori R<5> betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer slik som metyl og etyl; en halogenert alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer slik som trifluormetyl; eller en
arylgruppe med fra 6 til 10 karbonatomer som kan ha alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, nitro eller halogen som substituent, slik som fenyl, p-tolyl, p-nitrofenyl og p-bromfenyl).
Trinn Al
Trinn Al angår fremstilling av en forbindelse av formel (IV), og forbindelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (II) med en forbindelse av formel (III) .
I det tilfellet hvor U er en hydroksylgruppe, utføres reaksjonen i henhold til reaksjonen for en konvensjonell Mitsunobu-reaksjon [0. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)].
RecLksjonen utføres vanligvis ved å bringe utgangsfor-bindelsene i kontakt med azoforbindelser og fosfiner i et løs-ningsmiddel. Azoforbindelsene anvendt i reaksjonen, er Ci-C4-alkylazodikarboksylater slik som dietylazodikarboksylat og azodikarboksamider slik som 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin. Som fosfiner anvendes et triarylfosfin slik som trifenylfosfin og et tri(Ci-C4-alkyl)fosfin slik som tributylfosfin.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel. Løsningsmidlet er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, heksan og heptan; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; og en blanding derav, fortrinnsvis hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner og etere. Reaksjonstemperaturen er 10 til 100 °C, fortrinnsvis 20 til 80 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reak-sjonsreagenset, reaksjonstemperaturen og løsningsmidlet, er den vanligvis 1 time til 3 dager, fortrinnsvis 5 timer til 2 dager.
I det tilfellet hvor U er halogenatomet eller en gruppe av formel: -0-S02-R<5> (hvori R<5> har den samme betydning som definert ovenfor), utføres reaksjonen i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel.
Den anvendte base innbefatter f.eks. alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid og litium-hydrid; alkalimetallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid,~ kalium-t-butoksid og litiummetoksid; alkyl-litiumforbindelser slik som butyllitium og metyllitium; litiumamider slik som litiumdietylamider, litiumdiisopropyl-amid og litium-bis(trimetylsilyl)amid; alkalimetallhydrogen-karbonater slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogen-karbonat; og tertiære, organiske aminer slik som 1,5-diaza-bisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en og N,N-diisopropyletylamin, fortrinnsvis alkalimetallkarbonater, alkalimetallhydrider og alkalimetallalkoksider.
Det inerte løsningsmiddel anvendt i reaksjonen, er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som benzen og toluen; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol, etanol og t-butanol; amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og N-metylpyrrolidinon; ketoner slik som aceton og 2-butanon; nitriler slik som acetonitril; sulfoksider slik som dimetylsulfoksid og en blanding derav, fortrinnsvis etere, amider, ketoner og sulfoksider.
I det tilfellet hvor foreliggende reaksjon utføres i nærvær av en faseoverføringskatalysator slik som benzyltri-etylammoniumjodid og tetrabutylammoniumjodid, anvendes alkalimetallhydroksider slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid som en base. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel av et tolagssystem av vann og halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid og kloroform.
Reaksjonstemperaturen er -10 til 12 0 °C, fortrinnsvis 10 til 100 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av det anvendte reagens, reaksjonstemperatur, etc, er den 3 0 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer.
I det tilfellet hvor W<1> betegner en primær eller sekundær aminogruppe som er beskyttet med en konvensjonell beskyttende gruppe slik som t-butoksykarbonyl, kan enn videre avbeskyttelse utføres etter kjente metoder etter reaksjonen, f.eks. ved omsetning av en forbindelse av formel (IV) med en syre slik som saltsyre, ved romtemperatur i 3 0 minutter til 2 timer.
Trinn A2
Trinn A2 angår fremstilling av et fenylalkylkarboksylsyrederivat av formel (I), og forbindelsen fremstilles ved fjerning av esterresten av en forbindelse av formel (IV).
Foreliggende trinn utføres ved hydrolyse av en forbindelse av formel (IV) med en base i et løsningsmiddel.
I foreliggende reaksjon er løsningsmidlet ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen, og innbefatter fortrinnsvis f.eks. etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol og etanol; vann; og en blanding derav.
Basen anvendt i reaksjonen, innbefatter f.eks. alkalimetallhydroksider slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid, og alkalimetallkarbonater slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat, fortrinnsvis alkalimetallhydroksider.
Selv om reaksjonstemperaturen varierer avhengig av det anvendte løsningsmiddel og base, er den 0 til 100 °C, fortrinnsvis 10 til 80 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av løsnings-midlet, den anvendte base og reaksjonstemperaturen, er den vanligvis 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 16 timer.
I det tilfellet hvor esterresten er t-butyl-, difenylmetyl- eller p-metoksybenzylgruppen, utføres foreliggende trinn også ved omsetning av forbindelsen av formel (IV) med organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, trifluoreddik-syre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og trifluormetansulfonsyre, og mineralsyrer slik som saltsyre og svovelsyre i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Foreliggende trinn utføres fortrinnsvis ved omsetning med tri-fluoreddiksyre eller saltsyre.
I foreliggende reaksjon, i det tilfellet hvor løs-ningsmiddel anvendes, er det anvendte løsningsmiddel ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, heksan og heptan; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol og etanol; amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; estere slik som metylacetat og etylacetat; vann; en blanding derav, fortrinnsvis eterne.
Selv om reaksjonstemperaturen varierer avhengig av den anvendte syre, er den -10 til 120 °C, fortrinnsvis 0 til 100 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av syren og reaksjonstemperaturen, er den vanligvis 10 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 16 timer.
I det tilfellet hvor esterresten er aralkylgruppen slik som benzyl- og difenylmetylgruppene, utføres foreliggende trinn også ved katalytisk hydrogenering av forbindelsen av formel (IV). Den anvendte katalysator innbefatter f.eks. palladium- karbon, palladium-sort, platinaoksid og platinasort, fortrinnsvis palladium-karbon.
Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et løsnings-middel . Det anvendte løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen, heksan og heptan; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol, etanol og isopropanol; amider slik som dimetylformamid, dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid; karboksylsyrer slik som maursyre og eddiksyre; og en blanding av disse, fortrinnsvis alkoholene.
Reaksjonstemperaturen er 10 til 14 0 °C, fortrinnsvis 20 til 120 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reak-sjonsreagenset, reaksjonstemperaturen og løsningsmidlet, er den vanligvis 3 0 minutter til 3 dager, fortrinnsvis 1 time til 1 dag.
Forbindelsen av formel (IV) anvendt i metode A, kan også fremstilles i henhold til metode B.
hvori R1, R<2>, R<3>, U, X, Y, Z, W og M har de samme betydninger som definert ovenfor.
Trinn Bl i metode B angår fremstilling av forbindelsen av formel (IV). Forbindelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (V) med en forbindelse av formel
(VI) .
Reaksjonen utføres på lignende måte som den som er beskrevet i trinn Al i metode A, som allerede er blitt beskrevet i detalj.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatet av formel (I) og forbindelsen av formel (IV) kan også fremstilles i henhold til den etterfølgende metode C.
hvori R1, R2, R3, U, X, Y, W, W<1> og M har de samme betydninger som definert ovenfor.
R<6> betegner et hydrogenatom, R<7> betegner en beskyttende gruppe av aminogruppen, eller R6 og R7 betegner sammen en beskyttende gruppe av aminogruppen.
Den beskyttende gruppe av aminogruppen er en beskyttende gruppe kjent innen organisk syntesekjemi. Eksempler på slike beskyttende grupper innbefatter en C7-Ci4-aralkylgruppe slik som benzyl, difenylmetyl og trityl; en Ci-C4-alifatisk acylgruppe som kan være substituert med fluor slik som formyl og trifluoracetyl; en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe slik som t-butoksykarbonyl; og en benzyloksykarbonylgruppe som kan være substituert med metoksy eller nitro, slik som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p-nitrobenzyloksykarbon-yl. I det tilfellet hvor R<6> og R7 tatt sammen betegner den beskyttende gruppe av aminogruppen, innbefatter de beskyttende grupper f.eks. ftaloylgrupper. Benzyl-, trityl-, t-butoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl- og ftaloylgruppene er foretrukne.
Trinn Cl
Trinn Cl angår fremstilling av forbindelsen av formel (VIII) og utføres ved omsetning av en forbindelse av formel
(VII) med en forbindelse av formel (III) .
Foireliggende trinn utføres på lignende måte som det som er beskrevet i trinn Al i metode A.
Trinn C2
Trinn C2 angår fremstilling av en forbindelse av formel (IX) og utføres ved fjerning av den beskyttende gruppe R<7 >i forbindelsen av formel (VIII).
Hvor den beskyttende gruppe R7 er en gruppe som kan -fjernes ved katalytisk reduksjon, slik som aralkyl- og aralkyloksykarbonylgruppene eller en gruppe som kan fjernes med en syre slik som trityl- og t-butoksykarbonylgruppene, utføres avbeskyttelsen på lignende måte som beskrevet i trinn A2 i metode A.
I det tilfellet hvor den beskyttende gruppe R<7> er en alifatisk acylgruppe slik som formyl og trifluoracetyl, fjernes den under basiske betingelser.
Basen anvendt her, innbefatter alkalimetallhydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid og litiumhydroksid; og alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, fortrinnsvis alkalimetallhydroksidene.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsnings-middel, f.eks. alkoholer slik som metanol og etanol; vann; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; eller en blanding derav, fortrinnsvis alkoholene.
Reaksjonstemperaturen er 0 til 100 °C, fortrinnsvis 10 til 80 °C.
Selv bm reaksjonstiden varierer avhengig av reagens, reaksjonstemperatur og løsningsmiddel, er den vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer.
I det tilfellet hvor R<6> og R<7> tatt sammen betegner en beskyttende gruppe av aminogruppen, innbefatter den beskyttende gruppe en ftaloylgruppe, og denne kan fjernes ved behandling med hydraziner eller primære aminer.
Hydrazinene anvendt her, innbefatter f.eks. hydrazin, metylhydrazin og fenylhydrazin, fortrinnsvis hydrazin. Enn videre innbefatter de anvendbare, primære aminer f.eks. metyl-amin, etylamin, propylamin, butylamin, isobutylamin, pentyl-amin og heksylamin, fortrinnsvis propylamin og butylamin.
Foreliggende reaksjon utføres i et inert løsningsmid-del, f.eks. alkoholer slik som metanol og etanol; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid og kloroform; eller en blanding av disse, fortrinnsvis alkoholene.
Reaksjonstemperaturen er 0 til 100 °C, fortrinnsvis 10 til 80 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reak-sjonsreagenset, reaksjonstemperaturen og løsningsmidlet, er den vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 time til 16 timer.
Trinn C3
Trinn C3 angår fremstilling av en forbindelse av formel (IV) og utføres ved dehydratiserings-kondensasjonsreaksjon av en aminoforbindelse av formel (IX) med en karbonylforbin-delse av formel (X).
Foreliggende trinn utføres i et inert løsningsmiddel. Det inerte løsningsmiddel som anvendes her, er ikke spesielt
begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som heksan, benzen og xylen; halogenerte hydro-
karboner slik som metylenklorid, kloroform og 1,2 dikloretan; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; alkoholer slik som metanol og etanol; estere slik som etylacetat og butylacetat; og amider slik som dimetylformamid og dimetylacetamid, fortrinnsvis hydrokarbonene, halogenerte hydrokarboner, etere og alkoholer.
Reaksjonstemperaturen er 0 til 12 0 °C, fortrinnsvis 10 til 100 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reak-sjonsreagenset, reaksjonstemperaturen og løsningsmidlet, er den vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 time til 16 timer..
Trinn C4
Trinn C4 angår fremstilling av en forbindelse av formel (I). I det tilfellet hvor W<1> er en aminogruppe som er beskyttet med den vanlige beskyttende gruppe slik som t-butoksykarbonyl, omdannes, om ønsket, etter at den aminobeskyttende gruppe er fjernet, en forbindelse av formel (IV) til en forbindelse av formel (I) ved fjerning av esterrestgruppen. I reaksjonen utføres fjerning av den aminobeskyttende gruppe på lignende måte som beskrevet i trinn Al i metode A, og fjerning av esterresten utføres på lignende måte som beskrevet i trinn A2 i metode A.
Forbindelsen av formel (II) som er et utgangsmater-iale i metode A, kan fremstilles f.eks. i henhold til metode
D.
hvori R<1>, R2 og X har de samme betydninger som definert ovenfor, U<1> betegner et halogenatom eller en gruppe av formel: -0-S02-R<5> (hvori R<5> har den samme betydning som definert ovenfor i U).
Forbindelsen av formel (Ila) fremstilt i henhold til foreliggende fremgangsmåte, er en forbindelse av formel (II)
hvori U er en hydroksylgruppe. Forbindelsen av formel (Ilb) er en forbindelse av formel (II) hvori U er et halogenatom eller en gruppe av formel -0-S02-R<5> (hvori R<5> har samme betydning som
•definert ovenfor) .
Trinn Dl
Trinn Dl angår fremstilling av en forbindelse av formel (XII), og forbindelsen fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (V) med en forbindelse av formel (XI).
Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som den som allerede er beskrevet i trinn Al i metode A, hvori U er et halogenatom eller en gruppe av formel: -0-S02-R<5> (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor).
Trinn D2
Trinn D2 angår fremstilling av en forbindelse av formel (Ila), og forbindelsen fremstilles ved fjerning av tetra-hydropyranylgruppen av forbindelsen av formel (XII).
Foreliggende reaksjon utføres på lignende måte som den som er beskrevet med hensyn til avbeskyttelse med syren som allerede er beskrevet i Trinn A2 i metode A.
Trinn D3
Trinn D3 angår fremstilling av en forbindelse av formel (Ilb), og forbindelsen fremstilles ved omdannelse av hydr-oksylgruppen i forbindelsen av formel (Ila) til et halogenatom eller en gruppe av formel -0-S02-R<5> (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor).
I det tilfellet hvor U<1> i forbindelsen av formel (Ilb) er et halogenatom, fremstilles forbindelsen av formel (II) ved omsetning av forbindelse (Ila) med et halogeneringsmiddel i et løsningsmiddel.
Det anvendte halogeneringsmiddel innbefatter et tionylhalogenid slik som tionylklorid og tionylbromid; et fosfor-pentahalogenid slik som fosforpentaklorid og fosforpenta-bromid; et fosforoksyhalogenid slik som fosforoksyklorid og fosforoksybromid; oksalylklorid og lignende, fortrinnsvis et tionylhalogenid og oksalylklorid.
Det inerte løsningsmiddel som anvendes her, er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som heksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og 1,2-dikloretan; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; og estere slik som etylacetat og butylacetat, fortrinnsvis de halogenerte hydrokarboner og etere.
Reaksjonstemperaturen er -10 til 100 °C, fortrinnsvis 10 til 80 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reagens, temperatur og løsningsmiddel, er den vanligvis 3 0 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 time til 16 timer.
Alternativt fremstilles en forbindelse av formel
(Ilb) også ved omsetning av en forbindelse av formel (Ila) med et halogeneringsmiddel slik som tetrahalogenert karbon, f.eks. karbontetraklorid og karbontetrabromid og N-halogensuccinimid, f.eks. N-bromsuccinimid og N-klorsuccinimid i nærvær av tri-C6-Ci0-aryl eller tri-Ci-C4-alkylf osf iner slik som tri f enyl-fosfin og tributylfosfin. Reaksjonsbetingelsene i foreliggende reaksjon er lik de i Mitsunobu-reaksjonen beskrevet i trinn Al i fremgangsmåte A.
I det tilfellet hvor U<1> i forbindelsen av formel (Ila) er en gruppe av formel -0-S02-R<5> (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor), fremstilles en forbindelse av formel (Ilb) ved omsetning av en forbindelse av formel (Ila) med en forbindelse av formel R<5->S02C1 (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor), eller en forbindelse av formel (R<5->S02)20 (hvori R<5> har samme betydning som definert ovenfor)
i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base.
Den anvendte base innbefatter fortrinnsvis tertiære aminer slik som trietylamin, N-metylmorfolin og N,N-diisopro-pyletylamin.
Det anvendte, inerte løsningsmiddel er ikke spesielt begrenset så lenge det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler innbefatter hydrokarboner slik som heksan, benzen, toluen og xylen; halogenerte -hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og 1,2-dikloretan; etere slik som tetrahydrofuran og dioksan; og estere slik som etylacetat og butylacetat, fortrinnsvis de halogenerte hydrokarboner og eterne.
Reaksjonstemperaturen er -10 til 100 °C, fortrinnsvis 0 til 60 °C.
Selv om reaksjonstiden varierer avhengig av reagens, temperatur og løsningsmiddel, er den vanligvis 30 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer.
Enn videre er forbindelser av formel (V) som er ut-gangsforbindelser, kjente forbindelser eller forbindelser som lett fremstilles i henhold til kjente metoder. Forbindelsene fremstilles lett ved en dehydratiserings-kondensasjonsreaksjon av de tilsvarende karbonylforbindelser med hydroksylamin
(f.eks. Shin-jikken kagaku koza, 14( 111), s. 1325, utarbeidet av The Chemical Society of Japan, publisert av Maruzen K.K.; "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", 3, s. 425, forfattere: A.R. Katritzby et al., publisert av Per-gamon (UK), 1995, etc).
Ønskede forbindelser erholdt i metode A til D, kan, om nødvendig, renses ved en konvensjonell metode, f.eks. ved kolonnekromatografi, omkrystallisering, gjenutfelling og lignende, etter hver reaksjon. Det rensede produkt kan f.eks. erholdes ved egnet nøytralisering av reaksjonsblandingen, tilsetning av et løsningsmiddel til reaksjonsblandingen for å ekstrahere denne, fordampning av løsningsmidlet fra ekstrakten og rensing av residuet ved kolonnekromatografi under anvendelse av silikagel.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, de farmakologisk akseptable salter derav eller de farmakologisk akseptable estere derav anvendes som terapeutiske eller preventive midler, spesielt som terapeutiske midler for et utall sykdommer. Eksempler på slike sykdommer er de som forårsakes ved insulinresistens, slik som hyperlipemi, hyperglykemi, fedme, svekket glukosetoleranse (IGT), insulinresistent ikke-IGT (NGT), hypertensjon, osteoporose, pankreatitt, kakeksi, fettlever, diabetisk komplikasjon (f.eks. retinopati, nefropati, katarakt, koronare -arteriesykdommer og lignende), arteriosklerose, katarakt, ges-tasjonell diabetes mellitus (GDM) og polycystisk ovariesyndrom (PCOS)inflammatoriske sykdommer (f.eks. artrosteitt, smerte, pyreksi, inflammatorisk enteritt, etc), akne, solbrenthet, psoriasis, eksem, allergiske sykdommer, astma, GI-sår, kardio-vaskulære sykdommer (f.eks. iskemiske hjertesykdommer, etc), celleskade fremkalt ved aterosklerose og iskemiske sykdommer (f.eks. hjerneskade forårsaket av apopleksi), autoimmune sykdommer (f.eks. systemisk lupus erythematosus, reumatoid artritt, juvenil reumatoid artritt, Sjøgrens syndrom, diffus skleroderma, blandet bindevevssykdom, dermatomyositt, Hashi-motos sykdom, primært myxødem, thyrotoxicose, pernisiøs anemi, ulcerøs kolitt, autoimmun atrofisk gastritt, idiopatisk Addi-son-sykdom, mannlig sterilitet, Goodpastures syndrom, akutt progressiv glomerulær nefritt, myasthenia gravis, polymyositt, pemfigus vulgaris, bulløs pemfigoid, sympatetisk oftalmitt, multippel sklerose, autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura, postmyokardialt infarkt-syndrom, reumatisk feber, lupoid hepatitt, primær biliær cirrhose, Behcets sykdom, CREST-syndrom, etc), fortrinnsvis terapeutisk eller preventive midler (i særdeleshet terapeutiske midler) mot hyperglykemi, osteogenese, pankreatitt eller reumatisme, i særdeleshet hyperglykemi, pankreatitt eller reumatisme.
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene av formel (I), de farmakologisk akseptable salter eller estere derav administreres i forskjellige former. Administreringsformen er ikke spesielt begrenset og bestemmes avhengig av de forskjellige typer av fremstillingsformer, alder, kjønn, andre betingelser ved pasienten og lignende. Eksempelvis administreres forbindelsen oralt i form av tabletter, piller, pulvere, granuler, siruper, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler. Når det gjelder injeksjoner, administreres disse enn videre intravenøst, alene eller i en blanding med en konvensjonell adjuvans slik som glukose og en aminosyre, og, om nød-vendig, administreres den alene intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt. Når det gjelder stikkpiller, administreres den intrarektalt. Oral administrering er fore-trukket .
Forskjellige typer av disse preparater kan fremstilles ved blanding av en kjent adjuvans som vanligvis anvendes innen det farmasøytiske fag, slik som eksipienser, bindemidler, oppbrytende midler, smøremidler, oppløseliggjørende midler, smaksstoffer og belegningsmidler, med en forbindelse av formel (I) i henhold til en konvensjonell metode.
Når foreliggende forbindelse støpes i form av tabletter, kan substanser slik som de som konvensjonelt er kjent innen dette område som bærere, anvendes. Eksempler på slike substanser innbefatter eksipienser slik som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, urea, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og silisiumsyre; bindemidler slik som vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukoseløsning, stivelsesløsning, gelatinløsning, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat og polyvinylpyrroli-don; oppbrytende midler slik som tørr stivelse, natrium-alginat, agarpulver, laminaranpulver, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat,, polyoksyetylensorbitanfettsyreester, natriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglyserid, stivelse og laktose; oppbrytningsinhiberende midler slik som sukrose, stearinsyre, kakaosmør og hydrogenert olje; absorpsjonsakselererende midler slik som kvaternær ammoniumbase og natriumlaurylsulfat; fuk-temidler slik som glyserol og stivelse; adsorberende midler slik som stivelse, laktose, kaolin, bentonitt og kolloidal silisiumsyre; og smøremidler slik som renset talkum, stearat, borsyrepulver og polyetylenglykol. Enn videre kan, om nødven-dig, tablettene formes til slike tabletter som skal påføres en belegningsfilm, f.eks. en sukkerbelagt tablett, en gelatin-belagt tablett, en enterisk belagt tablett, en filmbelagt tablett, en dobbeltlagstablett eller en multilagstablett.
Når foreliggende forbindelse formes i form av piller, kan de materialer som er kjent innen faget som en bærer, anvendes, og innbefatter f.eks. eksipienser slik som glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, hydrogenert vegetabilsk olje, kaolin og tatlkum; bindemidler slik som gummi arabicumpulver, tragantpulver, gelatin og etanol; og oppbrytende midler slik som laminaran og agar. Når foreliggende forbindelse formes i form av stikkpiller, kan de materialer som konvensjonelt anvendes innen dette område som bærer, anvendes, og innbefatter f.eks. polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin og halvsyntetiske glyserider.
I det tilfellet hvor foreliggende forbindelse fremstilles som et injeksjonspreparat, foretrekkes det at løsnin-gen og suspensjonen steriliseres og er isotoniske overfor blodet. Når foreliggende forbindelse formuleres i slike løs-ninger, emulsjoner og suspensjoner, kan alle substanser som konvensjonelt anvendes innen dette område som fortynningsmid-ler, anvendes, og innbefatter f.eks. vann, etylalkohol, pro-pylenglykol, etoksylert isostearylalkohol, polyoksylert isostearylalkohol og polyoksyetylensorbitanfettsyreester. I dette tilfelle kan leilighetsvis en tilstrekkelig mengde av NaCl, glukose eller glyserol for fremstilling av den isotoniske løs-ning være inneholdt i de farmasøytiske preparater. Enn videre kan vanlige oppløseliggjørende midler, buffere og lindrende midler også tilsettes.
Enn videre kan fargestoffer, konserveringsmidler, parfymer, smaksgivende midler, søtningsmidler og andre farma-søytiske midler være inneholdt, om nødvendig.
Mengden av de aktive bestanddeler inneholdt i de ovenfor nevnte farmasøytiske formuleringer, er ikke spesielt begrenset og velges hensiktsmessig innen et vidt område, og det er hensiktsmessig at innholdet vanligvis er fra 1 til 70 vekt% i alle preparater, fortrinnsvis fra 1 til 30 vekt%.
Dosen vil variere avhengig av tilstanden hos pasienten, alder, kroppsvekt, administreringsmetode og formulerings-form. Dosen er vanligvis 0,001 mg (fortrinnsvis 0,01 mg, og helst 0,1 mg) som en nedre grense og 2 000 mg (fortrinnsvis 200 mg, og helst 20 mg) som en øvre grense, én til flere ganger pr. dag for en voksen pasient.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
I det etterfølgende vil foreliggende oppfinnelse bli beskrevet mer i detalj ved hjelp av eksempler, referanseeks-empler, testeksempel og formuleringseksempler.
Eksempel 1
- Etyl- 2- etoksy- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat 49 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) ble tilsatt til en blanding av 242 mg etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat i 4 ml N,N-dimetylformamid og 2 ml toluen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter.
En løsning av 340 mg 41 -(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2 i 3 ml N,N-dimetylformamid, ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Etter reaksjonen ble etylacetat og vann tilsatt til reaksjonsblandingen, etylacetatlaget ble fraskilt, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi
(etylacetat:heksan = 3:7) under dannelse av 373 mg av den ønskede forbindelse som en sirup som raskt krystalliserte. 1) Smp. 59-61 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^"H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,95 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,29-3,40 (1H, m), 3,54-3,65 (1H, m), 3,97 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,28 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8.Hz), 7,22-7,27 (1H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d,
J=5 Hz).
Eksempel 2
2- etoksy- 3- [ 4 - [ 2 - [ [ 1- [ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
1,3 0 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en løsning av 310 mg etyl-2-etoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 1 i 5 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved
-romtemperatur i 1,5 timer. Etter reaksjonen ble etanolen fordampet under redusert trykk, og pH på blandingen ble justert til en verdi på 3 med 1 N saltsyre. Den således erholdte reak-sjonsblanding ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte krystallinske, urene produkt ble vasket med isopropyleter og heksan under dannelse av 232 mg av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 133-135 °C
2) ^-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,18 t3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,95 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz),'3,08 (1H, d, d, J=4,5, 14 Hz), 3,39-3,50 (1H, m) , 3,55-3,66 (1H, m), 4,04 (1H, d, d, J=4,5, 7,5 Hz), 4,29 (2H, t, J=5 Hz), 4,56 (2H, t, J=5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,25-7,30 (1H, m), 7,74 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,72 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 3
Metyl- 2- fenyltio- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden]-aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
3,3 ml av en løsning av 222 mg dietylazodikarboksylat i toluen ble dråpevis tilsatt til en løsning av 256 mg 2-[[l-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etanol erholdt i referanseeksempel 1, 288 mg metyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(fenyltio)-propionat erholdt i referanseeksempel 7 og 289 mg trifenylfosfin i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og reaksjonsblandingen ble konsentrert.
Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi to ganger (etylacetat:heksan = 1:2 og etylacetat:benzen = 1:4) under dannelse av 366 mg av den ønskede forbindelse som en
-sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,27 (3H, s), 3,00 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 3,14 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,58 (3H, s), 3,86 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,34 (4H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,72-7,80 (2H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 4
2- fenyltio- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
2,00 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en~blanding av 350 mg metyl-2-fenyltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 3, 3 ml metanol og 2 ml dioksan, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 4 timer. Etter reaksjonen
ble reaksjonsblandingen konsentrert og fortynnet med vann. pH på reaksjonsblandingen ble deretter justert til en verdi på 3 med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 324 mg av den ønskede forbindelse som et skumak-tig, fast materiale.
1) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,24 (3H, s), 3,01 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9,5„ 14 Hz), 3,87 (1H, d, d, J=6, 9,5 Hz), 4,30 (2H, t, J=5 Hz), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23-7,32 (4H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,64 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,68-7,80 (2H, m), 7,85 (2H, d, J=8,5 Hz), -8, 66 (1H, d, J=5,5 Hz) .
Eksempel 5
Etyl- 2- fenylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden]-aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 3 under anvendelse av 256 mg 2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl] etyliden] aminoksy] etanol erholdt i referanseeksempel 1, 285 mg etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(fenylamino)propionat erholdt i referanseeksempel 5, 289 mg trifenylfosfin og 222 mg dietylazodikarboksylat, under dannelse av 375 mg av den ønskede forbindelse som krystaller.
1) Smp. 14 0 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 ~(3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s) , 3,00-3,14 (2H, m) , 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 4,15 (1H, brs) , 4,26-4,34 (3H, m) , 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13-7,27 (3H, m) , 7,75-7,78 (2H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 6
2- fenylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionsyre
Reaksjonen ble utført i henhold til eksempel 4 under anvendelse av 260 mg etyl-2-fenylamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl) fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 5 og 1,00 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløs-ning. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert og fortynnet med vann. pH på reaksjonsblandingen ble justert til en verdi på 4 med 1 N saltsyre, og det utfelte materiale ble erholdt ved filtrering. Det utfelte materiale ble vasket med vann og isopropyleter under dannelse av 224 mg av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 149-152 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,27 (3H, s), 3,04 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,17 (1H, d, d, J=5,5, 14 Hz), 4,25-4,30 (3H, m), 4,54 (2H, t,
J=5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 6,69 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,17 (4H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,77-7,83 (2H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 7
Etyl- 2-( N, N- dietylamino)- 3-[ 4-[ 2-[[ l-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksj_on og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 337 mg 41 -(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 243 mg etyl-2-(N,N-dietylamino)-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat erholdt i referanseeksempel 9 og 44 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 481 mg av den ønskede
forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,02 (6H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,52 (2H, sekstett, J=7 Hz), 2,78 (2H, sekstett, J=7 Hz), 2,80 (1H, d, d, J=6, 13,5 Hz), 3,01 (1H, d, d, J=9, 13,5 Hz), 3,56 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 4,00-4,14 (2H, m), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,27 (1H, m), 7,75-7,78 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=4,5 Hz). Eksempel 8 - 2- ( N, N- dietylamino) - 3- [ 4- [ 2- [ [ 1- [ 4- ( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] - aminoksy] etoksy] fenyl] propionsyre 2,75 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en blanding av 474 mg etyl-2-(N,N-dietylamino)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-propionat erholdt i eksempel 7, 5 ml metanol og 3 ml dioksan. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50 °C i 18 timer. Etter reaksjonen ble metanol og dioksan fordampet under redusert trykk, og residuet ble deretter fortynnet med vann. pH på blandingen ble justert til en verdi på 4 ved tilsetning av 2,75 ml 1 N saltsyre, og det utfelte materiale ble oppsamlet ved filtrering. Det utfelte materiale ble vasket med vann og isopropyleter under dannelse av 44 0 mg av den ønskede forbindelse . 1) Smp. 157-159 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 0,96 (6H, t, J=7 Hz), 2,23 (3H, s), 2,54-2,78 (5H, m), 2,96 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz), 3,48 (1H, t, J=7 Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 4,46 (2H, t, J=5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35-7,40 (1H, m), 7,80 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,90 (1H, d, t, J=l,5, 7,5 Hz), 8,01 (1H, d,
J=8 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,68 (1H, d, J=4 Hz).
Eksempel 9
Etyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]-2-( fenylamino) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 3 under anvendelse av 179 mg 2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden] aminoksy] etanol erholdt i referanseeksempel 3, 200 mg etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(fenylamino)propionat erholdt i referanseeksempel 5, 183 mg trifenylfosfin og 122 mg dietylazodikarboksylat, under dannelse av 2 82 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
-1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<X>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,00-3,14 (2H, m), 4,12 (2H, d, q, J=l,7 Hz), 4,25-4,33 (3H, m), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,33-7,48 (3H, m), 7,58-7,61 (4H, m), 7,70-7,74 (2H, m).
Eksempel 10
3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]- 2-( fenylamino) propionsyre
En løsning av 72 mg litiumhydroksidmonohydrat og 3 ml vann ble tilsatt til en løsning av 282 mg etyl-3-[4-[2-[ [1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-(fenylamino)propionat erholdt i eksempel 9 i 3 ml dioksan. Blandingen ble omrørt ved 6 0 °C i 1 time. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert og fortynnet med vann. 1,71 ml 1 N saltsyre ble deretter tilsatt til den resulterende blanding, og det således erholdte produkt ble ekstrahert med en stor mengde varmt etylacetat. Ekstrakten ble konsentrert til ca. 5 ml, og 229 mg av den ønskede forbindelse ble erholdt ved filtrering. 1) Smp. 184-187 °C
2) ^-H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 2,20 (3H, s), 2,90 (1H, d, d, J=8, 14 Hz), 3,00 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 4,05 (2H, d, d, J=6, 8 Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 4,46 (2H, t, J=5 Hz), 6,51-6,58 (3H, m), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, t, J=8 Hz), 7,21 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,36--7,51 (3H, m) , 7,68-7,77 (6H, m) .
Eksempel 11
Etyl- 3-[ 4-[ 2- [ [ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]-2-( N- fenyl- N- etylamino) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 3 under anvendelse av 230 mg 2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden] aminoksy]etanol erholdt i referanseeksempel 3, 300 mg 3-(4-hydroksyf enyl)-2 - (N-f enyl-N'-etylamino) propionat erholdt i referanseeksempel 6, 236 mg trifenylfosfin og 157 mg dietylazodikarboksylat, under dannelse av 3 53 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) 1H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,08 C3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,05 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz), 3,24-3,46 (3H, m), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 4,26 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, t, J=7,5 Hz), 4,53 (2H, t, J=5 Hz), 6,66-6,76 (3H, m), 6,86 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,18-7,25 (2H, m), 7,33-7,38 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,58-7,61 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 12
3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]- 2-( N-fenyl- N- etylamino) propionsyre- hydroklorid
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 4 under anvendelse av 353 mg etyl-3 - [4-[2-[ [1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-(N-fenyl-N-etylamino)propionat erholdt i eksempel 11, og 2 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning. Det således erholdte produkt ble ytterligere behandlet med en 4 N hydrogenklorid-dioksanløsning under dannelse av 280 mg av hydrokloridet av den ønskede forbindelse som et amorft pulver.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 0,94 (3H, t, J=7 Hz), 2,21 (3H, s), 3,02 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,17 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 3,20-3,40 (2H, m) , 4,23 (2H, t, J=5 Hz), 4,45 (2H, t, J=5 Hz), 4,53 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 6,61-6,72 (3H, m), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,17 (4H, m) , 7,36-7,51 (3H, m) , 7,69-7,78 (6H, m) .
Eksempel 13
Etyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]-2- pyrrolylpropionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 333 mg 2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etylmetansulfonat erholdt i referanseeksempel 4, 260 mg etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-pyrrolylpropionat erholdt i referanseeksempel 8, og 50 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 440 mg av den ønskede forbindelse som en gummi.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^"H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,19 (1H, d, d, J=8,5, 14 Hz), 3,34 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 4,52 (1H, t, J=5 Hz), 4,68 (1H, d, d, J=6,5, 8,5 Hz), 6,13-6,15 (2H, m) , 6,71-6,73 (2H, m) , 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,33-7,48 (3H, m), 7,58-7,61 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz). Eksempel 14 3-[ 4-[ 2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl]- 2-pyrrolylpropionsyre Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 10 under anvendelse av 167 mg etyl-3-[4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-pyrrolylpropionat erholdt i eksempel 13, og 42 mg litiumhydroksidmonohydrat -under dannelse av 135 mg av den ønskede forbindelse som krystaller . 1) Smp. 163-165 °C
2) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 2,26 (3H, s), 3,17 (1H, d, d, J=9,5, 14 Hz), 3,38 (1H, d, d, J=5,5, 14 Hz), 4,24 (2H, t, J=5 Hz), 4,51 (2H, t, J=5 Hz), 4,67 (1H, d, d, J=5,5, 9,5 Hz), 6,09-6,11 (2H, m), 6,70-6,72 (2H, m), 6,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,92 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,33-7,48 (3H, m), 7,56-7,62 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz).
Eksempel 15
Etyl- 2- etylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden]-aminoksy] etoksy] fenyl] propionat- hydroklorid
(a) Etyl- 2- N-( t- butoksykarbonyl) etylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2-pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 3 under anvendelse av 256 mg 2-[[1-(4-(2-pyridyl)-fenyl]etyliden]aminoksy]etanol erholdt i referanseeksempel 1, 337 mg etyl-2-N-(t-butoksykarbonyl)etylamino-3-(4-hydroksyfenyl) propionat erholdt i referanseeksempel 10, 289 mg trifenylfosfin og 556 mg diisopropylazodikarboksylat, under dannelse av 32 0 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (27 0 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,92 (3H, t, J=7 Hz), 1,18-1,32 (3H, m), 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,55-2,85 (1H, m), 3,00-3,40 (3H, m), 3,85-4,25 (3H, m), 4,28 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,88 -(2H, d, J=8,5 Hz), 7,05-7,14 (2H, brd, J=8,5 Hz), 7,22-7,26 (1H, m), 7,75-7,82 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
(b) Etyl- 2- etylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat- hydroklorid
312 mg etyl-2-N-(t-butoksykarbonyl)etylamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 15(a), ble oppløst i 5 ml av en 4 N hydrogenklorid-dioksanløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble pulverisert i etyleter, og pulveret ble oppsamlet ved filtrering under dannelse av 273 mg av hygroskopisk hydroklorid av den ønskede forbindelse.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 1,10 ~(3H, t, J=7 Hz), 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 2,25 (3H, s), 2,95-3,06 (2H, m), 3,39 (1H, q, J=7 Hz), 4,08 (2H, q,
J=7 Hz), 4,18-4,22 (1H, m), 4,29 (2H, t, J=5 Hz), 4,50 (2H, t, J=5 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,85 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,17-8,21 (2H, m), 8,77 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 16
2- etylamino- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionsyre
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 2 under anvendelse av 273 mg etyl-2-etylamino-3-[4-[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-propionat erholdt i eksempel 15, og 2,4 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning. Når pH på den således erholdte reak-sjonsblanding var justert til en verdi på 4 med 1 N saltsyre, ble den ønskede forbindelse erholdt som et utfelt materiale. Det utfelte materiale ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann under dannelse av 186 mg av den ønskede forbindelse.
Smp. 220-222 °C (dekomp.).
Eksempel 17
Etyl- 2- metyltio- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 1,26 g 41 -(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 0,83 g etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(metyltio)propionat erholdt i referanseeksempel 11(b) og 0,17 g natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 1,50 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,16 (3H, s) , 2,28 (3H, s) , 2,90 (1H, d, d; J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,40 (1H, d, d, J=6,5, 9 Hz), 4,13 (2H, d, q, J=3, 7 Hz), 4,28 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,75-7,78 (4H, m) , 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 18
2- metyltio- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
5,05 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt til en løsning av 1,20 g etyl-2-metyltio-3-[4-[2-[[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 17 i 2 0 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 30 minutter. Etter reaksjonen ble etanolen fordampet under redusert trykk, og 5,05 ml 1 N saltsyre ble tilsatt til det således erholdte residuum, etterfulgt av eks-traksjon av det utfelte produkt med etylacetat. Den således erholdte ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Det således erholdte, gjenværende pulver ble vasket med isopropyleter under dannelse av
-0,95 g av den ønskede forbindelse.
1) Smp. 114-118 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,91 (1H, d, d, J=5,5, 14 Hz), 3,18 (1H, d, d, J=10, 14 Hz), 3,44 (1H, d, d, J=5,5, 10 Hz), 4,33 (2H, t, J=5,5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26-7,32 (1H, m) , 7,63 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,71-7,84 (2H, m), 7,87 (2H, d,
J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=4,5 Hz).
Eksempel 19
Etyl- 2-( 3- fenylpropyl)- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 1,09 g 4'-(2-pyridyl)acetofenonoksim-O-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 1,00 g etyl-2-(4-hydroksybenzyl)-5-fenylvalerat erholdt i referanseeksempel 12 (c) og 160 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon), under dannelse av 1,54 g av den ønskede forbindelse som krystaller. 1) Smp. 53-55 °C
2) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
1H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,49-1,75 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,56-2,71 (4H, m), 2,84 (1H, d, d, J=7,5, 12,5 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,29 (6H, m), 7,75-7,78 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=5 Hz).
- Eksempel 2 0
2- ( 3- fenylpropyl) - 3-[ 4-[ 2-[[ l-[ 4- ( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] - aminoksy] etoksy] fenyl] propionsyre
0,67 g kaliumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 1,20 g etyl-2-(3-fenylpropyl-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]-etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 19 i 20 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. Til residuet ble det tilsatt vann, is og etylacetat, og pH på reaksjonsblandingen ble justert til en verdi på 4 med 3 N saltsyre. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt. Den således erholdte ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter fordampet under redusert trykk under dannelse av 1,10 g av den ønskede forbindelse som en gummi.
415 mg av den således erholdte, ønskede forbindelse
ble oppløst i 10 ml etanol, og 0,80 ml av en 1 N vandig natri-umhydroksidløsning ble tilsatt, etterfulgt av konsentrering av den resulterende blanding. Det således erholdte, faste materiale ble vasket med etyleter under dannelse av 0,42 g av
natriumsaltet av den ønskede forbindelse som et amorft, fast materiale.
1) """H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 1,40-1,67 (5H, m) , 2,24 (3H, s) , 2,36-2,51 (4H, m) , 2,83 (2H, d, d, J=7, 13,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=4 Hz), 4,48 (2H, t, J=4 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,06-7,12 (5H, m), 7,17-7,23 (2H, m), 7,35 (1H, d, d, J=5, 6 Hz), 7,79 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,87 (1H, d, t, J=l,5, 8 Hz), 7,97 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,67 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 21
Etyl- 2- fenoksy- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 1,18 g 41 - (2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 1,28 g etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-fenoksypropionat erholdt i referanseeksempel 13 (c) , og 154 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 1,2 8 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,26 (3H, s), 3,17-3,20 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 4,74 (1H, d, d, J=5,5, 6,5 Hz), 6,82-6,96 (5H, m) , 7,21-7,26 (5H, m), 7,74-7,77 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 22
2- fenoksy- 3- [ 4 - [ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 18 under anvendelse av 1,28 g etyl-2-fenoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy] etoksy]fenyl]propionat erholdt i eksempel 20, og 7,00 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning under dannelse av 1,13 g av den ønskede forbindelse som et krystallinsk pulver. 1) Smp. 145-148 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,25 (3H, s), 3,22 (2H, d, J=6 Hz), 4,29 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,54 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,81 (1H, t, J=6 Hz), 6,86-6,97 (5H, m), 7,21-7,31 (5H, m), 7,67-7,89 (6H, m), 8,72 (1H, d, J=5 Hz).
- Eksempel 23
Etyl- 2- butyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 1 under anvendelse av 1,35 g 4'-(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-(metansulfonyloksy)etyleter erholdt i referanseeksempel 2, 1,00 g etyl-2-(4-hydroksybenzyl)kaproat erholdt i referanseeksempel 14(c), og 200 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 0,94 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,87 C3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t J=7 Hz), 1,20-1,40 (4H, m) , 1,40-1,70 (2H, m) , 2,28 (3H, s) , 2,51-2,72 (2H, m) , 2,86 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,21-7,27 (1H, m) , 7,71-7,80 (4H, m) , 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 24
2- butyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til eksempel 18 under anvendelse av 0,94 g etyl-2-butyl-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etoksy]benzyl]propionat erholdt i referanseeksempel 23, og 3,86 ml av en 1 N vandig natriumhydroksidløsning under dannelse av 0,69 g av den ønskede forbindelse som en gummi.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,88 (3H, t, J=8,5 Hz), 1,23-1,37 (4H, m), 1,43-1,73 (2H, m), 2,60-2,74 (2H, m), 2,90 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,30 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,24-7,28 (1H, m), 7,68-7,81 (4H, m), 7,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=5 Hz).
Eksempel 25
2- butyl- 3-[ 4-[ 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy]-etoksy] fenyl] propionsyre- natriumsalt
0,69 g 2-butyl-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden] aminoksy] etoksy] f enyl] propionsyre erholdt i eksempel 24, ble behandlet med 1,50 ml 1 N natriumhydroksid i henhold til eksempel 20 under dannelse av 0,65 g av den ønskede forbindelse som et pulver.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert dimetylsulfoksid, var som følger: 0,79 ~(3H, t, J=6,5 Hz), 1,04-1,30 (5H, m) , 1,30-1,49 (1H, m) , 2,09-2,25 (1H, m) , 2,23 (3H, s) , 2,39 (1H, d, d, J=7,5, 13,5 Hz), 2,78 (1H, d, d, J=7,5, 13,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,47 (2H, t, J=4,5 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,37 (1H, d, d, J=6, 7,5 Hz), 7,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, d, t, J=2, 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=8 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,5 Hz).
Referanseeksempel 1
2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etanol
(a) 4'-( 2- pyridyl) acetofenon
Etter at 21 ml av en 3 M metylmagnesiumbromid-dietyl-eterløsning ble dråpevis tilsatt til en løsning av 3,10 g 4-(2-pyridyl)benzonitril i 120 ml diklormetan under isavkjøling og i en nitrogenatmosfære, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 0 timer. Etter reaksjonen ble en vandig ammonium-kloridløsning og etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av omrøring av den resulterende blanding. Etylacetatlaget ble fraskilt fra reaksjonsblandingen, ble tørket over
-vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat :heksan = 1:2) under dannelse av den urene, ønskede forbindelse som krystaller. Den urene forbindelse ble enn videre vasket med diisopropyleter-heksan under dannelse av 1,56 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 116-118 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,66 (3H, s), 7,30 (1H, d, d, J=4,5, 9 Hz), 7,79-7,81 (2H, m), 8,05-8,13 (4H, m), 8,74 (1H, d, J=4,5 Hz).
(b) 4'-( 2- pyridyl) acetofenonoksim
46,0 g hydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt til en natriummetoksid-metanolløsning fremstilt fra 14,1 g natrium og 3 00 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 0 minutter. 23,0 g 4'-(2-pyridyl)acetofenon erholdt i referanseeksempel 1(a), ble tilsatt til den resulterende oppslemning, og
blandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. 0,3 1 etylacetat og 0,3 1 vann ble tilsatt til residuet, og blandingen ble omrørt, etterfulgt av oppsamling av 10,98 g av den utfelte, ønskede forbindelse ved filtrering. Etylacetatlaget i filtratet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Det således erholdte, krystallinske residuum ble vasket med diisopropyleter under dannelse av 12,56 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 177-178 °C
2) ^-H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloro--form, var som følger: 2,20 (3H, s), 7,35 (1H, d, d, J=4, 7,5 Hz), 7,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, d, d, J=7,5, 8 Hz), 8,00 (1H, d,
J=8 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,68 (1H, d, J=4 Hz).
(c) 4'-( 2- pyridyl) acetofenonoksim- 0- 2 -[( tetrahydropyran- 2- yl)-oksy] etyleter
6,00 g kaliumkarbonat ble tilsatt til en løsning av 3,2 0 g 2-(2-brometoksy)tetrahydropyran, 1,3 0 g 4'-(2-pyridyl)-acetofenonoksim erholdt i referanseeksempel 1(b) i 27 ml N,N-dimetylacetamid, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 16 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen oppløst i etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble fraskilt, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Etylacetatet ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) under dannelse av 2,1 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
(d) 2-[[ 1-[ 4-( 2- pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] etanol
1.30 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt til en løsning av 2,01 g 4'-(2-pyridyl)acetofenonoksim-0-2-[(tetrahydropyran-2-yl)oksy]etyleter erholdt i referanseeksempel 1(c) i 30 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, etterfulgt av konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og vandig natriumbikarbonat og ble nøytralisert med natriumbikarbonatpulver. Etylacetatlaget ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ekstrakten ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av den ønskede forbindelse som krystaller. Denne urene forbindelse ble vasket med diisopropyleter-heksan under dannelse av 1,35 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 74-76 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av -TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert -kloroform, var som følger: 2.31 (3H, s), 2,57 (1H, t, J=6 Hz), 3,95-3,99 (2H, m) , 4,34-4,36 (2H, m) , 7,24-7,27 (1H, m) , 7,74-7,77 (4H, m) , 8,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, d, J=l,5, 5 Hz).
Referanseeksempel 2
41- 2-( 2- pyridyl) acetofenonoksim- 0- 2-( metansulfonyloksy) etyleter
0,82 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis til en løs-ning av 10 ml diklormetan inneholdende 1,00 g 2- [ [1- [4- [ (2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]etanol erholdt i referanseeksempel 1 og 4 93 mg metansulfonylklorid, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter reaksjonen ble reak-
sjonsblandingen konsentrert, og residuet ble oppløst i etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetatlaget ble konsentrert under dannelse av et krystallinsk residuum. Residuet ble vasket med isopropyleter og heksan under dannelse av 1,26 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 99-101 °C
2) ^-H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^"H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,30 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,46-4,49 (2H, m), 4,55-4,58 (2H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,74-7,78 (4H, m), 8,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
Referanseeksempel 3
2-[[ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etanol
(a) 4- acetylbifenyloksim- 0- 2-[( tetrahydropyran- 2- yl) oksy] etyleter
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 1(c) under anvendelse av 15,8 g 2-(2-brom--etoksy)tetrahydropyran, 6,40 g 4-acetylbifenyloksim og 2 0,9 g kaliumkarbonat under dannelse av 10,2 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
(b) 2-[ 1-( 4- bifenylyl) etylidenaminoksy] etanol
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 1(d) under anvendelse av 10,2 g 4-acetylbifenyloksim-0-2-[ (tetrahydropyran-2-yl)oksy]etyleter erholdt i referanseeksempel 3(a) under anvendelse av 6,53 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 128-13 0 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,30 C3H, s) , 2,58 (1H, br.s), 3,95-3,99 (2H, m) , 4,32-4,36 (2H,"m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,59-7,62 (4H, m), 7,71 (2H, d, J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 4
2- [ [ 1-( 4- bifenylyl) etyliden] aminoksy] etylmetansulfonat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 2 under anvendelse av 3,20 g 2-[[1-(4-bifenylyl) etylidenaminoksy] etanol erholdt i referanseeksempel 3, 1,49 g metansulfonylklorid og 1,80 g trietylamin, under dannelse av 3,80 g av den ønskede forbindelse. 1) Smp. 103-104 °C
2) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,30 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,45-4,48 (2H, m), 4,54-4,58 (2H, m), 7,34-7,48 (3H, m), 7,61 (4H, d, J=8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 5
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( fenylamino) propionat
(a) Etyl- 3-( 4- benzyloksyfenyl)- 2-( fenylamino) propionat
En blanding av 4,00 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-metansulfonyloksypropionat og 5 ml anilin ble omrørt ved 110 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:4) under dannelse av 3,94 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 3,00-3,14 (2H, m), 4,12 (2H, d, q, J=l,5, 7 Hz), 4,30 (1H, t, J=6 Hz), 5,04 (2H, s), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,44 (5H, m) .
(b) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( fenylamino) propionat
0,80 g 5% palladium-karbon ble tilsatt til en blanding av 3,94 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-(fenylamino)propionat erholdt i referanseeksempel 5(a), 40 ml etanol og 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved 50 °C under hydrogen ved normaltrykk i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering fra reaksjonsblandingen, og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2) under dannelse av 2,95 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<X>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 3,00-3,13 (2H, m), 4,13 (2H, d, q, J=l, 7 Hz), 4,30 (1H, brt, J=6 Hz), 4,88 (1H, brs), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 6,71-6,76 (3H, m), 7,03 (2H, d, J=8 Hz), 7,14-7,20 (2H, m).
Referanseeksempel 6
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( N- fenyl- N- etylamino) propionat
(a) Etyl- 3-( 4- benzyloksyfenyl)- 2-( N- fenyl- N- etylamino) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(a) under anvendelse av 4,50 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-metansulfonyloksypropionat og 5,6 ml N-etylanilin, under dannelse av 6,30 g av en blanding av den ønskede forbindelse og N-etylanilin som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,07 (3H, t, 3H, J=7 Hz), 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 3,01-3,45 (4H, m), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 4,39 (1H, t, J=7,5 Hz), 5,02 (2H, s), 6,66-6,75 (3H, m), 6,87 (2H, d, J=8 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,25 (2H, m) , 7,31-7,44 (5H, m) . (b) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( N- fenyl- N- etylamino) propionat Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 6,30 g av en blanding av etyl-3 -(4-benzyloksyfenyl)-2 -(N-fenyl-N-etylamino)propionat og N-etylanilin erholdt i referanseeksempel 6(a), under dannelse av 2,3 7 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
""■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 3,05 (1H,
■d, d, J=8, 14 Hz), 3,26 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz), 3,30-3,46 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,38 (1H, t, J=8 Hz), 4,75 (1H, br.s), 6,67-6,79 (5H, m), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,18-7,26 (2H, m) .
Referanseeksempel 7
Metyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( fenyltio) propionat
(a) Metyl- 3-( 4- metoksymetoksyfenyl)- 2-( fenyltio) propionat
En løsning av 15 ml N,N-dimetylformamid inneholdende 745 mg metyl-3-(4-metoksymetoksyfenyl)-2-metansulfonyloksypro-pionat, 310 mg tiofenol og 390 mg kaliumkarbonat ble omrørt ved 50 °C i 0,5 time, og etylacetat og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetatlaget ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:4) under anvendelse av 698 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
•""H-NMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 3,00 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,47 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,86 (1H, d, d, J=6,5, 9 Hz), 5,15 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,40-7,45 (2H, m).
(b) Metyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( fenyltio) propionat
En løsning av 689 mg metyl-3-(4-metoksymetoksyfenyl)-2-(fenyltio)propionat erholdt i referanseeksempel 7(a) i 3 ml 4 N hydrogenklorid-dioksan, ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble fordampet under dannelse av 595 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
-1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 2,99 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,12 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,58 (3H, s), 3,86 (1H, d, d, J=6,5, 9 Hz), 4,97 (1H, br s), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23-7,34 (3H, m), 7,40-7,45 (2H, m).
Referanseeksempel 8
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2- pyrrolylpropionat
(a) Etyl- 3-( 4- benzyloksyfenyl)- 2- pyrrolylpropionat
3,30 g 1,4-diklor-l,4-dimetoksybutan ble tilsatt til en løsning av 3,30 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-aminopro-pionat i 80 ml diklormetan, og 20 g "Amberlist A-21" ble ytterligere tilsatt til den resulterende blanding etterfulgt av omrøring av blandingen ved romtemperatur i 18 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:5) under dannelse av 1,00 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■"■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1.19 (3H, t, J=7 Hz), 3,19 (1H, d, d, J=8,5, 14 Hz), 3,34 (1H, d, d, J=7, 14 Hz), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,68 (1H, d, d, J=7, 8,5 Hz), 5,01 (2H, s), 6,15 (2H, t, J=2 Hz), 6,73 (2H, t, J=2 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,94 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,28-7,43 (5H, m).
• (b) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-[ N-( fenyl) etylamino] propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 1,00 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-pyrrolylpropionat erholdt i referanseeksempel 8(a) og 0,12 g 5% palladium-karbon under dannelse av 0,71 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1.20 (3H, t, J=7 Hz), 3,18 (1H, d, d, J=8,5, 14 Hz), 3,33 (1H, d, d, J=7, 14 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 4,67 (1H, d, d, J=7, 8,5 Hz), 4,80 (1H, s), 6,14 (2H, t, J=2 Hz), 6,71
(2H, d, J=8,5 Hz), 6,72 (2H, d, J=2 Hz), 6,88 (2H, d,
J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 9
Etyl- 2-( N, N- dietylamino)- 3-( 4- hydroksyfenyl) propionat
0,3 ml eddiksyre og 0,5 ml acetaldehyd ble tilsatt til en løsning av 491 mg DL-tyrosinetylester-hydroklorid i 5 ml metanol. 126 mg natriumcyanborhydrid ble tilsatt under isavkjøling, etterfulgt av omrøring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble deretter fraskilt. Ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (metanol:diklormetan = 1:20) under dannelse av 420 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,02 (6H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 2,53 (2H, sekstett, J=7 Hz), 2,79 (2H, sekstett, J=7 Hz), 2,81 (1H, d, -d, J=6, 13,5 Hz), 2,99 (1H, d, d, J=9, 13,5 Hz), 3,55 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 4,02-4,11 (2H, m), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 10
Etyl- 2- N-( t- butoksykarbonyl) etylamino- 3-( 4- hydroksyfenyl) propionat
(a) Etyl- 2 - etylamino- 3 -( 4- hydroksyfenyl) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 9 under anvendelse av 983 mg DL-tyrosinetylester-hydroklorid, 0,26 ml acetaldehyd og 100 mg natriumcyanborhydrid, under dannelse av 515 mg av den ønskede forbindelse som en sirup som raskt krystalliserte. 1) Smp. 87-89 °C
2) <X>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMRrspektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 2,48-2,72 (2H, m), 2,82-2,96 (2H, m), 3,50 (1H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz). (b) Etyl- 2- N-( t- butoksykarbonyl) etylamino- 3-( 4- hydroksyfenyl)-propionat 1 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis under isavkjøl-ing til en løsning av 569 mg etyl-2-etylamino-3-(4-hydroksyfenyl ) propionat erholdt i referanseeksempel 10(a), 785 mg di-t-butyldikarbonat i 10 ml diklormetan, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble deretter separert. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:2) under dannelse av 663 mg av den ønskede forbindelse som en sirup.
-1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
"""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,90 (3H, br t, J=7 Hz), 1,21-1,31 (3H, m), 1,45 (9H, s), 3,15-3,37 (1H, m), 3,08 (1H, d, d, J=10, 14 Hz), 3,15-3,37 (1H, m), 3,24 (1H, d, d, J=5, 14 Hz), 3,85-4,30 (3H, m), 6,76 (2H, br d, J=8,5 Hz), 7,00-7,11 (2H, m) .
Referanseeksempel 11
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( metyltio) propionat
(a) Etyl- 3-( 4- metoksymetoksyfenyl)- 2- metyltiopropionat
En løsning av 17,2 g etyl-3-(4-metoksymetoksyfenyl)-2-metansulfonyloksypropionat, 4,20 g natriumtiometoksid i 300 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 50 °C i 1,5 time. Etter reaksjonen ble etylacetat og vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den således erholdte ekstrakt ble konsentrert, og residuet ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:4) under dannelse av 11,37 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■"■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,91 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,41 (1H, d, d, J=6,5, 9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,09-4,23 (2H, m), 5,15 (3H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz).
(b) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2-( metyltio) propionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 7(b) under anvendelse av 2,01 g etyl-3-(4-metoksymetoksyfenyl)-2-(metyltio)propionat erholdt i referanseeksempel 11(a), og 11 ml av en 4 N hydrogenklorid-dioksan-løsning under dannelse av 1,70 g av den ønskede forbindelse.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<X>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,89 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,13 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,41 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 4,09-4,20 (2H, m), 5,05 (1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz).
Referanseeksempel 12
Etyl- 2-( 4- hydroksybenzyl)- 5- fenylvalerat
(a) Dietyl- 2-( 4rbenzyloksybenzyl)- 2-( 3- fenylpropyl) malonat 0,48 ~g natriumhydrid (55% oljesuspensjon) ble tilsatt til en blanding av 2,78 g dietyl-2-(3-fenylpropyl)malonat, 20 ml toluen og 10 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. 2,4 5 g 4-benzyloksybenzylklorid ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter og deretter ved 60 °C i 3 0 minutter. Etter reaksjonen ble etylacetat og vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatlaget ble deretter fraskilt. Den således erholdte ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det således erholdte residuum ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:9) under dannelse av 3,91 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
■""H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,21 (6H, s), 1,57-1,66 (2H, m), 1,76-1,85 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,14 (2H, s), 4,15 (4H, d, q, J=l,5, -7 Hz), 5,01 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,44 (10H, m).
(b) Etyl- 2-( 4- benzyloksybenzyl)- 5- fenylvalerat
2,00 g kaliumhydroksid ble tilsatt til en blanding av 3,91 g dietyl-2-(4-benzyloksybenzyl)-2-(3-fenylpropyl)malonat erholdt i referanseeksempel 12(a), 30 ml 2-metoksyetanol og 3 ml vann, og den resulterende blanding ble omrørt på et oljebad ved 130 °C i 1,5 time. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert, vann og etylacetat ble tilsatt til den konsentrerte blanding, hvorpå 6 N saltsyre ble tilsatt for å gjøre blandingen sur. Etylacetatlaget ble deretter fraskilt, ble vasket med en vandig NaCl-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, etterfulgt av konsentrering. Den gjenværende
sirup ble oppløst i 20 ml xylen, og blandingen ble omrørt i
1 time og ble konsentrert. Den således erholdte siruplignende 2-(4-benzyloksybenzyl)-5-fenylvaleriansyre ble oppløst i 40 ml etanol, og 1 ml_konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 80 °C i 3 timer og fikk stå
ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i etylacetat og vann, etterfulgt av separering av etylacetatlaget. Den således erholdte ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av 3,32 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 1,50-1,80 (4H, m), 2,53-2,71 (4H, m), 2,82-2,90 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7 Hz), 5,04 (2H, s), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10-7,44 (10H, m).
(c) Etyl- 2-( 4- hydroksybenzyl)- 5- fenylvalerat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 3,32 g etyl-2-(4--benzyloksybenzyl)-5-fenylvalerat erholdt i referanseeksempel 12(b), og 0,4 g 5% palladium-karbon under dannelse av 2,56 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1.14 (3H, t, J=7 Hz), 1,50-1,75 (4H, m), 2,53-2,71 (4H, m), 2,78-2,87 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 6,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,29 (5H, m) .
Referanseeksempel 13
Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2- fenoksypropionat
(a) Dietyl- 2-( 4rbenzyloksybenzyl)- 2- fenoksymalonat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 12(a) under anvendelse av 2,81 g dietylfen-oksymalonat, 2,59 g 4-benzyloksybenzylklorid og 530 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 3,10 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<X>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,12 (6H, t, J=7 Hz), 3,57 (2H, s), 4,15 (4H, q, J=7 Hz), 5,02 (2H, s) , 6,84-7,14 (6H, m) , 7,22-7,41 (8H, m) .
(b) Etyl- 3-( 4- benzyloksyfenyl)- 2- fenoksypropionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 12(b) under anvendelse av 3,10 g dietyl-2-(4-benzyloksybenzyl)-2 - fenoksymalonat erholdt i referanseeksempel 13(a), og 2,10 g kaliumhydroksid under dannelse av 2,10 g av den ønskede forbindelse som en sirup via den siruplignende 3-(4-benzyloksyfenyl)-2-fenoksypropionsyre.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
1H-1'IMR-spektrum (2 70 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 3,11-3,20 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4,74 (1H, d, d, J=5,5, 6,5 Hz), 5,04 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,05-7,09 (1H, m) , 7,22 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20-7,43 (6H, m) .
(c) Etyl- 3-( 4- hydroksyfenyl)- 2- fenoksypropionat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 2,10 g etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-fenoksypropionat erholdt i referanseeksempel 13(b), og 0,32 g 5% palladium-karbon under dannelse av 1.01 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
^■H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 1,19 (3H, t, J=7 Hz), 3,10-3,24 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,74 (1H, d, d, J=6, 7 Hz), 5,00 (1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,84 (2H, d, J=8 Hz), 6,95 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,21-7,26 (2H, m) .
Referanseeksempel 14
Etyl- 2-( 4- hydroksybenzyl) kaproat
(a) Dietyl- 2-( 4- benzyloksybenzyl)- 2- butylmalonat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 12(a) under anvendelse av 2,16 g dietyl-butylmalonat, 2,44 g 4-benzyloksybenzylklorid og 480 mg natriumhydrid (55% oljesuspensjon) under dannelse av 3,67 g av den ønskede forbindelse som krystaller.
1) Smp. 73 °C.
-2) ^-H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,91 (3H, t, J=7 Hz), 1,24 (6H, t, J=7 Hz), 1,20-1,38 (4H, m) , 1,74-1,80 (2H, m) , 3,18 (2H, s) , 4,11-4,23 (4H, m) , 5.02 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,44 (5H, m).
(b) Etyl- 2 -( 4- benzyloksybenzyl) kaproat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 12(b) under anvendelse av 3,60 g dietyl-2-(4-benzyloksybenzyl)-2-butylmalonat erholdt referanseeksempel 14(a), og 2,00 g kaliumhydroksid under dannelse av 2,71 g av den ønskede forbindelse som en sirup via den krystallinske 2-(4-benzyloksybenzyl)kapronsyre.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
XH-NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,70 (6H, m), 2,51-2,72 (2H, m), 2,85 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 5,03 (2H, s), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,45 (5H, m).
(c) Etyl- 2-( 4 - hydroksybenzy1) kaproat
Reaksjon og etterbehandling ble utført i henhold til referanseeksempel 5(b) under anvendelse av 2,71 g etyl-2-(4-benzyloksybenzyl)kaproat erholdt i referanseeksempel 14 (b), og 0,40 g 5% palladium-karbon under dannelse av 1,90 g av den ønskede forbindelse som en sirup.
1) <1>H-NMR-spektrum: 5 ppm:
<1>H-:NMR-spektrum (270 MHz) bestemt under anvendelse av TMS (tetrametylsilan) som indre standard i deuterert kloroform, var som følger: 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,20-1,35 -(4H, m), 1,40-1,70 (2H, m), 2,53-2,72 (2H, m), 2,84 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,93 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz).
Testeksempel
Blodglukosenedsettende effekt ( metode 1)
1 mg/kg av hver forbindelse ble blandet i et løs-ningsmiddel bestående av et 1:1-forhold av polyetylenglykol 400 og 0,5% w/v karboksymetylcellulose i fysiologisk saltvann og ble administrert oralt til hyperglykemiske KK-hannmus med en kroppsvekt på 40 g eller mer. Dyrene fikk være under en tilstand med god foring i 18 timer. Blodprøver ble deretter oppsamlet fra kaudalvenen i fravær av bedøvelse, etterfulgt av måling av blodglukosenivå under anvendelse av en glukoseana-lysator (GL-101: Mitsubishi Chemical Corp.).
Den nedsettende grad av blodglukosenivået ble beregnet i henhold til følgende ligning:
De erholdte resultater er vist i tabell 1.
Det fremgår fra tabell 1 at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har glimrende glukosenedsettende effekt .
Blodglukosenedsettende effekt ( metode 2)
Hver av testforbindelsene ble blandet med pulverfor-met for F-2 (Funabashi Farms) i et forhold på 0,01% (ca. 10 mg/kg/dag). Blandingen ble administrert oralt til hyperglykemiske KK-hannmus med en kroppsvekt på 40 g eller mer i 3 dager. En forskjellig gruppe av mus ble gitt bare pulverfor-met for og ble anvendt som kontrollgruppe. Blodprøver ble deretter oppsamlet fra kaudalvenen i fravær av bedøvelse, og blodglukosenivået i plasmaet erholdt ved sentrifugalseparer- ing, ble målt under anvendelse av "Glucorotor F" (A & T Corp.).
Den blodglukosenedsettende grad ble beregnet i henhold til følgende ligning:
De erholdte resultater er vist i tabell 2.
Det fremgår fra tabell 2 at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har glimrende glukosenedsettende effekt .
- Fremst il lingseksempel
(a) Kapsel
Pulver av hver komponent nevnt ovenfor, ble grundig blandet og ført gjennom en sikt på 6 0 mesh (standard av mesh var basert på Tyler). 180 mg av det således erholdte pulver ble veid og fylt i en gelatinkapsel (nr. 3) under dannelse av en kapsel.
Pulver av hver komponent vist ovenfor, ble grundig blandet og kompresjonsstøpt til en tablett med 150 mg vekt. Om nødvendig, kan disse tabletter belegges med sukker eller en film.
(3) Granul
Pulver av hver komponent vist ovenfor, ble grundig blandet og fuktet med rent vann, etterfulgt av granulering ved hjelp av en granulator av kurvtype og tørking under dannelse av en granul.
Industriell anvendelighet
Fenylalkylkarboksylsyrederivatene, de farmakologisk akseptable salter derav eller de farmakologisk akseptable estere derav er anvendbare som terapeutiske eller preventive midler for en rekke sykdommer. Eksempler på slike sykdommer er hyperlipemi, hyperglykemi, svekket glukosetoleranse, insulinresistent ikke-IGT, hypertensjon, osteoporose, pankreatitt, diabetisk komplikasjon, arteriosklerose, katarakt, gestasjon-ell diabetes, polycystisk ovariesyndrom, inflammatoriske sykdommer, psoriasis, astma, arteriosklerose, autoimmune sykdommer og lignende.

Claims (29)

1. Fenylalkylkarboksylsyrederivater, karakterisert ved formel (I): hvori R<1> betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, R<2> betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, R<3> betegner et hydrogenatom, Z betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, W betegner (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 kar- -bonatomer, (iv) en aminogruppe, (v) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (viii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra halogenatomer og rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, (ix) en fenyltiogruppe, (x) en fenylaminogruppe, (xi) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe, X betegner en fenylgruppe som kan ha 1 substituent a nevnt nedenfor, hvilken substituent a er (i) en fenylgruppe som kan være substituert, med en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra~l til 4 karbonatomer eller et halogenatom, eller (ii) en pyridylgruppe, og Y betegner et oksygenatom, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav.
2. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
3. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer.
4. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav •ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer.
5. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer.
6. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 4 karbonatomer.
7. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en etylen-, trimetylen- eller metyletylengruppe.
8. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er en etylengruppe.
9. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor, hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av fenyl (fenylgruppen kan være substituert med metoksy eller fluor), og pyridyl.
10. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor, hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av fenyl-, 4-metoksyfenyl-, 4-fluorfenyl- og pyridylgrupper.
11. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor, hvilken substituent a er valgt fra fenyl- og pyridylgrupper .
12. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakter, isert ved at Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.
13. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer.
14. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er en metylengruppe.
15. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltio- -gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fluoratomer, kloratomer og bromatomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe.
16. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakter, isert ved at W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre, og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe.
17. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, -karakterisert ved at W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre, og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe.
18. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at W er (i) en propyl-eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av metylgrupper, t-butylgrupper, kloratomer og fluoratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe .
19. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at W er en butyl-, -etoksy-, metyltio-, etylamino-, dietylamino-, N-fenyl-N-etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino-, 3-fenylpropyl- eller 1-pyrrolylgruppe.
20. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino- eller 3 - fenylpropylgruppe.
21. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakter, isert ved at R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R<2> er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer; R<3> er et hydrogenatom; Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellige fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, fluoratomer og kloratomer, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe; X er en arylgruppe med fra 6 til 10 karbonatomer som kan ha 1 substituent a nevnt nedenfor; hvilken substituent a nevnt ovenfor er valgt fra gruppen bestående av fenylgrupper (fenylgruppen kan være substituert med rettkjedet eller forgrenet alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, eller halogen), eller (viii) pyridyl; og Y er et oksygenatom.
22. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; R2 er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 2 til 5 karbonatomer; R3 er~ et hydrogenatom; Z er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med fra 1 til 4 karbonatomer; W er (i) en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (v) en rettkjedet eller forgrenet dialkylaminogruppe hvori alkylgruppene er like eller forskjellig fra hverandre og hver har fra 1 til 4 karbonatomer, (vi) en N-alkyl-N-fenylaminogruppe hvis alkylgruppe er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, (vii) en fenyloksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en fenylalkylgruppe hvori alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, eller (xi) en 1-pyrrolylgruppe; X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt -nedenfor; hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe (som kan være substituert med en metoksy-gruppe eller et fluoratom) og en pyridylgruppe; og Y er et oksygenatom.
23. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer; R2 er en etylengruppe; R3 er et hydrogenatom; Z er en metylengruppe; W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe; X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor; hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og Y er et oksygenatom.
24. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer; R<2> er en etylengruppe; R<3> er et hydrogenatom; Z er en metylengruppe; W er (i) en propyl- eller butylgruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iii) en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (iv) en rettkjedet eller forgrenet monoalkylaminogruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, (v) en dietylaminogruppe, (vi) en N-fenyl-N-etylaminogruppe, (vii) en fenoksygruppe som kan ha 1 substituent valgt fra gruppen bestående av en metylgruppe, en t-butylgruppe, et fluoratom og et kloratom, (viii) en fenyltiogruppe, (ix) en fenylaminogruppe, (x) en 3-fenylpropylgruppe, (xi) en 4-fenylbutylgruppe eller (xii) en 1-pyrrolylgruppe; X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor; hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og Y er et oksygenatom.
25. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer; R2 er en etylengruppe; R3 er et hydrogenatom; Z er en metylengruppe; W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, dietylamino-, N-fenyl-N-etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylfenoksy-, fenyltio-, fenylamino-, 3-fenylpropyl- eller 1-pyrrolylgruppe; X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor; hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe, en 4-metoksyfenylgruppe, en 4-fluorfenyl-gruppe og en pyridylgruppe; og Y er et oksygenatom.
26. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en alkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer; R2 er en etylengruppe; R3 er et hydrogenatom; Z er en metylengruppe; W er en butyl-, etoksy-, metyltio-, etylamino-, fenoksy-, 4-klorfenoksy-, 4-fluorfenoksy-, 4-metylfenoksy-, 4-t-butylf enoksy- , fenyltio-, fenylamino- eller 3-fenylpropylgruppe ; X er en fenylgruppe som kan ha én substituent a nevnt nedenfor; hvilken substituent a er valgt fra gruppen bestående av en fenylgruppe og en pyridylgruppe; og Y er et oksygenatom.
27. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen av forbindelser bestående av: 2-etoksy-3-[4- [2- [ [1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2-metyltio-3- [4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre,
2- fenyltio-3-[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre,
3- [4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-(fenylamino)propionsyre, -2-f enylamino-3- [4- [2- [ [1- [4- (2-pyridyl) fenyl] etyliden] - aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre, 2-etylamino-3- [4- [2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy] etoksy]fenyl]propionsyre,
2- (N,N-dietylamino)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden] aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre,
3 - [4 - [2- [[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-[N-fenyl-N-etylamino]propionsyre,
3- [4-[2-[[1-(4-bifenylyl)etyliden]aminoksy]etoksy]fenyl]-2-pyrrolylpropionsyre, 2-(3-fenylpropyl)-3 -[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]-aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre, 2-butyl-3- [4- [2_- [ [1- [4- (2-pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] - etoksy]fenyl]propionsyre, og 2-fenoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre.
28. Fenylalkylkarboksylsyrederivat, farmakologisk akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av: 2-etoksy-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2-metyltio-3-[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, 2-fenyltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre, -3- [4- [2- [ [1- (4-bifenylyl) etyliden] aminoksy] etoksy] fenyl] -2-(fenylamino)propionsyre, 2-etylamino-3-[4 -[2 -[[1-[4 -(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy] etoksy]fenyl]propionsyre, 2- (3-fenylpropyl) - 3-[4-[2-[[l-[4- (2-pyridyl) fenyl] etyliden] - aminoksy]etoksy]fenyl]propionsyre, 2-butyl-3- [4-[2-[[l-[4- (2-pyridyl) fenyl] etyliden] aminoksy] - etoksy]fenyl]propionsyre, og 2-fenoksy-3-[4-[2-[[1- [4-(2-pyridyl)fenyl]etyliden]aminoksy]-etoksy]fenyl]propionsyre.
29. Preparat med hyperglykemisk aktivitet, karakterisert ved at det omfatter et farma-søytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer, og som aktiv bestanddel, fenylalkylkarboksylsyrederivatet, farmako-5 logiske akseptable salter derav eller farmakologisk akseptable estere derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 28.
NO19984633A 1996-04-04 1998-10-02 Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse NO312664B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8280396 1996-04-04
PCT/JP1997/001122 WO1997037970A1 (fr) 1996-04-04 1997-04-01 Derives d'acide phenylalkylcarboxylique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984633D0 NO984633D0 (no) 1998-10-02
NO984633L NO984633L (no) 1998-12-03
NO312664B1 true NO312664B1 (no) 2002-06-17

Family

ID=13784577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984633A NO312664B1 (no) 1996-04-04 1998-10-02 Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6103907A (no)
EP (1) EP0916651B1 (no)
KR (1) KR20000005224A (no)
CN (1) CN1104413C (no)
AT (1) ATE252074T1 (no)
AU (1) AU708919B2 (no)
CA (1) CA2251468A1 (no)
CZ (1) CZ318098A3 (no)
DE (1) DE69725585T2 (no)
DK (1) DK0916651T3 (no)
ES (1) ES2207719T3 (no)
HK (1) HK1020716A1 (no)
NO (1) NO312664B1 (no)
NZ (1) NZ332136A (no)
PT (1) PT916651E (no)
RU (1) RU2169141C2 (no)
WO (1) WO1997037970A1 (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL193086B1 (pl) 1997-10-27 2007-01-31 Reddys Lab Ltd Dr Nowe związki tricykliczne i związki pośrednie, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
GB2380997B (en) * 1997-10-27 2003-07-02 Reddys Lab Ltd Dr Novel aryl-oxysubstituted alkyl carboxylic acids; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR029876A1 (es) 1998-05-11 2003-07-23 Takeda Pharmaceutical Compuesto de acido oxiiminoalcanoilo, composicion farmaceutica y agente para controlar receptores relacionados con retinoide que lo comprenden y su uso
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
GB9821061D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2002024633A1 (fr) * 2000-09-21 2002-03-28 Sankyo Company, Limited Derives d'acide phenylpropionique
EP1695716A2 (en) * 2000-12-26 2006-08-30 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretics and insulin sensitizers
US20040077689A1 (en) * 2001-04-25 2004-04-22 Yasuo Sugiyama Abc expression promoters
WO2003002508A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Dr. Reddy's Research Foundation Derivatives of para-ethoxy-phenillactic acid
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
CA2518986A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Imino ether derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
DK2379497T3 (da) * 2008-12-18 2013-11-25 Novartis Ag Hemifumaratsalt af 1-[4-cyclohexyl-3-trifluormethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidin-3-carboxylsyre
EP2752660B1 (en) 2013-01-07 2016-08-31 Nxp B.V. Integrated circuit comprising an optical CO2 sensor and manufacturing method
CN110590599B (zh) * 2019-09-30 2022-07-26 大连民族大学 一种群体感应信号分子结构类似物及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3872113A (en) * 1972-05-30 1975-03-18 Endo Lab Hydroxy- and acetoxy-phthalaldehydric acid, O-(substituted) oximes
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
WO1986007056A1 (en) * 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
ATE186724T1 (de) * 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
CA2090283A1 (en) * 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
IL105191A (en) * 1992-04-04 1998-08-16 Basf Ag Acids and aminooxymethylbenzoic acids and their preparation
GB9311644D0 (en) * 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311661D0 (en) * 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9315148D0 (en) * 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
CZ261095A3 (en) * 1994-10-07 1996-04-17 Sankyo Co Oxime derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use
JP2843281B2 (ja) * 1994-10-07 1999-01-06 三共株式会社 オキシム誘導体
WO1996038427A1 (fr) * 1995-06-02 1996-12-05 Sankyo Company, Limited Derives d'oxyimino aromatiques
US5863946A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Abbott Laboratories Iminoxyderivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis

Also Published As

Publication number Publication date
AU708919B2 (en) 1999-08-19
PT916651E (pt) 2004-01-30
ATE252074T1 (de) 2003-11-15
DK0916651T3 (da) 2003-12-01
EP0916651B1 (en) 2003-10-15
CZ318098A3 (cs) 1999-01-13
CA2251468A1 (en) 1997-10-16
ES2207719T3 (es) 2004-06-01
NO984633D0 (no) 1998-10-02
AU2044697A (en) 1997-10-29
CN1219927A (zh) 1999-06-16
NZ332136A (en) 1999-08-30
HK1020716A1 (en) 2000-05-19
WO1997037970A1 (fr) 1997-10-16
CN1104413C (zh) 2003-04-02
DE69725585T2 (de) 2004-07-01
US6103907A (en) 2000-08-15
EP0916651A1 (en) 1999-05-19
EP0916651A4 (en) 2001-09-12
KR20000005224A (ko) 2000-01-25
NO984633L (no) 1998-12-03
RU2169141C2 (ru) 2001-06-20
DE69725585D1 (de) 2003-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312664B1 (no) Fenylalkylkarboksylsyrederivater og preparat inneholdende disse
ES2383239T3 (es) Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos
US8193237B2 (en) Indole derivative having IκB kinase β inhibitory activity
US5093340A (en) Substituted phenylsulphonamides
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
US4861891A (en) Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
JP4931419B2 (ja) 新規４−フェニルアミノ−ベンズアルドオキシム誘導体並びにそのｍｅｋ阻害剤としての使用
US8551991B2 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative having glucocorticoid receptor binding activity
JP5294419B2 (ja) 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
US8420635B2 (en) Method for preventing or treating a glucocorticoid receptor-related disease
US20100179137A1 (en) Pyridone compound
MXPA99000981A (es) Inhibidores de metaloproteasa.
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EA008861B1 (ru) Диариловые эфиры в качестве антагониста опиоидного рецептора
NO340728B1 (no) Kjemiske forbindelser, fremstilling av disse, farmasøytiske preparater omfattende disse samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdommer
EP1717229A1 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
EP1219606A1 (en) Tricyclic compounds bearing acyloxymethoxycarbonyl pendants
AU2016309337A1 (en) Hydroxytriazine compound and medical use thereof
US5202336A (en) Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
JP6758374B2 (ja) Ｉｄｈ２突然変異を標的とする抗腫瘍化合物及びその使用方法
US20040087604A1 (en) Hetero-tricyclic compounds having substituted amino groups
JP4094955B2 (ja) 置換アミノ基を有するテルフェニル化合物
JPH0310616B2 (no)
WO2011162267A1 (ja) 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途
AU7528098A (en) New nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees