ES2207719T3 - Derivados del acido fenilalquilcarboxilico. - Google Patents
Derivados del acido fenilalquilcarboxilico.Info
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Abstract
DERIVADOS DEL ACIDO FENILALQUILCARBOXILICO DE FORMULA GENERAL: EN LA QUE R 1 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO Y SIMILAR, R 2 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILENO, R 3 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO Y SIMILAR, X REPRESENTA UN GRUPO ARILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO Y SIMILAR, Y REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO Y SIMILAR, Z REPRESENTA UN GRUPO ALQUILENO Y SIMILAR, Y W REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO Y SIMILAR, LAS SALES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS O SUS ESTERES FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLES, QUE SON UTILES COMO AGENTES TERAPEUTICOS O PREVENTIVOS DE LA HIPERGLUCEMIA Y SIMILARES.
Description
Derivados del ácido fenilalquilcarboxílico.
La presente invención describe nuevos derivados
de ácido de enilalquilcarboxílico que tienen una excelente
actividad para disminuir el nivel de azúcar en sangre, y sus sales
farmacológicamente aceptables o ésteres farmacológicamente
aceptables; una composición que comprende el dicho compuesto como
ingrediente activo para el tratamiento o profilaxis de la
hiperglicemia; su uso para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o profilaxis de la hiperglicemia en la que una
cantidad efectiva farmacológica del dicho compuesto se administra a
animales de sangre caliente.
Compuestos de insulina y sulfonilurea tales como
la tributamida y glipizida se han utilizado como agentes
terapéuticos para la diabetes y hiperglicemia y el uso de derivados
de ácido fenilalquilcarboxílico se describieron recientemente para
el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina. Estos
compuestos incluyen, por ejemplo:
(1-1) ácido
3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilo)etoxi]fenil]-2-acetiltio)propiónico
y sus ésteres, ácido
2-metoxi-3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilo)etoxi]fenil]propiónico,
ácido
3-[[4-(4-enciloxifenilo)etoxi]fenil]-2-metoxipropiónico,
ácido
2-fenoxi-3-[4-(2-fenil)etoxifenilo]propiónico
y similares se describen en la publicación PCT Nº WO91/
19702 (Aplicación japonesa PCT (Kokai) Nº Hei 5-507920).
19702 (Aplicación japonesa PCT (Kokai) Nº Hei 5-507920).
(1-2) ácido
3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolilo)-N-metilamino]etoxi]fenil]-2-((N-etil-N-fenil)amino)propiónico
y sus ésteres y similares se describen en la publicación PCT Nº
WO94/29285.
(1-3) ácido
3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolilo)-N-metilamino]etoxi]fenil]-2-pirrolpropiónico
y sus ésteres y similares se describen en la Publicación PCT Nº
WO94/29302.
(1-4) ácido
3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolilo)-N-metilamino]etoxi]fenil]-2-(propil)propiónico
y sus ésteres, ácido
3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolilo)-N-metilamino]etoxi]fenil]-2-(3-fenilpropil)propiónico y sus ésteres, ácido 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolilo)-N-metilamino]etoxi]fenil]-2-(3-metilbutil)propiónico y sus ésteres y similares se describen en la Publicación PCT NºWO95/03288.
3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolilo)-N-metilamino]etoxi]fenil]-2-(3-fenilpropil)propiónico y sus ésteres, ácido 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolilo)-N-metilamino]etoxi]fenil]-2-(3-metilbutil)propiónico y sus ésteres y similares se describen en la Publicación PCT NºWO95/03288.
(1-5) ácido
3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolilo)-N-metilamino]etoxi]fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propiónico
y sus ésteres y similares se describen en la Publicación PCT Nº
WO96/04260.
Además, el uso de un gran número de derivados de
tiazolidina se ha descrito recientemente como agentes terapéuticos
para el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina.
Estos compuestos incluyen, por ejemplo,
(2-1)
5-[4-[(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)metoxi]bencil]-2,4-tiazolidinediona
(Nombre internacional sin derechos (INN): Troglitazon) se describe
en la Pat. U.S. Nº 4,572,912, EP 139421A y en la Publicación de la
patente japonesa (Kokoku) Nº 2-31079.
(2-2) La
5-[[4-[2-(5-etil-piridin-2-il)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona
(INN: Pioglitazon) se describe en EP 8203A, Patente U.S. Nº
4,287,200, Patente U.S Nº 4,340,605, Patente U.S. Nº 4,438,141,
Patente U.S. Nº 4,444,779, Patente U.S. Nº 4,725,610, Publicación
patente japonesa (Kokoku) Nº Sho 62-42903 y
publicación patente japonesa (Kokoku) Nº Hei
5-66956.
(2-3) La
5-[[3,4-dihidro-2-(fenilmetil)-2H-benzopiran-6-il]metil]-2,4-tiazolidinediona
(INN: Englitazon) se describe en la Patente U.S. Nº 4, 703,052 y la
publicación patente japonesa (Kokoku) Nº Hei
5-86953.
(2-4) La
5-[[4-[2-[N-metil-N-(piridin-2-il)amino]etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona
(Código de designación: BRL-49653) se describe en la
Patente U.S. Nº EP 306228A, Patente U.S Nº 5,002,953, Patente U.S
Nº 5,194,443, Patente U.S Nº 5,232,925, Patente U.S Nº 5,260,445 y
Aplicación patente japonesa (Kokai) Nº Hei
1-131169.
Las relaciones entre estos compuestos y varias
enfermedades se describen en las siguientes referencias con
respecto a, por ejemplo, los derivados de tiazolidina.
Los efectos de los derivados de tiazolidina en la
hiperglicemia se describen en (1) Diabetes., 32(9),
804-810 (1983); (2) Diabetes., 37(11),
1549-1558 (1988); (3) Prog. Clin. Biol. Res., 265,
177-192 (1988); (4) Metabolism., 37(3),
276-280 (1988); (5) Arzneim.-Forsch., 40(1),
37-42 (1990); (6) Arzneim.-Forsch., 40(2,
Pt. 1), 156-162 (1990); y, (7) Arzneim.-Forsch.,
40(3), 263-267 (1990).
Los efectos de los derivados de tiazolidina en la
hiperlipemia se describen en (1) Diabetes., 40(12),
1669-1674 (1991); (2) Am. J. Physiol., 267(1,
Pt. 1), E95-E101 (1994); y (3) Diabetes.,
43(10), 1203-1210 (1994).
Los efectos de los derivados de tiazolidina en el
trastorno de la tolerancia a la glucosa y en la resistencia a la
insulina se describen en (1) Arzneim.-Forsch., 40(2, Pt. 1),
156-162 (1990); (2) Metabolism., 40(10),
1025-1030(1991);
(3) Diabetes., 43(2), 204-211 (1994); y, (4) N. Engl. J. Med., 331(18), 1226-1227 (1994).
(3) Diabetes., 43(2), 204-211 (1994); y, (4) N. Engl. J. Med., 331(18), 1226-1227 (1994).
Los efectos de los derivados de tiazolidina en la
hipertensión se describen en (1) Metabolism., 42(1),
75-80 (1993); (2) Am. J. Physiol., 265(4, Pt.
2), R726-R732 (1993); y, (3) Diabetes.,
43(2), 204-211 (1994).
Los efectos de los derivados de tiazolidina en la
pérdida de peso ocasionada por cachexia se describen en (1)
Endocrinology., 135(5), 2279-2282 (1994); y
(2) Endocrinology., 136(4), 1474-1481
(1995).
Los efectos de los derivados de tiazolidina en la
nefropatía se describen en (1) Diabetes., 38 (Edición especial),
(1995) (38th conferencia anual técnica de la sociedad japonesa de
la diabetes, Actas del programa, 38th conferencia de la sociedad
japonesa de la diabetes, 1995).
Los efectos de los derivados de tiazolidina en la
enfermedad de arteria coronaria se describen en (1) Am. J.
Physiol., 265(4, Pt. 2), R726-R732 (1993);
y, (2) Hypertension., 24(2), 170-175
(1994).
Los efectos de los derivados de tiazolidina en la
arterioesclerosis se describen en (1) Am. J. Physiol.,
265(4, Pt. 2), R726-R732 (1993).
Además, se ha descrito recientemente en (1) N.
Engl. J. Med., 331(18), 1226-1227 (1994) que
los individuos normales que tienen una resistencia a la insulina sin
que se acompañe de intolerancia a la glucosa tienen un elevado
riesgo para expresar diabetes (referido como
"IGT-sin resistencia a la insulina"). Se
sugiere que los medicamentos que pueden mejorar la resistencia a la
insulina serían útiles como drogas preventivas contra la expresión
de la diabetes en individuos normales parecidos a los descritos
anteriormente.
No obstante, los compuestos mencionados
anteriormente son diferentes de los compuestos de la presente
invención dado que no tienen un enlace oxima en su cadena lateral,
mientras que los compuestos de la presente invención tienen el
enlace oxima en su cadena lateral.
Casualmente, los compuestos que tienen un enlace
oxima en su cadena lateral y que son agentes no dependientes de
insulina para el tratamiento de la diabetes que tienen efectos
parecidos a los descritos anteriormente, se han descrito después de
la fecha en la que se reivindica la prioridad de la presente
aplicación. Estos compuestos incluyen, por ejemplo, los derivados
aromáticos de oximino tales como (4-1)
5-[4-[2-[(4-hidroxiindan-1-il)iminoxi]etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinediona,
5-[4-[2-[(2,3-dihidro-6-fenilbenzofuran-3-il)iminoxi]etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinediona,
5-[4-[2-[(5-cloroindan-1-il)iminoxi]etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinediona,
5-[4-[2-[(5-metilindan-1-il)iminoxi]etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinediona,
5-[4-[2-[(5,6-metilenodioxiindan-1-il)iminoxi]etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinediona,
5-[4-[2-[(5-fenilin-
dan-1-il)iminoxi]etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinediona y se describen en la Publicación PCT Nº WO96/38427 (fecha de publicación: Diciembre 5, 1996) y la Aplicación patente japonesa (Kokai) No. Hei 9-48770 (fecha de publicación: Feb. 18, 1997); Los derivados de oxima tales como 5-[4-[2-[[[1-(4-bifenilil)etiliden]amino]oxi]etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-piridilo)fenilo]etiliden]amino]oxi]etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-[2-[[[1-(2-fenil-5-piridilo)etiliden]amino]oxi]etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-[2-[[[1-(2-metoxi-5-piridilo)etiliden]amino]oxi]
etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona se describen en EP 708098A (fecha de publicación: Abril. 24, 1996) y la Aplicación patente Japonesa (Kokai) Nº Hei 9-48779 (fecha de publicación: Feb. 18, 1997).
dan-1-il)iminoxi]etoxi]bencil]-2,4-tiazolidinediona y se describen en la Publicación PCT Nº WO96/38427 (fecha de publicación: Diciembre 5, 1996) y la Aplicación patente japonesa (Kokai) No. Hei 9-48770 (fecha de publicación: Feb. 18, 1997); Los derivados de oxima tales como 5-[4-[2-[[[1-(4-bifenilil)etiliden]amino]oxi]etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-[2-[[[1-[4-(2-piridilo)fenilo]etiliden]amino]oxi]etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-[2-[[[1-(2-fenil-5-piridilo)etiliden]amino]oxi]etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-[2-[[[1-(2-metoxi-5-piridilo)etiliden]amino]oxi]
etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona se describen en EP 708098A (fecha de publicación: Abril. 24, 1996) y la Aplicación patente Japonesa (Kokai) Nº Hei 9-48779 (fecha de publicación: Feb. 18, 1997).
Los inventores de la presente invención
dirigieron la investigación a los derivados de ácido
fenilalquilcarboxílicos que tienen una actividad extremadamente
potente y una seguridad extremadamente elevada y encontraron que
estos derivados mejoran la hiperglicemia y similares, y también
tienen un efecto inhibido en la aldosa reductasa.
Es decir, la presente invención describe nuevos
derivados de ácido fenilalquilcarboxílicos de fórmula (I) que
tienen una excelente actividad para disminuir el nivel de azúcar en
sangre, y sus sales farmacológicamente aceptables o ésteres
farmacológicamente aceptables; una composición que comprende el
compuesto de fórmula (I) como un ingrediente activo para el
tratamiento o la profilaxis de la hiperglicemina; su uso para
fabricar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la
hiperglicemia en la que una cantidad efectiva farmacológica del
compuesto de fórmula (I) se administra a animales de sangre
caliente.
Los derivados de ácido fenilalquilcarboxílico de
la presente invención tienen la fórmula
\newpage
donde,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquil de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono.
R^{2} representa un grupo alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
R^{3} representa (i) un átomo de hidrógeno,
(ii) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo
alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, (v) un átomo de halógeno, (vi) un grupo nitro, (vii) un
grupo de dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que los
grupos alquilo son iguales o diferentes entre sí y cada uno tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, (viii) un grupo arilo que tiene de 6 a
10 átomos de carbono que pueden tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación, o (ix) un grupo de arilalquilo
que tiene de 7 a 12 átomos de carbono que pueden tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la parte
arilo,
Z representa un enlace sencillo o un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono,
W representa (i) un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un
grupo hidroxilo, (iii) un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo
alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, (v) un grupo amino, (vi) un grupo de monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(vii) un grupo de dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el
que los grupos alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (viii) un grupo de
N-alquilo-N-arilamino
que tiene un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
4 átomos de carbono y la parte de arilo que tiene de 6 a 10 átomos
de carbono el cual puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha
mencionados a continuación, (ix) un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha
mencionados a continuación, (x) un grupo ariloxi que tiene de 6 a
10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación en la estructura de arilo, (xi)
un grupo de ariltio que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede
tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a continuación
en la estructura de arilo, (xii) un grupo arilamino que tiene de 6
a 10 átomos de carbono que pueden tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación en la estructura de arilo,
(xiii) un grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono que
pueden tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación en la estructura de arilo, (xiv) un grupo aralcoxi que
tiene de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la estructura
de arilo, (xv) un grupo de aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados
a continuación en la estructura de arilo, (xvi) un grupo
aralquilamino que tiene de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener
de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a continuación en la
estructura de arilo, (xvii) un grupo 1-pirrolilo,
(xviii) un grupo 1-pirrolidinil, (xix) un grupo
1-imidazolilo, (xx) un grupo piperidino o (xxi) un
grupo morfolina,
X representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha
mencionados a continuación, o un grupo monocíclico o
heteroaromático de 5 a 10 miembros que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación que contiene de
1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno,
nitrógeno y átomos de sulfuro,
El substituyente \alpha representa (i) un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, (ii) un grupo alquilo halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo
hidroxilo, (iv) un grupo aciloxi alifático de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono (vi) un grupo de alquendioxi de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vii) un grupo aralquiloxi
que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, (viii) un grupo alquiltio de
cadena l inial o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(ix) un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (x) un átomo de halógeno, (xi) un
grupo nitro, (xii) un grupo dialquilamino de cadena lineal o
ramificada en el que los grupos alquilo son iguales o diferentes
entre si y cada uno tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (xiii) un
grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, (xiv) un
grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (la estructura de
arilo puede substituirse por alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado de cadena
lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno
o alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xv) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos
de carbono (la estructura de arilo pueden substituirse por alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo halogenado de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, halógeno o alquilendioxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono), (xvi) un grupo
ariltio que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (la estructura de
arilo puede substituirse por alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de
cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o
alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xvii) un grupo arilsulfonilo que tiene de 6 a
10 átomos de carbono (la estructura de arilo puede substituirse por
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, alquil halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alquilendioxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono),
(xviii) un grupo arilsulfonilamino que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono (la estructura de arilo puede substituirse por alquil de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
alquil halogenado de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o alquilendioxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y el
átomo de nitrógeno de la estructura amino puede subsituirse por
alquil de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), (xix) un grupo heteroaromático monocíclico o bicíclico de
5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre,
(xx) un grupo oxi heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, (xxi) un
grupo tio heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo
consistente en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, (xxii) un
grupo sulfonilo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10
miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado del grupo
que consiste en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, o (xxiii) un
grupo sulfonilamino heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a
10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado del
grupo que consiste en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre (el
átomo de nitrógeno de la estructura de amino puede substituirse por
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), y
Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre o un grupo de fórmula: >N-R^{4} (donde
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o
un grupo acilo alifático de cadena lineal o ramificada o grupo
acilaromático de 1 a 8 átomos de carbono).
En el caso donde R^{1}, R^{3}, W y R^{4}
representan un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono, el grupo alquilo incluye, por ejemplo, el grupo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo, t-butilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo
o 1,2,2-trimetilpropilo, preferiblemente un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, más preferiblemente el grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo o isobutilo. R^{1}, R^{3} y R^{4} son
incluso más preferibles un alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente un alquilo
que tiene uno o dos átomos de carbono. W es incluso más preferible
un grupo propilo o butilo, siendo el más preferible el grupo
butilo.
En el caso donde R^{2} representa un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos
de carbono, el grupo alquileno incluye, por ejemplo, el grupo
etileno, metiletileno, 1,1-dimetiletileno,
1,2-dimetiletileno, trimetileno,
1-metiltrimetileno,
1-etiltrimetileno,
2-metiltrimetileno,
1,1-dimetiltrimetileno, tetrametileno, pentametileno
o hexametileno, preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal
o ramificada que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, más
preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de
2 a 4 átomos de carbono, e incluso más preferiblemente el grupo
etileno, metiletileno o trimetileno, siendo el más preferible el
grupo etileno.
En el caso donde Z representa un grupo alquileno
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, el grupo alquileno incluye, por ejemplo, el grupo
metileno, etileno, metiletileno, etiletileno,
1,1-dimetiletileno,
1,2-dimetiletileno, trimetileno, 1-metiltrimetileno, 1-etiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1,1-dimetiltrimetileno, tetrametileno, pentametileno o hexametileno, preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metileno, etileno, metiletileno, etiletileno, trimetileno, 1-metiltrimetileno o 2-metiltrimetileno), más preferiblemente un grupo alquileno que tiene uno o dos átomos de carbono, siendo el más preferible el grupo metileno.
1,2-dimetiletileno, trimetileno, 1-metiltrimetileno, 1-etiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 1,1-dimetiltrimetileno, tetrametileno, pentametileno o hexametileno, preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, el grupo metileno, etileno, metiletileno, etiletileno, trimetileno, 1-metiltrimetileno o 2-metiltrimetileno), más preferiblemente un grupo alquileno que tiene uno o dos átomos de carbono, siendo el más preferible el grupo metileno.
En el caso donde R^{3} y W representan un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, el
grupo alcoxi incluye, por ejemplo, el grupo metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, s-butoxi,
t-butoxi o isobutoxi. R^{3} es preferiblemente un
grupo alcoxi que tiene de uno a dos átomos de carbono, más
preferiblemente el grupo metoxi, y W es preferiblemente un grupo
alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, siende el grupo etoxi
el más preferente.
En el caso donde R^{3} y W representan un grupo
alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono,
el grupo alquiltio incluye, por ejemplo, el grupo metiltio,
etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
s-butiltio, t-butiltio o
isobutiltio. R^{3} es preferentemente un grupo alquiltio que tiene
uno o dos átomos de carbono, más preferentemente un grupo metiltio,
y W es preferentemente un grupo alquiltio que tiene de 1 a 3 átomos
de carbono, siendo el grupo metiltio el más preferente.
En el caso donde R^{3} representa un átomo de
halógeno, el átomo de halógeno incluye el átomo de flúor, cloro,
bromo o yodo, preferiblemente el átomo de flúor, cloro o bromo,
siendo los más preferentes los átomos de flúor o cloro.
En el caso donde W representa un grupo
monoalquilamino de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, el grupo monoalquilamino incluye, por ejemplo el
grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
butilamino, s-butilamino,
t-butilamino o isobutilamino, preferiblemente un
grupo monoalquilamino de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos
de carbono, siendo el grupo etilamino el más preferente.
En el caso donde R^{3} y W representan un
grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que los
grupos alquilos son iguales o diferentes entre si, cada uno tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo dialquilamino incluye, por
ejemplo, el grupo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino,
diisopropilamino, dibutilamino,
N-metil-N-etil amino
o N-etil-N-isopropil
amino, preferiblemente el grupo dimetilamino o dietilamino, siendo
el grupo dietilamino el más preferente.
En el caso donde R^{3} y W representan un grupo
arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que pueden tener de 1 a
3 substituyentes \alpha mencionados a continuación, el grupo
arilo no substituido incluye, por ejemplo, grupos naftilo y fenilo,
preferiblemente el grupo fenilo. El grupo arilo substituido
incluye, por ejemplo, el grupo 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-trifluorobutilfenilo, 4-hidroxifenilo,
4-acetoxifenilo, 4-metoxifenilo 3,4-metilenodioxifenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfonilfenilo,
4-fluorofenil, 4-clorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-bencilfenilo, 4-bifenililo, 4-fenoxifenilo, 4-feniltiofenilo, 4-fenilsulfonilfenilo, 4-fenilsulfonilaminofenilo, 4-(2-piridilo)fenilo, 4-(2-piridiloxi)fenilo, 4-(2-piridilotio)fenilo o 4-(2-piridilosulfonilamino)fenilo, preferentemente el grupo 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo,
4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo o 4-clorofenilo.
3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-trifluorobutilfenilo, 4-hidroxifenilo,
4-acetoxifenilo, 4-metoxifenilo 3,4-metilenodioxifenilo, 4-benciloxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfonilfenilo,
4-fluorofenil, 4-clorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-bencilfenilo, 4-bifenililo, 4-fenoxifenilo, 4-feniltiofenilo, 4-fenilsulfonilfenilo, 4-fenilsulfonilaminofenilo, 4-(2-piridilo)fenilo, 4-(2-piridiloxi)fenilo, 4-(2-piridilotio)fenilo o 4-(2-piridilosulfonilamino)fenilo, preferentemente el grupo 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo,
4-metoxifenilo, 4-metiltiofenilo o 4-clorofenilo.
En el caso donde R^{3} y W representa un grupo
arilalquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono que pueden tener
de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a continuación, el
grupo arilalquilo no substituido en el que el grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono se
substituye po el anteriormente mencionado grupo arilo y incluye,
por ejemplo, el grupo bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo.
R^{3} es preferentemente el grupo bencilo o fenetilo, siendo el
grupo bencilo el más preferente, y W es preferentemente un grupo
bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo o
4-fenilbutilo, más preferentemente un grupo fenetilo
o 3-fenilpropilo. El grupo aralquilo substituido
incluye, por ejemplo, 4-metilbencilo,
4-trifluorometilbencilo,
4-metoxibencilo,
3,4-metilenodioxibencilo,
4-metiltiobencilo,
4-metilsulfonilbencilo,
4-fluorobencilo, 4-clorobencilo,
2-(4-metilfenilo)etilo,
2-(4-metoxifenilo)etilo,
3-(4-metilfenilo)propilo,
3-(4-metoxifenilo)propilo,
4-(4-metilfenilo)butilo o
4-(4-metoxifenilo)butilo, preferentemente el
grupo 4-metilbencilo o
2-(4-metilfenilo)etilo.
En el caso donde W representa un grupo
N-alquil-N-arilamino
que tiene un alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos
de carbono y un arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que
puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación en la parte arilo, la parte alquilo del grupo
N-alquil-N-arilamino
no substituido incluye, por ejemplo, el grupo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo o
t-butilo, preferentemente el metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, siendo el grupo metilo o
etilo el más preferente. La parte arilo incluye, por ejemplo, el
grupo fenilo o naftilo, preferentemente el grupo fenilo. El ejemplo
del grupo
N-alquil-N-arilamino
no substituido incluye, por ejemplo, el grupo
N-metil-N-fenilamino,
N-etil-N-fenilamino,
N-propil-N-fenilamino,
N-isopropil-N-fenilamino, N-butil-N-fenilamino, N-isobutil-N-fenilamino o N-metil-N-naftilamino, preferentemente el grupo N-metil-N-fenilamino o N-etil-N-fenilamino, siendo el grupo N-etil-N-fenilamino el más preferente.
N-isopropil-N-fenilamino, N-butil-N-fenilamino, N-isobutil-N-fenilamino o N-metil-N-naftilamino, preferentemente el grupo N-metil-N-fenilamino o N-etil-N-fenilamino, siendo el grupo N-etil-N-fenilamino el más preferente.
El grupo
N-alquil-N-arilamino
substituido incluye, por ejemplo, el grupo,
N-metil-N-(4-metilfenilo)amino,
N-etil-N-(4-metilfenilo)amino, N-metil-N-(4-metoxifenilo)amino o N-etil-N-(4-metoxifenilo)amino, preferentemente el grupo N-metil-N-(4-metilfenilo)amino o N-etil-N-(4-metilfenilo)amino.
N-etil-N-(4-metilfenilo)amino, N-metil-N-(4-metoxifenilo)amino o N-etil-N-(4-metoxifenilo)amino, preferentemente el grupo N-metil-N-(4-metilfenilo)amino o N-etil-N-(4-metilfenilo)amino.
En el caso donde W representa un grupo ariloxi
que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que pueden tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la parte
arilo, el grupo ariloxi no substituido incluye, por ejemplo, el
grupo fenoxi o naftiloxi, preferentemente el grupo fenoxi. El grupo
ariloxi substituido incluye, por ejemplo, el grupo
4-metilfenoxi, 4-etilfenoxi,
4-propilfenoxi, 4-isopropilfenoxi,
4-metoxifenoxi, 4-etoxifenoxi,
4-metiltiofenoxi, 4-etiltiofenoxi,
4-bifenililoxi o
4-metilsulfonilfenoxi, preferentemente el grupo
4-metilfenoxi, 4-etilfenoxi o
4-isopropilfenoxi.
4-isopropilfenoxi.
En el caso donde W representa un grupo ariltio
que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la parte
arilo, el grupo ariltio no substituido incluye, por ejemplo, el
grupo feniltio o naftiltio, preferentemente el grupo feniltio. El
grupo ariltio substituido incluye, por ejemplo, el grupo
4-metilfenilotio, 4-etilfenitio,
4-propilfenilotio,
4-isopropilfenilotio,
4-metoxifenilotio,
4-etoxifenilotio,
4-metiltiofenilotio, 4-etiltiofenilotio, 4-bifenililtio o 4-metilsulfonilfenilotio, preferentemente el grupo 4-metilfenilotio, 4-etilfenilotio o 4-isopropilfenilotio.
4-metiltiofenilotio, 4-etiltiofenilotio, 4-bifenililtio o 4-metilsulfonilfenilotio, preferentemente el grupo 4-metilfenilotio, 4-etilfenilotio o 4-isopropilfenilotio.
En el caso donde W representa un grupo arilamino
que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la parte
arilo, el grupo arilamino no substituido incluye, por ejemplo, el
grupo fenilamino o naftilamino, preferentemente, el grupo
fenilamino.
El grupo arilamino substituido incluye, por
ejemplo, el grupo 4-metilfeniloamino,
4-etilfeniloamino,
4-propilfeniloamino,
4-isopropilfeniloamino,
4-metoxifeniloamino,
4-etoxifeniloamino,
4-metiltiofeniloamino,
4-etiltiofeniloamino,
4-bifenililamino o
4-metilsulfonilfeniloamino, preferentemente el grupo
4-metilfeniloamino,
4-etilfeniloamino o
4-isopropilfeniloamino.
En el caso donde W representa un grupo
aralquiloxi que tiene de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener
de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a continuación en la
parte arilo, el grupo aralquiloxi no substituido es un grupo en el
que el grupo alquiloxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 4 átomos de carbono se sbstituye por el grupo arilo
anteriormente mencionado y incluye, por ejemplo, el grupo
benciloxi, fenetiloxi, 3-fenilpropiloxi,
4-fenilbutiloxi, 1-naftilmetiloxi o
2-naftilmetiloxi, preferentemente el grupo benciloxi
o fenetiloxi, siendo el grupo benciloxi el más preferente. El grupo
aralquiloxi substituido incluye, por ejemplo, el grupo
4-metilbenciloxi,
4-metoxibenciloxi,
2-(4-metilfenilo)etoxi, 2-(4-metoxifenilo)etoxi, 3-(4-metilfenilo)propoxi, 3-(4-metoxifenilo)propoxi, 4-(4-metilfenilo)butoxi o 4-(4-metoxifenilo)butoxi, preferentemente el grupo 4-metilbenciloxi o 2-(4-metilfenilo)etoxi.
2-(4-metilfenilo)etoxi, 2-(4-metoxifenilo)etoxi, 3-(4-metilfenilo)propoxi, 3-(4-metoxifenilo)propoxi, 4-(4-metilfenilo)butoxi o 4-(4-metoxifenilo)butoxi, preferentemente el grupo 4-metilbenciloxi o 2-(4-metilfenilo)etoxi.
En el caso donde W representa un grupo
aralquiltio que tiene de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener
de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a continuación en la
parte arilo, el grupo aralquiltio no substituido es un grupo en el
que un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 4 átomos de carbono se substituye por el anteriormente mencionado
grupo arilo y incluye, por ejemplo, el grupo benciltio, fenetiltio,
3-fenilpropiltio, 4-fenilbutiltio,
1-naftilmetiltio o 2-naftilmetiltio,
preferentemente el grupo benciltio o fenetiltio, siendo el grupo
benciltio el más preferente. El grupo aralquiltio substituido
incluye, por ejemplo, el grupo 4-metilbenciltio,
4-metoxibenciltio,
2-(4-metilfenilo)etiltio,
2-(4-metoxifenilo)etiltio,
3-(4-metilfenilo)propiltio,
3-(4-metoxifenilo)propiltio,
4-(4-metilfenilo)butiltio o
4-(4-metoxifenilo)butiltio, preferentemente
el grupo 4-metilbenciltio o
2-(4-metilfenilo)etiltio.
En el caso donde W representa un grupo
aralquilamino que tiene de 7 a 12 átomos de carbono que puede tener
de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a continuación en la
parte arilo, el grupo aralquilamino no substituido es un grupo en el
que un grupo alquilamino de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono se substituye por el anteriormente
mencionado grupo arilo y incluye, por ejemplo el grupo bencilamino,
fenetilamino, 3-fenilpropilamino,
4-fenilbutilamino,
1-naftilmetilamino o
2-naftilmetilamino, preferentemente el grupo
bencilamino o fenetilamino, siendo el más preferene el grupo
bencilamino. El grupo aralquilamino substituido incluye, por
ejemplo, el grupo 4-metilbencilamino,
4-metoxibencilamino,
2-(4-metilfenilo)etilamino,
2-(4-metoxifenilo)etilamino,
3-(4-metilfenilo)propilamino,
3-(4-metoxifenilo)propilamino,
4-(4-metilfenilo)butilamino o
4-(4-metoxifenilo)butilamino, preferentemente
el grupo 4-metilbencilamino o
2-(4-metilfenilo)etilamino.
En el caso donde R^{4} representa un grupo
acilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono o un grupo acilo aromático, el grupo acilo incluye, por
ejemplo, el grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo o octanoilo, o el grupo benzoilo o
p-toluoilo, preferentemente un grupo alcanoilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
más preferentemente un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada
de 2 a 5 átomos de carbono, siendo el grupo acetilo el más
preferente.
En el caso donde X representa un grupo arilo que
tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
susbtituyentes \alpha mencionados a continuación, el grupo arilo
no substituido incluye, por ejemplo, el grupo fenilo o naftilo,
preferentemente el grupo fenilo. En el caso donde X representa el
grupo arilo que se encuentra substituido por 1 ó 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación, el número de susbtituyentes es
preferentemente uno o dos, más preferentemente uno.
En el caso donde X representa un grupo arilo que
tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación, el grupo arilo
no substituido incluye, por ejemplo, el grupo fenilo o naftilo,
preferentemente el grupo fenilo. En el caso donde X representa el
grupo arilo que se encuentra substituido por 1 ó 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación, el número de substituyentes es
preferentemente uno o dos, más preferentemente uno.
En el caso donde X representa un grupo
heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste
en átomos de oxígeno, nitrógeno, y azufre que pueden tener de 1 a
3 substituyentes \alpha mencionados a continuación, el grupo
heteroaromático no substituido comprende un sistema de anillo
monocíclico o bicíclico. En el caso donde el grupo forma parte de
un sistema de anillo bicíclico, uno de ellos al menos es un anillo
heterocíclico. En el caso de formar un sistema de anillo bicíclico,
el grupo es un anillo condensado, y hay un caso en el que un anillo
es un anillo heterocíclico y el otro es un anillo carbocíclico o un
caso donde ambos anillos son anillos heterocíclicos. El anillo
heterocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros y contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo carbocíclico es un grupo
arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El sistema de anillo
monocíclico y el sistema de anillo bicíclico se describen como grupo
heteroaromático monocíclico y abreviado como grupo de anillo
heteroaromático respectivamente. En el caso de un anillo que tiene
4 heteroátomos, es preferente que cuatro heteroátomos sean todo
átomos de nitrógeno sin que ningun heteroátomo sea seleccionado del
grupo consistente en átomos de oxígeno o azufre. En el caso de un
anillo que tiene tres heteroátomos, es preferente que tres, dos o
uno de ellos sea un átomo de nitrógeno y uno o dos heteroátomos
sean seleccionados del grupo consistente en átomos de oxígeno o
azufre. En el caso de un anillo que tiene dos heteroátomos, es
preferente que dos, uno o ninguno de ellos sea un átomo de
nitrógeno y ninguno, uno o dos de los heteroátomos se seleccionen
del grupo que consiste en átomos de oxígeno o azufre. En el caso
donde X representa el grupo heteroaromático que se substituye por 1
a 3 substituyentes \alpha mencionados a continuación, el número
de substituyentes es preferentemente uno o dos, más preferentemente
uno.
El grupo heteroaromático monocíclico no
substituido incluye, por ejemplo, un grupo pirrolilo tal como
2-pirrolilo y 3-pirrolilo; un grupo
furilo tal como el 2-furilo y
3-furilo; un grupo tienilo tal como el
2-tienilo y 3-tienilo; un grupo
piridilo tal como 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo; un grupo
imidazolilo tal como 2-imidazolilo y
4-imidazolilo; un grupo pirazolilo tal como
3-pirazolilo y 4-pirazolilo; un
grupo oxazolilo tal como 2-oxazolilo,
4-oxazolilo y
5-oxazolilo; un grupo isoxazolilo tal como 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo; un grupo tiazolilo tal como
2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; un grupo isotiazolilo tal como 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo; un grupo triazolilo tal como 1,2,3-triazol-4-ilo y 1,2,4-triazol-3-ilo; un grupo tiadiazolilo tal como 1,3,4-tiadiazol-2-ilo; un grupo oxadiazolilo tal como 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; un grupo tetrazolilo tal como 5-tetrazolilo; un grupo piridazinilo tal como 3-piridazinilo y 4-piridazinilo; un grupo pirimidinilo tal como 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo; un grupo pirazinilo; un grupo oxazinilo tal como 1,4-oxazin-2-ilo y 1,4-oxazin-3-ilo; un grupo tiazinilo tal como
1,4-tiazin-2-ilo y 1,4-tiazin-3-ilo.
5-oxazolilo; un grupo isoxazolilo tal como 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo; un grupo tiazolilo tal como
2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; un grupo isotiazolilo tal como 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo; un grupo triazolilo tal como 1,2,3-triazol-4-ilo y 1,2,4-triazol-3-ilo; un grupo tiadiazolilo tal como 1,3,4-tiadiazol-2-ilo; un grupo oxadiazolilo tal como 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; un grupo tetrazolilo tal como 5-tetrazolilo; un grupo piridazinilo tal como 3-piridazinilo y 4-piridazinilo; un grupo pirimidinilo tal como 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo y 5-pirimidinilo; un grupo pirazinilo; un grupo oxazinilo tal como 1,4-oxazin-2-ilo y 1,4-oxazin-3-ilo; un grupo tiazinilo tal como
1,4-tiazin-2-ilo y 1,4-tiazin-3-ilo.
El grupo de anillo heterocíclico aromático
condensado no substituido incluye, por ejemplo, un grupo indolilo
tal como indol-2-ilo,
indol-3-ilo,
indol-4-ilo,
indol-5-ilo,
indol-6-ilo y
indol-7-ilo; un grupo indazolilo tal
como indazol-2-ilo,
indazol-3-ilo,
indazol-4-ilo,
indazol-5-ilo,
indazol-6-ilo y
indazol-7-ilo; un grupo
benzofuranilo tal como
benzofuran-2-ilo,
benzofuran-3-ilo,
benzofuran-4-ilo,
benzofuran-5-ilo,
benzofuran-6-ilo y
benzofuran-7-ilo; un grupo
benzotiofenilo tal como
benizotiofen-2-ilo,
benzotiofen-3-ilo,
benzotiofen-4-ilo,
benzotiofen-5-ilo,
benzotiofen-6-ilo y
benzotiofen-7-ilo; un grupo
benzimidazolilo tal como
benzimidazol-2-ilo,
benzimidazol-4-ilo,
benzimidazol-5-ilo,
benzimidazol-6-ilo y
benzimidazol-7-ilo; un grupo
benzoxazolilo tal como
benzoxazol-2-ilo,
benzoxazol-4-ilo,
benzoxazol-5-ilo,
benzoxazol-6-ilo y
benzoxazol-7-ilo; un grupo
benzotiazolilo tal como
benzotiazol-2-ilo,
benzotiazol-4-ilo,
benzotiazol-5-ilo,
benzotiazol-6-ilo y
benzotiazol-7-ilo; un grupo
quinolilo tal como 2-quinolilo,
3-quinolilo, 4-quinolilo,
5-quinolilo, 6-quinolilo,
7-quinolilo y 8-quinolilo; un grupo
isoquinolilo tal como 1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo y
8-isoquinolilo; un grupo benzoxazinilo tal como
1,4-benzoxazin-2-ilo
y
1,4-benzoxazin-3-ilo;
un grupo benzotiazinilo tal como
1,4-benzotiazin-2-ilo
y
1,4-benzotiazin-3-ilo;
un grupo pirrolo[2,3-b]piridilo tal
como
pirrolo[2,3-b]pirid-2-ilo
y pirrolo[2,3-b]
pirid-3-ilo; un grupo
furo[2,3-b]piridilo tal como
furo[2,3-b]pirid-2-ilo
y
furo[2,3-b]pirid-3-ilo;
un grupo tieno[2,3-b]piridilo group
tal como
tieno[2,3-b]pirid-2-ilo
y
tieno[2,3-b]pirid-3-ilo;
un grupo naftiridinilo tal como
1,8-naftiridin-2-ilo,
1,8-naftiridin-3-ilo,
1,5-naftiridin-2-ilo,
1,5-naftiridin-3-ilo;
un grupo imidazopiridilo tal como imidazo
[4,5-b]pirid-2-ilo
y
imidazo[4,5-b]pirid-5-ilo;
un grupo oxazolopiridilo tal como
oxazolo[4,5-b]pirid-2-ilo
y
oxazolo[5,4-b]pirid-2-ilo;
y un grupo tiazolopiridilo tal como
tiazolo[4,5-b]pirid-2-ilo
y
tiazolo[4,5-c]pirid-2-ilo.
El grupo heteroaromático monocíclico es
preferentemente un grupo de anillo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1
a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre, y incluye los grupos pirrolilo,
furilo, tienilo, piridilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo como se ilustra
anteriormente. El grupo heteroaromático condensado es
preferentemente un grupo de anillo condensado de un anillo de
benceno con el grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene de
1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre mencionados anteriormente, y incluye
los grupos indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo y
isoquinolilo como se ilustra anteriormente.
Los grupos heteroaromáticos preferentes incluyen
el grupo imidazolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo o
isoquinolilo, es más preferente el grupo piridilo, indolilo,
quinolilo o isoquinolilo, aun más preferentes son el grupo
piridilo, quinolilo o isoquinolilo, siendo el grupo piridilo el más
preferente.
En el caso donde el anteriormente mencionado X
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o
un grupo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, el grupo arilo y
el grupo heteroaromético pueden tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación.
En el caso donde el substituyente \alpha
represente el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6
átomos de carbono, el grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo alquiltio de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el átomo
de halógeno o el grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada
en el que los grupos alquilo son iguales o diferentes entre si y
cada uno tiene de 1 a 4 átomos de carbono, estos grupos incluyen
los mismos grupos como se ilustran en el anteriormente mencionado
R^{3}.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa el grupo alquilo halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo alquil
halogenado incluye, por ejemplo, el grupo clorometilo, bromometilo,
fluorometilo, iodometilo, difluorometilo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo o triclorometilo,
preferentemente un grupo metilo que tiene de 1 a 3 átomos de flúor,
siendo el más preferente el grupo trifluorometilo.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo aciloxi alifático de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo aciloxi incluye, por
ejemplo, los grupos formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi,
acroiloxi, metacriloiloxi o crotonoiloxi, preferentemente los grupos
alcanoiloxi, más preferentemente grupos alcanoiloxi que tienen uno
o dos átomos de carbono, siendo el más preferente el grupo
acetoxi.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo alquilendioxi incluye,
por ejemplo el grupo metilenodioxi, etilenodioxi, trimetilenodioxi,
tetrametilenodioxi o propilenedioxi, preferentemente el grupo
metilenodioxi o etilenodioxi, más preferentemente el grupo
metilenodioxi.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo aralquiloxi que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono, el grupo aralquiloxi es un grupo aralquiloxi en el que la
parte de aralquilo es igual que el aralquilo mencionado en R^{3} y
incluye, por ejemplo el grupo benciloxi, fenetiloxi,
3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi,
1-naftilmetoxi o 2-naftilmetoxi,
preferentemente el grupo benciloxi, fenetiloxi,
1-naftilmetoxi o 2-naftilmetoxi,
siendo el más preferente el benciloxi.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo alquilsulfonilo
incluye, por ejemplo, el grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo,
propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo,
isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo o
t-butilsulfonilo, preferentemente el grupo
metilsulfonilo, etilsulfonilo o isopropilsulfonilo, más
preferentemente un grupo alquilsulfonilo que tiene uno o dos átomos
de carbono.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono, el grupo aralquilo es tal que tiene el mismo significado
tal y como se define en R^{3} y incluye, por ejemplo el grupo
bencil, fenetilo, 3-fenilpropilo,
4-fenilbutilo, 1-naftilmetilo o
2-naftilmetilo, preferentemente el grupo bencilo,
fenetilo,
1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo, siendo el más preferente el grupo bencilo.
1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo, siendo el más preferente el grupo bencilo.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (el
grupo arilo puede substituirse por un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificadaque tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alquilo
halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, un halógeno o un alquilendioxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono), el alquilo, el
alquil halogenado, alcoxi, halógeno y alquilendioxi del
substituyente del grupo arilo tienen el mismo significado tal y
como se define anteriormente en el substituyente R^{3} y X.
El grupo arilo incluye, por ejemplo, el grupo
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
4-metilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo o 3,4-metilenodioxifenilo, preferentemente el grupo fenilo, 4-metoxifenilo o 3, 4-metilenodioxifenilo.
4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo o 3,4-metilenodioxifenilo, preferentemente el grupo fenilo, 4-metoxifenilo o 3, 4-metilenodioxifenilo.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
(la parte arilo se puede substituir por un alquilo de cadena lineal
o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, un alquil halogenado de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, un halógeno o un alquilendioxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono), el alquilo,
alquilo halogenado, alcoxi, halógeno y alquilendioxi tienen el
mismo significado tal y como se define anteriormente.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
(la parte arilo se puede substituir por un alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alquilo
halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 4 átomos de carbono, un halógeno o un alquilendioxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono), el
alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno y alquilendioxi
tienen el mismo significado tal y como se define anteriormente.
El grupo ariloxi incluye, por ejemplo, el grupo
fenoxi, 1-naftoxi, 2-naftoxi,
4-metilfenoxi,
4-trifluorometilfenoxi,
4-metoxifenoxi 3-etoxifenoxi,
4-clorofenoxi, 3-bromofenoxi o
3,4-metilendioxifenoxi, preferentemente el grupo
fenoxi.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo ariltio que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
(la parte arilo se puede substituir por un alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alquil
halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 4 átomos de carbono, un halógeno o un alquilendioxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono), el
alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, halógeno y alquilendioxi
tienen el mismo significado tal y como se define anteriormente.
El grupo arilo incluye, por ejemplo, el grupo
feniltio, 4-metilfenilotio,
4-trifluorometilfenilotio,
4-metoxifenilotio, 3-etoxifenilotio,
4-clorofeniltio, 3-bromofeniltio,
3,4-metilenodioxifenilotio,
1-naftiltio o 2-naftiltio,
preferentemente el grupo feniltio.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo arilsulfonilo que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono (la parte arilo se puede substituir por un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
alquil halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un halógeno o un alquilendioxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono),
el alquilo, alquil halogenado, alcoxi, halógeno y alquilendioxi
tienen el mismo significado tal y como se define anteriormente.
El grupo arilsulfonilo incluye, por ejemplo, el
grupo fenilsulfonilo, 4-metilfenilosulfonilo,
4-trifluorometilfenilosulfonilo,
4-metoxifenilosulfonilo,
3-etoxifenilosulfonilo,
4-clorofenilsulfonilo,
3-bromofenilsulfonilo,
3,4-metilenodioxifenilosulfonilo,
1-naftilsulfonilo o
2-naftilsulfonilo, preferentemente el grupo
fenilsulfonilo.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo arilsulfonilamino que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono (la parte arilo se puede substituir por un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
alquilo halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un halógeno o un alquilendioxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y
el átomo de nitrógeno de la parte amino se puede substituir por un
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), el alquilo, alquil halogenado, alcoxi, halógeno y
alquilendioxi tienen el mismo significado tal y como se define
anteriormente.
El grupo arilsulfonilamino incluye, por ejemplo,
el grupo fenilsulfonilamino,
4-metilfenilosulfonilamino,
4-trifluorometilfenilosulfonilamino,
4-metoxifenilosulfonilamino,
3-etoxifenilosulfonilamino,
4-clorofenilsulfonilamino,
3-bromofenilsulfonilamino,
3,4-metilendioxifenilosulfonilamino,
N-metilfenilosulfonilamino,
1-naftilsulfonilamino,
2-naftilsulfonilamino o
N-metilnaftilsulfonilamino, preferentemente el
grupo fenilsulfonilamino o
N-metilfenilosulfonilamino.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a
10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del
grupo que consiste de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, el
grupo puede ser, por ejemplo, el grupo furilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
indolilo o piridilo, preferentemente el grupo imidazolilo,
quinolilo o piridilo, siendo el grupo piridilo el más
preferente.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo oxo heteroaromático monocíclico o bicíclico de
5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado del
grupo que consiste de átomos e oxígeno, nitrógeno y azufre, el
grupo oxo heteroaromático incluye, por ejemplo, el grupo furiloxi,
tieniloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, tiazoliloxi, imidazoliloxi,
quinoliloxi, isoquinoliloxi, indoliloxi o piridiloxi,
preferentemente el grupo isoxazoliloxi o piridiloxi, siendo el
grupo piridiloxi el más preferente.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo tio heteroaromático monocíclico o bicíclico de
5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
del grupo que consiste en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, el
grupo tio heteroaromático, por ejemplo, el grupo furiltio,
tienilotio, oxazolilotio, isoxazolilotio, tiazolilotio,
imidazolilotio, quinoliltio, isoquinoliltio, indolilotio o
piridilotio, preferentemente el grupo isoxazolilotio o piridiltio,
siendo el grupo piridiltio el más preferente.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo sulfonilo heteroaromático monocíclico o
bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en átomos de oxígeno,
nitrógeno y azufre, el grupo sulfonil heteroaromático incluye, por
ejemplo, el grupo furilsulfonilo, tienilosulfonilo,
oxazolilosulfonilo, isoxazolilosulfonilo, tiazolilosulfonilo,
imidazolilosulfonilo, quinolilsulfonilo, isoquinolilsulfonilo,
indolilosulfonilo o piridilosulfonilo, preferentemente el grupo
imidazolilosulfonilo, isoxazolilosulfonilo o piridilosulfonilo,
siendo el grupo piridilosulfonilo el más preferente.
En el caso donde el substituyente \alpha
representa un grupo sulfonilamino aromático monocíclico o bicíclico
de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado
del grupo que consiste en átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre (el
átomo de nitrógeno de la parte amino se puede substituir por un
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono),
el grupo heteroaromático incluye, por ejemplo, el grupo
furilsulfonilamino, tienilosulfonilamino, oxazolilosulfonilamino,
isoxazolilosulfonilamino, tiazolilosulfonilamino,
imidazolilosulfonilamino,
N-metilimidazolilosulfonilamino,
quinolilsulfonilamino, isoquinolilsulfonilamino,
indolilosulfonilamino, piridilosulfonilamino o
N-metilpiridlilsulfonilamino, preferentemente el grupo imidazolilosulfonilamino, N-metilimidazolilosulfonilamino, piridilosulfonilamino o N-metilpiridilosulfonilamino, siendo el grupo piridilosulfonilamino o el N-metilpiridilosulfonilamino el más preferente.
N-metilpiridlilsulfonilamino, preferentemente el grupo imidazolilosulfonilamino, N-metilimidazolilosulfonilamino, piridilosulfonilamino o N-metilpiridilosulfonilamino, siendo el grupo piridilosulfonilamino o el N-metilpiridilosulfonilamino el más preferente.
Además, en el caso donde X representa un grupo
arilo no substituido o substituido que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono o un grupo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a
10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de oxígeno, nitrógeno y sulfuro, los
ejemplos preferentes incluyen el grupo fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
m-tolilo, p-tolilo,
3-etilfenilo, 4-etilfenilo,
3-isopropilfenilo,
4-isopropilfenilo,
3-t-butilfenilo,
4-t-butilfenilo,
4-clorometilfenilo,
4-bromometilfenilo,
4-fluorometilfenilo,
4-iodometilfenilo,
3-difluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-pentafluoroetilfenilo,
4-triclorometilfenilo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo,
3-acetoxifenilo, 4-acetoxifenilo,
5-acetoxi-2-hidroxi-3,4,6-trimetilfenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo,
3-isopropoxifenilo,
4-isopropoxifenilo,
3,4-metilenodioxifenilo, benciloxifenilo,
fenetiloxifenilo, 1-naftilmetoxifenilo,
3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo,
3-etiltiofenilo, 4-etiltiofenilo,
3-isopropiltiofenilo,
4-isopropiltiofenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
3-etilsulfonilfenilo,
4-etilsulfonilfenilo,
3-isopropilsulfonilfenilo,
4-isopropilsulfonilfenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
4-nitrofenilo, 4-aminofenilo,
3-metilaminofenilo,
4-etilaminofenilo,
3-propilaminofenilo,
4-butilaminofenilo,
3-dimetilaminofenilo,
4-dietilaminofenilo,
3-dipropilaminofenilo,
4-dibutilaminofenilo,
3-bencilfenilo, 4-bencilfenilo,
3-fenetilfenilo,
4-(1-naftilmetil)fenilo,
3-bifenilil, 4-bifenililo,
3-(4-metilfenilo)fenilo,
4-(4-metilfenilo)fenilo,
3-(4-etilfenilo)fenilo,
3-(4-trifluorometilfenilo)fenilo,
4-(4-trifluorometilfenilo)fenilo,
3-(4-metoxifenilo)fenilo,
4-(4-metoxifenilo)fenilo,
3-(2,4-dimetoxifenilo)fenilo,
4-(2,4-dimetoxifenilo)fenilo,
3-(2,5-dimetoxifenilo)fenilo,
4-(2,5-dimetoxifenilo)fenilo,
4-(3-clorofenil)fenilo,
4-(4-clorofenil)fenilo,
4-(3-bromofenil)fenilo,
4-(4-bromofenil)fenilo,
3-(3,4-metilenodioxifenilo)fenilo,
4-(3,4-metilenodioxifenilo)fenilo,
3-bencilfenilo, 4-bencilfenilo,
3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo,
3-feniltiofenilo, 4-feniltiofenilo,
3-fenilsulfonilfenilo,
4-fenilsulfonilfenilo,
3-(fenilsulfonilamino)fenilo,
4-(fenilsulfonilamino)fenilo,
3-(N-metilfenilosulfonilamino)fenilo,
4-(N-metilfenilosulfonilamino)fenilo,
3-(imidazol-1-il)fenilo,
4-(imidazol-1-il)fenilo,
3-(1-metilimidazol-4-il)fenilo,
4-(1-metilimidazol-4-il)fenilo,
3-(2-furil)fenilo,
4-(2-furil)fenilo,
3-(2-tienilo)fenilo,
4-(2-tienilo)fenilo,
3-(3-tienilo)fenilo,
4-(3-tienilo)fenilo,
3-(2-piridilo)fenilo,
4-(2-piridilo)fenilo,
3-(3-piridilo)fenilo,
4-(3-piridilo)fenilo,
3-(4-piridilo)fenilo,
4-(4-piridilo)fenilo,
4-(imidazol-1-iltio)fenilo,
4-(2-furiltio)fenilo,
4-(2-tienilotio)fenilo,
4-(2-piridilotio)fenilo,
4-(4-piridilotio)fenilo,
3-(2-piridilosulfonil)fenilo,
4-(2-piridilosulfonil)fenilo,
3-(3-piridilosulfonil)fenilo,
4-(3-piridilosulfonil)fenilo,
3-(2-piridilosulfonilamino)fenilo,
3-(N-metil-2-piridilosulfonilamino)fenilo,
4-(2-piridilosulfonilamino)fenilo,
4-(N-metil-2-piridilosulfonilamino)fenilo,
3-(3-piridilosulfonilamino)fenilo,
3-(N-metil-3-piridilosulfonilamino)fenilo,
4-(3-piridilosulfonilamino)fenilo,
4-(N-metil-3-piridilosulfonilamino)fenilo,
3-(oxazol-2-il)fenilo,
4-(oxazol-2-il)fenilo,
3-(oxazol-4-il)fenilo,
4-(oxazol-4-il)fenilo,
3-(oxazol-5-il)fenilo,
4-(oxazol-5-il)fenilo,
3-(tiazol-2-il)fenilo,
4-(tiazol-2-il)fenilo,
3-(tiazol-4-il)fenilo,
4-(tiazol-4-il)fenilo,
3-(tiazol-5-il)fenilo,
4-(tiazol-5-il)fenilo,
1-metil-2-pirrolilo,
1-fenil-2-pirrolilo,
1-bencil-2-pirrolilo,
5-metil-2-furilo,
5-fenil-2-furilo,
5-metil-2-tienilo,
5-fenil-2-tienilo,
5- metil-3-tienilo,
5-fenil-3-tienilo,
1-metil-3-pirazolilo,
1-fenil-3-pirazolilo,
1-metil-2-imidazolilo,
1-fenil-2-imidazolilo,
1-metil-4-imidazolilo,
1-fenil-4-imidazolilo,
1-metil-2-fenil-4-imidazolilo,
1,5-dimetil-2-fenil-4-imidazolilo,
1,4-dimetil-2-fenil-5-imidazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-metil-4-oxazolilo,
2-fenil-4-oxazolilo,
2-metil-5-oxazolilo,
2-fenil-5-oxazolilo,
4-metil-2-fenil-5-oxazolilo,
5-metil-2-fenil-4-oxazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
2-metil-4-tiazolilo,
2-fenil-4-tiazolilo,
2-metil-5-tiazolilo,
2-fenil-5-tiazolilo,
4-metil-2-fenil-5-tiazolilo,
5-metil-2-fenil-4-tiazolilo,
1-metil-3-pirazolilo,
1-fenil-3-pirazolilo,
3-metil-5-isoxazolilo,
3-fenil-5-isoxazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo,
3-metil-5-piridilo,
3-etil-5-piridilo,
3-fenil-5-piridilo,
2-metil-5-piridilo,
2-etil-5-piridilo,
2-fenil-5-piridilo,
2-hidroxi-5-piridilo,
2-metoxi-5-piridilo,
2-etoxi-5-piridilo,
2-isopropoxi-5-piridilo,
2-benciloxi-5-piridilo,
2-metiltio-5-piridilo,
2-etiltio-5-piridilo,
2-isopropiltio-5-piridilo,
2-metilsulfonil-5-piridilo,
2-etilsulfonil-5-piridilo,
2-isopropilsulfonil-5-piridilo,
2-bencil-5-piridilo,
2-fenoxi-5-piridilo,
2-feniltio-5-piridilo,
2-fenilsulfonil-5-piridilo,
2-fenilsulfonilamino-5-piridilo,
2-(N-metilfenilosulfonilamino)-5-piridilo,
3-metil-6-piridilo,
3-fenil-6-piridilo,
2-metil-6-piridilo,
2-fenil-6-piridilo,
2-metil-4-pirimidinilo,
2-fenil-4-pirimidinilo,
2-metoxi-4-pirimidinilo,
2-etoxi-4-pirimidinilo,
2-isopropoxi-4-pirimidinilo,
2-metiltio-4-pirimidinilo,
2-etiltio-4-pirimidinilo,
2-isopropiltio-4-pirimidinilo,
2-feniltio-4-pirimidinilo,
2-metilsulfonil-4-pirimidinilo,
2-etilsulfonil-4-pirimidinilo,
2-isopropilsulfonil-4-pirimidinilo,
2-fenilsulfonil-4-pirimidinilo,
2-metil-5-pirimidinilo,
2-fenil-5-pirimidinilo,
2-metoxi-5-pirimidinilo,
2-etoxi-5-pirimidinilo,
2-isopropoxi-5-pirimidinilo,
2-metiltio-5-pirimidinilo,
2-etiltio-5-pirimidinilo,
2-isopropiltio-5-pirimidinilo,
2-feniltio-5-pirimidinilo,
2-metilsulfonil-5-pirimidinilo,
2-etilsulfonil-5-pirimidinilo,
2-isopropilsulfonil-5-pirimidinilo,
2-fenilsulfonil-5-pirimidinilo,
2-indolilo, 3-indolilo,
1-metil-2-indolilo,
1-metil-3-indolilo,
2-benzimidazolilo,
1-metil-2-benzimidazolilo,
2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo,
2-quinolilo, 3-quinolilo,
4-quinolilo, 1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo y
8-isoquinolilo, más preferentemente los grupos
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
m-tolilo, p-tolilo,
3-etilfenilo, 4-etilfenilo,
3-isopropilfenilo,
4-isopropilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo,
3-acetoxifenilo, 4-acetoxifenilo,
5-acetoxi-2-hidroxi-3,4,6-trimetilfenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo,
3-isopropoxifenilo,
4-isopropoxifenilo,
3,4-metilenodioxifenilo, benciloxifenilo,
3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo,
3-etiltiofenilo, 4-etiltiofenilo,
3-metilsulfonilfenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
3-etilsulfonilfenilo,
4-etilsulfonilfenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
3-bencilfenilo, 4-bencilfenilo,
3-bifenililo, 4-bifenililo,
3-(4-metilfenilo)fenilo,
4-(4-metilfenilo)fenilo,
3-(4-etilfenilo)fenilo,
3-(4-trifluorometilfenilo)fenilo,
4-(4-trifluorometilfenilo)fenilo,
3-(4-metoxifenilo)fenilo,
4-(4-metoxifenilo)fenilo,
3-(2,4-dimetoxifenilo)fenilo,
4-(2,4-dimetoxifenilo)fenilo,
3-(2,5-dimetoxifenilo)fenilo,
4-(2,5-dimetoxifenilo)fenilo,
4-(3-clorofenil)pnenilo,
4-(4-clorofenil)fenilo,
3-(3,4-metilenodioxifenilo)fenilo,
4-(3,4-metilenodioxifenilo)fenilo,
3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo,
3-feniltiofenilo, 4-feniltiofenilo,
3-fenilsulfonilfenilo,
4-fenilsulfonilfenilo,
3-(fenilsulfonilamino)fenilo,
4-(fenilsulfonilamino)fenilo,
3-(N-metilfenilosulfonilamino)fenilo,
4-(N-metilfenilosulfonilamino)fenilo,
3-(2-piridilo)fenilo,
4-(2-piridilo)fenilo,
3-(3-piridilo)fenilo,
4-(3-piridilo)fenilo,
3-(4-piridilo)fenilo,
4-(4-piridilo)fenilo,
4-(2-piridiloxi)fenilo,
4-(4-piridiloxi)fenilo,
4-(2-piridilotio)fenilo,
4-(4-piridilotio)fenilo,
3-(2-piridilosulfonil)fenilo,
4-(2-piridilosulfonil)fenilo,
3-(3-piridilosulfonil)fenilo,
4-(3-piridilosulfonil)fenilo,
3-(2-piridilosulfonilamino)fenilo,
3-(N-metil-2-piridilosulfonilamino)fenilo,
4-(2-piridilosulfonilamino)fenilo,
4-(N-metil-2-piridilosulfonilamino)fenilo,
3-(3-piridilosulfonilamino)fenilo,
3-(N-metil-3-piridilosulfonilamino)fenilo,
4-(3-piridilosulfonilamino)fenilo,
4-(N-metil-3-piridilosulfonilamino)fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo,
3-metil-5-piridilo,
3-etil-5-piridilo,
3-fenil-5-piridilo,
2-metil-5-piridilo,
2-etil-5-piridilo,
2-fenil-5-piridilo,
2-hidroxi-5-piridilo,
2-metoxi-5-piridilo,
2-etoxi-5-piridilo,
2-isopropoxi-5-piridilo,
2-benciloxi-5-piridilo,
2-metiltio-5-piridilo,
2-etiltio-5-piridilo,
2-isopropiltio-5-piridilo,
2-metilsulfonil-5-piridilo,
2-etilsulfonil-5-piridilo,
2-isopropilsulfonil-5-piridilo,
2-bencil-5-piridilo,
2-fenoxi-5-piridilo,
2-feniltio-5-piridilo,
2-fenilsulfonil-5-piridilo,
2-fenilsulfonilamino-5-piridilo,
2-(N-metilfenilosulfonilamino)-5-piridilo,
3-metil-6-piridilo,
3-fenil-6-piridilo,
2-metil-6-piridilo,
2-fenil-6-piridilo,
2-quinolilo, 3-quinolilo,
4-quinolilo, 1-isoquinolilo,
3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo y
8-isoquinolilo,
siendo los más preferentes los grupos fenilo,
m-tolilo, p-tolilo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo,
3-acetoxifenilo, 4-acetoxifenilo,
5-acetoxi-2-hidroxi-3,4,6-trimetilfenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
3-bencilfenilo, 4-bencilfenilo,
3-bifenililo, 4-bifenililo,
3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo,
3-feniltiofenilo, 4-feniltiofenilo,
3-fenilsulfonilfenilo,
4-fenilsulfonilfenilo,
3-(fenilsulfonilamino)fenilo,
4-(fenilsulfonilamino)fenilo,
3-(N-metilfenilosulfonilamino)fenilo,
4-(N-metilfenilosulfonilamino)fenilo,
3-(2-piridilo)fenilo,
4-(2-piridilo)fenilo,
3-(3-piridilo)fenilo,
4-(3-piridilo)fenilo,
3-(4-piridilo)fenilo,
4-(4-piridilo)fenilo,
4-(2-piridiloxi)fenilo,
4-(4-piridiloxi)fenilo,
4-(2-piridilotio)fenilo,
4-(4-piridilotio)fenilo,
3-(2-piridilosulfonil)fenilo,
4-(2-piridilosulfonil)fenilo,
3-(3-piridilosulfonil)fenilo,
4-(3-piridilosulfonil)fenilo,
3-(2-piridilosulfonilamino)fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo,
2-metoxi-5-piridilo,
2-etoxi-5-piridilo,
2-isopropoxi-5-piridilo,
2-benciloxi-5-piridilo,
2-metiltio-5-piridilo,
2-etiltio-5-piridilo,
2-metilsulfonil-5-piridilo,
2-etilsulfonil-5-piridilo,
2-bencil-5-piridilo,
2-fenil-5-piridilo,
3-fenil-5-piridilo,
2-fenil-6-piridilo,
3-fenil-6-piridilo,
2-fenoxi-5-piridilo,
2-feniltio-5-piridilo,
2-fenilsulfonil-5-piridilo,
2-fenilsulfonilamino-5-piridilo
y
2-(N-metilfenilosulfonilamino)-5-piridilo.
En el caso donde Y representa un grupo de fórmula
> N-R^{4} (en donde R^{4} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que tiene el mismo
comportamiento que se describe anteriormente para R^{3}) o un
grupo acilo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 8 átomos de carbono (que incluye grupos alcanoilo que tienen de 1
a 8 átomos de carbono y grupos alquenoilo que tiene de 3 a 8 átomos
de carbono) o el grupo acilo aromático), el grupo de fórmula >
N-R^{4} incluye, por ejemplo, el grupo imino,
metilimino, etilimino, propilimino, isopropilimino, butilimino,
isobutilimino, s-butilimino,
t-butilimino, pentilimino,
1-metilbutilimino,
2-metilbutilimino,
3-metilbutilimino,
1,1-dimetilpropilimino,
1,2-dimetilpropilimino,
2,2-dimetilpropilimino, 1-etilpropilimino, hexilimino, 1-metilpentilimino, 2-metilpentilimino, 3-metilpentilimino, 4-metilpentilimino, 1,1-dimetilbutilimino, 1,2-dimetilbutilimino, 1,3-dimetilbutilimino, 2,2-dimetilbutilimino, 2,3-dimetilbutilimino, 3,3-dimetilbutilimino, 1-etilbutilimino, 1,1,2-trimetilpropilimino, 1,2,2-trimetilpropilimino, acetilimino, propionilimino, butirilimino, pentanoilimino, hexanoilimino, heptanoilimino, octanoilimino, benzoilimino o p-toluoilimino, preferentemente el grupo imino, alquilimino de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o acetilamino, siendo el más preferente el grupo, imino, metilimino, etilimino o acetilimino.
2,2-dimetilpropilimino, 1-etilpropilimino, hexilimino, 1-metilpentilimino, 2-metilpentilimino, 3-metilpentilimino, 4-metilpentilimino, 1,1-dimetilbutilimino, 1,2-dimetilbutilimino, 1,3-dimetilbutilimino, 2,2-dimetilbutilimino, 2,3-dimetilbutilimino, 3,3-dimetilbutilimino, 1-etilbutilimino, 1,1,2-trimetilpropilimino, 1,2,2-trimetilpropilimino, acetilimino, propionilimino, butirilimino, pentanoilimino, hexanoilimino, heptanoilimino, octanoilimino, benzoilimino o p-toluoilimino, preferentemente el grupo imino, alquilimino de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o acetilamino, siendo el más preferente el grupo, imino, metilimino, etilimino o acetilimino.
Los derivados del ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I) se pueden convertir a sales de adición ácida de acuerdo
a métodos convencionales cuando éstos tienen un grupo básico.
Estas sales, incluyen, por ejemplo, sales de ácido hidrohalogénico
tal como el ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y ácido yodhídrico; sales de ácido inorgánico tales como
el nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; sales de ácido
alcansulfónico pequeños, tal como el ácido metansulfónico, ácido
trifluorometansulfónico y ácido de etansulfónico; sales de ácido
arilsulfónico tal como el ácido bencensulfónico y ácido
p-toluensulfónico; sales de aminoácidos tal como el
ácido glutámico y ácido aspártico; y sales de ácidos carboxílicos
tales como el ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido
benzoico, ácido mileixo, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido
glucónico y ácido cítrico, preferentemente las sales de ácido
hidrohalógenos.
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir a a sales de metal de acuerdo a métodos convencionales
cuando éstos tienen un grupo carboxílico. Como sal se incluye, por
ejemplo, las sales de metales alcalinos, tales como el litio, sodio
y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como el calcio,
bario y magnesio; sales de aluminio; y similares, preferentemente
las sales de metales alcalinos.
Los derivados de ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I) se pueden convertir a un éster aceptable
farmacológicamente de acuerdo a métodos convencionales. Los ésteres
aceptables farmacológicamente de los derivados de ácido
fenilalquilcarboxílico de fórmula (I) se utilizan en medicina de
manera comparable al ácido fenilalquilcarboxílico de fórmula (I) y
no se encuentran limitados particularmente siempre que estos se
puedan aceptar farmacológicamente.
El éster del ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I) de la presente invención incluye, por ejemplo, unl
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene de 7 a 19 átomos de
carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de
1 a 5 átomos de carbono que se encuentra substituido por un
alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono que se encuentra substituido por un
alqquiloxicarboniloxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono que se encuentra
substituido por un cicloalquilcarboniloxi que tiene de 5 a 7 átomos
de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono que se encuentra substituido por
un cicloquiloxicarboniloxi que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5
átomos de carbono que se encuentra substituido por un
arilcarboniloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo
añquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono que se encuentra
substituido por un ariloxicarboniloxi que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono y un grupo
2-oxo-1,3-dioxolen-4-il
que tiene un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
6 átomos de carbono como substituyente en la
\hbox{posición
5.}
Aquí, un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono
incluyen por ejemplo los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, s-butilo,
t-butilo, pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo, 3-metilpentilo,
4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo,
2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo
o 1,2,2-trimetilpropilo, preferentemente un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, más preferentemente el grupo metilo, etilo, propilo,
isopropilo y isobutilo, siendo el más preferente el grupo metilo y
etilo.
Un grupo aralquilo que tiene de 7 a 19 átomos de
carbono incluye, por ejemplo el grupo bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo o difenilmetilo, preferentemente el grupo bencilo.
3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo o difenilmetilo, preferentemente el grupo bencilo.
Un grupo cicloalquilo que tiene de 5 a 7 átomos
de carbono incluye, por ejemplo el grupo ciclopentilo, ciclohexilo
y cicloheptilo, preferentemente el ciclohexilo.
Un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono que incluye, por ejemplo, el grupo fenilo o naftilo,
preferentemente el grupo fenilo.
Ejemplos de grupos de éster residuales
preferentes incluyen, por ejemplo, los grupos metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
bencilo, acetoximetilo, 1-(acetoxi)etilo,
propioniloximetilo, 1-(propioniloxi)etilo, butiriloximetilo,
1-(butiriloxi)etilo, isobutiriloximetilo,
1-(isobutiriloxi)etilo, valeriloximetilo,
1-(valeriloxi)etilo, isovaleriloximetilo,
1-(isovaleriloxi)etilo, pivaloiloximetilo,
1-(pivaloiloxi)etilo, metoxicarboniloximetilo,
1-(metoxicarbo-
niloxi)etilo, etoxicarboniloximetilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, propoxicarboniloximetilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, butoxicarboniloximetilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, t-butoxicarboniloximetilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, ciclopentanecarboniloximetilo, 1-(ciclopentanecarboniloxi)etilo, ciclohexanecarboniloximetilo, 1-(ciclohexanecarboniloxi)etilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclohe-
xiloxicarboniloxi)etilo, benzoiloximetilo, 1-(benzoiloxi)etilo, fenoxicarboniloximetilo, 1-(fenoxicarboniloxi)etilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilo.
niloxi)etilo, etoxicarboniloximetilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, propoxicarboniloximetilo, 1-(propoxicarboniloxi)etilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, butoxicarboniloximetilo, 1-(butoxicarboniloxi)etilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, t-butoxicarboniloximetilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, ciclopentanecarboniloximetilo, 1-(ciclopentanecarboniloxi)etilo, ciclohexanecarboniloximetilo, 1-(ciclohexanecarboniloxi)etilo, ciclopentiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1-(ciclohe-
xiloxicarboniloxi)etilo, benzoiloximetilo, 1-(benzoiloxi)etilo, fenoxicarboniloximetilo, 1-(fenoxicarboniloxi)etilo y
5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilo.
Casualmente, el compuesto de fórmula (I) tiene
varios isómeros. por ejemplo, hay isómeros ópticos derivados de la
asimetría del carbono en la posición \alpha del ácido
carboxílico. En la fórmula (I), todos los estereoisómeros basados en
el átomo de carbono asimétrico y las mezclas en peso equivalentes y
no equivalentes de estos estereoisómeros se representan por la
misma fórmula. Además, la presente invención incluye todos estos
isómeros y las mezclas de estos isómeros.
Además, en los derivados de ácido
fenilalquilcarboxíclio de fórmula (I), los isómeros cis y trans
basados en el isomería geométrico pueden existir un la parte de
oxima. En la fórmula (I),ambos isómeros basados en la isomería
geométrica y la mezcla en peso equivalente y
no-equivalente de estos isómeros se representan
todos ellos por la misma fórmula. Además, la presente invención
incluye todos estos isómeros y la mezcla de estos isómeros.
Además, en el caso donde el ácido
fenilalquilcarboxílico de fórmula (I) o la sal de éste formen
compuestos solubles (por ejemplo, hidratos), la presente invención
incluye todos estos compuestos.
Además, la presente invención incluye todos los
compuestos que se metabolizan in vivo para convertirse en derivados
de ácido fenilalquilcarboxílico de fórmula (I) o sales de éstos,
por ejemplo, derivados de amida, es decir, prodrogas.
Los derivados de ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I) incluyen preferentemente,
(1) un compuesto en el que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(2) un compuesto en el que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
(3) un compuesto en el que R^{1} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo que tiene uno o dos átomos de
carbono,
(4) un compuesto en el que R^{1} es un grupo
alquilo que tiene uno o dos átomos de carbono,
(5) un compuesto en el que R^{2} es un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 5 átomos
de carbono,
(6) un compuesto en el que R^{2} es un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos
de carbono,
(7) un compuesto en el que R^{2} es un grupo
etileno, trimetileno o metiletileno,
(8) un compuesto en el que R^{2} es un grupo
etileno,
(9) un compuesto en el que R^{3} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de uno
a dos átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene de uno a dos
átomos de carbono o un átomo de halógeno,
(10) un compuesto en el que R^{3} es un átomo
de hidrógeno,
(11) un compuesto en el que X es un grupo arilo
que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación o un grupo
heteroaromático de 5 a 10 miembros (comprendiendo monocíclico o
bicíclico) que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del
grupo que consiste de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, que
pueden tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación,
el substituyente \alpha se selecciona del grupo
que consiste de (i) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un alquilo halogenado de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(iii) hidroxi, (iv) un alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) un
alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (vii) un aralquiloxi que tiene de 7 a 12 átomos
de carbono, (viii) un alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (ix) un alquilsulfonilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (x) un
átomo de flúor, (xi) el átomo de cloro, (xii) el átomo de bromo,
(xiii) un aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, (xiv) un
fenilo (la parte fenilo se puede substituir por un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
alquil halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un halógeno o un alquilendioxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono),
(xv) un fenoxi (la parte fenilo se puede substituir po un alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
un alquil halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un halógeno o un alquilendioxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono),
(xvi) un feniltio (la parte fenilo se puede substituir por un
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un alquil halogenado de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un halógeno o un
alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xvii) un fenilsulfonilo (la parte fenilo se
puede substituir por un alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alquil halogenado de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un alcoxi
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un halógeno o un alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono), (xviii) un fenilsulfonilamino
(la parte fenilo se puede substituir por un alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un alquil
halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 4 átomos de carbono, un halógeno o un alquilendioxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y el
átomo de nitrógeno de la parte amino se puede substituir por un
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), (xix), furilo, (xx) tienilo, (xxi) oxazolilo, (xxii)
isoxazolilo, (xxiii) tiazolilo (xxiv) piridilo, (xxv) piridiloxi,
(xxvi) piridiltio, (xxvii) piridilsulfonilo, (xxviii) imidazolilo
(el átomo de nitrógeno del anillo se puede substituir por un alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono)
y (xxix) piridilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la parte
amino se puede substituir por un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
(12) un compuesto en el que X es un grupo fenilo,
naftilo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo o
isoquinolilo, y estos grupos pueden tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación,
el substituyente \alpha se selecciona del grupo
que consiste en (i) un alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un alquilo halogenado de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(iii) hidroxi, (iv) un alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) metilendioxi,
(vii) aralquiloxi que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, (viii)
alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, (ix) alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (x) el átomo de flúor, (xi) el
átomo de cloro, (xii) el átomo de bromo, (xiii)aralquilo que
tiene de 7 a 12 átomos de carbono, (xiv) fenilo (la parte fenilo se
puede substituir po metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro o
metilendioxi), (xvi) feniltio (la parte fenilo se puede substituir
por metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro o metilendioxi (xvii)
fenilsulfonilo (la parte fenilo se puede substituir por metilo,
trifluorometilo, metoxi, fluoro o metilendioxi, (xviii)
fenilsulfonilamino (la parte fenilo se puede substituir por metilo,
trifluorometilo, metoxi, fluoro o metilendioxi, y el átomo de
nitrógeno de la parte amino se puede substituir por un alquilo de
cadena lineal o ramificada que tieene de 1 a 6 átomos de carbono),
(xix) furilo, (xx)tienilo, (xxi) oxazolilo, (xxii)
isoxazolilo, (xxiii) tiazolilo, (xxiv) piridilo, (xxv) piridiloxi,
(xxvi) piridiltio, (xxvii) piridilsulfonilo, (xxviii) imidazolilo
(el átomo de nitrógeno del anillo se puede substituir por un
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono) y (xxix) piridilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno del
anillo se puede substituir por un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono),
(13) un compuesto en que X es un grupo fenilo,
naftilo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo o
isoquinolilo, y estos grupos pueden tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación,
el substituyente \alpha se selecciona del
grupo que consiste de (i) un alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un alquilo halogenado de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(iii) hidroxi, (iv) alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) metilendioxi,
(vii) benciloxi, (viii) fenetiloxi, (ix) naftilmetoxi, (x) un
alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, (xi) un alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (xii) átomo de flúor, (xiii)
átomo de cloro, (xiv) átomo de bromo, (xv) bencilo, (xvi) fenilo (la
parte fenilo se puede substituir por metilo, trifluorometilo,
metoxi, flúor o metilendioxi), (xvii) fenoxi (la parte fenilo se
puede substituir por metilo, trifluorometilo, metoxi, flúor o
metilendioxi), (xviii) feniltio, (xix) fenilsulfonilo, (xx)
fenilsulfonilamino, (xxi)
N-metilfenilosulfonilamino, (xxii) furilo, (xxiii)
tienilo, (xxiv) oxazolilo, (xxv) isoxazolilo, (xxvi) tiazolilo,
(xxvii) piridilo, (xxviii) piridiloxi, (xxix) piridiltio, (xxx)
piridilsulfonilo, (xxxi) piridilsulfonilamino, (xxxii)
N-metilpiridilsulfonilamino y (xxxiii) imidazolilo
(el átomo de nitrógeno del anillo se puede substituir por un
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono),
(14) un compuesto en el que X es un grupo fenilo,
naftilo, piridilo, indolilo, quinolilo o isoquinolilo, y estos
grupos pueden tener uno o dos substituyentes \alpha mencionados
a continuación,
el substituyente \alpha se selecciona del grupo
que consiste de un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono, un metilo que tiene de 1 a 3 átomos de
flúor, hidroxi, alcanoiloxi que tiene uno o dos átomos de carbono,
un alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, metilendioxi, benciloxi, alquiltio que tiene uno o dos
átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene uno o dos átomos de
carbono, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, bencilo,
fenilo, 4-metilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo,
4-fluorofenilo,
3,4-metilendioxifenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino y grupos N-metilpiridilsulfonilamino,
3,4-metilendioxifenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino y grupos N-metilpiridilsulfonilamino,
(15) un compuesto en que X es un grupo fenilol,
naftilo, piridilo, quinolilo o isoquinolilo, y estos grupos pueden
tener un substituyente \alpha mencionado a continuación,
el substituyente \alpha se selecciona del grupo
metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, acetoxi,
metoxi, etoxi, isopropoxi, metilenodioxi, benciloxi, alquiltio que
tiene uno o dos átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene uno o
dos átomos de carbono, el átomo de cloro, el bencilo, fenilo,
fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino,
N-metilfenilosulfonilamino, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino y grupos N-metilpiridilsulfonilamino,
N-metilfenilosulfonilamino, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino y grupos N-metilpiridilsulfonilamino,
(16) un compuesto en el que X es un grupo fenilo
que puede tener un substituyente \alpha mencionado a
continuación,
el substituyente \alpha se selecciona del grupo
que consiste de metilo, hidroxi y acetoxi, átomo de cloro, bencilo,
fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonil, fenilsulfonilamino,
N-metilfenilsulfonilamino, piridilo, piridiloxi,
piridiltio y piridilsulfonilo,
o
X es un grupo piridilo que puede tener un
substituyente \alpha mencionado a continuación,
aquí, el substituyente \alpha se selecciona
del grupo que consiste de grupos metoxi, etoxi, isopropoxi y
benciloxi, alquiltio que tiene uno o dos átomos de carbono,
alquilsulfonilo que tiene uno o dos átomos de carbono, bencilo,
fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino y
grupos N-metilfenilosulfonilamino,
(17) un compuesto en que X es un grupo fenilo que
puede tener un substituyente á mencionado a continuación,
el substituyente \alpha se selecciona del grupo
que consiste de grupos hidroxi, átomo de cloro, bencilo, fenilo,
fenoxi, feniltio, piridilo, piridiloxi y piridiltio,
(18) un compuesto en el que Y es un oxígeno o
átomo de azufre o un grupo de fórmula >
N-R^{4} (donde R^{4} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcanoilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 2 a 5 átomos de carbono),
(19) un compuesto en el que Y es un átomo de
oxígeno,
(20) un compuesto en el que Z es un enlace
sencillo o un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(21) un compuesto en que Z es un grupo alquileno
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono,
(22) un compuesto en que Z es un grupo alquileno
de cadena lineal o ramificada que tiene uno o dos átomos de
carbono,
(23) un compuesto en el que Z es un grupo
metileno,
(24) un compuesto en el que W es (i) un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, (ii) un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo alquiltio de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(iv) un grupo monoalquilamino de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un grupo dialquilamino de
cadena lineal o ramificada en el que los grupos alquilo son iguales
o diferentes entre si y cada uno tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(vi) un grupo
N-alquilo-N-arilamino
en el que la parte alquilo tiene un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo
tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la parte
arilo, (vii) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
que puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación en la parte arilo, (viii) un grupo ariltio que tiene
de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación en la parte arilo, (ix) un grupo
arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de
1 a 3 substituyentes \alpha mencioandos a continuación en la
parte arilo, (x) un grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha
mencioandos a continuación en la parte arilo, (xi) un grupo
1-pirrolilo, (xii) un grupo
1-pirrolidinilo, (xiii) un grupo
1-imidazolilo (xiv) un grupo piperidino o (xv) un
grupo morfolino,
aquí, el substituyente \alpha se selecciona
del grupo que consiste de (i) un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un alquil
halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, (iii) hidroxi, (iv) un alcanoiloxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un alcoxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(vi) un alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, (vii) un aralquiloxi que tiene de 7 a 12
átomos de carbono, (viii) un alquiltio de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (ix) un alquilsulfonilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(x) átomo de flúor, (xi) átomo de cloro, (xii) átomo de bromo,
(xiii) aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, (xiv)
fenilo (el fenilo se puede substituir por alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquil halogenado
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono,
halógeno, o un alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono), (xv) fenoxi (la parte fenilo se
puede substituir por un alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquil halogenado de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de
cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o
un alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xvi) feniltio (la parte fenilo se puede
substituir por un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, alquil halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o un
alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xvii) fenilsulfonilo (la parte fenilo se puede
substituir por un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, alquil halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o un
alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xviii) fenilsulfonilamino (la parte fenilo se
puede substituir por un alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquil halogenado de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de
cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, o
un alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, y el átomo de nitrógeno de la parte amino, se
puede substituir por un alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono), (xix) furilo, (xx) tienilo, (xxi)
oxazolilo, (xxii) isoxazolilo, (xxiii) tiazolilo (xxiv) piridilo,
(xxv) piridiloxi, (xxvi) piridiltio, (xxvii) piridilsulfonilo,
(xxviii) imidazolilo (el átomo de nitrógeno del anillo se puede
substituir por un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono) y (xxix) piridilsulfonilamino (el átomo
de nitrógeno de la parte amino se puede substituir por alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono),
(25) un compuesto en el que W es (i) un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, (ii) un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo alquiltio de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(iv) un grupo monoalquilamino de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un grupo dialquilamino de
cadena lineal o ramificada en el que los grupos alquilo son iguales
o diferentes entre si y cada uno tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(vi) un grupo
N-alquilo-N-arilamino
en el que la parte alquilo tiene un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo
tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la parte
arilo, (vii) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
que pueden tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación en la parte arilo, (viii) un grupo ariltio que tiene
de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación en la parte arilo, (ix) un grupo
arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de
1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a continuación en la
parte arilo, (x) un grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono que puede tner de 1 a 3 substituyentes \alpha
mencionados a continuación en la parte arilo, o (xi) un grupo
1-pirrolilo,
el substituyente \alpha se selecciona de los
grupos hidroxi, átomo de cloro, bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio,
piridilo, piridiloxi y piridiltio,
(26) un compuesto en que W es (i) un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, (ii) un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo alquiltio de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
(iv) un grupo monoalquilamino de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un grupo ialquilamino en el
que los grupos alquilo son iguales o difrentes entre si y cada uno
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) un grupo
N-alquil-N-arilamino
en el que la parte alquilo tiene un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo
tiene de 6 a 10 átomos de carbono, (vii) un grupo fenoxi, (viii) un
grupo feniltio, (ix) un grupo fenilamino, (x) un grupo aralquilo
que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, (xi) un grupo
1-pirrolilo, (xii) un grupo
1-pirrolidinilo o (xiii) un grupo
1-imidazolilo,
1-imidazolilo,
(27) un compuesto en el que W es (i) un grupo
propilo o butilo, (ii) un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, (iii) un grupo
alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, (v) un grupo
dietilamino, (vi) un grupo
N-fenilo-N-etilamino,
(vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio, (vi) un
grupo
N-fenil-N-etilamino, (vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio, (ix) un grupo fenilamino, (x) un grupo 3-fenilpropilo, (xi) un grupo 4-fenilbutilo o (xii) un grupo 1-pirrolilo,
N-fenil-N-etilamino, (vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio, (ix) un grupo fenilamino, (x) un grupo 3-fenilpropilo, (xi) un grupo 4-fenilbutilo o (xii) un grupo 1-pirrolilo,
(28) un compuesto en el que W es un grupo butilo,
etoxi, metiltio, etilamino, dietilamino,
N-fenil-N-etilamino,
fenoxi, feniltio, fenilamino, 3-fenilpropilo o
1-pirrolilo,
(29) un compuesto en el que W es un grupo butilo,
etoxi, metiltio, etilamino, fenoxi, feniltio, fenilamino o
3-fenilpropilo.
3-fenilpropilo.
Además, R^{1} se selecciona de (1) a (4),
R^{2} se selecciona de (5) a (8), R^{3} se selecciona de (9) y
(10), X se selecciona de (11) a (17), Y se selecciona de (18) y
(19), Z se selecciona de (20) a (23) y W se selecciona de (24) a
(29), y los compuestos obtenidos al combinar estos son tambien
preferentes.
Los derivados de ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I) incluyen, por ejemplo,
(30) un compuesto en el que R^{1} es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificada que tiene de 22 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono,
un grupo alcoxi de 1 o 2 átomos de carbono, un grupo alquiltio que
tiene 1 o 2 átomos de carbono o un átomo de halógeno;
Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono;
W es (i) un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v)
un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en donde los
grupos alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) un grupo
N-alquil-N-arilamino
en el que la parte alquilo tiene un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo
tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la parte
arilo, (vii) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
que puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación en la parte arilo, (viii) un grupo ariltio que tiene de
6 a 10 átomos de carbono que puede tener desde 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación en la parte arilo, (ix) un
grupo arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede
tener desde 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación en la parte arilo, (x) un grupo aralquilo que tiene de
7 a 12 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación en la parte arilo, (xi) un
grupo 1-pirrolil, (xii) un grupo
1-pirrolidinilo, (xiii) un grupo
1-imidazolil, (xiv) un grupo piperidino o (xv) un
grupo morfolino;
X es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono que puede tener desde 1 a 3 substituyentes \alpha
mencionados a continuación o un grupo heteroaromático de 5 a 10
miembros (incluyendo monocíclicos y bicíclicos) con 1 a 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de
oxigeno, nitrógeno y azufre que pueden tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación;
aquí, el substituyente \alpha mencionado a
continuación se selecciona del grupo que consiste en (i) alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
(ii) alquilo halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 4 átomos de carbono, (iii) hidroxi, (iv) alcanoiloxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v)
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, (vi) alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, (vii) aralquiloxi que tiene de 7 a 12
átomos de, (viii) alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, (ix) alquilsulfonil de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (x) átomo de fluor,
(xi) átomo de cloro, (xii) átomo de bromo, (xiii) aralquilo que
tiene de 7 a 12 átomos de carbono, (xiv) fenilo (el grupo fenilo
puede ser substituido por un alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
halógeno, o alquilenedioxi de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono), (xv) fenoxi (el grupo fenilo puede ser
substituido por un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno,
o alquilenedioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xvi) feniltio (el grupo fenilo puede ser
substituido po un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno,
o alquilenedioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xvii) fenilsulfonil (el grupo fenilo puede ser
substituido por un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno,
o alquilenedioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono), (xviii) fenilsulfonilamino (el grupo fenilo
puede ser substituido por un alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo halogenado de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
halógeno, o alquilenedioxi de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, y el nitrógeno de la parte amino puede
ser substituido por un alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono), (xix) furilo, (xx) tienilo,
(xxi) oxazolilo, (xxii) isoxazolilo, (xxiii) tiazolilo, (xxiv)
piridilo, (xxv) piridiloxi, (xxvi) piridiltio, (xxvii)
piridilsulfonilo, (xxviii) imidazolilo (el átomo de nitrógeno del
anillo puede ser substituido por un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) y (xxix)
piridilsulfonilamino (el nitrógeno de la parte amino puede ser
substituido por un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono); y
Y es un átomo de oxígeno o azufre o un grupo de
fórmula > N-R.^{4} (dónde R^{4} representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo alcanoilo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 5 átomos de
carbono);
(31) un compuesto en dónde R^{1} es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{2} es un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificada que tiene de 2 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
W es (1) un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v)
un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en donde los
grupos alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno tiene
entre de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) un grupo
N-alquil-N-arilamino
en el que la parte alquilo tiene un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y la parte arilo
tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación en la parte
arilo, (vii) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono
que puede tener de 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación en la parte arilo, (viii) un grupo ariltio que tiene de
6 a 10 átomos de carbono que puede tener desde 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación en la parte arilo, (ix) un
grupo arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede
tener desde 1 a 3 substituyentes \alpha mencionados a
continuación en la parte arilo, (x) un grupo aralquilo que tiene de
7 a 12 átomos de carbono que puede tener de 1 a 3 substituyentes
\alpha mencionados a continuación en la parte arilo, (xi) un
grupo
1-pirrolil;
1-pirrolil;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha mencionado a continuación;
aquí, el substituyente \alpha se selecciona del
grupo que consiste en los grupos hidroxilo, átomo de cloro,
bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, piridilo, piridiloxi y
piridiltio; y
Y es un átomo de oxígeno;
(32) un compuesto en dónde R^{1} es un grupo
alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R^{2} es un grupo etileno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo metileno;
W es (i) un grupo propilo o butilo, (ii) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
(v) un grupo dietilamino, (vi) un grupo
N-fenil-N-etilamino,
(vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio, (ix) un grupo
fenilamino, (x) un grupo
3-fenilpropilo, (xi) un grupo 4-fenilbutilo o (xii) un grupo 1-pirrolil;
3-fenilpropilo, (xi) un grupo 4-fenilbutilo o (xii) un grupo 1-pirrolil;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha mencionado a continuación;
aquí, el substituyente \alpha se selecciona del
grupo que consiste en metilo, hidroxi, acetoxi, átomo de cloro,
bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonil,
fenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino,
piridilo, piridiloxi, piridiltio y piridilsulfonil; o
X es un grupo piridilo que puede tener uno de los
substituyentes \alpha mencionados a continuación;
aquí, el substituyente \alpha se selecciona del
grupo que consiste en los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi,
benciloxi, alquiltio que tiene 1 ó 2 átomos de carbono,
alquilsulfonilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, bencilo, fenilo,
fenoxi, feniltio, fenilsulfonil, fenilsulfonilamino,
N-metilfenilsulfonilamino; y
Y es un átomo de oxígeno;
(33) un compuesto en dónde R^{1} es un grupo
alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R^{2} es un grupo etileno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo metileno;
W es (1) un grupo propilo o butilo, (ii) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
(v) un grupo dietilamino, (vi) un grupo
N-fenil-N-etilamino,
(vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio, (ix) un grupo
fenilamino, (x) un grupo
3-fenilpropilo, (xi) un grupo 4-fenilbutilo o (xii) un grupo 1-pirrolil;
3-fenilpropilo, (xi) un grupo 4-fenilbutilo o (xii) un grupo 1-pirrolil;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha mencionado a continuación;
aquí, el substituyente \alpha se selecciona del
grupo que consiste en los grupos hidroxilo, átomo de cloro,
bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, piridilo, piridiloxi y
piridiltio;
Y es un átomo de oxígeno; y
(34) un compuesto en dónde R^{1} es un grupo
alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R^{2} es un grupo etileno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo metileno;
W es un grupo butilo, etoxi, metilito, etilamino,
dietilamino,
N-fenil-N-etilamino,
fenoxi, feniltio, fenilamino, 3-fenilpropilo, o
1-pirrolil;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha mencionado a continuación;
el substituyente \alpha se selecciona del grupo
que consiste en los grupos hidroxilo, átomo de cloro, bencilo,
fenilo, fenoxi, feniltio, piridilo, piridiloxi y piridiltio; y
Y es un átomo de oxígeno; y
(35) un compuesto en dónde R^{1} es un grupo
alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R^{2} es un grupo etileno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo metileno;
W es un grupo butilo, etoxi, metilito, etilamino,
fenoxi, feniltio, fenilamino o 3-fenilpropilo;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha mencionado a continuación;
el substituyente \alpha se selecciona del grupo
que consiste en los grupos hidroxilo, átomo de cloro, bencilo,
fenilo, fenoxi, feniltio, piridilo, piridiloxi y piridiltio; y
Y es un átomo de oxígeno.
Ejemplos de los derivados del ácido
fenilalquilcarboxílico de formula (I), la sal famacológicamente
aceptable del mismo o el éster famacológicamente aceptable del
mismo incluyen los compuestos ejemplificados a continuación.
En la Tabla 1 hasta la Tabla 68, se utilizan las
siguientes abreviaturas.
Ac: acetil, Bu: butil, tBu:
t-butil, Bimid: benzimidazolil, Boxa: benzoxazolil,
Bthiz: benzotiazolil, Bz: bencil, Et: etil, Fur: furil, Hex: hexil,
Imid: imidazolil, Ind: indolil, Isox: isoxazolil, MdO:
metilenedioxi, Me: metil, Mor: morfolino, Np: naftil, Oxa:
oxazolil, Pen: pentil, Ph: fenil, Pip: piperidil, Pr: propil, iPr:
isopropil, Pym: pirimidinil, Pyr: piridil, Pyrd: pirrolidinil,
Pyrr: pirrolil, Pyza: pirazolil, Quin: quinolil, iQuin: isoquinolil,
Thi: thienil, Thiz: tiazolil.
Los compuestos en las Tablas 1 a 55 y Tablas 66 a
68 tienen la siguiente fórmula (Ia), y los compuestos en las Tablas
56 a 65 tienen la siguiente fórmula (Ib).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las anteriores Tablas,
(1) Los compuestos preferidos son los compuestos
ejemplificados No. 1-1, 1-2,
1-3, 1-4, 1-5,
1-7, 1-10,
1-11,
1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-53, 1-56, 1-58, 1-60, 1-66, 1-70, 1-72, 1-78, 1-80, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107,1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-144, 1-145, 1-146, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-172, 1-175, 1-176, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-201, 1-202, 1-203,
1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-53, 1-56, 1-58, 1-60, 1-66, 1-70, 1-72, 1-78, 1-80, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107,1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-144, 1-145, 1-146, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-172, 1-175, 1-176, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-201, 1-202, 1-203,
2-1, 2-2,
2-3, 2-4, 2-5,
2-7, 2-10, 2-11,
2-14, 2-15, 2-16,
2-17, 2-18, 2-19,
2-20, 2-21, 2-22,
2-23,2-24, 2-25,
2-26, 2-27, 2-28,
2-29, 2-30, 2-31,
2-32, 2-33, 2-34,
2-35, 2-36, 2-37,
2-38, 2-39, 2-40,
2-41, 2-42, 2-43,
2-44, 2-45, 2-53,
2-56, 2-58, 2-60,
2-66, 2-70, 2-72,
2-78, 2-80, 2-87,
2-88,2-89, 2-90,
2-91, 2-92, 2-93,
2-94, 2-95, 2-96,
2-97, 2-98, 2-99,
2-100, 2-101, 2-102,
2-103, 2-104,
2-105, 2-106, 2-107,
2-108, 2-109, 2-110,
2-111, 2-112, 2-144,
2-145, 2-146,
2-147, 2-148,2-149,
2-150, 2-155, 2-156,
2-157, 2-158, 2-161,
2-162, 2-163,
2-164, 2-165, 2-166,
2-167, 2-168, 2-169,
2-170, 2-171, 2-172,
2-175, 2-176,
2-180, 2-181, 2-182,
2-183, 2-184, 2-185,
2-186,2-187, 2-188,
2-189, 2-190, 2-191,
2-192, 2-193, 2-194,
2-195, 2-196, 2-197,
2-198, 2-199,
2-200, 2-201, 2-202,
2-203,
3-1, 3-2,
3-3, 3-4, 3-5,
3-7, 3-10, 3-11,
3-14, 3-15, 3-16,
3-17, 3-18, 3-19,
3-20, 3-21, 3-22,
3-23,3-24, 3-25,
3-26, 3-27, 3-28,
3-29, 3-30, 3-31,
3-32, 3-33, 3-34,
3-35, 3-36, 3-37,
3-38, 3-39, 3-40,
3-41, 3-42, 3-43,
3-44, 3-45, 3-53,
3-56, 3-58, 3-60,
3-66, 3-70, 3-72,
3-78, 3-80, 3-87,
3-88,3-89, 3-90,
3-91, 3-92, 3-93,
3-94, 3-95, 3-96,
3-97, 3-98, 3-99,
3-100, 3-101,3-102,
3-103, 3-104,
3-105, 3-106, 3-107,
3-108, 3-109, 3-110,
3-111, 3-112, 3-144,
3-145, 3-146, 3-147,
3-148,3-149, 3-150,
3-155, 3-156, 3-157,
3-158, 3-161, 3-162,
3-163, 3-164,
3-165, 3-166, 3-167,
3-168, 3-169, 3-170,
3-171, 3-172, 3-175,
3-176, 3-180,
3-181, 3-182, 3-183,
3-184, 3-185,
3-186,3-187, 3-188,
3-189, 3-190, 3-191,
3-192, 3-193, 3-194,
3-195, 3-196, 3-197,
3-198, 3-199, 3-200,
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36-35, 36-36, 36-37,
36-38,
37-4, 37-11,
37-12, 37-13, 37-14,
37-35, 37-36, 37-37,
37-38,
38-4, 38-11,
38-12, 38-13,
38-14,38-35, 38-36,
38-37, 38-38,
39-4, 39-11,
39-12, 39-13, 39-14,
39-35, 39-36,
39-37,39-38,
40-4, 40-11,
40-12, 40-13, 40-14,
40-35, 40-36, 40-37,
40-38,
41-4, 41-11,
41-12, 41-13, 41-14,
41-35, 41-36, 41-37,
41-38,
42-4, 42-11,
42-12, 42-13,
42-14,42-35, 42-36,
42-37, 42-38,
43-4, 43-11,
43-12, 43-13, 43-14,
43-35, 43-36,
43-37,43-38,
44-4, 44-11,
44-12, 44-13, 44-14,
44-35, 44-36, 44-37,
44-38,
45-4, 45-11,
45-12, 45-13, 45-14,
45-35, 45-36, 45-37,
45-38,
46-4, 46-11,
46-12, 46-13,
46-14,46-35, 46-36,
46-37, 46-38,
47-4, 47-11,
47-12, 47-13, 47-14,
47-35, 47-36,
47-37,47-38,
48-4, 48-11,
48-12, 48-13, 48-14,
48-35, 48-36, 48-37,
48-38,
49-4, 49-11,
49-12, 49-13, 49-14,
49-35, 49-36, 49-37,
49-38,
50-4, 50-11,
50-12, 50-13,
50-14,50-35, 50-36,
50-37, 50-38,
51-4, 51-11,
51-12, 51-13, 51-14,
51-35, 51-36,
51-37,51-38,
52-4, 52-11,
52-12, 52-13, 52-14,
52-35, 52-36, 52-37,
52-38,
53-4, 53-11,
53-12, 53-13, 53-14,
53-35, 53-36, 53-37,
53-38,
54-4, 54-11,
54-12, 54-13,
54-14,54-35, 54-36,
54-37, 54-38,
55-4, 55-11,
55-12, 55-13, 55-14,
55-35, 55-36,
55-37,55-38,
66-3, 66-4,
66-5, 66-6, 66-7,
66-8, 66-9, 66-10,
66-11, 66-12, 66-13,
66-14,
67-1, 67-2,
67-3, 67-4, 67-5,
67-6, 67-7, 67-8,
67-9, 67-10, 67-11,
67-12,
68-1, 68-2,
68-3, 68-4, 68-5,
68-6, 68-7, 68-8,
68-9, 68-10, 68-11,
68-12,68-13 y
68-14,
(2) Los compuestos más preferidos son los
compuestos ejemplificados No. 1-1,
1-2, 1-3,
1-10,1-11, 1-14,
1-15, 1-16, 1-17,
1-18, 1-19, 1-20,
1-21, 1-22, 1-23,
1-25, 1-29, 1-31,
1-33, 1-34, 1-35,
1-36, 1-37, 1-38,
1-39, 1-41, 1-43,
1-45, 1-87, 1-88,
1-89, 1-90, 1-91,
1-92, 1-93, 1-94,
1-95,1-96, 1-97,
1-98, 1-99, 1-100,
1-101, 1-102, 1-103,
1-104, 1-105, 1-106,
1-107, 1-108, 1-109,
1-110, 1-111,
1-112, 1-149, 1-150,
1-156, 1-158, 1-162,
1-164, 1-166, 1-168,
1-170, 1-172,
1-175,1-176, 1-180,
1-181, 1-182, 1-183,
1-184, 1-185, 1-186,
1-187, 1-188,
1-189, 1-190, 1-191,
1-192, 1-193, 1-194,
1-195, 1-196, 1-197,
1-198, 1-199,
1-200, 1-201, 1-202,
1-203,
2-1, 2-2,
2-3, 2-10, 2-11,
2-14, 2-15, 2-16,
2-17, 2-18, 2-19,
2-20, 2-21, 2-22,
2-23, 2-25,
2-29,2-31, 2-33,
2-34, 2-35, 2-36,
2-37, 2-38, 2-39,
2-41, 2-43, 2-45,
2-87, 2-88, 2-89,
2-90, 2-91, 2-92,
2-93, 2-94, 2-95,
2-96, 2-97, 2-98,
2-99, 2-100, 2-101,
2-102, 2-103, 2-104,
2-105, 2-106, 2-107,
2-108, 2-109,
2-110, 2-111, 2-112,
2-149, 2-150, 2-156,
2-158, 2-162, 2-164,
2-166, 2-168, 2-170,
2-172, 2-175, 2-176,
2-180, 2-181, 2-182,
2-183, 2-184, 2-185,
2-186, 2-187,
2-188, 2-189, 2-190,
2-191, 2-192, 2-193,
2-194, 2-195, 2-196,
2-197, 2-198,
2-199, 2-200, 2-201,
2-202,2-203,
3-1, 3-2,
3-3, 3-10, 3-11,
3-14, 3-15, 3-16,
3-17, 3-18, 3-19,
3-20, 3-21, 3-22,
3-23, 3-25,
3-29,3-31, 3-33,
3-34, 3-35, 3-36,
3-37, 3-38, 3-39,
3-41, 3-43, 3-45,
3-87, 3-88, 3-89,
3-90, 3-91, 3-92,
3-93, 3-94, 3-95,
3-96, 3-97, 3-98,
3-99, 3-100, 3-101,
3-102, 3-103, 3-104,
3-105, 3-106, 3-107,
3-108, 3-109,
3-110, 3-111, 3-112,
3-149, 3-150, 3-156,
3-158, 3-162, 3-164,
3-166, 3-168, 3-170,
3-172, 3-175, 3-176,
3-180, 3-181, 3-182
,3-183, 3-184,
3-185, 3-186,
3-187, 3-188, 3-189,
3-190, 3-191, 3-192,
3-193, 3-194, 3-195,
3-196, 3-197,
3-198, 3-199, 3-200,
3-201,
3-202,3-203,
4-15, 4-35,
4-37, 4-39, 4-95,
4-96, 4-97, 4-98,
4-110,
5-15, 5-35,
5-37, 5-39, 5-95,
5-96, 5-97, 5-98,
5-110,
6-1, 6-2,
6-3, 6-10, 6-11,
6-14, 6-15, 6-16,
6-17, 6-18, 6-19,
6-20, 6-21, 6-22,
6-23, 6-25,
6-29,6-31, 6-33,
6-34, 6-35, 6-36,
6-37, 6-38, 6-39,
6-41, 6-43, 6-45,
6-87, 6-88, 6-89,
6-90, 6-91, 6-92,
6-93, 6-94, 6-95,
6-96, 6-97, 6-98,
6-99, 6-100, 6-101,
6-102, 6-103, 6-104,
6-105, 6-106, 6-107,
6-108, 6-109,
6-110, 6-111, 6-112,
6-149, 6-150, 6-156,
6-158, 6-162, 6-164,
6-166, 6-168, 6-170,
6-172, 6-175, 6-176,
6-180, 6-181, 6-182,
6-183, 6-184, 6-185,
6-186, 6-187,
6-188, 6-189, 6-190,
6-191, 6-192, 6-193,
6-194, 6-195, 6-196,
6-197, 6-198,
6-199, 6-200, 6-201,
6-202,6-203,
7-15, 7-35,
7-37, 7-39, 7-95,
7-96, 7-97, 7-98,
7-110,
8-1, 8-2,
8-3, 8-10, 8-11,
8-14, 8-15, 8-16,
8-17, 8-18, 8-19,
8-20, 8-21, 8-22,
8-23, 8-25,
8-29,8-31, 8-33,
8-34, 8-35, 8-36,
8-37, 8-38, 8-39,
8-41, 8-43, 8-45,
8-87, 8-88, 8-89,
8-90, 8-91, 8-92,
8-93, 8-94, 8-95,
8-96, 8-97, 8-98,
8-99, 8-100, 8-101,
8-102, 8-103, 8-104,
8-105, 8-106, 8-107,
8-108, 8-109, 8-110,
8-111, 8-112, 8-149,
8-150, 8-156, 8-158,
8-162, 8-164, 8-166,
8-168, 8-170, 8-172,
8-175, 8-176, 8-180,
8-181, 8-182, 8-183,
8-184, 8-185, 8-186,
8-187, 8-188,
8-189, 8-190, 8-191,
8-192, 8-193, 8-194,
8-195, 8-196, 8-197,
8-198, 8-199,
8-200, 8-201,
8-202,8-203,
9-15, 9-35,
9-37, 9-39, 9-95,
9-96, 9-97, 9-98,
9-110,
10-1, 10-2,
10-3, 10-10, 10-11,
10-14, 10-15, 10-16,
10-17, 10-18, 10-19,
10-20, 10-21,
10-22,10-23, 10-25,
10-29, 10-31, 10-33,
10-34, 10-35, 10-36,
10-37, 10-38,
10-39, 10-41, 10-43,
10-45, 10-87, 10-88,
10-89, 10-90, 10-91,
10-92, 10-93, 10-94,
10-95, 10-96, 10-97,
10-98, 10-99,10-100,
10-101, 10-102,
10-103, 10-104,
10-105, 10-106,
10-107, 10-108,
10-109, 10-110,
10-111, 10-112,
10-149, 10-150,
10-156, 10-158,
10-162, 10-164,
10-166, 10-168,
10-170,
10-172,10-175,
10-176, 10-180,
10-181, 10-182,
10-183, 10-184,
10-185, 10-186,
10-187, 10-188,
10-189, 10-190,
10-191, 10-192,
10-193, 10-194,
10-195, 10-196,
10-197, 10-198,
10-199,
10-200,10-201,
10-202, 10-203,
24-4, 24-11,
24-12, 24-13, 24-14,
24-35, 24-36, 24-37,
24-38,
25-4, 25-11,
25-12, 25-13, 25-14,
25-35, 25-36, 25-37,
25-38,
26-4, 26-11,
26-12, 26-13, 26-14,
26-35, 26-36, 26-37,
26-38,
27-4, 27-11,
27-12, 27-13, 27-14,
27-35, 27-36, 27-37,
27-38,
28-4, 28-11,
28-12, 28-13, 28-14,
28-35, 28-36, 28-37,
28-38,
29-4, 29-11,
29-12, 29-13, 29-14,
29-35, 29-36, 29-37,
29-38,
30-4, 30-11,
30-12, 30-13, 30-14,
30-35, 30-36, 30-37,
30-38,
31-4, 31-11,
31-12, 31-13, 31-14,
31-35, 31-36, 31-37,
31-38,
32-4, 32-11,
32-12, 32-13, 32-14,
32-35, 32-36, 32-37,
32-38,
33-4, 33-11,
33-12, 33-13, 33-14,
33-35, 33-36, 33-37,
33-38,
34-4, 34-11,
34-12, 34-13, 34-14,
34-35, 34-36, 34-37,
34-38,
35-4, 35-11,
35-12, 35-13, 35-14,
35-35, 35-36, 35-37,
35-38,
36-4, 36-11,
36-12, 36-13, 36-14,
36-35, 36-36, 36-37,
36-38,
37-4, 37-11,
37-12, 37-13, 37-14,
37-35, 37-36, 37-37,
37-38,
38-4, 38-11,
38-12, 38-13, 38-14,
38-35, 38-36, 38-37,
38-38,
39-4, 39-11,
39-12, 39-13, 39-14,
39-35, 39-36, 39-37,
39-38,
40-4, 40-11,
40-12, 40-13, 40-14,
40-35, 40-36, 40-37,
40-38,
41-4, 41-11,
41-12, 41-13, 41-14,
41-35, 41-36, 41-37,
41-38,
42-4, 42-11,
42-12, 42-13, 42-14,
42-35, 42-36, 42-37,
42-38,
43-4, 43-11,
43-12, 43-13, 43-14,
43-35, 43-36, 43-37,
43-38,
44-4, 44-11,
44-12, 44-13, 44-14,
44-35, 44-36, 44-37,
44-38,
45-4, 45-11,
45-12, 45-13, 45-14,
45-35, 45-36, 45-37,
45-38,
47-4, 47-11,
47-12, 47-13, 47-14,
47-35, 47-36, 47-37,
47-38,
49-4, 49-11,
49-12, 49-13, 49-14,
49-35, 49-36, 49-37,
49-38,
50-4, 50-11,
50-12, 50-13, 50-14,
50-35, 50-36, 50-37,
50-38,
51-4, 51-11,
51-12, 51-13, 51-14,
51-35, 51-36, 51-37,
51-38,
52-4, 52-11,
52-12, 52-13, 52-14,
52-35, 52-36, 52-37,
52-38,
53-4, 53-11,
53-12, 53-13, 53-14,
53-35, 53-36, 53-37,
53-38,
54-4, 54-11,
54-12, 54-13, 54-14,
54-35, 54-36, 54-37,
54-38,
66-3, 66-4,
66-5, 66-6, 66-7,
66-8, 66-9, 66-10,
66-11, 66-12, 66-13,
66-14,
67-1, 67-2,
67-3, 67-4, 67-5,
67-6, 67-7, 67-8,
67-9, 67-10, 67-11,
67-12,
68-1, 68-2,
68-3, 68-4, 68-5,
68-6, 68-7, 68-8,
68-9 y 68-10,
(3) Los compuestos más preferidos son los
compuestos ejemplificados No. 1-14,
1-15 15, 1-16,1-17,
1-18, 1-19, 1-20,
1-21, 1-22, 1-23,
1-29, 1-31, 1-33,
1-34, 1-35, 1-36,
1-37, 1-38, 1-39,
1-41, 1-43, 1-45,
1-88, 1-90, 1-91,
1-92, 1-93, 1-94,
1-95, 1-96, 1-97,
1-98, 1-99, 1-100,
1-101, 1-102, 1-103,
1-104, 1-105,
1-106, 1-107, 1-108,
1-109, 1-110, 1-181,
1-182, 1-183, 1-184,
1-185,1-186, 1-187,
1-188, 1-189, 1-192,
1-193, 1-195,
2-14, 2-15,
2-16, 2-17, 2-18,
2-19, 2-20, 2-21,
2-22, 2-23, 2-29,
2-31, 2-33, 2-34,
2-35, 2-36, 2-37,
2-38, 2-39, 2-41,
2-43, 2-45, 2-88,
2-90, 2-91, 2-92,
2-93, 2-94, 2-95,
2-96, 2-97, 2-98,
2-99,2-100, 2-101,
2-102, 2-103, 2-104,
2-105, 2-106,
2-107, 2-108, 2-109,
2-110, 2-181, 2-182,
2-183, 2-184, 2-185,
2-186, 2-187, 2-188,
2-189, 2-192, 2-193,
2-195,
3-14, 3-15,
3-16, 3-17, 3-18,
3-19, 3-20, 3-21,
3-22, 3-23, 3-29,
3-31, 3-33, 3-34,
3-35, 3-36, 3-37,
3-38, 3-39, 3-41,
3-43, 3-45, 3-88,
3-90, 3-91, 3-92,
3-93, 3-94, 3-95,
3-96, 3-97, 3-98,
3-99,3-100, 3-101,
3-102, 3-103, 3-104,
3-105, 3-106,
3-107, 3-108, 3-109,
3-110, 3-181, 3-182,
3-183, 3-184, 3-185,
3-186, 3-187,
3-188, 3-189, 3-192,
3-193, 3-195,
5-15, 5-35,
5-37, 5-39, 5-95,
5-96, 5-97, 5-98,
5-110,
6-15, 6-35,
6-37, 6-39, 6-95,
6-96, 6-97, 6-98,
6-110,
24-4, 24-11,
24-12, 24-13, 24-14,
24-35, 24-36, 24-37,
24-38,
25-4, 25-11,
25-12, 25-13, 25-14,
25-35, 25-36, 25-37,
25-38,
26-4, 26-11,
26-12, 26-13, 26-14,
26-35, 26-36, 26-37,
26-38,
27-4, 27-11,
27-12, 27-13, 27-14,
27-35, 27-36, 27-37,
27-38,
28-4, 28-11,
28-12, 28-13, 28-14,
28-35, 28-36, 28-37,
28-38,
29-4, 29-11,
29-12, 29-13, 29-14,
29-35, 29-36, 29-37,
29-38,
30-4, 30-11,
30-12, 30-13, 30-14,
30-35, 30-36, 30-37,
30-38,
31-4, 31-11,
31-12, 31-13, 31-14,
31-35, 31-36, 31-37,
31-38,
32-4, 32-11,
32-12, 32-13, 32-14,
32-35, 32-36, 32-37,
32-38,
33-4, 33-11,
33-12, 33-13, 33-14,
33-35, 33-36, 33-37,
33-38,
34-4, 34-11,
34-12, 34-13, 34-14,
34-35, 34-36, 34-37,
34-38,
35-4, 35-11,
35-12, 35-13, 35-14,
35-35, 35-36, 35-37,
35-38,
36-4, 36-11,
36-12, 36-13, 36-14,
36-35, 36-36, 36-37,
36-38,
37-4, 37-11,
37-12, 37-13, 37-14,
37-35, 37-36, 37-37,
37-38,
38-4, 38-11,
38-12, 38-13, 38-14,
38-35, 38-36, 38-37,
38-38,
39-4, 39-11,
39-12, 39-13, 39-14,
39-35, 39-36, 39-37,
39-38,
40-4, 40-11,
40-12, 40-13, 40-14,
40-35, 40-36, 40-37,
40-38,
41-4, 41-11,
41-12, 41-13, 41-14,
41-35, 41-36, 41-37,
41-38,
42-4, 42-11,
42-12, 42-13, 42-14,
42-35, 42-36, 42-37,
42-38,
43-4, 43-11,
43-12, 43-13, 43-14,
43-35, 43-36, 43-37,
43-38,
44-4, 44-11,
44-12, 44-13, 44-14,
44-35, 44-36, 44-37,
44-38,
45-4, 45-11,
45-12, 45-13, 45-14,
45-35, 45-36, 45-37,
45-38,
47-4, 47-11,
47-12, 47-13, 47-14,
47-35, 47-36, 47-37,
47-38,
49-4, 49-11,
49-12, 49-13, 49-14,
49-35, 49-36, 49-37,
49-38,
50-4, 50-11,
50-12, 50-13, 50-14,
50-35, 50-36, 50-37,
50-38,
51-4, 51-11,
51-12, 51-13, 51-14,
51-35, 51-36, 51-37,
51-38,
52-4, 52-11,
52-12, 52-13, 52-14,
52-35, 52-36, 52-37,
52-38,
53-4, 53-11,
53-12, 53-13, 53-14,
53-35, 53-36, 53-37,
53-38,
54-4, 54-11,
54-12, 54-13, 54-14,
54-35, 54-36, 54-37,
54-38,
66-5, 66-6,
66-7, 66-8, 66-9,
66-10,
67-5, 67-6,
67-7, 67-8,
68-2 y 68-3,
(4) Los compuestos más preferidos son los
compuestos ejemplificados No. 1-15,
1-17, 1-19, 1-21,
1-23, 1-35, 1-37,
1-39, 1-95, 1-96,
1-97, 1-98, 1-99,
1-100, 1-101,
1-102, 1-103, 1-104,
1-105, 1-108, 1-183,
1-185, 1-187, 1-189,
1-195,
2-15, 2-17,
2-19, 2-21, 2-23,
2-35, 2-37, 2-39,
2-95, 2-96, 2-97,
2-98, 2-99, 2-100,
2-101, 2-102,2-103,
2-104, 2-105, 2-108,
2-183, 2-185, 2-187,
2-189, 2-195,
3-15, 3-17,
3-19, 3-21, 3-23,
3-35, 3-37, 3-39,
3-95, 3-96, 3-97,
3-98, 3-99, 3-100,
3-101, 3-102,3-103,
3-104, 3-105, 3-108,
3-183, 3-185, 3-187,
3-189, 3-195,
5-15, 5-35,
5-37, 5-39,
24-4, 24-11,
24-35, 24-36,
24-37,
25-4, 25-11,
25-35, 25-36,
25-37,
26-4, 26-11,
26-35, 26-36,
26-37,
27-4, 27-11,
27-35, 27-36,
27-37,
28-4, 28-11,
28-35, 28-36,
28-37,
29-4, 29-11,
29-35, 29-36,
29-37,
30-4, 30-11,
30-35, 30-36,
30-37,
31-4, 31-11,
31-35, 31-36,
31-37,
32-4, 32-11,
32-35, 32-36,
32-37,
33-4, 33-11,
33-35, 33-36,
33-37,
34-4, 34-11,
34-35, 34-36,
34-37,
35-4, 35-11,
35-35, 35-36,
35-37,
36-4, 36-11,
36-35, 36-36,
36-37,
37-4, 37-11,
37-35, 37-36,
37-37,
38-4, 38-11,
38-35, 38-36,
38-37,
39-4, 39-11,
39-35, 39-36,
39-37,
40-4, 40-11,
40-35, 40-36,
40-37,
41-4, 41-11,
41-35, 41-36,
41-37,
42-4, 42-11,
42-35, 42-36,
42-37,
43-4, 43-11,
43-35, 43-36,
43-37,
44-4, 44-11,
44-35, 44-36,
44-37,
45-4, 45-11,
45-35, 45-36,
45-37,
47-4, 47-11,
47-35, 47-36,
47-37,
49-4, 49-11,
49-35, 49-36,
49-37,
50-4, 50-11,
50-35, 50-36,
50-37,
51-4, 51-11,
51-35, 51-36,
51-37,
52-4, 52-11,
52-35, 52-36,
52-37,
53-4, 53-11,
53-35, 53-36,
53-37,
54-4, 54-11,
54-35, 54-36,
54-37,
66-6, 66-8,
66-10, 67-6, 67-8 y
68-2,
(5) Los compuestos más preferidos son los
compuestos ejemplificados No. 2-15,
2-17, 2-19, 2-21,
2-23, 2-35, 2-37,
2-39, 2-95, 2-96,
2-97, 2-98, 2-99,
2-100, 2-101,
2-102, 2-103, 2-104,
2-105, 2-108, 2-183,
2-185, 2-187, 2-189,
2-195, 3-15,3-17,
3-19, 3-21, 3-23,
3-35, 3-37, 3-39,
3-95, 3-96, 3-97,
3-98, 3-99, 3-100,
-101, 3-102, 3-103,
3-104, 3-105, 3-108,
3-183, 3-185,
3-187,3-189, 3-195,
6-15, 6-35, 6-37,
6-39, 24-4, 24-11,
24-35, 24-36, 24-37,
25-4,25-11, 25-35,
25-36, 25-37, 26-4,
26-11, 26-35, 26-36,
26-37, 27-4, 27-11,
27-35, 27-36,
27-37, 28-4, 28-11,
28-35, 28-36, 28-37,
31-4, 31-11, 31-35,
31-36, 31-37, 32-4,
32-11, 32-35, 32-36,
32-37, 42-4, 42-11,
42-35, 42-36, 42-37,
43-4, 43-11, 43-35,
43-36, 43-37, 44-4,
44-11, 44-35, 44-36,
44-37, 45-4, 45-11,
45-35, 45-36, 45-37,
47-4, 47-11, 47-35,
47-36, 47-37, 49-4,
49-11, 49-35,
49-36, 49-37, 50-4,
50-11, 50-35, 50-36,
50-37, 51-4, 51-11,
51-35, 51-36,
51-37, 52-4, 52-11,
52-35, 52-36, 52-37,
53-4, 53-11, 53-35,
53-36, 53-37, 54-4,
54-11, 54-35, 54-36,
54-37, 66-6, 66-8,
66-10, 67-6, 67-8 y
68-2,
(6) Los compuestos más preferidos son los
compuestos ejemplificados No. 2-15,
2-23, 2-35, 2-37,
2-39, 2-95, 2-96,
2-97, 2-98, 2-105,
3-15, 3-23, 3-35,
3-37, 3-39, 3-95,
3-96, 3-97, 3-98,
3-105, 6-15, 6-35,
6-37, 24-4, 24-11,
24-35, 24-36, 25-4,
25-11, 25-35, 25-36,
26-4, 26-11,
26-35,26-36, 27-4,
27-11, 27-35,
27-36, 28-4, 28-11,
28-35, 28-36, 31-4,
31-11, 31-35, 31-36,
32-4,32-11, 32-35,
32-36, 42-4, 42-11,
42-35, 42-36, 43-4,
43-11, 43-35, 43-36,
44-4, 44-11, 44-35,
44-36, 45-4, 45-11,
45-35, 45-36, 47-4,
47-11, 47-35, 47-36,
49-4, 49-11, 49-35,
49-36, 50-4,50-11,
50-35, 50-36, 66-8,
66-10, 67-6, 67-8 y
68-2,
(7) Los compuestos más preferidos son los
compuestos ejemplificados No.
2-15) ácido
2-etoxy-3-[4-[2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-23) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(4-fenilsulfonilfenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-35) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-37) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(3-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-39) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(4-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-95) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(2-fenil-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-96) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(2-metoxi-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-97) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(2-etoxi-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-98) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(2-isopropoxi-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-105) ácido
3-[4-[2-[[1-(2-bencil-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-etoxipropiónico
o,
6-35) ácido
2-metoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
24-35) ácido
2-propoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
25-35) ácido
2-isopropoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
26-35) ácido
2-metiltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
27-35) ácido
2-etiltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
28-35) ácido
2-propiltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
31-35) ácido
2-feniltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
32-4) ácido
3-[4-[2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-(fenilamino)propiónico,
32-35) ácido
2-fenilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
42-35) ácido
2-metilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
43-35) ácido
2-etilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
44-35) ácido
2-propilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
45-35) ácido
2-isopropilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
47-35) ácido
2-(N,N-dietilamino)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
49-4) ácido
3-[4-[2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-[N-fenil-N-etilamino]propiónico,
50-4) ácido
3-[4-[2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-pirrolil-propiónico,
66-8) ácido
2-(3-fenilpropil)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
66-10) ácido
2-(4-fenilbutil)-3-[4-[2-[[1
-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
67-6) ácido
2-propil-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
67-8) ácido
2-butil-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
o
68-2) ácido
2-fenoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
(8) Los compuestos preferidos son los compuestos
ejemplificados No.
2-15) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
2-35) ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
26-35) ácido
2-metiltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
31-35) ácido
2-feniltio-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
32-4) ácido
3-[4-[2-[[1-(4-(bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-(fenilamino)propiónico,
43-35) ácido
2-etilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
66-8) ácido
2-(3-fenilpropil)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
67-8) ácido
2-butil-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
y
68-2) ácido
2-fenoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico.
El derivado del ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I) de la presente invención, la sal farmacológicamente
aceptable del mismo o el éster farmacológicamente aceptable del
mismo son fácilmente preparados de acuerdo con el siguiente Método
A.
Donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y y Z tienen
el mismo significado definido anteriormente. En el caso en que W
representa un grupo amino primario o secundario, W^{1} representa
un grupo amino en el que el grupo amino de W es protegido por un
grupo protector convencional como el
t-butoxicarbonil. En el caso en que W^{1}
representa otros grupos, W^{1} tiene el mismo significado que el
definido anteriormente para W.
M representa el grupo éster residual en el caso
en que el ácido fenilalquilcarboxílico de fórmula (I) forme un
éster.
U representa un grupo hidroxilo, un átomo
halógeno, (preferiblemente átomos de cloro, bromo y yodo) o un
grupo de fórmula -O-SO_{2}-R^{5}
(donde R^{5} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono como metilo y etilo; un grupo alquilo halogenado
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como trifluorometilo; o un
grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede tener
como substituyente alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
nitro o halógeno como son el fenilo, p-tolilo,
p-nitrofenilo y p-bromofenilo).
Paso A1
El Paso A1 consiste en preparar un compuesto de
fórmula (IV), y el compuesto se prepara haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III).
En el caso en que U es un grupo hidroxilo, la
reacción se lleva a cabo de acuerdo a la tradicional reacción de
Mitsunobu [O. Mitsunobu, Synthesis. 1 (1981)].
La reacción se lleva a cabo normalmente por
contacto de los compuestos de partida con compuestos azo y fosfinas
en un disolvente. Los compuestos azo utilizados en la reacción son
C_{1}-C_{4} alquil azodicarboxilatos tal como
dietil azoadicarboxilato y azodicarboxamidas tal como
1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina. En cuanto a las fosfinas, se
utiliza una triarilfosfina tal como trifenilfosfina y una tri
(C_{1}-C_{4} alquil) fosfina tal como
tributilfosfina.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
disolución. El disolvente no se encuentra particularmente limitado
mientras no tenga efectos adversos en las presentes reacciones.
Ejemplos de disolventes apropiados incluyen hidrocarburos tal como
benceno, tolueno, xileno,hexano y heptano; hidrocarburos halogenados
tal como cloroformo, cloruro de metileno, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres tal como dietil éter,
tetrahidrofurano y dioxano; amidas tal como dimetilformamida,
dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; y una mezcla de los
mismos, preferiblemente los hidrocarburos, hidrocarburos
halogenados y éteres. La temperatura de reacción es de 10 a 100ºC,
preferiblemente de 20 a 80ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo
del reactivo, temperatura de reacción y disolvente, es normalmente
de una hora a 3 días, preferiblemente de 5 horas a 2 días.
En el caso en que U es el átomo halógeno o un
grupo de fórmula: -O-SO_{2} --R^{5} (donde
R^{5} tiene el mismo significado que el descrito anteriormente),
la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un
disolvente inerte.
La base empleada incluye, por ejemplo, carbonatos
de metales alcalinos tal como carbonato de sodio y carbonato de
potasio; hidruros de metales alcalinos tal como hidruro de sodio,
hidruro de potasio e hidruro de litio; alcóxidos de metales
alcalinos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio,
t-butóxido de potasio y metóxido de litio; alquil
litios tal como butil litio y metil litio; amidas de litio tal
como dietilamidas de litio, diisopropilamida de litio y
bis(trimetilsilil)amida de litio; hidrógenocarbonatos
de metales alcalinos tal como hidrógenocarbonato de sodio y
hidrógenocarbonato de potasio; y aminas orgánicas terciarias tal
como
1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
y N,N-diisopropiletilamina, preferentemente
carbonatos de metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos y
alcóxidos de metales alcalinos.
El disolvente inerte utilizado en la reacción no
se encuentra particularmente limitado mientras no tenga efectos
adversos en la reacción. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen
hidrocarburos tal como benceno y tolueno; éteres tal como
tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tal como metanol, etanol y
t-butanol; amidas tal como dimetilformamida,
dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona; cetonas
tal como acetona y 2-butanona; nitrites tal como
acetonitrilo; sulfóxidos tal como dimetil sulfóxido y una mezcla de
los mismos, preferiblemente los éteres, amidas, cetonas y
sulfóxidos.
En el caso en que la presente reacción tiene
lugar en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal
como yoduro de benciltrietilamonio y yoduro de tetrabutilamonio, se
utilizan como base hidróxidos de metales alcalinos tal como
hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. La reacción se lleva a
cabo en un sistema de disolvente de dos capas de agua e
hidrocarburos halogenados tal como cloruro de metileno y
cloroformo.
La temperatura de reacción es de -10 a 120ºC,
preferiblemente de 10 a 100ºC.
Aunque el tiempo de reacción varia dependiendo
del reactivo usado, la temperatura de reacción, etc., es de 30
minutos a 48 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
Adicionalmente, en el caso en que W^{1}
representa un grupo amino primario o secundario que es protegido
por un grupo protector convencional tal como
t-butoxicarbonil, después de la reacción, la
desprotección puede llevarse a cabo de acuerdo a un método
conocido, por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula (IV)
con un ácido tal como ácido clorhídrico a temperatura ambiente de
30 minutos a 2 horas.
Paso A2
El paso A1 consiste en preparar un derivado del
ácido fenilalquilcarboxílico de fórmula (I), y el compuesto se
prepara eliminando el residuo éster de un compuesto de fórmula
(IV).
El presente paso se lleva a cabo por hidrólisis
de un compuesto de fórmula (IV) con una base en disolución.
En la presente reacción, el disolvente no se
encuentra particularmente limitado mientras no presente un efecto
adverso en la reacción, y preferentemente incluyen, por ejemplo,
éteres tal como dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes
tal como metanol y etanol; agua; y una mezcla de los mismos.
La base utilizada en la reacción incluye, por
ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tal como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y carbonatos de
metales alcalinos tal como carbonato de litio, carbonato de sodio y
carbonato de potasio, preferiblemente hidróxidos de metales
alcalinos.
Aunque la temperatura de reacción varía
dependiendo del disolvente y base utilizados, es de 0 a 100ºC,
preferiblemente de 10 a 80ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo
del disolvente, la base utilizada y la temperatura de reacción, es
normalmente de 10 minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos
a 16 horas.
Adicionalmente, en el caso en que el residuo
éster son los grupos t-butilo, difenilmetilo o
p-metoxibencilo, el presente paso también se lleva a
cabo por reacción del compuesto de fórmula (IV) con un ácido
orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacetico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico,
ácido p-toluensulfónico y ácido
trifluorometansulfónico y ácidos minerales como ácido clorhídrico y
ácido sulfúrico en presencia o ausencia de disolvente. El presente
paso se lleva a cabo preferiblemente por la reacción con ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico.
En la presente reacción, en el caso en que se
utiliza disolvente, el disolvente no se encuentra particularmente
limitado mientras no presente un efecto adverso en la reacción.
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tal como
benceno, tolueno, xileno hexano y heptano; hidrocarburos halogenados
tal como cloroformo, cloruro de metileno y tetracloruro de carbono;
éteres tal como dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes
tal como metanol y etanol; amidas tal como dimetilformamida,
dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; ésteres tal como
acetato de metilo y acetato de etilo; agua; una mezcla de los
mismos, preferiblemente los éteres.
Aunque la temperatura de reacción varía
dependiendo del ácido utilizado, es de -10 a 120ºC, preferiblemente
de 0 a 100ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo
del ácido y la temperatura de reacción, es normalmente de 10
minutos a 24 horas, preferiblemente de 30 minutos a 16 horas.
Adicionalmente, en el caso en que el residuo
éster son grupos aralquilo tal como grupos bencilo y difenilmetilo,
el presente paso se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica
del compuesto de fórmula (IV). El catalizador utilizado incluye, por
ejemplo, paladio sobre carbono, paladio negro, óxido de platino y
paladio negro, preferiblemente paladio sobre carbono.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
disolución. El disolvente no se encuentra particularmente limitado
mientras no tenga efectos adversos en las presentes reacciones.
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tal como
benceno, tolueno, xileno hexano y heptano; hidrocarburos
halogenados tal como cloroformo, cloruro de metileno y tetracloruro
de carbono; éteres tal como dietil éter, tetrahidrofurano y
dioxano; alcoholes tal como metanol, etanol e isopropanol; amidas
tal como dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida
hexametilfosfórica; ácidos carboxílicos tal como ácido acético; y
una mezcla de ellos, preferiblemente los alcoholes.
La temperatura de reacción es de 10 a 140ºC,
preferiblemente de 20 a 120ºC.
Aunque el tiempo de reacción varía dependiendo de
los reactivos, la temperatura de reacción y el disolvente, es
normalmente de 30 minutos a 3 días, preferiblemente de una hora a
un día.
El compuesto de fórmula (IV) utilizado en el
Método A también se puede preparar de acuerdo al Método B.
Donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, U, X, Y, Z y W
tienen el mismo significado definido anteriormente.
El Paso B1 en el Método B consiste en preparar el
compuesto de fórmula (IV). El compuesto se prepara por reacción con
un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI).
La reacción se lleva a cabo de forma similar a la
descrita en el Paso A1 del Método A que ya se ha descrito en
detalle.
El derivado del ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I) y el compuesto de fórmula (IV) también se pueden
preparar de acuerdo al siguiente método C.
\vskip1.000000\baselineskip
Donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, U, X, Y, W,
W^{1} y M tienen el mismo significado definido anteriormente.
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, R^{7}
representa un grupo protector del grupo amino, o R^{6} y R^{7}
juntos representan un grupo protector del grupo amino.
El grupo protector del grupo amino es un grupo
protector conocido en química sintética orgánica. Ejemplos de este
tipo de grupo protector incluyen un grupo aralquilo
C_{7}-C_{14} tal como bencilo, difenilmetilo y
tritilo, un grupo acilo alifático que puede ser sustituido por
flúor tal como formilo y trifluoroacetilo; un grupo
(C_{1}-C_{4} alcoxi)carbonilo tal como
t-butoxycarbonilo; y un grupo benciloxicarbonil que
puede ser sustituido por metoxi o nitro tal como
benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y
p-nitrobenciloxicarbonilo. En el caso en que R^{6}
y R^{7} juntos representan el grupo protector del grupo amino,
los grupos protectores incluyen, por ejemplo, grupos ftalolilo. Los
grupos bencilo, tritilo,
t-butoxicarbonilo,benciloxicarbonilo y ftalolilo son
los preferidos.
Paso C1
El Paso C1 consiste en preparar el compuesto de
fórmula (VII) y se lleva a cabo por reacción del compuesto de
fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (III).
El presente paso se lleva a cabo de forma similar
que la descrita en el Paso A1 del Método A.
Paso C2
El Paso C2 consiste en preparar el compuesto de
fórmula (IX) y se lleva a cabo eliminando el grupo protector
R^{7} del compuesto de fórmula (VIII).
Donde el grupo protector R^{7} es un grupo que
puede ser eliminado por reducción catalítica tal como grupos
aralquilo y aralquiloxicarbonilo o un grupo que puede ser eliminado
por un ácido tal como grupos tritilo y
t-butoxicarbonilo, la desprotección se lleva a cabo
de forma similar que la descrita en el Paso A2 del Método A.
En el caso en que el grupo protector R^{7} es
un grupo acilo alifático tal como formilo y trifluoroacetilo, este
es eliminado en condiciones básicas.
La base utilizada en la reacción incluye, por
ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tal como hidróxido sodio,
hidróxido de potasio e hidróxido de litio; y carbonatos de metales
alcalinos tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio,
preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente inerte, por ejemplo, alcoholes tal como metanol y
etanol; agua; éteres tal como tetrahidrofurano y dioxano; o una mezcla de los mismos, preferiblemente los al-
coholes.
etanol; agua; éteres tal como tetrahidrofurano y dioxano; o una mezcla de los mismos, preferiblemente los al-
coholes.
La temperatura de reacción es de 0 a 100ºC,
preferiblemente de 10 a 80ºC.
Aunque el tiempo de reacción varia dependiendo
del reactivo, temperatura de reacción y disolvente, es normalmente
de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
En el caso en que R^{6} y R^{7} juntos
representa un grupo protector del grupo amino, el grupo protector
incluye un grupo ftanolilo, y puede ser eliminado por tratamiento
con hidrazinas o aminas primarias.
Las hidrazinas empleadas aquí incluyen, por
ejemplo hidrazina, metilhidrazina y fenilhidrazina, preferiblemente
hidrazina. Adicionalmente, las aminas primarias utilizables aquí
incluyen, por ejemplo, metilamina, etilamina, propilamina,
butilamina, isobutilamina, pentilamina y hexilamina,
preferiblemente propilamina y butilamina.
La presente reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte, por ejemplo, alcoholes tal como metanol y
etanol; éteres tal como tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
halogenados tal como cloruro de metileno y cloroformo; o una mezcla
de ellos, preferiblemente los alcoholes.
La temperatura de reacción es de 0 a 100ºC,
preferiblemente de 10 a 80ºC.
Aunque el tiempo de reacción varia dependiendo
del reactivo, temperatura de reacción y disolvente, es normalmente
de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
Paso C3
El Paso C3 consiste en preparar un compuesto de
fórmula (IV) y se lleva a cabo po reacción de
deshidratación-condensación de un compuesto amino de
fórmula (IX) con un compuesto carbonilo de fórmula (X).
La presente etapa de reacción se lleva a cabo en
un disolvente inerte. El disolvente inerte utilizado aquí no se
encuentra particularmente limitado mientras no presente un efecto
adverso en la reacción. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen
hidrocarburos tal como hexano, benceno y xileno; hidrocarburos
halogenados tal como cloruro de metileno, cloroformo y
1,2-dicloroetano; éteres tal como tetrahidrofurano y
dioxano; alcoholes tal como metanol y etanol; ésteres tal como
acetato de etilo y acetato de butilo; y amidas tal como
dimetilformamida y dimetilacetamida, preferiblemente hidrocarburos,
hidrocarburos halogenados, éteres y alcoholes.
La temperatura de reacción es de 0 a 120ºC,
preferiblemente de 10 a 100ºC.
Aunque el tiempo de reacción varia dependiendo
del reactivo de la reacción, temperatura de reacción y disolvente,
es normalmente de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 hora
a 16 horas.
Paso C4
El Paso C4 consiste en preparar un compuesto de
fórmula (I). En el caso en que W^{1} representa un grupo amino
que está protegido por un grupo protector convencional como el
t-butoxicarbonil, si se desea, después de que el
grupo amino sea eliminado, un compuesto de fórmula (IV) se
convierte a un compuesto de fórmula (I) por eliminación del grupo
éster residual. En la reacción, la eliminación del grupo amino
protector se lleva a cabo de forma similar a la descrita en el Paso
A1 del Método A y la eliminación del residuo éster se lleva a cabo
de forma similar a la descrita en el Paso A2 del Método A.
Un compuesto de fórmula (II) que es material de
partida en el Método A, se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo
al Método D.
Donde R^{1}, R^{2}, y X tienen el mismo
significado definido anteriormente, U^{1} representa un átomo de
halógeno o un grupo de fórmula:
-O-SO_{2}-R^{5} (donde R^{5}
tiene el mismo significado definido anteriormente) en U.
El compuesto de fórmula (IIa) preparado de
acuerdo al presente proceso es un compuesto de fórmula (II) en el
que U es un grupo hidroxilo. El compuesto de fórmula (IIb) es un
compuesto de fórmula (II) en el que U es un átomo de halógeno o un
grupo de fórmula -O-SO_{2}-R^{5}
(donde R^{5} tiene el mismo significado definido anterior-
mente).
mente).
Paso D1
El Paso D1 consiste en preparar un compuesto de
fórmula (XII) y se prepara por reacción de un compuesto de fórmula
(V) con un compuesto de fórmula (XI).
La presente reacción se lleva a cabo de forma
similar a la descrita anteriormente en el Paso A1 del Método A,
donde U en un átomo de halógeno o un grupo de fórmula:
-O-SO_{2}-R^{5}(donde
R^{5} tiene el mismo significado definido anteriormente).
Paso D2
El Paso D2 consiste en preparar un compuesto de
fórmula (IIa) y el compuesto se prepara por eliminación del grupo
tetrahidropiranilo del compuesto de fórmula (XII).
La presente reacción se lleva a cabo de forma
similar a la desprotección po el ácido anteriormente descrita en el
Paso A2 del Método A.
Paso D3
El Paso D3 consiste en preparar un compuesto de
fórmula (IIb) y se prepara convirtiendo el grupo hidroxilo en el
compuesto de fórmula (IIa) a un átomo de halógeno o un grupo de
fórmula -O-SO_{2}-R^{5} (donde
R^{5} tiene el mismo significado definido anteriormente).
En el caso donde U^{1} en el compuesto de
fórmula (IIb) es un átomo de halógeno, un compuesto de fórmula (II)
se prepara por reacción del compuesto (IIa) con un agente
halogenante en un disolvente.
El agente halogenante empleado incluye un haluro
de tionilo tal como cloruro de tionilo y bromuro de tionilo; un
pentahaluro de fósforo tal como pentacloruro de fósforo y
pentabromuro de fósforo; un oxihaluro de fósforo tal como
oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo; cloruro de oxalilo y
similares, preferiblemente haluro de tionilo y cloruro de
oxalilo.
El disolvente inerte utilizado aquí no se
encuentra particularmente limitado mientras no presente un efecto
adverso en la reacción. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen
hidrocarburos tal como hexano, benceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados tal como cloruro de metileno, cloroformo y
1,2-dicloroetano; éteres tal como tetrahidrofurano
y dioxano; y ésteres tal como acetato de etilo y acetato de butilo,
preferiblemente hidrocarburos halogenados y éteres.
La temperatura de reacción es de -10 a 100ºC,
preferiblemente de 10 a 80ºC.
Aunque el tiempo de reacción varia dependiendo
del reactivo, temperatura y disolvente, es normalmente de 30
minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (IIb)
se prepara también por reacción del compuesto (IIa) con un agente
halogenante como carbono tetrahalogenado, por ejemplo tetracloruro
de carbono y tetrabromuro de carbono y
N-halogenosuccinimida, por ejemplo
N-bromosuccinimida y
N-clorosuccinimida en presencia de
tri-C_{6}-C_{10} arilo o
tri-C_{1}-C_{4} alquilfosfinas
tal como trifenilfosfina y tributilfosfina. Las condiciones de
reacción de la presente reacción son similares a las de la reacción
de Mitsunobu descritas en el Paso A1 del Proceso A.
En el caso donde U^{1} en el compuesto de
fórmula (IIa) es un grupo de fórmula
-O-SO_{2}-R^{5} (donde R^{5}
tiene el mismo significado definido anteriormente), un compuesto de
fórmula (IIb) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula
(IIa) con un compuesto de fórmula
R^{5}-SO_{2}-Cl (donde R^{5}
tiene el mismo significado definido anteriormente) o un compuesto
de fórmula (R^{5}-SO_{2})_{2}O (donde
R^{5} tiene el mismo significado definido anteriormente) en un
disolvente inerte en presencia de una base.
La base utilizada incluye preferentemente aminas
terciarias tal como trietilamina, N-metilmorfolina
y N,N-diisopropiletilamina.
El disolvente inerte utilizado no se encuentra
particularmente limitado mientras no presente un efecto adverso en
la reacción. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen
hidrocarburos tal como hexano, benceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados tal como cloruro de metileno, cloroformo y
1,2-dicloroetano; éteres tal como tetrahidrofurano
y dioxano; y ésteres tal como acetato de etilo y acetato de butilo,
preferiblemente hidrocarburos halogenados y éteres.
La temperatura de reacción es de -10 a 100ºC,
preferiblemente de 0 a 60ºC.
Aunque el tiempo de reacción varia dependiendo
del reactivo, temperatura y disolvente, es normalmente de 30
minutos a 24 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (V) que
son los compuestos de partida son compuestos conocidos o son
fácilmente preparados de acuerdo a un método conocido. Los
compuestos son fácilmente preparados por una reacción de
deshidratación-condensación de los correspondientes
compuestos carbonilo con hidroxilamina, (por ejemplo,
Shin-jikken kagaku koza, 14(III), P. 1325,
compilado por la Sociedad Química de Japón, publicado por Maruzen
K.K.; "Comprehensive Organic Functional Group Transformations",
3, P. 425, autores: A. R. Katritzby y col., publicado por Pergamon
(Reino Unido), 1995, etc.).
Los compuestos deseados obtenidos en los Métodos
A hasta D se pueden purificar, si es necesario, por un método
convencional, por ejemplo, por cromatografía en columna,
recristalización, reprecipitación y similares, después de cada
reacción. El producto purificado se puede obtener, por ejemplo,
neutralizando adecuadamente la mezcla de reacción, añadiendo un
disolvente a la mezcla de reacción para extraerlo, evaporando el
disolvente del extracto, y purificando el residuo por cromatografía
en columna utilizando silicagel.
Los derivados del ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I) de la presente invención, las sales farmacológicamente
aceptables de los mismos o los ésteres farmacológicamente
aceptables de los mismos se utilizan como agentes terapéuticos o
preventivos, especialmente como agentes terapéuticos, para muchas
enfermedades. Ejemplos de estas enfermedades son las causadas por la
resistencia a la insulina tal como hiperlipemia, hiperglicemia,
obesidad, estado de tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT),
estado de resistencia a la insulina no-IGT (NGT),
hipertensión, osteoporosis, pancreatitis, cachexia, hígado graso,
complicaciones diabéticas (por ejemplo retinopatía, nefropatia,
cataratas, enfermedades de arteria coronaria y similares),
arteriosclerosis, cataratas, diabetes mellitus gestacional (GDM) y
síndrome de ovario poliquístico (PCOS), enfermedades inflamatorias
(por ejemplo artrosteitis, dolor, pirexia, enteritis inflamatoria
enteritis, etc...), acné, quemaduras solares, psoriasis, eczema,
enfermedades alérgicas, asma, úlcera GI, enfermedades
cardiovasculares (por ejemplo enfermedades isquémicas de corazón,
etc...), daño celular inducido por arteriosclerosis y enfermedades
isquémicas (por ejemplo daño cerebral causado por apoplejía),
enfermedades inmunológicas (por ejemplo lupus eritematoso
sistémico, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil,
síndrome de Sjogren, esclerosis sistémica, enfermedad del tejido
conectivo mezclado, dermatomiositis, enfermedad de Hashimoto,
mixedema primario, tirotoxicosis, anemia perniciosa, colitis
ulcerosa, atrófica gastritis autoinmune, enfermedad de Addison
idiopática, ésterilidad másculina, síndrome de Godpasture, nefritis
glomerular aguda progresiva, miastenia grave, polimiositis, pénfigo
vulgaris, pénfigo vesicular, oftalmitis simpática, esclerosis
múltiple, anemia hemolitica autoinmune, púrpura trombocitopénica
idiopática, síndrome de infarto postmiocardial, fiebre reumática,
hepatitis lupoide, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Behçet,
síndrome de CREST, etc...), preferiblemente, agentes terapéuticos o
preventivos (particularmente agentes terapéuticos) para
hiperglicemia, osteogénesis imperfecta, pancreatitis o reumatismo,
particularmente hiperglicemia, pancreatitis o reumatismo.
Los derivados del ácido fenilalquilcarboxílico de
fórmula (I), las sales farmacológicamente aceptables o los ésteres
de los mismos se administran de varias formas. La forma de
administración no se encuentra particularmente limitada y se
determina dependiendo de las varias formas de preparación, edad,
sexo, otras condiciones del paciente y similares. Por ejemplo, el
compuesto se administra oralmente en forma de tabletas, pastillas,
polvos, gránulos, aceites, soluciones, suspensiones, emulsiones,
gránulos y cápsulas. Adicionalmente, en el caso de inyecciones, se
administran de forma intravenosa solas o en una mezcla con un
coadyuvante convencional tal como glucosa y un amino ácido, y
adicionalmente, si es necesario, se administran individualmente de
forma intramuscular, intracutánea, subcutánea, o intraperitoneal.
En el caso de supositorios, se administra de forma intrarectal. La
administración oral es preferible.
Se pueden preparar varios tipos de éstas
preparaciones mezclando un coadyuvante conocido utilizado
habitualmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas tal
como excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes,
solubilizantes, aromas y agentes de revestimiento con un componente
de fórmula (I) de acuerdo a un método convencional.
Cuando el presente compuesto se moldea en forma
de tabletas, las substancias convencionales conocidas en este campo
como portadoras se pueden utilizar extensamente. Ejemplos de estas
sustancias incluyen excipientes tal como lactosa, sucrosa, cloruro
sódico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa
cristalina y ácido silícico; aglutinantes tal como agua, etanol,
propanol, aceite sencillo, solución de glucosa, solución de almidón,
solución de gelatina, carboximetil celulosa, goma de laca, metil
celulosa, fosfato potásico y polivinilpirrolidona; desintegrantes
tal como el almidón seco, alginato de sodio, agar en polvo, polvo
laminar, hidrobenocarbonato de sodio, carbonato cálcico, éster del
ácido graso polioxietilenosorbitan, lauril sulfato de sodio ácido
esteárico de monoglicerol, almidón y lactosa; agentes inhibidores
de la desintegración tal como sucrosa, ácido esteárico, mantequilla
de cacao y aceite hidrogenado; agentes aceleradores de la absorción
tal como base de amonio cuaternario y lauril sulfato de sodio;
humectantes tal como glicerina y almidón; agentes de adsorción tal
como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal;
y lubricantes tal como talco purificado, estearato, ácido bórico en
polvo y polietilenglicol. Adicionalmente, se pueden realizar
comprimidos, si es necesario, se pueden aplicar un película de
recubrimiento en dichos comprimidos, por ejemplo, comprimidos
recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de gelatina,
comprimidos de recubrimiento intestinal, comprimidos con película
de recubrimiento, comprimidos de doble capa o comprimidos
multicapa.
Cuando el presente compuesto se moldea en forma
de píldoras, aquellas habitualmente conocidas en este campo como
portadoras se pueden utilizar ampliamente, e incluyen, por ejemplo,
excipientes tal como glucosa, lactosa, almidón, mantequilla de
cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglutinantes tal
como la goma arábiga en polvo, polvo de adraganto, gelatina y
etanol; y agentes desintegrantes tal como laminaran y agar. Cuando
el presente compuesto se moldea en forma de supositorios, pueden ser
ampliamente utilizados aquellos compuestos habitualmente conocidos
en este campo como portadores, e incluyen, por ejemplo,
polietilenglicol, mantequilla de cacao, alcoholes de alto peso
molecular, ésteres de alcoholes de alto peso molecular, gelatina y
gicerida semi-sintética.
Cuando el presente compuesto se prepara en forma
de inyección, es preferible que la solución y suspensión estén
ésterilizadas y que sean isotónicas a la sangre. Cuando el presente
compuesto se formula en este tipo de soluciones, emulsiones y
suspensiones, todas las substancias utilizadas convencionalmente en
este campo como diluyentes se pueden utilizar, e incluyen, por
ejemplo agua, alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isostearil
etoxilado, alcohol isostearil polioxilado y éster del ácido graso
polioxietilenosorbitan. Incidentalmente, en este caso, una cantidad
suficiente para preparar la solución isotónica de NaCl, glucosa o
glicerina puede estar contenida en las reparaciones farmacéuticas.
Además, también se pueden añadir potenciadores de solubilidad
comunes, agentes tampón y tranquilizantes.
Adicionalmente, pueden contener, si es necesario,
colorantes, conservantes, perfumes, aromas, edulcorantes y otros
productos farmacéuticos.
La cantidad de ingredientes activos contenidos en
las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas no se
encuentran particularmente limitados y seleccionados apropiadamente
en un amplio rango, y es apropiado que el contenido sea
habitualmente del 1 al 70% en peso en todas las composiciones,
preferiblemente del 1 al 30% en peso.
La dosis variará dependiendo de las condiciones
del paciente, edad, peso corporal, la forma de administración y la
formulación. La dosis habitual es 0,001 mg (preferiblemente 0,01
mg, mejor de 0,1 mg) como límite inferior y
2,000 mg (preferiblemente 200 mg, mejor de 20 mg) como límite superior una o varias veces al día para un adulto.
2,000 mg (preferiblemente 200 mg, mejor de 20 mg) como límite superior una o varias veces al día para un adulto.
Seguidamente, la presente invención será descrita
más detalladamente mediante ejemplos de referencia, ejemplos de
ensayo y ejemplos de formulación, pero, la presente invención no
esta limitada a ello.
Se añadió 49 mg de hidruro sódico (55% en
suspensión de aceite) a una mezcla de 242 mg de
2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)propionato
de etilo en 4 ml de N,N-dimetilformamida y 2 ml de
tolueno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos.
Se añadió una solución de 340 mg de
4'-(2-piridil)acetofenoneoxima
O-2-(metanosulfoniloxi)etil éter obtenida en
el ejemplo de referencia 2 en 3 ml de
N,N-dimetilformamida gota a gota a la mezcla de
reacción, y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 3 horas.
Después de la reacción, se añadió acetato de etilo y agua a la
mezcla de reacción, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
en columna de silicagel (acetato de etilo:hexano=3:7) para obtener
373 mg del compuesto deseado en forma de jarabe, que pronto
cristalizó.
- 1)
- p.f. 59-61ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 2,28
(3H, s), 2,95 (2H, d, J=6,5 Hz), 3,29-3,40 (1H, m),
3,54-3,65 (1H, m), 3,97 (1H, t, J=6,5 Hz), 4,17
(2H, q, J=7 Hz), 4,28 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,88
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8. Hz), 7,22-7,27
(1H, m), 7. 75-7,80 (2H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5
Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=5 Hz).
Se añadió 1,30 ml de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1N a una solución de 310 mg de
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propionato
de etilo obtenida en el Ejemplo 1 en 5 ml de etanol, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de la
reacción, se evaporó el etanol a presión reducida, y el pH de la
mezcla se ajustó a un valor de 3 con ácido clorhídrico 1N. La
mezcla así obtenida se extrajo con acetato de etilo, y el extracto
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. El producto cristalino así obtenido se lavó con isopropil
éter y hexano para obtener 232 mg del compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 133-135ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,18 (3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H,s), 2,95 (1H, d,
d, J=7,5, 14 Hz), 3,08 (1H, d, d, J=4,5, 14 Hz),
3,39-3,50 (1H, m), 3,55-3,66 (1H,
m), 4. 04 (1H, d, d, J=4,5, 7,5 Hz), 4,29 (2H, t, J=5 Hz), 4,56
(2H, t, J=5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,25-7,30 (1H, m), 7,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,
76-7,80 (2H, m), 7,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,72 (1H,
d, J=4,5 Hz).
Se añadió 3,3 ml de una solución de 222 mg de
azodicarboxilato de dietilo en tolueno gota a gota a una solución
de 256 mg de
2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etanol
obtenido en el ejemplo de referencia 1, 288 de mg
3-(4-hidroxifenil)-2-(feniltio)propionato
de metilo obtenido en el ejemplo de referencia 7 y 289 mg de
trifenilfosfina en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas y la mezcla de reacción se
concentró. El residuo se sometió dos veces a cromatografía en
columna de silicagel (acetato de etilo:hexano=1:2 y acetato de
etilo:beceno=1:4) para obtener 366 mg del compuesto deseado en forma
de jarabe.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
2,27 (3H, s), 3,00 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 3,14
(1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,58 (3H, s), 3,86 (1H, d, d, J=6, 9 Hz),
4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7. 22-7,34 (4H, m), 7,
41-7,45 (2H, m), 7,72-7,80 (2H, m),
7,76 (2H, d, J=8. 5 Hz), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5
Hz).
Se añadió 2,00 ml de de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1N a una mezcla de 350 mg de
2-feniltio-3-[4-[2-[[1-[4(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propionato
de metilo obtenido en el Ejemplo 3, 3 ml de metanol y 2 ml de
dioxano, y la mezcla se agitó a 50ºC de temperatura durante 4 horas.
Después de la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se
diluyó con agua. Luego, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a
un valor de 3 con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró para obtener 324 mg del compuesto deseado en forma de
sólido espumoso.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
2,24 (3H, s), 3,01 (1H, d, d, J=6, 14 Hz), 3,15
(1H, d, d, J=9,5, 14 Hz), 3,87 (1H, d, d, J=6,9,5 Hz), 4,30 (2H, t,
J=5 Hz), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d,
J=8,5 Hz),7,23-7,32 (4H, m),
7,43-7,49 (2H, m), 7,64 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,68-7,80 (2H, m), 7,85 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,66 (1H,
d, J=5,5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 3 utilizando 256 mg de
2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etanol
obtenido en ejemplo de referencia 1, 285 mg de
3-(4-hidroxifenil)-2-(fenilamino)propionato
de etilo obtenido en el ejemplo de referencia 5, 289 mg de
trifenilfosfina y 222 mg de azoadicarboxilato de dietilo para
obtener 375 mg del compuesto deseado en forma cristalina.
- 1)
- p.f. 140ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,28 (3H, s),
3,00-3,14 (2H, m), 4,13 (,2H, q, J=7 Hz), 4,15 (1H,
brs), 4,26-4,34 (3H, m), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6. 60
(2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,88 (2H,d, J=8,5 Hz),
7. 09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13-7,27 (3H, m),
7,75-7,78 (2H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,01 (2H,
d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=4,5 Hz).
La reacción se llevó a cabo de acuerdo al Ejemplo
4 utilizando 260 mg de
2-fenilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propionato
de etilo obtenido en el Ejemplo 5 y 1,00 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1N. Después de la reacción, la mezcla de
reacción se concentró y se diluyó con agua. El pH de la mezcla de
reacción se ajustó a un valor de 4 con ácido clorhídrico 1N y se
obtuvo precipitado por filtración. El precipitado se lavó con agua e
isopropil éter para obtener 224 mg del compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 149-152ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
2,27 (3H, s), 3,04 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,17
(1H, d, d, J=5. 5, 14 Hz), 4,25-4,30 (3H,m), 4,54
(2H, t, J=5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 6,69 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,87
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,17 (4H, m),
7,25-7,30 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,77-7,83 (2H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H,
d, J=4,5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 1 utilizando 337 mg de
4'-(2-piridil)acetofenoneoxima
O-2-metanosulfoniloxi)etil
éter obtenido en el ejemplo de referencia 2, 243 mg de etil
2-(N,N-dietilamino)-3-(4-hidroxifenil)propionato obtenido en el ejemplo de referencia 9 y 44 mg de hidruro sódico (55% en suspensión de aceite) para obtener 481 mg del compuesto deseado en forma de jarabe.
2-(N,N-dietilamino)-3-(4-hidroxifenil)propionato obtenido en el ejemplo de referencia 9 y 44 mg de hidruro sódico (55% en suspensión de aceite) para obtener 481 mg del compuesto deseado en forma de jarabe.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,02 (6H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 2,28
(3H, s), 2,52 (2H, sexteto, J=7 Hz), 2,78 (2H, sexteto, J=7 Hz),
2,80 (1H, d, d, J=6, 13. 5 Hz), 3,01 (1H, d, d, J=9, 13,5 Hz), 3,56
(1H, d, d, J=6, 9 Hz), 4,00-4. 14 (2H, m), 4,27
(2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (2H, d, J=8. 5 Hz), 7,12
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,22-7,27 (1H, m),
7,75-7,78 (4H, m), 8. 01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70
(1H,d, J=4,5 Hz).
Se añadió 2,75 ml de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1N a una mezcla de 474 mg de
2-(N,N-dietilamino)-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propionato
de etilo obtenido en el Ejemplo 7, 5 ml de metanol y 3 ml de
dioxano. La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 18 horas.
Después de la reacción, se evaporaron el metanol y dioxano a
presión reducida, y entonces el residuo se diluyó con agua. El pH de
la mezcla de reacción se ajustó a un valor de 4 añadiendo 2,75 ml
de ácido clorhídrico 1N y se obtuvo precipitado por filtración. El
precipitado se lavó con agua e isopropil éter para obtener 440 mg
del compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 157-159ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
0,96 (6H, t, J=7 Hz), 2,23 (3H, s),
2,54-2,78 (5H, m), 2,96 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz),
3,48 (1H, t, J=7 Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 4,46 (2H, t, J=5 Hz),
6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,35-7. 40 (1H, m), 7,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,90
(1H, d, t, J=1,5, 7,5 Hz), 8,01 (1H, d, J=8 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,5
Hz), 8,68 (1H d, J=4 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 3 utilizando 179 mg de
2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etanol
obtenido en el ejemplo de referencia 3, 200 mg de etil
3-(4-hidroxifenil)-2-(fenilamino)propionato
obtenido en el ejemplo de referencia 5, 183 mg de trifenilfosfina y
122 mg de dietil azodicarboxilato para obtener 282 mg del compuesto
deseado en forma de aceite.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,27 (3H, s),
3,00-3,14 (2H, m), 4,12 (2H, d, q, J=1, 7 Hz),
4,25-4,33 (3H, m), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 6,60 (2H,
d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,08
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=7,5 Hz),
7,33-7,48 (3H, m), 7,58-7,61 (4H,
m), 7,70-7,74 (2H, m).
Se añadió una solución de 72 mg de hidróxido de
litio monohidratado y 4 ml de agua una solución de 282 mg de
3-[4-[2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-(fenilamino)propionato
de etilo obtenido en el Ejemplo 9 en 3 ml de dioxano. La mezcla se
agitó a 60ºC durante una hora. Después de la reacción, la mezcla de
reacción se concentró y se diluyó con agua. Seguidamente se
añadieron 1,71 ml de ácido clorhídrico 1N a la mezcla resultante, y
el producto así obtenido se extrajo con gran cantidad de acetato de
etilo caliente. El extracto se concentró hasta aproximadamente 5ml,
y se obtuvo 229 mg del compuesto deseado por filtración.
- 1)
- p.f. 184-187ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
2,20 (3H, s), 2,90 (1H, d, d, J=8, 14 Hz), 3,00
(1H, d, d, J=6, 14 Hz), 4,05 (2H, d, d, J=6, 8 Hz), 4,25 (2H, t,
J=5 Hz), 4,46 (2H, t, J=5 Hz), 6,51-6,58 (3H, m),
6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, t, J=8 Hz), 7,21 (2H, t, J=8,5
Hz), 7,36-7,51 (3H, m), 7,68-7,77
(6H, m).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 3 utilizando 230 mg de
2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etanol
obtenido en el ejemplo de referencia 3, 300 mg de etil
3-(4-hidroxifenil)-2-(N-fenil-N-etilamino)propionato
obtenido en el ejemplo de referencia 6, 236 mg de trifenilfosfina y
157 mg de azodicarboxilato de dietilo para obtener 353 mg del
compuesto deseado en forma de aceite.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 2,27
(3H, s), 3,05 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz), 3,24-3,46
(3H, m), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 4,26 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, t,
J=7,5 Hz), 4,53 (2H, t, J=5 Hz), 6,66-6,76 (3H, m),
6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,18-7,25 (2H, m), 7,33-7,38 (1H,
m), 7,45 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,58-7,61 (4H, m), 7,72
(2H, d, J=8,5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 4 utilizando 353 mg de etil
3-[4-[2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-(N-fenil-N-etilamino)propionato
obtenido en el ejemplo de referencia 11 y 2 ml de una solución
acuosa de hidróxido sódico 1N. El producto así obtenido se trató
además con una solución de ácido clorhídrico-dioxano
4N para obtener 280 mg de hidrocloruro del compuesto deseado en
forma de polvo amorfo.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
0,94 (3H, t, J=7 Hz), 2,21 (3H, s), 3,02 (1H, d,
d, J=9, 14 H,), 3,17 (1H, d, d, J=6, 14 Hz),
3,20-3,40 (2H, m), 4,23 (2H, t, J=5 Hz), 4. 45 (2H,
t, J=5 Hz), 4,53 (1H, d, d, J=6, 9 Hz), 6,61-6,72
(3H, m), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,17 (4H, m),
7,36-7,51 (3H, m), 7,69-7,78 (6H,
m).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 1 utilizando 333 mg de
2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etil
metansulfonato obtenido en el ejemplo de referencia 4, 260 mg de
3-(4-hidroxifenil)-2-pirrolilpropionato
obtenido en el ejemplo de referencia 8 y 50 mg de hidruro sódico
(55% en suspensión de aceite) para obtener 440 mg del compuesto
deseado en forma de goma.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 3,19 (1H, d,
d, J=8,5, 14 Hz), 3,34 (1H, d d, J=6,5, 14 Hz), 4,17 (2H, q, J=7
Hz), 4,25 (2H, t, J=5 Hz), 4,52 (1H, t, J=5 Hz), 4,68 (1H, d, d,
J=6,5, 8,5 Hz),6,13-6,15 (2H, m),
6,71-6,73 (2H, m), 6,82 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,93
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,33-7,48 (3H, m),
7,58-7,61 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 10 utilizando 167 mg de etil
3-[4-[2-[[1-(4-bifenilil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-pirrolilpropionato
obtenido en el Ejemplo 13 y 42 mg de hidróxido de litio
monohidratado para obtener 135 mg del compuesto deseado en forma
cristalina.
- 1)
- p.f. 163-165ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
2,26 (3H, s), 3,17 (1H, d, d, J=9,5, 14 Hz), 3,38
(1H, d, d, J=5. 5, 14 Hz), 4,24 (2H, t, J=5 Hz), 4,51 (2H, t, J=5
Hz), 4,67 (1H, d, d, J=5,5, 9,5 Hz), 6,09-6,11 (2H,
m), 6,70-6,72 (2H, m), 6,80 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,92
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,33-7,48 (3H, m),
7,56-7,62 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 3 utilizando 256 mg de
2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etanol
obtenido en el ejemplo de referencia 1, 337 mg de etil
2-N-(t-butoxicarbonil)etilamino-3-(4-hidroxifenil)propionato
obtenido en el ejemplo de referencia 10, 289 mg de trifenilfosfina
y 556 mg de diisopropil azodicarboxilato para obtener 440 mg del
compuesto deseado en forma de jarabe.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
0,92 (3H, t, J=7 Hz), 1,18-1,32
(3H, m), 1,45 (9H, s), 2,29 (3H, s), 2,55-2,85 (1H,
m), 3,00-3,40 (3H, m), 3,85-4,25
(3H, m), 4,28 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,88 (2H, d,
J=8,5 Hz),7,05-7,14 (2H, brd, J=8,5 Hz),
7,22-7,26 (1H, m), 7,75-7,82 (4H,
m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
Se disolvieron 312 mg de
2-N-(t-butoxicarbonil)etilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-propionato
de etilo obtenidos en el Ejemplo 15(a) en 5 ml de una
solución de ácido clorhídrico-dioxano 4N. Después
de la reacción la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con agua.
Después de la reacción, la mezcla de la reacción se concentró. El
residuo se pulverizó en etil éter y el polvo se obtuvo por
filtración para obtener 273 mg de hidrocloruro higroscópico del
compuesto deseado.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 2,25
(3H, s), 2,95-3. 06 (2H, m), 3,39 (1H, q,J=7 Hz),
4,08 (2H, q, J=7 Hz), 4,18-4,22 (1H, m), 4,29 (2H,
t, J=5 Hz), 4,50 (2H, t, J=5 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,59-7,64 (1H, m), 7,85 (2H, d, J=8,5
Hz), 8,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,17-8,21 (2H, m),
8,77 (1H, d, J=5 Hz).
La reacción se llevó a cabo de acuerdo al Ejemplo
2 utilizando 273 mg de
2-etilamino-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propionato
de etilo obtenido en el Ejemplo 15 y 2,4 ml de una solución acuosa
de hidróxido sódico 1N. Cuando el pH de la mezcla de reacción así
obtenida se ajustó a un valor de 4 con ácido clorhídrico 1N, se
obtuvo el compuesto deseado en forma de precipitado. El precipitado
fue recogido por filtración y lavado con agua para obtener 186 mg
del compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 220-222ºC (descomp.)
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 1 utilizando 1,26 g de
4'-(2-piridil)acetofenoneoxima
O-2-metanosulfoniloxi)etil
éter obtenido en el ejemplo de referencia 2, 0,83 g de
3-(4-hidroxifenil)-2-(metiltio)propionato
de etilo obtenido en el ejemplo de referencia 11(b) y 0,17 g
de hidruro sódico (55% en suspensión de aceite) para obtener 1,50 g
del compuesto deseado en forma de jarabe.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s),
2,90 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d,d, J=9,14 Hz), 3,40 (1H,
d, d, J=6,5, 9 Hz), 4,13 (2H, d, q, J=3, 7 Hz), 4,28 (2H, t, J=5
Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,22-7,27 (1H, m),
7,75-7,78 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71
(1H, d, J=4,5 Hz).
Se añadió 5,05 ml de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1N a una solución de 1,20 g de
2-metiltio-3-[4-[2-[[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propionato
de etilo obtenido en el Ejemplo 17 en 20 ml de etanol, y la mezcla
se agitó a 50ºC durante 30 minutos. Después de la reacción, el
etanol se evaporó a presión reducida, y se añadió 5,05 ml de ácido
clorhídrico 1N al residuo obtenido, seguido de extracción del
producto precipitado con acetato de etilo. El extracto así obtenido
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión
reducida. El polvo residual así obtenido se lavó con isopropil éter
para obtener 0,95 g del compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 114-118ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,91 (1H, d, d,
J=5,5, 14 Hz), 3,18 (1H, d, d, J=10,14 Hz), 3,44 (1H, d, d, J=5,5,
10 Hz), 4,33 (2H, t, J=5. 5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5,5 Hz), 6,89 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8. 5 Hz), 7,26-7,32
(1H, m), 7,63 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,71-7,84 (2H, m),
7. 87 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=4,5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 1 utilizando 1,09 g de
4'-(2-piridil)acetofenoneoxima
O-2-(metanosulfoniloxi)etil éter obtenido en
el ejemplo de referencia 2, 1,00 g de
2-(4-hidroxibenzil)-5-fenilvalerato
de etilo obtenido en el ejemplo de referencia 12(c) y 160 mg
de hidruro sódico (55% en suspensión de aceite) para obtener 1,54 g
del compuesto deseado en forma cristalina.
- 1)
- p.f. 53-55ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,49-1,75
(4H, m), 2,28 (3H, s), 2,56-2,71 (4H, m), 2,84 (1H,
d, d, J=7,5, 12,5 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz),
4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5
Hz), 7,12-7,29 (6H, m), 7,75-7,78
(4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=5 Hz).
Se añadieron 0,67 g de hidróxido de potasio a una
solución de 1,20 g de
2-(3-fenilpropil)-3-[4-[2-[[1-[4(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propionato
de etilo obtenido en el Ejemplo 19 en 20 ml de etanol, y la mezcla
se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de la reacción, la mezcla
de reacción se concentró. Al residuo se le añadió agua, hielo y
acetato de etilo y el pH de la mezcla de reacción se ajustó a un
valor de 4 con ácido clorhídrico 3N. Seguidamente, la capa de
acetato de etilo se separó. El extracto así obtenido se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y luego se evaporó a presión reducida
para obtener 1,10 g del compuesto deseado en forma de goma.
415 mg. del compuesto deseado así obtenido se
disolvieron en 10 ml. del etanol y una solución de 0'80 ml. de
sodio acuoso IN se añadió a ésta seguido por la concentración de la
mezcla resultante. El sólido así obtenido se lavó con éter etílico
para obtener 0'42 g. de sal de sodio del compuesto deseado en forma
de un sólido
amorfo.
amorfo.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,40-1,67 (5H, m), 2,24 (3H, s),
2,36-2,51 (4H, m), 2,83 (2H, d, d, J=7, 13,5 Hz),
4,23 (2H,t, J=4 Hz), 4,48 (2H, t, J=4 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,06-7,12 (5H, m), 7,17-7,23 (2H,
m), 7,35 (1H, d, d, J=5, 6 Hz), 7,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,87 (1H,
d, t, J=1,5, 8 Hz), 7,97 (1H, d, J=8 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz),
8,67 (1H, d, J=5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 1 utilizando 1,18 g de
4'-(2-piridil)acetofenoneoxima
O-2-(metanosulfoniloxi)etil éter obtenido en
el ejemplo de referencia 2, 1,28 g de
3-(4-hidroxifenil)-2-fenoxipropionato
de etilo obtenido en el ejemplo de referencia 13(c) y 154 mg
de hidruro sódico (55% en suspensión de aceite) para obtener 1,28 g
del compuesto deseado en forma de jarabe.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
1,19 (3H, t, J=7 Hz), 2,26 (3H, s),
3,17-3,20 (2H,m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H,
t, J=5 Hz), 4,54 (2H, t, J=5 Hz), 4,74 (1H, d, d, J=5,5, 6,5 Hz),
6,82-6,96 (5H, m), 7,21-7,26 (5H,
m), 7,74-7,77 (4H, m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70
(1H, d, J=5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 18 utilizando 1,28 g de
2-fenoxi-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propionato
de etilo obtenido en el ejemplo 20 y 7,00 ml de una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1N para obtener 1,13 g del compuesto deseado
en forma de polvo
cristalino.
cristalino.
- 1)
- p.f. 145-148ºC
- 2)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
2,25 (3H, s), 3,22 (2H, d, J=6 Hz), 4,29 (2H, t,
J=4,5 Hz), 4,54 (2H, t, J=4,5 Hz), 4,81 (1H, t, J=6 Hz),
6,86-6,97 (5H, m), 7,21-7,31 (5H,
m), 7,67-7,89 (6H, m), 8,72 (1H, d, J=5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 1 utilizando 1,35 g de
4'-(2-piridil)acetofenoneoxima
O-2-(metanosulfoniloxi)etil éter obtenido en
el ejemplo de referencia 2, 1,00 g de
2-(4-hidroxibenzil)caproato de etilo
obtenido en el ejemplo de referencia 14(c) y 200 mg de
hidruro sódico (55% en suspensión de aceite) para obtener 0,94 g
del compuesto deseado en forma de aceite.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz),
1,20-1,40 (4H, m), 1. 40-1,70 (2H,
m), 2,28 (3H, s), 2,51-2,72 (2H, m), 2,86 (1H, d, d,
J=8,5, 13,5 Hz), 4,06 (2H, q, J=7 Hz), 4,27 (2H, t, J=5 Hz), 4,54
(2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,21-7,27 (1H, m), 7. 71-7,80 (4H,
m), 8,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se
llevaron a cabo de acuerdo al Ejemplo 18 utilizando 0,94 g de
2-butil-3-[4-[2-[[1-[4(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]benzyl]propionato
de etilo obtenido en el ejemplo de referencia 23 y 3,86 ml de una
solución acuosa de hidróxido de sodio 1N para obtener 0,69 g del
compuesto deseado en forma de goma.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
0,88 (3H, t, J=8,5 Hz), 1,23-1,37
(4H, m), 1,43-1,73 (2H, m), 2.
60-2,74 (2H, m), 2,90 (1H, d, d, J=8,5, 13,5 Hz),
4,30 (2H, t, J=5 Hz), 4,55 (2H, t, J=5 Hz), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,10 (2H,d, J=8,5 Hz), 7. 24-7,28 (1H, m), 7,
68-7,81 (4H, m), 7,95 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H,
d, J=5 Hz).
Se trataron 0,69 g de ácido
2-butil-3-[4-[2-[[1-[4-(2-piridil)fenil]etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
obtenido en el Ejemplo 24 con 1,50 ml de hidróxido de sodio 1N de
acuerdo al Ejemplo 20 para obtener 0,65 g del compuesto deseado en
forma de polvo.
- 1)
- Espectro de RMN-^{1}H: \delta ppm;
El espectro de RMN-^{1}H (270
MHz) determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado fue el siguiente:
0,79 (3H, t, J=6,5 Hz), 1,04-1,30
(5H, m), 1,30-1,49 (1H, m), 2.
09-2,25 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,39 (1H, d, d,
J=7,5, 13,5 Hz), 2,78 (1H, d, d, J=7,5, 13,5 Hz), 4,23 (2H, t,
J=4,5 Hz), 4,47 (2H,t, J=4,5 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,37 (1H, d, d, J=6, 7,5 Hz), 7,80 (2H,d, J=8,5 Hz),
7,90 (1H, d, t, J=2, 8,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=8 Hz), 8,13 (2H, d,
J=8,5 Hz), 8,69 (1H,d, J=4,5 Hz).
Ejemplo de referencia
1
Después 21 ml de una solución de bromuro de
metilmagnesio-dietil éter 3M se añadió gota a gota
a una solución de 3,10 g de
4-(2-piridil)benzonitrilo en 120 ml de
diclorometano bajo refrigeración por hielo en una atmósfera de
nitrógeno, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. Después de la reacción, se añadió una solución acuosa de
cloruro de amonio y de acetato de etilo a la mezcla de reacción,
seguido por agitación de la mezcla resultante. La fase de acetato
de etilo se separó de la mezcla de reacción, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de
etilo: hexano=1:2) para obtener el compuesto crudo deseado como
cristales. Además, el compuesto crudo se lavó con éter de
diisopropilo-hexano para obtener 1,56 g del
compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 116-118ºC
- 2)
- Espectro RMN-^{1}H \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
2,66 (3H, s), 7,30 (1H, d, d, J=4,5, 9 Hz),
7,79-7,81 (2H, m), 8. 05-8,13 (4H,
m), 8,74 (1H, d,J=4,5 Hz).
Se añadieron 46,0 g de hidrocloruro de
hidroxilamina a una solución de metóxido de
sodio-metanol preparada a partir de 14,1 g de sodio
y 300 ml de metanol, y la mezcla se agitó a 50ºC durante 30
minutos. Se añadieron 23,0 g de
4'-(2-piridil)acetofenona obtenidos en el
ejemplo de referencia 1(a) a la mezcla resultante, y la
mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. Después de la reacción, se
concentró la mezcla de reacción. Se añadieron al residuo 0,3 litros
de acetato de etilo y 0,3 litros de agua, y la mezcla se agitó,
seguido por la recogida de 10,98 g del compuesto deseado
precipitado por filtración. La fase de acetato de etilo en el
filtrado se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro,
seguido de concentración a presión reducida. El residuo cristalino
así obtenido se lavó con éter de diisopropilo para obtener 12,56 g
del compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 177-178ºC
- 2)
- Espectro RMN-^{1}H \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
2,20 (3H, s), 7,35 (1H, d, d, J=4, 7,5 Hz), 7,78
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, d, d, J=7,5, 8 Hz),8,00 (1H, d, J=8
Hz), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,68 (1H, d, J=4 Hz).
Se añadieron 6,00 g de carbonato de potasio a una
solución de 3,20 g de
2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano, 1,30 g de
oxima de la 4'-(2-piridil)acetofenona
obtenida en el ejemplo de referencia 1(b) en 27 ml de
N,N-dimetilacetamida, y la mezcla se agitó a 80ºC
durante 16 horas. Después de la reacción, se disolvió la mezcla de
reacción en acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se
separó y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El
acetato de etilo se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano:acetato de etilo=3:1) para obtener 2,01 g del compuesto
deseado como un jarabe.
Se añadió 1,30 g de ácido
p-toluensulfónico monohidrato a una solución de 2,01
g de oxima de la 4'-(2-piridil)acetofenona
O-2-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]etil
éter obtenida en el ejemplo de referencia 1(c) en 30 ml de
metanol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas, seguida de concentración de la mezcla de reacción a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y bicarbonato
de sodio acuoso y se neutralizó con bicarbonato de sodio en polvo.
La fase de acetato de etilo se separó y secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. El extracto se concentró a presión reducida para
obtener el compuesto crudo deseado como cristales. Este compuesto
crudo se lavó con éter de diisopropilo hexano para obtener 1,35 g
del compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 74-76ºC
- 2)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
2,31 (3H, s), 2,57 (1H, t, J=6 Hz),
3,95-3,99 (2H, m), 4,34-4,36 (2H,
m), 7,24-7,27 (1H, m),7,74-7,77 (4H,
m), 8,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 8. 71 (1H, d, d, J=1,5, 5 Hz).
Ejemplo de referencia
2
Se añadió 0,82 ml de trietilamina gota a gota a
una solución de 10 ml de diclorometano que contenía 1,00 g de
2-[[1-[4-[(2-piridil)fenil]etiliden]aminoxi]etanol
obtenido en el ejemplo de referencia 1 y 493 mg de cloruro de
metansulfonilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
5 horas. Después de la reacción, la mezcla de reacción se
concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua.
Entonces, la fase de acetato de etilo se separó y secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. La fase de acetato de etilo se concentró para
obtener el residuo cristalino. El residuo se lavó con éter
isopropilo y hexano para obtener 1,26 g de el compuesto
deseado.
- 1)
- p.f. 99-101ºC
- 2)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
2,30 (3H, s), 3,04 (3H, s),
4,46-4,49 (2H, m), 4,55-4,58 (2H,
m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,74-7,78
(4H, m), 8,02 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,71 (1H, d, J=5 Hz).
Ejemplo de referencia
3
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 1(c)utilizando
15,8 g de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropiran,
6,40 g de 4-acetilbifenil oxima y 20,9 g de
carbonato de potasio para obtener 10,2 g del compuesto deseado como
un jarabe.
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 1(d)utilizando
10,2 g de 4-acetilbifeniloxima
O-2-[(tetrahidropiran-2-il)oxi]etil
éter obtenido según el ejemplo de referencia 3(a) para
obtener 6,53 g del compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 128-130ºC
- 2)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
2,30 (3H, s), 2,58 (1H, br.s),
3,95-3,99 (2H, m), 4,32-4,36 (2H,
m), 7,36-7,48 (3H, m), 7,59-7,62
(4H, m), 7,71 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia
4
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 2 utilizando 3,20 g de
2-[[1-(4-bifenilil)etilidenaminoxi]etanol
obtenido en el ejemplo de referencia 3, 1,49 g de cloruro de
metansulfonilo y 1,80 g de trietilamina para obtener 3, 80 g del
compuesto deseado.
- 1)
- p.f. 103-104ºC
- 2)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
2,30 (3H, s), 3,04 (3H, s),
4,45-4,48 (2H, m), 4,54-4,58 (2H,
m), 7,34-7,48 (3H, m), 7,61 (4H, d, J=8,5 Hz), 7,73
(2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia
5
Una mezcla de 4,00 g de
3-(4-benciloxifenil)-2-metansulfoniloxipropionato
de etilo y 5 ml de anilina se agitó a 110ºC durante 24 horas. La
mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna en gel
de sílice (acetato de etilo:hexano=1:4) para obtener 3,94 g del
compuesto deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,17 (3H, t, J=7 Hz), 3,00-3,14
(2H,m), 4,12 (2H, d, q, J=1,5, 7 Hz), 4,30 (1H, t, J=6 Hz), 5,04
(2H, s), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,89 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,31-7,44 (5H, m)
Se añadió 0,80 g de 5% de paladio sobre carbono a
una mezcla de 3,94 g de
3-(4-benciloxifenil)-2-(fenilamino)
propionato de etilo obtenido según el ejemplo de referencia 5(a),40 ml de etanol y 20 ml de tetrahidrofurano, y la
mezcla se agitó a 50ºC en hidrógeno a presión atmosférica durante 6 horas. El catalizador se extrajo
por filtración de la mezcla de reacción, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en co-
lumna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:2) para obtener 2,95 g del compuesto deseado como un
jarabe.
propionato de etilo obtenido según el ejemplo de referencia 5(a),40 ml de etanol y 20 ml de tetrahidrofurano, y la
mezcla se agitó a 50ºC en hidrógeno a presión atmosférica durante 6 horas. El catalizador se extrajo
por filtración de la mezcla de reacción, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en co-
lumna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:2) para obtener 2,95 g del compuesto deseado como un
jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,19 (3H, t, J=7 Hz), 3,00-3,13
(2H, m), 4,13 (2H, d, q, J=1, 7 Hz), 4,30 (1H, brt, J=6 Hz), 4,88
(1H, brs), 6,60 (2H, d, J=8 Hz), 6,71-6,76 (3H, m),
7,03 (2H, d, J=8 Hz), 7,14-7,20 (2H, m).
Ejemplo de referencia
6
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 5(a) utilizando 4,50 g
de
3-(4-benciloxifenil)-2-metansulfoniloxipropionato
de etilo y 5,6 ml de N-etilanilina para obtener
6,30 g de una mezcla del compuesto deseado y de
N-etilanilina como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,07 (3H, t, 3H, J=7 Hz), 1,14 (3H, t, J=7 Hz),
3,01-3,45 (4H, m), 4,09 (2H, q, J=7 Hz), 4,39 (1H,
t, J=7,5 Hz), 5,02 (2H, s), 6,66-6,75 (3H, m), 6,87
(2H, d, J=8 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,25
(2H, m), 7,31-7,44 (5H, m).
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 5(b) utilizando 6,30 g
de una mezcla de
3-(4-benciloxifenil)-2-(fenil-N-etilamino)propionato
de etilo y N-etilanilina obtenida según el ejemplo
de referencia 6(a) para obtener 2,37 g del compuesto
deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 3,05
(1H, d, d, J=8, 14 Hz), 3,26 (1H, d, d, J=7,5, 14 Hz),
3,30-3,46 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,38 (1H,
t, J=8 Hz), 4,75 (1H, br.s), 6,67-6,79 (5H, m),
7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,18-7,26 (2H, m).
Ejemplo de referencia
7
Una solución de 15 ml de
N,N-dimetilformamida conteniendo 745 mg de
3-(4-metoximetoxifenil)-2-metansulfoniloxipropionato
de metilo, 310 mg de tiofenol y 390 mg de carbonato de potasio se
agitó a 50ºC durante 0,5 horas, y se añadió acetato de etilo y agua
a la mezcla de reacción. Entonces, la fase de acetato de etilo se
separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase de acetato
de etilo se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó
por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de
etilo:hexano=1:4) para obtener 698 mg del compuesto deseado como un
jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
3,00 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d,
J=9, 14 Hz), 3,47 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,86 (1H,d, d, J=6,5, 9
Hz), 5,15 (2H, s), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,29-7,33 (3H,m), 7,40-7,45 (2H,
m).
Una solución de 689 mg de
3-(4-metoximetoxifenil)-2-(feniltio)propionato
de metilo obtenida según el ejemplo de referencia 7(a) en 3
ml de ácido clorhídrico 4N-dioxano se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas, y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua, y
entonces se separó la fase de acetato de etilo y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó para obtener
595 mg del compuesto deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
2,99 (1H, d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,12 (1H, d, d,
J=9, 14 Hz), 3,58 (3H, s), 3,86 (1H, d, d, J=6,5, 9Hz), 4,97 (1H,
br s), 6,72 (2H, d, J=8. 5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,23-7,34 (3H, m), 7,40-7,45 (2H,
m).
Ejemplo de referencia
8
Se añadió 3,30 g de
1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano
a una solución de 3,30 g de
3-(4-benciloxifenil)-2-aminopropionato
de etilo en 80 ml de diclorometano, y posteriormente se añadió 20 g
de Amberlist A-21 a la mezcla resultante, seguido
de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas.
Después de la reacción, se filtró la mezcla de reacción. El
filtrado se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía
en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:5) para
obtener 1,00 g del compuesto deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (27 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,19 (3H, t, J=7 Hz), 3,19 (1H, d, d, J=8,5, 14
Hz), 3,34(1H, d, d, J=7, 14 Hz), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,68
(1H, d, d, J=7, 8,5 Hz), 5,01 (2H, s), 6,15 (2H, t, J=2 Hz), 6,73
(2H, t, J=2 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,28-7,43 (5H, m).
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 5(b) utilizando 1,00 g
de
3-(4-benciloxifenil)-2-pirrolilpropionato
de etilo obtenido según el ejemplo de referencia 8(a) y 0,12
g de 5% de paladio sobre carbono para obtener 0,71 g del compuesto
deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,20 (3H, t, J=7 Hz), 3,18 (1H, d, d, J=8,5, 14
Hz), 3,33 (1H, d, d, J=7, 14 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 4,67 (1H,
d, d, J=7, 8,5 Hz), 4,80 (1H, s), 6,14 (2H, t, J=2 Hz), 6,71 (2H,
d, J=8,5 Hz),6,72 (2H, d, J=2 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia
9
Se añadieron 0,3 ml de ácido acético y 0,5 ml de
acetaldehido a una solución de 491 mg de hidrocloruro del éster
etílico de la DL-tirosina en 5 ml de metanol. Se
añadió cianoborohidruro de sodio (126 mg) a esta solución bajo
enfriamiento en hielo, seguido de agitación de la mezcla a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la reacción, se
concentró la mezcla de reacción. El residuo se disolvió en acetato
de etilo y agua, y entonces la fase de acetato de etilo se separó.
El extracto se lavó con una solución acuosa de sulfato de sodio, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
gel de sílice metanol:diclorometano=1:20) para obtener 420 mg del
compuesto deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,02 (6H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 2,53
(2H, sextet, J=7 Hz), 2,79 (2H, sextet, J=7 Hz),2,81 (1H, d, d,
J=6, 13,5 Hz), 2,99 (1H, d, d, J=9, 13,5 Hz), 3,55 (1H, d, d, J=6,
9 Hz), 4,02-4,11 (2H, m), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,02 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia
10
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 9 utilizando 983 mg de
hidrocloruro del éster etílico de la DL-tirosina
0,26 ml de acetaldehido y 100 mg de cianoborohidruro de sodio para
obtener 515 mg del compuesto deseado como un aceite que pronto
cristaliza.
- 1)
- p.f. 87-89ºC
- 2)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,08 (3H, t, J=7 Hz), 1,18 (3H, t, J=7 Hz),
2,48-2,72 (2H, m), 2. 82-2,96 (2H,
m), 3,50 (1H, t, J=7 Hz), 4,11 (2H, q, J=7 Hz), 6,68 (2H, d, J=8,5
Hz), 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz).
Se añadió 1 ml de trietilamina gota a gota bajo
enfriamiento en hielo a una solución de 569 mg de
2-etilamino-3-(4-hidroxifenil)propionato
de etilo obtenida según el ejemplo de referencia 10(a), 785
mg de di-t-butildicarbonato
en
10 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la reacción, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua, y entonces se separó la fase de acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:2) para obtener 663 mg del compuesto deseado como un jarabe.
10 ml de diclorometano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la reacción, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua, y entonces se separó la fase de acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:2) para obtener 663 mg del compuesto deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
0,90 (3H, br t, J=7 Hz),
1,21-1,31 (3H, m), 1,45 (9H, s),
3,15-3. 37 (1H, m), 3,08 (1H, d, d, J=10, 14 Hz),
3,15-3,37 (1H, m), 3,24 (1H, d, d, J=5, 14 Hz),
3,85-4,30 (3H, m), 6,76 (2H, br d, J=8,5 Hz),
7,00-7,11 (2H, m).
Ejemplo de referencia
11
Una solución de 17,2 g de
3-(4-metoximetoxifenil)-2-metansulfoniloxipropionato
de etilo, 4,20 g de tiometóxido de sodio en 300 ml de
N,N-dimetilformamida se agitó a 50ºC durante 1,5
horas. Después de la reacción, se añadió acetato de etilo y agua a
la mezcla de reacción. Entonces, la fase de acetato de etilo se
separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El extracto así
obtenido se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía
en columna en gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:4) para
obtener 11,37 g del compuesto deseado como un
jarabe.
jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,22 (3H, t, J=7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,91 (1H, d,
d, J=6,5, 14 Hz), 3,15 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,41 (1H, d, d,
J=6,5, 9 Hz), 3,47 (2H, s), 4,09-4,23 (2H, m), 5,15
(3H, s), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz).
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 7(b) utilizando 2,01 g
de
3-(4-metoximetoxifenil)-2-(metiltio)propionato
de etilo obtenido en el ejemplo de referencia 11(a) y 11 ml
de ácido clorhídrico 4N-dioxano para obtener 1,70 g
del compuesto deseado.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,22 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,17 (3H, s), 2,89 (1H,
d, d, J=6,5, 14 Hz), 3,13 (1H, d, d, J=9, 14 Hz), 3,41 (1H, d, d,
J=6,5, 14 Hz), 4,09-4. 20 (2H, m), 5,05 (1H, s),
6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz).
Ejemplo de referencia
12
Se añadió 0,48 g de hiruro de sodio (55%
suspensión en aceite) a una mezcla de 2,78 g de
2-(3-fenilpropil)malonato de dietilo, 20 ml
de tolueno y 10 ml de N,N-dimetilacetamida, y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Entonces se añadieron 2,45 g de cloruro de
4-benciloxibencilo a la mezcla de reacción, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y
seguidamente a 60ºC durante 30 minutos. Después de la reacción, se
añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y
entonces la fase de acetato de etilo se separó. El extracto así
obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.
El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna en
gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:9) para obtener 3,91 g del
compuesto deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,21 (6H, s), 1,57-1,66 (2H, m),
1,76-1,85 (2H, m), 2,61 (2), t, J=6,5 Hz), 3,14
(2H, s), 4,15 (4H, d, q, J=1,5, 7 Hz), 5,01 (2H, s), 6. 79 (2H, d,
J=8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15-7,44 (10H,
m).
Se añadió 2,00 g de hidróxido de potasio a la
mezcla de 3,91 g de
2-(4-benciloxibencil)-2-(3-fenilpropil)malonato
de dietilo obtenido según el ejemplo de referencia 12(a), 30
ml de 2-metoxietanol y 3 ml de agua, y la mezcla
resultante se agitó en un baño de aceite a 130ºC durante 1,5 horas.
Después de la reacción, se concentró la mezcla de reacción, se
añadió acetato de etilo y agua a la mezcla concentrada, y entonces
se añadió ácido clorhídrido 6N a ésta para hacerla ácida. Entonces,
la fase de acetato de etilo se separó, se lavó en una solución
acuosa de NaCl y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido
de concentración. El aceite residual se disolvió en 20 ml de
xileno, y la mezcla se agitó durante una hora y se concentró. El
aceite de ácido
2-(4-benciloxibencil)-5-fenilvalérico
así obtenido se disolvió en 40 ml de etanol, y se añadió 1 ml de
ácido sulfúrico concentrado a esto. La mezcla resultante se agitó a
80ºC durante 3 horas y se dejó reposar a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción, y el residuo
se disolvió en acetato de etilo y agua, seguido de la separación de
la fase de acetato de etilo. El extracto así obtenido se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró para obtener 3,32 g del
compuesto deseado como un
jarabe.
jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,13 (3H, t, J=7 Hz), 1,50-1,80
(4H, m), 2,53-2,71 (4H, m),
2,82-2,90 (1H, m), 4,04 (2H, q, J=7 Hz), 5,04 (2H,
s), 6,87 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,10-7,44 (10H, m).
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 5(b) utilizando 3,32 g
de
2-(4-benciloxibencil)-5-fenilvalerato
de etilo obtenido según el ejemplo de referencia 12(b) y 0,4
g de 5% de paladio sobre carbono para obtener 2,56 g del compuesto
deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,14 (3H, t, J=7 Hz), 1,50-1,75
(4H, m), 2,53-2,71 (4H, m),
2,78-2,87 (1H, m), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 6,70 (2H,
d, J=8,5 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12-7,29
(5H, m).
Ejemplo de referencia
13
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 12(a) utilizando 2,81 g
de fenoximalonato de etilo, 2,59 g de cloruro de
4-benciloxibencilo y 530 mg de hidruro de sodio (55%
suspensión en aceite) para obtener 3,10 g del compuesto deseado
como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,12 (6H, t, J=7 Hz), 3,57 (2H, s), 4,15 (4H, q,
J=7 Hz), 5,02 (2H, s), 6, 84-7,14 (6H, m),
7,22-7,41 (8H, m).
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 12(b) utilizando 3,10 g
de
2-(4-benciloxibencil)-2-fenoximalonato
de dietilo obtenido según el ejemplo de referencia 13(a) y
2,10 g de hidróxido de potasio para obtener 2,10 g del compuesto
deseado como un aceite parecido al aceite del ácido
3-(4-benciloxifenil)-2-fenoxipropiónico.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,18 (3H, t, J=7 Hz), 3,11-3,20
(2H, m), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4. 74 (1H, d, d, J=5,5, 6,5 Hz),
5,04 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=8 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,5 Hz),
6,92-6,97 (1H, m), 7,05-7,09 (1H,m),
7,22 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20-7,43
\hbox{(6H,
m).}
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 5(b) utilizando 2,10 g
de
3-(4-benciloxifenil)-2-fenoxipropionato
de etilo obtenido en el ejemplo de referencia 13(b) y 0,32 g
de 5% de paladio sobre carbono para obtener 1,01 g del compuesto
deseado como un jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
1,19 (3H, t, J=7 Hz), 3,10-3,24
(2H, m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4. 74 (1H, d, d, J=6, 7 Hz), 5,00
(1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,84 (2H, d, J=8 Hz), 6,95 (1H, t,
J=7,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,21-7,26 (2H,
m).
Ejemplo de referencia
14
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 12(a) utilizando 2,16 g
de butilmalonato de dietilo, 2,44 g de cloruro de
4-benciloxibencilo y 480 mg de hidruro de sodio (55%
suspensión en aceite) para obtener 3,67 g del compuesto deseado
como cristales.
- 1)
- p.f. 73ºC
- 2)
- RMN-^{1}H -RMN: \delta ppm:
\newpage
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
0,91 (3H, t, J=7 Hz), 1,24 (6H, t, J=7 Hz),
1,20-1,38 (4H, m), 1. 74-1,80 (2H,
m), 3,18 (2H, s), 4,11-4,23 (4H, m), 5,02 (2H, s),
6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,99 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,31-7,44 (5H, m).
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 12(b) utilizando 3,60 g
de
2-(4-benciloxibencil)-2-butilmalonato
de dietilo obtenido en el ejemplo de referencia 14(a) y 2,00
g de hidróxido de potasio para obtener 2,71 g del compuesto deseado
como un aceite del ácido
2-(4-benciloxibencil)caproico.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar interno
en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,14 (3H, t, J=7 Hz),
1,20-1,70 (6H, m), 2. 51-2,72 (2H,
m), 2,85 (1H, d,d, J=8,5, 13,5 Hz), 4,05 (2H, q, J=7 Hz), 5,03 (2H,
s), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, d,J=8,5
Hz),7,31-7,45 (5H, m).
La reacción y el tratamiento posterior se realizó
de acuerdo al ejemplo de referencia 5(b) utilizando 2,71 g
de 2-(4-benciloxibencil)caproato de etilo
obtenido en el ejemplo de referencia 14(a) y 0,40 g de 5% de
paladio sobre carbono obtener 1,90 g del compuesto deseado como un
jarabe.
- 1)
- Espectro RMN-^{1}H: \delta ppm:
Espectro RMN-^{1}H (270 MHz)
determinado utilizando TMS (tetrametilsilano) como estándar
interno en cloroformo deuterado de la manera siguiente:
0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz),
1,20-1,35 (4H, m), 1. 40-1,70 (2H,
m), 2,53-2,72 (2H, m), 2,84 (1H, d, d, J=8,5, 13,5
Hz), 4. 06 (2H, q, J=7 Hz), 4,93 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz),
7,02 (2H, d, J=8 ,5 Hz).
Ejemplo de
ensayo
Se mezcló 1 mg/kg de cada compuesto en un
disolvente consistente en una relación 1:1 de polietilenglicol 400
y 0,5% w/v de celulosa de carboximatil en salino fisiológico, y
oralmente se administró a un ratón hiperglucémico másculino KK que
tenía un peso corporal de 40 g o más. Se permitió que los animales
estuvieran en condiciones de buena alimentación durante 18 horas.
Luego, se recogieron muestras de sangre del caudal venoso en
ausencia de anestesia seguidas de medida del nivel de glucosa en
sangre utilizando un analizado de glucosa (GL-101:
Mitsubishi Chemical Corp.).
La disminución del porcentaje del nivel de
glucosa se calculó de acuerdo a la siguiente ecuación:
Disminución del porcentaje de glucosa (%)=[(nivel
de glucosa del grupo de animales al cual se administró el
disolvente-nivel de glucosa del grupo de animales
al cual se administró un compuesto de la fórmula (I))/nivel de
glucosa del grupo de animales a los que se les administró el
disolvente] x 100
Los resultados obtenidos se muestran en la tabla
69.
| Compuesto de ensayo | Proporción de la disminución de glucosa en sangre (%) |
| Compuesto del Ejemplo 2 | 21,9 |
| Compuesto del Ejemplo 4 | *20,2 |
| Compuesto del Ejemplo 10 | 24,1 |
| Compuesto del Ejemplo 16 | 26,9 |
| *Indica el nivel de glucosa en sangre tres horas después de la administración del compuesto de ensayo. |
Se puede ver de la Tabla 69 que los compuestos de
la presente invención tienen un excelente nivel de disminución de
glucosa.
Cada uno de los compuestos de ensayo se mezclaron
con alimento en polvo F-2 (Granjas Funabashi) a una
proporción de 0,01% (sobre 10 mg/kg/día). La mezcla se administró
oralmente a un ratón hiperglucémico KK de peso corporal de 40 g o
más durante tres días. A un grupo diferente de ratones se le dio
únicamente alimento en polvo y se utilizaron como grupo de control.
Luego, se recogieron muestras de sangre del caudal venoso en
ausencia de anestesia, y el nivel de glucosa en sangre en el plasma
se obtuvo por separación centrífuga y se midió utilizando Glucoroto
F
(A & T Corp.).
(A & T Corp.).
La disminución de glucosa en sangre se calculó de
acuerdo a la siguiente ecuación:
Disminución de glucosa en sangre (%)=[(nivel de
glucosa del grupo de control-nivel de glucosa del
grupo al que se administró el compuesto de ensayo/nivel de glucosa
del grupo de control] x 100
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
70.
| Compuesto de Ensayo | Disminución de glucosa en sangre (%) |
| Compuesto del Ejemplo 18 | 20,4 |
| Compuesto del Ejemplo 20 | 47,0 |
De la Tabla 70 se puede ver que los compuestos de
la presente invención tienen excelentes efectos de disminución de
glucosa.
Ejemplo de
preparación
| Compuesto del Ejemplo 2 | 10 mg | |
| Lactosa | 110 mg | |
| Fécula de maíz | 58 mg | |
| Estereato de magnesio | 2 mg | |
| 180 mg |
Se mezcló bien cada componente mencionado
anteriormente en polvo y se pasó a través de un colado de 60 de
malla (el estándar de la malla se basó en Tiler). 180 mg del polvo
así obtenido se pesó y con él se llenó una cápsula de gelatina (Nº.
3) para preparar una cápsula.
| Compuesto del Ejemplo 2 | 10 mg | |
| Lactosa | 85 mg | |
| Fécula de maíz | 34 mg | |
| Celulosa finamente cristalizada | 20 mg | |
| Estereato de magnesio | 1 mg | |
| 150 mg |
Se mezcló bien cada componente mencionado
anteriormente en polvo y se moldeó por compresión a un comprimido
de 150 mg de peso. Si fuera necesario, estas tabletas pueden
recubrirse con azúcar o con una película.
| Compuesto del Ejemplo | 10 mg | |
| Lactosa | 839 mg | |
| Fécula de maíz | 150 mg | |
| Celulosa de hidroxipropilo | 1 mg | |
| 1000 mg |
Se mezcló bien cada componente mencionado
anteriormente en polvo y se humedeció con agua pura, seguido de
granulación por medio de un granulado de tipo cesta y se secó hasta
obtener un gránulo.
Los derivados de ácido fenilalquilcarboxílicos,
las sales farmacológicamente aceptables de éstos o los ésteres
farmacológicamente aceptables de éstos son útiles como agentes
terapéuticos o preventivos para muchas enfermedades. Algunos
ejemplos de tales enfermedades son la hiperlipemia, hiperglucemia,
trastorno de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina
no-IGT, hipertensión, osteoporosis, pancreatitis,
complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, cataratas, diabetis
gestacional, síndrome ovario policístico, enfermedades
inflamatorias, psoriasis, asma, arteriosclerosis, enfermedades
autoimmunitarias y similares.
Claims (39)
1. Derivados de ácido fenilalquilcarboxílicos de
fórmula (I)
Donde,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono,
R^{2} representa un grupo alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono,
R^{3} representa (i) un átomo de hidrógeno,
(ii) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo
alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, (v) un átomo de halógeno, (vi) un grupo nitro, (vii) un
grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que los
grupos alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno tiene de
1 a 4 átomos de carbono, (viii) un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que se encuentra substituido o
no-substituido por 1 a 3 substituyentes \alpha
definidos a continuación, o (ix) un grupo aralquilo que tiene de 7
a 12 átomos de carbono que se encuentra substituido o
no-substituido por 1 a 3 de los substituyentes
\alpha, definidos anteriormente, en la parte arilo,
Z representa un enlace sencillo o un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono,
W representa (i) un grupo arilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un grupo
hidroxilo, (iii) un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo alquiltio de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un
grupo amino, (vi) un grupo monoalquilamino de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vii) un grupo
dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que los grupos
alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (viii) un grupo
N-alquil-N-arilamino
que tiene un grupo alquil de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que se encuentra substituido o sin substituir por
1 a 3 substituyentes \alpha definidos a continuación, (ix) un
grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono que se encuentra
substituido o sin substituir por 1 a 3 substituyentes \alpha
definidos a continuación, (x) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10
átomos de carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por
1 a 3 substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (xi)un grupo ariltio que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (xii) un grupo arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (xiii) un grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte arilo,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene de 7 a 12 átomos de carbono,
que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (xv) un grupo aralquiltio que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (xvi) un grupo aralquilamino que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte arilo,
(xvii) un grupo 1-pirrolilo, (xviii) un grupo
1-pirrolidinilo, (xix) un grupo
1-imidazolilo, (xx) un grupo piperidino, o (xxi) un
grupo morfolino,
X representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que se encuentra substituido o sin substituir por
1 a 3 substituyentes \alpha definidos a continuación, o un grupo
heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que se
encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3 substituyentes á
definidos a continuación y que contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno
y/o nitrógeno y/o azufre,
Siendo el substituyente \alpha (i) un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, (ii) un grupo alquil halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo
hidroxilo, (iv) un grupo aciloxi de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) un
grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, (vii) un grupo aralquiloxi que tiene de 7 a 12
átomos de carbono, (viii) un grupo alquiltio de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (ix) un grupo
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (x) un átomo de halógeno, (xi) un grupo nitro,
(xii) un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que
los grupos alquilo son iguales o diferentes entre si, y cada uno
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (xiii) un grupo aralquilo que
tiene de 7 a 12 átomos de carbono, (xiv) un grupo arilo que tiene
de 6 a 10 átomos de carbono, (xv) un grupo arailoxi que tiene de 6
a 10 átomos de carbono, (xvi) un grup ariltio que tiene de 6 a 10
átomos de carbono, (xvii) un grupo arilsulfonilo que tiene de 6 a
10 átomos de carbono, (xviii) un grupo arilsulfonilamino que tiene
de 6 a 10 átomos de carbono (el átomo de nitrógeno de la parte
amino se puede substituir por un alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), (xix) un grupo
heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que
contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno, y/o nitrógeno y/o azufre, (xx)
un grupo oxi heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10
miembros que contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno, y/o nitrógeno y/o
azufre, (xxi) un grupo tio heteroaromático monocíclico o bicíclico
de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno, y/o
nitrógeno y/o azufre, (xxii) un grupo sulfonil heteroaromático
monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4
átomos de oxígeno, y/o nitrógeno y/o azufre, o (xxiii) un grupo
sulfonilamino monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que
contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno, y/o nitrógeno y/o azufre, (el
átomo de nitrógeno de la parte amino se puede substituir por un
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono), la parte arilo de dichos grupos arilo, ariloxi, ariltio,
arilsulfonilo y arilsulfonilamino que se encuentran substituidos o
no-substituidos por un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alquil halogenado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o un
grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono,
Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre, o un grupo de fórmula: >N-R^{4} (donde
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
grupo acil alifático de cadena lineal o ramificada o un grupo acilo
aromático que tiene de 1 a 8 átomos de carbono), sales
farmacológicamente aceptables de estos y ésteres farmacológicamente
aceptables de éstos.
2. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
3. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
4. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde R^{1}es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de uno o
dos átomos de carbono.
5. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde R^{1} es un grupo alquilo que tiene uno o dos átomos de
carbono.
6. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde R^{2} es un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 5 átomos de
carbono.
7. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 6,
donde R^{2} es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada
que tiene de 2 a 4 átomos de carbono.
8. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 6,
donde R^{2} es un grupo etileno, trimetileno o metiletileno.
9. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 6,
donde R^{2} es un grupo etileno.
10. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene uno o dos átomos de
carbono, un grupo alquiltio, que tiene uno o dos átomos de carbono o
un átomo de halógeno.
11. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 10,
donde R^{3} es un átomo de hidrógeno.
12. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, donde X es un grupo arilo que tiene de 6 a
10 átomos de carbono que se encuentra substituido o sin substituir
por 1 a 3 substituyentes \alpha, definidos a continuación, o un
grupo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros,
que contiene de 1 a 4 heteroátomos de oxígeno y/o nitrógeno y/o
azufre, que se encuentran substituidos o sin substituir por 1 a 3
substituyentes á definidos a continuación,
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
(i) grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, (ii) grupos alquilo halogenados de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) grupos
hidroxilo, (iv) grupos alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) grupos alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vi)
grupos alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
4 átomos de carbono, (vii) grupos aralquiloxi que tiene de 7 a 12
átomos de carbono, (viii) grupos alquiltio de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (ix) grupos
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4
átomos de carbono, (x) átomos de flúor, (xi) átomos de cloro, (xii)
átomos de bromo (xiii) grupos de aralquilo que tienen de 7 a 12
átomos de carbono, (xiv) grupos fenilo (la parte fenilo se puede
substituir por un alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquil halogenado de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, un
átomo de halógeno, o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono), (xv) grupos
fenoxi, (xvi) grupos feniltio, (xvii) grupos fenilsulfonilo, (xviii)
grupos fenilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la parte amino
se puede substituir por un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), (xix) grupos
furilo, (xx) grupos tienilo, (xxi) grupos oxazolilo, (xxii) grpos
isoxazolilo, (xxiii) grupos tiazolilo, (xxiv) grupos piridilo,
(xxv) grupos piridiloxi, (xxvi) grupos piridiltio, (xxvii) grupos
piridilsulfonilo, (xxviii) grupos imidazolilo (el átomo de
nitrógeno del anillo se puede substituir por un alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) y (xxix)
grupos piridilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la parte
amino se puede substituir por un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), la parte fenilo
de dichos grupos fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo y
fenilsulfonilamino se encuentran substituidos o sin substituir por
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alquil halogenado de cadena lineal o
ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,
un átomo de halógeno, un grupo alquilendioxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
13. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 12
donde X es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo imidazolilo,
un grupo oxazolilo, un grupo piridilo,, un grupo indolilo, un grupo
quinolilo o un grupo isoquinolilo y estos grupos se encuentran
substituidos o sin substituir por 1 a 3 substituyentes \alpha
mencionados a continuación,
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
(i) grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, (ii) grupos alquil halogenados de cadena lineal
o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) grupos
hidroxilo, (iv) grupos alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,(v) grupos alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (vi)
grupos metilendioxi, (vii) grupos aralquiloxi que tienen de 7 a 12
átomos de carbono, (viii) grupos alquiltio de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (ix) grupos de
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4
átomos de carbono, (x) átomos de flúor, (xi) átomos de cloro, (xii)
átomos de bromo (xiii) grupos de aralquilo que tienen de 7 a 12
átomos de carbono, (xiv) grupos fenilo (xv) grupos fenoxi, (xvi)
grupos feniltio, (xvii)grupos fenilsulfonilo, (xviii) grupos
fenilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la parte amino se
puede substituir por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), (xix) grupos furilo, (xx)
grupos tienilo, (xxi) grupos oxazolilo, (xxii)grupos
isoxazolilo, (xxiii) grupos tiazolilo, (xxiv) grupos piridilo,
(xxv) grupos piridiloxi, (xxvi) grupos piridiltio, (xxvii) grupos
piridilsulfonilo, (xxviii) grupos imidazolilo (el átomo de
nitrógeno del anillo se puede substituir por un alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) y (xxix)
grupos piridilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la parte amino
se puede substituir por un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), la parte fenilo
de dichos grupos fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo y
fenilsulfonilamino se encuentran substituidos o sin substituir por
un grupo metilo,trifluorometilo, metoxi, flúor o metilendioxi.
14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
12, donde X es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo
imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo piridilo, un grupo
indolilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo, y estos grupos
se encuentran sin substituir o bien substituidos por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación el substituyente
\alpha siendo seleccionado de (i) grupos alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) grupos
alquil halogenados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a
4 átomos de carbono, (iii) grupos hidroxilo, (iv) grupos alcanoiloxi
de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono, (v) grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen
de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) grupos metilendioxi, (vii) grupos
benciloxi, (viii) grupos fenetiloxi, (ix) grupos naftilmetoxi, (x)
grupos alquiltio de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4
átomos de carbono, (xi) grupos de alquilsulfonilo de cadena lineal
o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (xii)átomos de
flúor, (xiii) átomos de cloro, (xiv) átomos de bromo (xv) grupos
bencilo, (xvi) grupos fenilo, (xvii) grupos fenoxi, (xviii) grupos
feniltio, (xix) grupos fenilsulfonilo, (xx) grupos
fenilsulfonilamino (xxi) grupos N-metil
fenilsulfonilamino, (xxii)grupos furilo, (xxiii) grupos
tienilo, (xxiv) grupos oxazolilo, (xxv) grupos isoxazolilo,
(xxvi)grupos tiazolilo, (xxvii) grupos piridilo, (xxviii)
grupos piridiloxi, (xxix) grupos piridiltio, (xxx) grupos
piridilsulfonilo, (xxxi) grupos piridilsulfonilamino, (xxii) grupos
N-metilpiridilsulfonilamino y (xxxiii) grupos
imidazolilo (el átomo de nitrógeno del anillo se puede substituir
por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a
6 átomos de carbono), la parte fenilo de dichos grupos fenilo y
fenoxi se encuentran substituidos o sin substituir por un grupo
metilo, trifluorometilo, metoxi, flúor o metilendioxi.
15. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 12,
donde X es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un
grupo indolilo, un grupo quinolilo o un grupo isoquinolilo, y estos
grupos se encuentran substituidos o sin substituir por uno o dos de
los substituyentes \alpha definidos a continuación.
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3
átomos de carbono, grupos metilo que tienen de 1 a 3 átomos de
flúor,grupos hidroxilo, grupos alcanoiloxi que tienen uno o dos
átomos de carbono, grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 3 átomos de carbono, grupos metilendioxi, grupos
benciloxi, grupos alquiltio que tienen uno o dos átomos de carbono,
grupos alquilsulfonilo que tienen uno o dos átomos de carbono,
átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, grupos bencilo,
grupos fenilo, grupos 4-metilfenilo, grupos
4-trifluorometilfenilo, grupos
4-metocifenilo, grupos
4-fluorofenilo, grupos
3,4-metilendioxifenilo, grupos fenoxi, grupos
feniltio, grupos fenilsulfonilo, grupos fenilsulfonilamino,
grupos
N-metilfenilsulfonilamino, grupos furilo, grupos tienilo, grupos oxazolilo, grupos tiazolilo, grupos imidazolilo, grupos
N-metilimidazolilo, grupos piridilo, grupos piridiloxi, grupos piridiltio, grupos piridilsulfonilo, grupos piridilsulfonilamino y grupos N-metilpiridilsulfonilamino.
N-metilfenilsulfonilamino, grupos furilo, grupos tienilo, grupos oxazolilo, grupos tiazolilo, grupos imidazolilo, grupos
N-metilimidazolilo, grupos piridilo, grupos piridiloxi, grupos piridiltio, grupos piridilsulfonilo, grupos piridilsulfonilamino y grupos N-metilpiridilsulfonilamino.
16. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 12,
donde X es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo o
isoquinolilo, y estos grupos se encuentran substituidos o sin
substituir por uno de los substituyentes \alpha que definidos a
continuación.
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
grupos metilo, grupos etilo, grupos isopropilo, grupos
trifluorometilo, grupos hidroxi, grupos acetoxi, grupos metoxi,
grupos etoxi, grupos isopropoxi, grupos metilendioxi, grupos
benciloxi, grupos alquiltio que tienen uno o dos átomos de carbono,
grupos alquilsulfonilo que tienen uno o dos átomos de carbono,
átomos de cloro, grupos bencilo, grupos fenilo, grupos fenoxi,
grupos feniltio, grupos fenilsulfonilo, grupos fenilsulfonilamino,
grupos N-metilfenilsulfonilamino, grupos piridilo,
grupos piridiloxi, grupos piridiltio, grupos piridilsulfonilo,
grupos piridilsulfonilamino y grupos
N-metilpiridilsulfonilamino.
17. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 12,
donde X es un grupo fenilo que se encuentra substituido o sin
substituir por uno de los substituyentes \alpha definidos a
continuación.
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
grupos metilo, grupos hidroxi, grupos acetoxi, átomos de cloro,
grupos bencilo, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos feniltio,
grupos fenilsulfonilo, grupos fenilsulfonilamino, grupos
N-metilfenilsulfonilamino, grupos piridilo, grupos piridiloxi, grupos piridiltio y grupos piridilsulfonilo,
N-metilfenilsulfonilamino, grupos piridilo, grupos piridiloxi, grupos piridiltio y grupos piridilsulfonilo,
o
X es un grupo piridilo que se encuentra
substituido o sin substituir por uno de los substituyentes \alpha
definidos a continuación,
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
grupos metoxi, grupos etoxi, grupos isopropoxi, grupos benciloxi,
grupos alquiltio que tienen uno o dos átomos de carbono, grupos
alquilsulfonilo que tienen uno o dos átomos de carbono, grupos
bencilo, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos
fenilsulfonilo, grupos fenilsulfonilamino y grupos
N-metilfenilsulfonilamino.
18. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 12,
donde X es un grupo fenilo que se encuentra substituido o sin
substituir por uno de los substituyentes \alpha definidos a
continuación.
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
grupos hidroxi, átomos de cloro, grupos bencilo, grupos fenilo,
grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos piridilo, grupos piridiloxi
y grupos piridiltio.
19. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en donde Y es un átomo de oxígeno, un
átomo de azufre o un grupo de fórmula >N-R^{4}
(donde R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o
un grupo alcanoil de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 5
átomos de carbono).
20. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 19
donde Y es un átomo de oxígeno.
21. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, donde Z es un enlace sencillo o un grupo
alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono.
22. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 21
donde Z es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
23. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 21,
donde Z en un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que
tiene uno o dos átomos de carbono.
24. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 21,
donde Z es un grupo metileno.
25. Compuestos de acuerdo a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 donde W es (i) un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un
grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo
monoalquilamino de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (v) un grupo dialquilamino de cadena lineal o
ramificada en el que los grupos alquilo son iguales o diferentes
entre si y cada uno tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) un grupo
N-alquil-N-arilamino
que tiene un grupo alquil de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que se encuentra substituido o sin substituir por
1 a 3 substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo (vii) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono,
que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte arilo,
(viii)un grupo ariltio que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (ix) un grupo arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (x) un grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte arilo,
(xi) un grupo 1-pirrolilo, (xii) un grupo
1-pirrolidinilo, (xiii) un grupo
1-imidazolilo, (xiv) un grupo piperidino, o (xv) un
grupo morfolino.
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
(i) grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, (ii) grupos alquil halogenados de cadena lineal
o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) grupos
hidroxilo, (iv) grupos alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (v) grupos alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (vi)
grupos alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a
4 átomos de carbono (vii) grupos aralquiloxi que tienen de 7 a 12
átomos de carbono, (viii) grupos alquiltio de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (ix) grupos de
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4
átomos de carbono, (x) átomos de flúor, (xi) átomos de cloro, (xii)
átomos de bromo (xiii) grupos aralquilo que tienen de 7 a 12 átomos
de carbono, (xiv) grupos fenilo, (xv) grupos fenoxi, (xvi) grupos
feniltio, (xvii) grupos fenilsulfonilo, (xviii) grupos
fenilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la parte amino se
puede substituir por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) (xix) grupos furilo, (xx)
grupos tienilo, (xxi) grupos oxazolilo, (xxii) grupos isoxazolilo,
(xxiii) grupos tiazolilo, (xxiv) grupos piridilo, (xxv) grupos
piridiloxi, (xxvi) grupos piridiltio, (xxvii) grupos
piridilsulfonilo, (xxviii) grupos imidazolilo (el átomo de
nitrógeno del anillo se puede substituir por un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) y
(xxix) grupos piridilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la
parte amino se puede substituir por un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), la parte
fenilo de dichos grupos fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo y
fenilsulfonilamino que se encuentran substituidos o sin substituir
por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a
6 átomos de carbono, un grupo alquil halogenado de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un
átomo de halógeno, o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
26. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 25,
donde W es (i) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un
grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un grupo
dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que los grupos
alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (vi) un grupo
N-alquil-N-arilamino
que tiene un grupo alquil de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que se encuentra substituido o sin substituir por
1 a 3 substituyentes á definidos a continuación, en la parte arilo
(vii) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que
se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3 substituyentes
\alpha definidos a continuación, en la parte arilo,
(viii)un grupo ariltio que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (ix) un grupo arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte arilo,
(x) un grupo aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, que se
encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3 substituyentes
\alpha definidos a continuación, en la parte arilo, (xi) un grupo
1-pirrolilo,
el substituyente \alpha siendo seleccionado de
los grupos hidroxi, átomos de cloro, grupos bencilo, grupos fenilo,
grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos piridilo, grupos piridiloxi
y grupos piridiltio.
27. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 25,
donde W es (i) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un
grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un grupo
dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que los grupos
alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno tiene de 1 a 4
átomos de carbono, (vi) un grupo
N-alquil-N-arilamino
que tiene un grupo alquil de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono (vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio,
(ix) un grupo fenilamina,(x) un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10
átomos de carbono, (xi) un grupo 1-pirrolilo, (xii)
un grupo 1-pirrolidinilo o (xiii) un grupo
imidazolilo.
28. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 25,
donde W es (i) un grupo propilo o butilo, (ii) un grupo alcoxi de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
(iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de
1 a 3 atomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, (v) un
grupo dietilamino, (vi) un grupo
N-fenil-N-etilamino,
(vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio, (ix) un grupo
fenilamina, (x) un grupo 3-fenilpropil, (xi) un
grupo 4-fenilbutilo, o (xii)un grupo
1-pirrolilo.
29. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 25,
donde W es un grupo butilo, etoxi, metilito,etilamina, dietilamino,
N-fenil-N-etilamino,
fenoxi, feniltio, fenilamina, 3-fenilpropilo o
1-pirrolilo.
30. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 25,
donde W es un grupo butilo, etoxi, metilito, etilamina, fenoxi,
feniltio, fenilamina o un grupo 3-fenilpropilo.
31. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde:
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{2} es un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificada que tiene de 2 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, un grupo alcoxi que tiene uno o dos átomos de carbono, un
grupo alquiltio que tiene uno o dos átomos de carbono o un átomo de
halógeno;
Z es un enlace sencillo o un grupo alquileno de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono;
W es (i) un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,(ii) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v)
un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que los
grupos alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) un grupo
N-alquil-N-arilamino
que tiene un grupo alquil de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que se encuentra substituido o sin substituir po
1 a 3 substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo (vii) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono,
que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (viii)un grupo ariltio que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte arilo,
(ix) un grupo arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que
se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3 substituyentes
\alpha definidos a continuación, en la parte arilo, (x) un grupo
aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, que se encuentra
substituido o sin substituir por 1 a 3 substituyentes \alpha
definidos a continuación, en la parte arilo, (xi) un grupo
1-pirrolilo, (xii) un grupo
1-pirrolidinilo, (xiii) un grupo
1-imidazolilo, (xiv) un grupo piperidino, o (xv) un
grupo morfolino;
X es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono que se encuentran substituidos o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha mencionados a continuación, o un grupo
heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que
tiene de 1 a 4 heteroátomos de oxígeno, y/o nitrógeno, y/o azufre,
que se encuentran substituidos o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación;
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
(i) grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, (ii) grupos alquil halogenados de cadena lineal
o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) grupos
hidroxi, (iv) grupos alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (v) grupos alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (vi)
grupos alquilendioxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1
a 4 átomos de carbono (vii) grupos aralquiloxi que tienen de 7 a 12
átomos de carbono, (viii) grupos alquiltio de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, (ix) grupos de
alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4
átomos de carbono, (x) átomos de flúor, (xi) átomos de cloro, (xii)
átomos de bromo (xiii) grupos aralquilo que tienen de 7 a 12 átomos
de carbono, (xiv) grupos fenilo, (xv) grupos fenoxi, (xvi) grupos
feniltio, (xvii) grupos fenilsulfonilo, (xviii) grupos
fenilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la parte amino se puede
substituir por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono) (xix) grupos furilo, (xx) grupos
tienilo, (xxi) grupos oxazolilo, (xxii) grupos isoxazolilo, (xxiii)
grupos tiazolilo, (xxiv) grupos piridilo, (xxv) grupos piridiloxi,
(xxvi) grupos piridiltio, (xxvii) grupos piridilsulfonilo, (xxviii)
grupos imidazolilo (el átomo de nitrógeno del anillo se puede
substituir por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono) y (xxix) grupos
piridilsulfonilamino (el átomo de nitrógeno de la parte amino se
puede substituir por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono), la parte fenilo de dichos
grupos fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo y fenilsulfonilamino
que se encuentran substituidos o sin substituir por un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquil halogenado de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un átomo
de halógeno, o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o
un grupo de fórmula >N-R^{4} (donde R^{4}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo
alcanoilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 5 átomos
de carbono).
32. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde:
R^{1} es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificada que tiene de 2 a 5 átomos de carbono;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
W es (i) un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, (v)
un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que los
grupos alquilo son iguales o diferentes entre si y cada uno tiene
de 1 a 4 átomos de carbono, (vi) un grupo
N-alquil-N-arilamino
que tiene un grupo alquil de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo arilo que tiene de 6 a 10
átomos de carbono que se encuentra substituido o sin substituir po
1 a 3 substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo (vii) un grupo ariloxi que tiene de 6 a 10 átomos de carbono,
que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte
arilo, (viii)un grupo ariltio que tiene de 6 a 10 átomos de
carbono, que se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3
substituyentes \alpha definidos a continuación, en la parte arilo,
(ix) un grupo arilamino que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, que
se encuentra substituido o sin substituir por 1 a 3 substituyentes
\alpha definidos a continuación, en la parte arilo, (x) un grupo
aralquilo que tiene de 7 a 12 átomos de carbono, que se encuentra
substituido o sin substituir por 1 a 3 substituyentes \alpha
definidos a continuación, en la parte arilo, (xi) un grupo
1-pirrolilo;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha definidos a continuación;
Siendo el substituyente \alpha seleccionado de
grupos hidroxi, átomos de cloro, grupos bencilo, grupos fenilo,
grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos piridilo, grupos piridiloxi
y grupos piridiltio; y
Y es un átomo de oxígeno.
33. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde:
R^{1} es un grupo alquilo que tiene uno o dos
átomos de carbono;
R^{2} es un grupo etileno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo metileno;
W es (i) un grupo propilo o butilo, (ii) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 3 atomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
(v) un grupo dietilamino, (vi) un grupo
N-fenil-N-etilamino,
(vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio, (ix) un grupo
fenilamina, (x) un grupo
3-fenilpropil, (xi) un grupo 4-fenilbutilo, o (xii) un grupo 1-pirrolilo;
3-fenilpropil, (xi) un grupo 4-fenilbutilo, o (xii) un grupo 1-pirrolilo;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha definido a continuación;
el substituyente \alpha siendo seleccionado de
grupos metilo, grupos hidroxi, grupos acetoxi, átomos de cloro,
grupos bencilo, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos feniltio,
grupos fenilsulfonilo, grupos fenilsulfonilamino, grupos
N-metilfenilsulfonilamino, grupos piridilo, grupos piridiloxi, grupos piridiltio y grupos piridilsulfonilo;
N-metilfenilsulfonilamino, grupos piridilo, grupos piridiloxi, grupos piridiltio y grupos piridilsulfonilo;
o
X es un grupo piridilo que puede tener un
substituyente \alpha definido a continuación;
el substituyente \alpha siendo seleccionado de
grupos metoxi, grupos etoxi, grupos isopropoxi, grupos benciloxi,
grupos alquiltio que tienen uno o dos átomos de carbono, grupos
alquilsulfonilo que tienen uno o dos átomos de carbono, grupos
bencilo, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos
fenilsulfonilo, grupos fenilsulfonilamino y grupos
N-metilfenilsulfonilamino; y
Y es un átomo de oxígeno.
34. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde:
R^{1} es un grupo alquilo que tiene uno o dos
átomos de carbono;
R^{2} es un grupo etileno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo metileno;
W es (i) un grupo propilo o butilo, (ii) un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono, (iii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que
tiene de 1 a 3 atomos de carbono, (iv) un grupo monoalquilamino de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
(v) un grupo dietilamino, (vi) un grupo
N-fenil-N-etilamino,
(vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo feniltio, (ix) un grupo
fenilamina, (x) un grupo 3-fenilpropil,(xi) un
grupo 4-fenilbutilo, o (xii) un grupo
1-pirrolilo;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha definido a continuación;
el substituyente \alpha siendo seleccionado de
grupos hidroxi, átomos de cloro, grupos bencilo, grupos fenilo,
grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos piridilo, grupos piridiloxi,
grupos piridiltio; y
Y es un átomo de oxígeno.
35. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde:
R^{1} es un grupo alquilo que tiene uno o dos
átomos de carbono;
R^{2} es un grupo etileno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo metileno;
W es un grupo butilo, etoxi, metilito, etilamina,
dietilamino,
N-fenil-N-etilamino,
fenoxi, feniltio, fenilamina,
3-fenilpropilo o 1-pirrolilo;
3-fenilpropilo o 1-pirrolilo;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha definido a continuación;
el substituyente \alpha siendo seleccionado de
grupos hidroxi, átomos de cloro, grupos bencilo, grupos fenilo,
grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos piridilo, grupos piridiloxi,
grupos piridiltio; y
Y es un átomo de oxígeno.
36. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1,
donde:
R^{1} es un grupo alquilo que tiene uno o dos
átomos de carbono;
R^{2} es un grupo etileno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno;
Z es un grupo metileno;
W es un grupo butilo, etoxi, metiltio, etilamino,
fenoxi, feniltio, fenilamina o 3-fenilpropilo;
X es un grupo fenilo que puede tener un
substituyente \alpha definido a continuación;
el substituyente \alpha siendo seleccionado de
grupos hidroxi, átomos de cloro, grupos bencilo, grupos fenilo,
grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos piridilo, grupos piridiloxi,
grupos piridiltio; y
Y es un átomo de oxígeno.
37. Compuestos de la reivindicación 1
seleccionados de:
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(4-bifenililo)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(4-fenilsulfonilfenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(4-(3-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(4-(4-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(2-fenil-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(2-metoxi-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(2-etoxi-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etoxi-3-[4-[2-[[1-(2-isopropoxi-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
3-[4-[2-[[1-(2-bencil-5-piridil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]2-etoxi-propiónico
ácido
2-metoxi-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-propoxi-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-isopropoxi-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-metiltio-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etiltio-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-propiltio-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-feniltio-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
3-[4-[2-[[1-(4-bifenililo)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-(fenilamino)propiónico
ácido
2-fenilamino-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-metilamino-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-etilamino-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-propilamino-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]
propiónico
ácido
2-isopropilamino-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-(N,N-dietilamino)-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
3-[4-[2-[[1-(4-bifenililo)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-[N-fenil-N-etilamino]propiónico
ácido
3-[4-[2-[[1-(4-bifenililo)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]-2-pirrolilpropiónico
ácido
2-(3-fenilpropil)-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-(3-fenilbutilo)-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-propilo-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
ácido
2-butilo-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico,
y
ácido
2-fenoxi-3-[4-[2-[[1-(4-(2-piridil)fenil)etilideno]aminoxi]etoxi]fenil]propiónico
38. Una composición para el tratamiento o
profilaxis de la hiperglicemia que contiene como ingrediente activo
un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a
37.
39. El uso de un compuesto de acuerdo a
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37 para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de la
hiperglicemia.
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