TW202033524A - 作為抗病毒劑之官能化雜環 - Google Patents

Abstract

本發明揭露一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

Description

作為抗病毒劑之官能化雜環

[相關申請案]

本申請案主張於2018年11月21日申請的美國臨時申請案第62/770,428號和於2019年8月8日申請的美國臨時申請案第62/884,486號的權益。前述申請案的全部教示藉由引用併入本申請案。

本發明一般關於用作為肝炎病毒複製抑制劑的化合物和醫藥組合物。具體地，本發明關於可用於治療病毒感染例如B型肝炎病毒(HBV)的四環吡啶酮化合物。本發明提供如本文所揭露的新穎四環吡啶酮化合物、包含所述化合物的醫藥組合物、及使用這些化合物和組合物治療和預防HBV感染的方法。

全世界有超過2.4億人口長期受B型肝炎病毒(HBV)感染。在該患者中，至少有200萬人居住在美國。對於那些被慢性感染的人，許多人會發展為肝硬化或肝細胞癌(HCC)引起的肝病併發症。

HBV是肝炎病毒家族的成員，它能夠通過RNA中間體的逆轉錄進行複製。3.2-kb HBV基因組以環狀，部分雙鏈的DNA構形(rcDNA)存在，其具有四個重複的開放閱讀框(ORF)。它們編碼病毒的核心、聚合酶、包膜和X蛋白。在轉錄病毒RNA之前，必須將rcDNA在細胞中轉化為共價閉合的環狀DNA(cccDNA)。由於rcDNA在轉錄上是惰性的，因此cccDNA是HBV轉錄的唯一模板，其存在是感染所必需的。

HBV病毒包膜包含表面抗原蛋白(HBsAg)的混合物。HBsAg外殼包含三種蛋白，它們共享一個共同區域，該區域包括三種蛋白中最小的一種(SHBsAg)。其他兩種蛋白，中型HBsAg(MHBsAg)和大型HBsAg(LHBsAg)，都包含SHBsAg片段和其他多肽片段。SHBsAg、MHBsAg和LHBsAg也可組裝成稱為22 nm顆粒的非感染性亞病毒顆粒，其含有與在感染性病毒顆粒周圍發現相同的蛋白。由於22 nm顆粒含有與感染性HBV病毒體周圍存在的病毒相同的抗原表面蛋白，因此它們可用作製造中和抗體的疫苗。

在慢性感染的患者中，發現非感染性的22 nm顆粒的豐度遠大於感染性病毒體。結果，該22 nm顆粒被認為能夠保護感染性病毒體免受感染宿主的免疫反應。它們不僅可以充當傳染性誘餌，而且還可以抑制免疫細胞的正常功能，從而削弱宿主對HBV的免疫反應。因此，降低亞病毒顆粒的水平(level)是治療HBV感染的可行治療方法。(參考WO2015/13990)。

在臨床環境中，慢性HBV感染的診斷標誌是HBsAg的高血清水平。近年來，數據建議持續性病毒學反應(SVR)與早期治療期間HBsAg下降相對應，而持續暴露於HBsAg和其他病毒抗原可能導致無能的免疫原性。血清HBsAg降低幅度較高的患者在治療後達到較高的SVR。

目前，慢性感染HBV患者的治療選擇在數量和範圍上受到限制。它們包括干擾素治療和HBV DNA聚合酶的基於核苷的抑制劑，即恩替卡韋(entecavir)和替諾福韋(tenofovir)。當前的照護標準致力於降低病毒血症水平和允許的肝功能異常，但與不良副作用相關，並增加耐藥性HBV突變體的持久性。當前療法的顯著缺點是它們無法消除cccDNA的肝性宿主，無法阻止cccDNA中的HBsAg轉錄，或無法限制HBsAg進入血清的分泌，從而最終抑制免疫反應。儘管已報導能降低血清HBsAg水平的化合物，但彼等化合物尚未被批准為HBV治療藥物。(參考WO2015/113990、WO2015/173164、WO2016/023877、WO2016/071215、WO2016/128335、WO 2017/140821、WO2019097479、WO2019166951、WO2019123285、WO2018198079、WO2018073753、WO2018047109、WO2019110352、WO2019129681、WO2018087345、WO2018083136、WO2018083106、WO2018083081、WO2017216391、WO2018001952、WO2018001944、WO2016107832、WO2016177655、WO2017017042、WO2017017043、WO2017013046、WO2016128335、WO2016071215、WO2015173164、WO2015113990、WO2018219356、WO2018130152，WO2018154466，WO2019069293、WO2017061466、WO2018181883、WO2018161960、WO2017205115、WO2018144605、WO2018085619、WO2018019297和WO2018022282)。

由於這種高度未滿足的臨床需求，因此需要更有效的慢性HBV感染療法。本發明描述被認為能抑制含有HBsAg的亞病毒顆粒分泌的化合物的製備方法和使用方法。此類型的化合物可用於治療HBV感染並減少肝病併發症如肝硬化或HCC的發生。

本領域中需要有治療、改善或預防HBV感染的新穎治療劑。將這些治療劑作為單一療法或與其他HBV治療或輔助治療組合投與到HBV感染患者，將顯著改善預後，減少疾病進展並提高血清轉化率。

本發明關於新穎抗病毒化合物、包含所述化合物的醫藥組合物、以及在需要用所述化合物進行治療的個體中治療或預防病毒(特別是HBV)感染的方法。本發明的化合物抑制由B型肝炎病毒(HBV)編碼的蛋白或干擾HBV的生命週期，並且還可用作為抗病毒劑。另外，本發明提供製備所述化合物的方法。

本發明提供一種式(I)表示之化合物及其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯及其前藥：

其中， Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 和Q₄ 各自獨立地選自氫、鹵基、NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之-C₁ -C₆ 烷基、視需要經取代之-C₁ -C₆ 烷氧基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基；視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烯基；視需要經取代之3至8員雜環烷基；視需要經取代之芳基；及視需要經取代之雜芳基； 或者，Q₁ 和Q₂ 之一者與Q₃ 和Q₄ 之一者連同其所附接之碳原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環或碳環，其含有0個、1個、2個或3個雙鍵； 或者，Q₁ 與Q₂ 連同其所附接之碳原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環或碳環，其含有0個、1個、2個或3個雙鍵； 或者，Q₃ 與Q₄ 連同其所附接之碳原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環或碳環，其含有0個、1個、2個或3個雙鍵； Y₁ 為氫、鹵基、或視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基； Y₂ 為O、NR₁₁ 、N(OR₁₁ )、或N(NR₁₁ )； Y₃ 為-COOR₁₁ 、-C(O)NHSO₂ R₁₁ 、-C(O)NHSO₂ NR₁₁ R₁₂ 、或1,2,4-噁二唑-3-基-5(4H)-酮，或Y₃ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₅ -C₆ 環烷基、或視需要經取代之5至6員雜環烷基； Y₄ 為氫或視需要經取代之甲基； 或者，Y₂ 與 Y₃ 一起形成視需要經取代之5至12員雜環，其含有1個、2個或3個雙鍵； Z₁ 為N或CR₁ ，Z₂ 為N或CR₂ ，和Z₃ 為N或CR₃ ，其限制條件為，至少一個Z₁ 、Z₂ 和Z₃ 為N； R₁ 、R₂ 和R₃ 各自獨立地選自： 1) 氫； 2) 鹵素； 3) −NO₂ ； 4) 氰基； 5) 視需要經取代之-C₁ -C₈ 烷基； 6) 視需要經取代之-C₂ -C₈ 烯基； 7) 視需要經取代之-C₂ -C₈ 炔基； 8) 視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基； 9) 視需要經取代之3至12員雜環烷基； 10) 視需要經取代之芳基； 11) 視需要經取代之芳基烷基； 12) 視需要經取代之雜芳基； 13) 視需要經取代之雜芳基烷基； 14) -SR₁₁ ； 15) -S(O)₂ R₁₁ ； 16) -S(O)₂ N(R₁₁ )(R₁₂ )； 17) -C(O)R₁₁ ； 18) -C(O)OR₁₁ ； 19) -C(O)N(R₁₁ )(R₁₂ )； 20) -C(O)N(R₁₁ )S(O)₂ (R₁₂ )； 21) -N(R₁₁ )(R₁₂ )； 22) -N(R₁₃ )C(O)N(R₁₁ )(R₁₂ )； 23) -N(R₁₁ )C(O)(R₁₂ )； 24) -N(R₁₁ )C(O)₂ (R₁₂ )； 25) -N(R₁₃ )S(O)₂ N(R₁₁ )(R₁₂ )； 26) -N(R₁₁ )S(O)₂ (R₁₂ )； 27) -OR₁₁ ； 28) -OC(O)R₁₁ ； 29) -OC(O)OR₁₁ ；及 30) -OC(O)N(R₁₁ )(R₁₂ )； 其中，R₁₁ 、R₁₂ 和R₁₃ 各自獨立地選自氫、視需要經取代之-C₁ -C₈ 烷基、視需要經取代之-C₂ -C₈ 烯基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、視需要經取代之3至8員雜環烷基、視需要經取代之芳基和視需要經取代之雜芳基。或者，R₁₁ 與R₁₂ 連同其所附接之氮原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環，其含有0個、1個、2個或3個雙鍵。較佳地，R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基或視需要經取代之雙環雜環烷基，更佳地，視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基。

較佳R₁ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至12員雜環烷基；且R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至12員雜環烷基。

在某些實施例中，Z₃ 為N，Z₁ 為CR₁ 且Z₂ 為CR₂ ，且R₂ 不為氫；鹵素；氰基；視需要經取代之-C₁ -C₆ 烷基；視需要經取代之-C₃ -C₇ 環烷基；視需要經取代之3至7員雜環烷基；-NH₂ ；-NHC₁ -C₆ 烷基；-OH、或-OC₁ -C₆ 烷基。在此實施例中，R₂ 較佳為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳基烷基或視需要經取代之雜芳基烷基，且R₁ 較佳為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、氫或鹵素。

上述每個較佳基團可與一個，任何或所有其他較佳基團組合使用。

在本發明之一個實施例為如上述式(I)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中Y₁ 為氫、F、Cl、-CH₃ 或-CF₃ 。較佳地，Y₁ 為H或F。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中Y₂ 為O。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中Y₃ 為-COOH或-C(O)NHSO₂ NR₁₁ R₁₂ ，或Y₃ 為三唑基，其中 R₁₁ 和 R₁₂ 如前文所定義。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中Y₄ 為氫或CH₃ 。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 、R₂ 和R₃ 中之至少一個，較佳R₂ ，為視需要經取代之芳基；視需要經取代之芳基烷基；視需要經取代之雜芳基；或視需要經取代之雜芳基烷基。

在某些實施例中，Z₃ 為N，Z₂ 為CR₂ ，且Z₁ 為CR₁ ，其中R₁ 和R₂ 如前文所定義。在某些實施例中，R₁ 為氫或鹵素，較佳氫。在某些實施例中，R₂ 為視需要經取代之芳基；視需要經取代之芳基烷基；視需要經取代之雜芳基；或視需要經取代之雜芳基烷基。

在某些實施例中，Z₃ 為N，Z₁ 為CR₁ ，且Z₂ 為CR₂ ，其中R₁ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之 雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至12員雜環烷基；且R₂ 如前文所定義。較佳地，R₁ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至8員雜環烷基；且R₂ 如前文所定義。更佳地，R₁ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至8員雜環烷基；且R₂ 為氫。

在某些實施例中，Z₃ 為N，Z₁ 為CR₁ ，且Z₂ 為CR₂ ，其中R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至12員雜環烷基；且R₁ 如前文所定義。較佳地，R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至8員雜環烷基；且R₁ 如前文所定義。更佳地，R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至8員雜環烷基；且R₁ 為氫。

在某些實施例中，Z₃ 為N，Z₁ 為CR₁ ，且Z₂ 為CR₂ ，其中R₁ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至12員雜環烷基；且R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至12員雜環烷基。較佳地，R₁ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至8員雜環烷基；且R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至8員雜環烷基。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 、R₂ 和R₃ 中之至少一個，較佳R₁ 和R₂ 中之至少一個，係衍生自藉由移除氫原子之以下之一者：

或

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基及視需要經取代之3至8員雜環。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 、R₂ 和R₃ 中之至少一個，較佳R₁ 和R₂ 中之至少一個，係選自以下之一者：

， 其中，每個R₂₁ 係獨立地選自-CH₃ 、-異丙基、-t-丁基，或者，係藉由移除氫原子之以下基團之一者：

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基、和視需要經取代之3至8員雜環。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中Q₁ 為氫、Cl或F；Q₂ 為氫、Cl或F；且Q₃ 為氫、Cl或F。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中Q₄ 為-t-丁基或-異丙基。

在某些實施例中，本發明關於式(I)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中Q₄ 與Q₁ 或Q₂ 結合在一起，並與它們所連接的哌啶基環上的碳原子形成選自以下之視需要經取代的環：

。

在某些實施例中，所述式(I)之化合物係由式(II-1)至式(II-7)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₃ 、Y₄ 、R₁ 、R₂ 、R₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、和 Q₄ 係如前文所定義。在某些實施例中，Q₃ 和Q₄ 與它們所連接的碳原子一起形成螺環。在某些實施例中，Q₁ 和Q₃ 皆為氫，且Q₂ 和Q₄ 與它們所連接的碳原子一起形成順式稠合環。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(III-1)或式(III-2)或式(III-3)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₄ 、R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₁₁ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、和Q₄ 係如前文所定義。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(IV)或式(IV-1)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₃ 、Y₄ 、Z₁ 、Z₂ 、和Z₃ 係如前文所定義。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(IV-a)或式(IV-1a)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₃ 、Y₄ 、Z₁ 、Z₂ 、和Z₃ 係如前文所定義。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(V-1)至式(V-8)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

其中，Y₁ 、R₁ 、和R₂ 係如前文所定義。較佳地，R₁ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基或視需要經取代之3至8員雜環烷基；且R₂ 為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基，或R₂ 為視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基，或視需要經取代之3至8員雜環烷基。

在某些實施例中，本發明關於式(V-1)至式(V-8)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 和R₂ 係衍生自藉由移除氫原子之以下基團之一者：

，或

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基、和視需要經取代之3至8員雜環。

在某些實施例中，本發明關於式(V-1)至式(V-8)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 和R₂ 係選自以下之一者：

， 其中，每個R₂₁ 係獨立地選自-CH₃ 、-異丙基、-t-丁基，或者，係藉由移除氫原子之以下基團之一者：

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基、和視需要經取代之3至8員雜環。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(VI)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 、Y₄ 、Z₁ 、Z₂ 、和Z₃ 係如前文所定義，一個V為-O-、-C(O)- 、-S-、-S(O)₂ -、-NR₂₂ -或-C(R₂₂ )₂ -，且其他V獨立地為-O-、-NR₂₂ -或-C(R₂₂ )₂ -；每個R₂₂ 獨立地為氫、視需要經取代之-C₁ -C₆ 烷基、視需要經取代之-C₂ -C₆ 烯基、視需要經取代之-C₂ -C₆ 炔基、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷氧基；視需要經取代之-C₃ -C₇ 環烷基、視需要經取代之3至7員雜環、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；n為0、1、2或3。在某些實施例中，兩個相鄰的V為-C(R₂₂ )₂ -。或者，兩個相鄰的V一起形成-C(R₂₂ )=C(R₂₂ )-。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(VII-1)或式(VII-2)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₃ 、Y₄ 、Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、和 V係如前文所定義。或者，兩個相鄰的V一起形成-C(R₂₂ )=C(R₂₂ )-，R₂₂ 係如前文所定義。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(VIII-1)至式(VIII-6)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₄ 、R₁ 、R₂ 、R₃ 、R₁₁ 、和V係如前文所定義。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(IX-1)至式(IX-6)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、R₂ 和V係如前文所定義。較佳地，R₂ 為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基，或R₂ 為視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基，或視需要經取代之3至8員雜環烷基。

在另一個實施例中，所述化合物係由式(IX-1)至式(IX-6)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係衍生自藉由移除氫原子之以下基團之一者：

，或

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基、和視需要經取代之3至8員雜環。

在另一個實施例中，所述化合物係由式(IX-1)至式(IX-6)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係獨立地選自以下之一者：

， 其中，每個R₂₁ 係獨立地選自-CH₃ 、-異丙基、-t-丁基，或者，係藉由移除氫原子之以下基團之一者：

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基、和視需要經取代之3至8員雜環。

在另一個實施例中，所述化合物係由式(V-1)、式(V-5)、式(IX-1)、或式(IX-4)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係選自鹵素、-CN、-CH₃ 、-CF₃ 、-CHF₂ 、-C(O）CH₃ 、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-OCHF₂ 、-OH、-OR₁₁ 、-NH₂ 和-NHR₁₂ ，其中R₁₁ 和R₁₂ 係藉由移除氫原子各自獨立地選自以下之一者：

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基、和視需要經取代之3至8員雜環。

在另一個實施例中，所述化合物係由式(V-1)、式(V-5)、式(IX-1)、或式(IX-4)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係衍生自藉由移除氫原子之以下之一者：

其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基、和視需要經取代之3至8員雜環。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(X-1)至式(X-8)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，R₂ 和V係如前文所定義。較佳地，R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基，或視需要經取代之3至8員雜環烷基。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(XI-1)至式(XI-8)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，R₂ 係如前文所定義。較佳地，R₂ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基，或視需要經取代之3至8員雜環烷基。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(XII-1)至式(XII-6)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、R₁ 、R₂ 、和R₃ 係如前文所定義。較佳地，Y₁ 為 H或F；R₁ 、R₂ 、和R₃ 各自獨立地選自氫、鹵素、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、及視需要經取代之3至8員雜環烷基。更佳地，Y₁ 為 H；且R₁ 、R₂ 、和R₃ 各自獨立地選自視需要經取代之芳基及視需要經取代之 雜芳基。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(XIII-1)至式(XIII-6)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₃ 、R₁ 、R₂ 、和R₃ 係如前文所定義。較佳地，Y₁ 為H或F；Y₃ 為-COOH或三唑基；R₁ 、R₂ 、和R₃ 各自獨立地選自氫、鹵素、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、及視需要經取代之3至8員雜環烷基。更佳地，Y₁ 為H；Y₃ 為-COOH，且R₁ 、R₂ 、及R₃ 各自獨立地選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、及視需要經取代之3至8員雜環烷基。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(XIV-1)至式(XIV-4)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₃ 、R₁ 、R₂ 、R₃ 和G₄ 係如前文所定義。較佳地，Y₁ 為H或F；Y₃ 為-COOH或三唑基；G₄ 為t-丁基或異丙基；R₁ 、R₂ 、和R₃ 各自獨立地選自氫、鹵素、視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、及視需要經取代之3至8員雜環烷基。更佳地，Y₁ 為H；Y₃ 為-COOH或三唑基；G₄ 為t-丁基或異丙基；且R₁ 、R₂ 、和R₃ 各自獨立地選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、及視需要經取代之3至8員雜環烷基。

在另一個實施例中，所述式(I)之化合物係由式(XV-1)至式(XV-6)中之一個所表示者，或其醫藥上可接受之鹽：

， 其中，Y₁ 、Y₃ 、R₁ 、和R₂ 係如前文所定義。較佳地，Y₁ 為H或F；Y₃ 為-COOH或三唑基；R₁ 和 R₂ 各自獨立地選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之芳基烷基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之雜芳基烷基、視需要經取代之 -C₃ -C₈ 環烷基、及視需要經取代之3至8員雜環烷基。更佳地，Y₁ 為H；Y₃ 為-COOH或三唑基；且R₁ 和R₂ 各自獨立地選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、及視需要經取代之3至8員雜環烷基。

在另一個實施例中，所述化合物係由式(XII-1)至式(XII-6)，或式(XIII-1)至式(XIII-6)，或式(XIV-1)至式(XIV-4)，或式(XV-1)至式(XV-6)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 、R₂ 和R₃ 係各自獨立地選自藉由移除氫原子之以下之一者：

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經取代之。

在另一個實施例中，所述化合物係由式(XII-1)至式(XII-6)，或式(XIII-1)至式(XIII-6)，或式(XIV-1)至式(XIV-4)，或式(XV-1)至式(XV-6)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 、R₂ 和R₃ 係各自獨立地選自藉由移除氫原子之以下之一者：

， 其中，這些基團中的每一個係視需要經取代之。

在另一個實施例中，本發明之化合物係由式(XII-1)至式(XII-6)，或式(XIII-1)至式(XIII-6)，或式(XIV-1)至式(XIV-4)，或式(XV-1)至式(XV-6)所表示者，或其醫藥上可接受之鹽，其中R₁ 、R₂ 和R₃ 中之至少一個係獨立地選自下表中之基團：

登錄號	R1 、R2 或R3	登錄號	R1 、R2 或 R3
1		2
3		4
5		6
7		8
9		10
11		12
13		14
15		16
17		18
19		20
21		22
23		24
25		26
27		28
29		30
31		32
33		34
35		36
37		38
39		40
41		42
43		44
45		46
47		48
49		50
51		52
53		54
55		56
57		58
59		60
61		62
63		64
65		66
67		68
69		70
71		72
73		74
75		76
77		78
79		80
81		82
83		84
85		86
87		88
89		90
91		92
93		94
95		96
97		98
99		100
101		102
103		104
105		106
107		108
109		110

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(X-1)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 和

係如表1中各個化合物所定義。

表1

化合物	R2		化合物	R2
1-1			1-2
1-3			1-4
1-5			1-6
1-7			1-8
1-9			1-10
1-11			1-12
1-13			1-14
1-15			1-16
1-17			1-18
1-19			1-20
1-21			1-22
1-23			1-24
1-25			1-26
1-27			1-28
1-29			1-30
1-31			1-32
1-33			1-34
1-35			1-36
1-37			1-38
1-39			1-40
1-41			1-42
1-43			1-44
1-45			1-46
1-47			1-48
1-49			1-50
1-51			1-52
1-53			1-54
1-55			1-56
1-57			1-58
1-59			1-60
1-61			1-62
1-63			1-64
1-65			1-66
1-67			1-68
1-69			1-70
1-71			1-72
1-73			1-74
1-75			1-76
1-77			1-78
1-79			1-80
1-81			1-82
1-83			1-84
1-85			1-86
1-87			1-88
1-89			1-90
1-91			1-92
1-93			1-94
1-95			1-96
1-97			1-98
1-99			1-100
1-101			1-102
1-103			1-104
1-105			1-106
1-107			1-108
1-109			1-110
1-111			1-112
1-113			1-114
1-115			1-116
1-117			1-118
1-119			1-120
1-121			1-122
1-123			1-124
1-125			1-126
1-127			1-128
1-129			1-130
1-131			1-132
1-133			1-134
1-135			1-136
1-137			1-138
1-139			1-140
1-141			1-142
1-143			1-144
1-145			1-146
1-147			1-148
1-149			1-150
1-151			1-152
1-153			1-154
1-155			1-156
1-157			1-158
1-159			1-160
1-161			1-162
1-163			1-164
1-165			1-166
1-167			1-168
1-169			1-170
1-171			1-172
1-173			1-174
1-175			1-176
1-177			1-178
1-179			1-180
1-181			1-182
1-183			1-184
1-185			1-186
1-187			1-188
1-189			1-190
1-191			1-192
1-193			1-194
1-195			1-196
1-197			1-198
1-199			1-200
1-201			1-202
1-203			1-204
1-205			1-206
1-207			1-208
1-209			1-210
1-211			1-212
1-213			1-214
1-215			1-216
1-217			1-218
1-219			1-220

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(X-2)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 和

係如表2中各個化合物所定義。

表2

化合物	R2		化合物	R2
2-1			2-2
2-3			2-4
2-5			2-6
2-7			2-8
2-9			2-10
2-11			2-12
2-13			2-14
2-15			2-16
2-17			2-18
2-19			2-20
2-21			2-22
2-23			2-24
2-25			2-26
2-27			2-28
2-29			2-30
2-31			2-32
2-33			2-34
2-35			2-36
2-37			2-38
2-39			2-40
2-41			2-42
2-43			2-44
2-45			2-46
2-47			2-48
2-49			2-50
2-51			2-52
2-53			2-54
2-55			2-56
2-57			2-58
2-59			2-60
2-61			2-62
2-63			2-64
2-65			2-66
2-67			2-68
2-69			2-70
2-71			2-72
2-73			2-74
2-75			2-76
2-77			2-78
2-79			2-80
2-81			2-82
2-83			2-84
2-85			2-86
2-87			2-88
2-89			2-90
2-91			2-92
2-93			2-94
2-95			2-96
2-97			2-98
2-99			2-100
2-101			2-102
2-103			2-104
2-105			2-106
2-107			2-108
2-109			2-110
2-111			2-112
2-113			2-114
2-115			2-116
2-117			2-118
2-119			2-120
2-121			2-122
2-123			2-124
2-125			2-126
2-127			2-128
2-129			2-130
2-131			2-132
2-133			2-134
2-135			2-136
2-137			2-138
2-139			2-140
2-141			2-142
2-143			2-144
2-145			2-146
2-147			2-148
2-149			2-150
2-151			2-152
2-153			2-154
2-155			2-156
2-157			2-158
2-159			2-160
2-161			2-162
2-163			2-164
2-165			2-166
2-167			2-168
2-169			2-170
2-171			2-172
2-173			2-174
2-175			2-176
2-177			2-178
2-179			2-180
2-181			2-182
2-183			2-184
2-185			2-186
2-187			2-188
2-189			2-190
2-191			2-192
2-193			2-194
2-195			2-196
2-197			2-198
2-199			2-200
2-201			2-202
2-203			2-204
2-205			2-206
2-207			2-208
2-209			2-210
2-211			2-212
2-213			2-214
2-215			2-216
2-217			2-218
2-219			2-220

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(X-3)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 和

係如表3中各個化合物所定義。

表3

化合物	R2		化合物	R2
3-1			3-2
3-3			3-4
3-5			3-6
3-7			3-8
3-9			3-10
3-11			3-12
3-13			3-14
3-15			3-16
3-17			3-18
3-19			3-20
3-21			3-22
3-23			3-24
3-25			3-26
3-27			3-28
3-29			3-30
3-31			3-32
3-33			3-34
3-35			3-36
3-37			3-38
3-39			3-40
3-41			3-42
3-43			3-44
3-45			3-46
3-47			3-48
3-49			3-50
3-51			3-52
3-53			3-54
3-55			3-56
3-57			3-58
3-59			3-60
3-61			3-62
3-63			3-64
3-65			3-66
3-67			3-68
3-69			3-70
3-71			3-72
3-73			3-74
3-75			3-76
3-77			3-78
3-79			3-80
3-81			3-82
3-83			3-84
3-85			3-86
3-87			3-88
3-89			3-90
3-91			3-92
3-93			3-94
3-95			3-96
3-97			3-98
3-99			3-100
3-101			3-102
3-103			3-104
3-105			3-106
3-107			3-108
3-109			3-110
3-111			3-112
3-113			3-114
3-115			3-116
3-117			3-118
3-119			3-120
3-121			3-122
3-123			3-124
3-125			3-126
3-127			3-128
3-129			3-130
3-131			3-132
3-133			3-134
3-135			3-136
3-137			3-138
3-139			3-140
3-141			3-142
3-143			3-144
3-145			3-146
3-147			3-148
3-149			3-150
3-151			3-152
3-153			3-154
3-155			3-156
3-157			3-158
3-159			3-160
3-161			3-162
3-163			3-164
3-165			3-166
3-167			3-168
3-169			3-170
3-171			3-172
3-173			3-174
3-175			3-176
3-177			3-178
3-179			3-180
3-181			3-182
3-183			3-184
3-185			3-186
3-187			3-188
3-189			3-190
3-191			3-192
3-193			3-194
3-195			3-196
3-197			3-198
3-199			3-200
3-201			3-202
3-203			3-204
3-205			3-206
3-207			3-208
3-209			3-210
3-211			3-212
3-213			3-214
3-215			3-216
3-217			3-218
3-219			3-220

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(X-4)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 和

係如表4中各個化合物所定義。

表4

化合物	R2		化合物	R2
4-1			4-2
4-3			4-4
4-5			4-6
4-7			4-8
4-9			4-10
4-11			4-12
4-13			4-14
4-15			4-16
4-17			4-18
4-19			4-20
4-21			4-22
4-23			4-24
4-25			4-26
4-27			4-28
4-29			4-30
4-31			4-32
4-33			4-34
4-35			4-36
4-37			4-38
4-39			4-40
4-41			4-42
4-43			4-44
4-45			4-46
4-47			4-48
4-49			4-50
4-51			4-52
4-53			4-54
4-55			4-56
4-57			4-58
4-59			4-60
4-61			4-62
4-63			4-64
4-65			4-66
4-67			4-68
4-69			4-70
4-71			4-72
4-73			4-74
4-75			4-76
4-77			4-78
4-79			4-80
4-81			4-82
4-83			4-84
4-85			4-86
4-87			4-88
4-89			4-90
4-91			4-92
4-93			4-94
4-95			4-96
4-97			4-98
4-99			4-100
4-101			4-102
4-103			4-104
4-105			4-106
4-107			4-108
4-109			4-110
4-111			4-112
4-113			4-114
4-115			4-116
4-117			4-118
4-119			4-120
4-121			4-122
4-123			4-124
4-125			4-126
4-127			4-128
4-129			4-130
4-131			4-132
4-133			4-134
4-135			4-136
4-137			4-138
4-139			4-140
4-141			4-142
4-143			4-144
4-145			4-146
4-147			4-148
4-149			4-150
4-151			4-152
4-153			4-154
4-155			4-156
4-157			4-158
4-159			4-160
4-161			4-162
4-163			4-164
4-165			4-166
4-167			4-168
4-169			4-170
4-171			4-172
4-173			4-174
4-175			4-176
4-177			4-178
4-179			4-180
4-181			4-182
4-183			4-184
4-185			4-186
4-187			4-188
4-189			4-190
4-191			4-192
4-193			4-194
4-195			4-196
4-197			4-198
4-199			4-200
4-201			4-202
4-203			4-204
4-205			4-206
4-207			4-208
4-209			4-210
4-211			4-212
4-213			4-214
4-215			4-216
4-217			4-218
4-219			4-220

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(X-5)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 和

係如表5中各個化合物所定義。

表5

化合物	R2		化合物	R2
5-1			5-2
5-3			5-4
5-5			5-6
5-7			5-8
5-9			5-10
5-11			5-12
5-13			5-14
5-15			5-16
5-17			5-18
5-19			5-20
5-21			5-22
5-23			5-24
5-25			5-26
5-27			5-28
5-29			5-30
5-31			5-32
5-33			5-34
5-35			5-36
5-37			5-38
5-39			5-40
5-41			5-42
5-43			5-44
5-45			5-46
5-47			5-48
5-49			5-50
5-51			5-52
5-53			5-54
5-55			5-56
5-57			5-58
5-59			5-60
5-61			5-62
5-63			5-64
5-65			5-66
5-67			5-68
5-69			5-70
5-71			5-72
5-73			5-74
5-75			5-76
5-77			5-78
5-79			5-80
5-81			5-82
5-83			5-84
5-85			5-86
5-87			5-88
5-89			5-90
5-91			5-92
5-93			5-94
5-95			5-96
5-97			5-98
5-99			5-100
5-101			5-102
5-103			5-104
5-105			5-106
5-107			5-108
5-109			5-110
5-111			5-112
5-113			5-114
5-115			5-116
5-117			5-118
5-119			5-120
5-121			5-122
5-123			5-124
5-125			5-126
5-127			5-128
5-129			5-130
5-131			5-132
5-133			5-134
5-135			5-136
5-137			5-138
5-139			5-140
5-141			5-142
5-143			5-144
5-145			5-146
5-147			5-148
5-149			5-150
5-151			5-152
5-153			5-154
5-155			5-156
5-157			5-158
5-159			5-160
5-161			5-162
5-163			5-164
5-165			5-166
5-167			5-168
5-169			5-170
5-171			5-172
5-173			5-174
5-175			5-176
5-177			5-178
5-179			5-180
5-181			5-182
5-183			5-184
5-185			5-186
5-187			5-188
5-189			5-190
5-191			5-192
5-193			5-194
5-195			5-196
5-197			5-198
5-199			5-200
5-201			5-202
5-203			5-204
5-205			5-206
5-207			5-208
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5-213			5-214
5-215			5-216
5-217			5-218
5-219			5-220

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(X-6)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 和

係如表6中各個化合物所定義。

表6

化合物	R2		化合物	R2
6-1			6-2
6-3			6-4
6-5			6-6
6-7			6-8
6-9			6-10
6-11			6-12
6-13			6-14
6-15			6-16
6-17			6-18
6-19			6-20
6-21			6-22
6-23			6-24
6-25			6-26
6-27			6-28
6-29			6-30
6-31			6-32
6-33			6-34
6-35			6-36
6-37			6-38
6-39			6-40
6-41			6-42
6-43			6-44
6-45			6-46
6-47			6-48
6-49			6-50
6-51			6-52
6-53			6-54
6-55			6-56
6-57			6-58
6-59			6-60
6-61			6-62
6-63			6-64
6-65			6-66
6-67			6-68
6-69			6-70
6-71			6-72
6-73			6-74
6-75			6-76
6-77			6-78
6-79			6-80
6-81			6-82
6-83			6-84
6-85			6-86
6-87			6-88
6-89			6-90
6-91			6-92
6-93			6-94
6-95			6-96
6-97			6-98
6-99			6-100
6-101			6-102
6-103			6-104
6-105			6-106
6-107			6-108
6-109			6-110
6-111			6-112
6-113			6-114
6-115			6-116
6-117			6-118
6-119			6-120
6-121			6-122
6-123			6-124
6-125			6-126
6-127			6-128
6-129			6-130
6-131			6-132
6-133			6-134
6-135			6-136
6-137			6-138
6-139			6-140
6-141			6-142
6-143			6-144
6-145			6-146
6-147			6-148
6-149			6-150
6-151			6-152
6-153			6-154
6-155			6-156
6-157			6-158
6-159			6-160
6-161			6-162
6-163			6-164
6-165			6-166
6-167			6-168
6-169			6-170
6-171			6-172
6-173			6-174
6-175			6-176
6-177			6-178
6-179			6-180
6-181			6-182
6-183			6-184
6-185			6-186
6-187			6-188
6-189			6-190
6-191			6-192
6-193			6-194
6-195			6-196
6-197			6-198
6-199			6-200
6-201			6-202
6-203			6-204
6-205			6-206
6-207			6-208
6-209			6-210
6-211			6-212
6-213			6-214
6-215			6-216
6-217			6-218
6-219			6-220

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(X-7)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 和

係如表7中各個化合物所定義。

表7

化合物	R2		化合物	R2
7-1			7-2
7-3			7-4
7-5			7-6
7-7			7-8
7-9			7-10
7-11			7-12
7-13			7-14
7-15			7-16
7-17			7-18
7-19			7-20
7-21			7-22
7-23			7-24
7-25			7-26
7-27			7-28
7-29			7-30
7-31			7-32
7-33			7-34
7-35			7-36
7-37			7-38
7-39			7-40
7-41			7-42
7-43			7-44
7-45			7-46
7-47			7-48
7-49			7-50
7-51			7-52
7-53			7-54
7-55			7-56
7-57			7-58
7-59			7-60
7-61			7-62
7-63			7-64
7-65			7-66
7-67			7-68
7-69			7-70
7-71			7-72
7-73			7-74
7-75			7-76
7-77			7-78
7-79			7-80
7-81			7-82
7-83			7-84
7-85			7-86
7-87			7-88
7-89			7-90
7-91			7-92
7-93			7-94
7-95			7-96
7-97			7-98
7-99			7-100
7-101			7-102
7-103			7-104
7-105			7-106
7-107			7-108
7-109			7-110
7-111			7-112
7-113			7-114
7-115			7-116
7-117			7-118
7-119			7-120
7-121			7-122
7-123			7-124
7-125			7-126
7-127			7-128
7-129			7-130
7-131			7-132
7-133			7-134
7-135			7-136
7-137			7-138
7-139			7-140
7-141			7-142
7-143			7-144
7-145			7-146
7-147			7-148
7-149			7-150
7-151			7-152
7-153			7-154
7-155			7-156
7-157			7-158
7-159			7-160
7-161			7-162
7-163			7-164
7-165			7-166
7-167			7-168
7-169			7-170
7-171			7-172
7-173			7-174
7-175			7-176
7-177			7-178
7-179			7-180
7-181			7-182
7-183			7-184
7-185			7-186
7-187			7-188
7-189			7-190
7-191			7-192
7-193			7-194
7-195			7-196
7-197			7-198
7-199			7-200
7-201			7-202
7-203			7-204
7-205			7-206
7-207			7-208
7-209			7-210
7-211			7-212
7-213			7-214
7-215			7-216
7-217			7-218
7-219			7-220

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(X-8)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 和

係如表8中各個化合物所定義。

表8

化合物	R2		化合物	R2
8-1			8-2
8-3			8-4
8-5			8-6
8-7			8-8
8-9			8-10
8-11			8-12
8-13			8-14
8-15			8-16
8-17			8-18
8-19			8-20
8-21			8-22
8-23			8-24
8-25			8-26
8-27			8-28
8-29			8-30
8-31			8-32
8-33			8-34
8-35			8-36
8-37			8-38
8-39			8-40
8-41			8-42
8-43			8-44
8-45			8-46
8-47			8-48
8-49			8-50
8-51			8-52
8-53			8-54
8-55			8-56
8-57			8-58
8-59			8-60
8-61			8-62
8-63			8-64
8-65			8-66
8-67			8-68
8-69			8-70
8-71			8-72
8-73			8-74
8-75			8-76
8-77			8-78
8-79			8-80
8-81			8-82
8-83			8-84
8-85			8-86
8-87			8-88
8-89			8-90
8-91			8-92
8-93			8-94
8-95			8-96
8-97			8-98
8-99			8-100
8-101			8-102
8-103			8-104
8-105			8-106
8-107			8-108
8-109			8-110
8-111			8-112
8-113			8-114
8-115			8-116
8-117			8-118
8-119			8-120
8-121			8-122
8-123			8-124
8-125			8-126
8-127			8-128
8-129			8-130
8-131			8-132
8-133			8-134
8-135			8-136
8-137			8-138
8-139			8-140
8-141			8-142
8-143			8-144
8-145			8-146
8-147			8-148
8-149			8-150
8-151			8-152
8-153			8-154
8-155			8-156
8-157			8-158
8-159			8-160
8-161			8-162
8-163			8-164
8-165			8-166
8-167			8-168
8-169			8-170
8-171			8-172
8-173			8-174
8-175			8-176
8-177			8-178
8-179			8-180
8-181			8-182
8-183			8-184
8-185			8-186
8-187			8-188
8-189			8-190
8-191			8-192
8-193			8-194
8-195			8-196
8-197			8-198
8-199			8-200
8-201			8-202
8-203			8-204
8-205			8-206
8-207			8-208
8-209			8-210
8-211			8-212
8-213			8-214
8-215			8-216
8-217			8-218
8-219			8-220

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(XI-1)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係如表9中各個化合物所定義。

表9

化合物	R2	化合物	R2
9-1		9-2
9-3		9-4
9-5		9-6
9-7		9-8
9-9		9-10
9-11		9-12
9-13		9-14
9-15		9-16
9-17		9-18
9-19		9-20
9-21		9-22
9-23		9-24
9-25		9-26
9-27		9-28
9-29		9-30
9-31		9-32
9-33		9-34
9-35		9-36
9-37		9-38
9-39		9-40
9-41		9-42
9-43		9-44
9-45		9-46
9-47		9-48
9-49		9-50
9-51		9-52
9-53		9-54
9-55		9-56
9-57		9-58
9-59		9-60
9-61		9-62
9-63		9-64
9-65		9-66
9-67		9-68
9-69		9-70
9-71		9-72
9-73		9-74
9-75		9-76
9-77		9-78
9-79		9-80
9-81		9-82
9-83		9-84
9-85		9-86
9-87		9-88
9-89		9-90
9-91		9-92
9-93		9-94
9-95		9-96
9-97		9-98
9-99		9-100
9-101		9-102
9-103		9-104
9-105		9-106
9-107		9-108
9-109		9-110

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(XI-2)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係如表10中各個化合物所定義。

表10

化合物	R2	化合物	R2
10-1		10-2
10-3		10-4
10-5		10-6
10-7		10-8
10-9		10-10
10-11		10-12
10-13		10-14
10-15		10-16
10-17		10-18
10-19		10-20
10-21		10-22
10-23		10-24
10-25		10-26
10-27		10-28
10-29		10-30
10-31		10-32
10-33		10-34
10-35		10-36
10-37		10-38
10-39		10-40
10-41		10-42
10-43		10-44
10-45		10-46
10-47		10-48
10-49		10-50
10-51		10-52
10-53		10-54
10-55		10-56
10-57		10-58
10-59		10-60
10-61		10-62
10-63		10-64
10-65		10-66
10-67		10-68
10-69		10-70
10-71		10-72
10-73		10-74
10-75		10-76
10-77		10-78
10-79		10-80
10-81		10-82
10-83		10-84
10-85		10-86
10-87		10-88
10-89		10-90
10-91		10-92
10-93		10-94
10-95		10-96
10-97		10-98
10-99		10-100
10-101		10-102
10-103		10-104
10-105		10-106
10-107		10-108
10-109		10-110

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(XI-3)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係如表11中各個化合物所定義。

表11

化合物	R2	化合物	R2
11-1		11-2
11-3		11-4
11-5		11-6
11-7		11-8
11-9		11-10
11-11		11-12
11-13		11-14
11-15		11-16
11-17		11-18
11-19		11-20
11-21		11-22
11-23		11-24
11-25		11-26
11-27		11-28
11-29		11-30
11-31		11-32
11-33		11-34
11-35		11-36
11-37		11-38
11-39		11-40
11-41		11-42
11-43		11-44
11-45		11-46
11-47		11-48
11-49		11-50
11-51		11-52
11-53		11-54
11-55		11-56
11-57		11-58
11-59		11-60
11-61		11-62
11-63		11-64
11-65		11-66
11-67		11-68
11-69		11-70
11-71		11-72
11-73		11-74
11-75		11-76
11-77		11-78
11-79		11-80
11-81		11-82
11-83		11-84
11-85		11-86
11-87		11-88
11-89		11-90
11-91		11-92
11-93		11-94
11-95		11-96
11-97		11-98
11-99		11-100
11-101		11-102
11-103		11-104
11-105		11-106
11-107		11-108
11-109		11-110

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(XI-4)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係如表12中各個化合物所定義。

表12

化合物	R2	化合物	R2
12-1		12-2
12-3		12-4
12-5		12-6
12-7		12-8
12-9		12-10
12-11		12-12
12-13		12-14
12-15		12-16
12-17		12-18
12-19		12-20
12-21		12-22
12-23		12-24
12-25		12-26
12-27		12-28
12-29		12-30
12-31		12-32
12-33		12-34
12-35		12-36
12-37		12-38
12-39		12-40
12-41		12-42
12-43		12-44
12-45		12-46
12-47		12-48
12-49		12-50
12-51		12-52
12-53		12-54
12-55		12-56
12-57		12-58
12-59		12-60
12-61		12-62
12-63		12-64
12-65		12-66
12-67		12-68
12-69		12-70
12-71		12-72
12-73		12-74
12-75		12-76
12-77		12-78
12-79		12-80
12-81		12-82
12-83		12-84
12-85		12-86
12-87		12-88
12-89		12-90
12-91		12-92
12-93		12-94
12-95		12-96
12-97		12-98
12-99		12-100
12-101		12-102
12-103		12-104
12-105		12-106
12-107		12-108
12-109		12-110

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(XI-5)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係如表13中各個化合物所定義。

表13

化合物	R2	化合物	R2
13-1		13-2
13-3		13-4
13-5		13-6
13-7		13-8
13-9		13-10
13-11		13-12
13-13		13-14
13-15		13-16
13-17		13-18
13-19		13-20
13-21		13-22
13-23		13-24
13-25		13-26
13-27		13-28
13-29		13-30
13-31		13-32
13-33		13-34
13-35		13-36
13-37		13-38
13-39		13-40
13-41		13-42
13-43		13-44
13-45		13-46
13-47		13-48
13-49		13-50
13-51		13-52
13-53		13-54
13-55		13-56
13-57		13-58
13-59		13-60
13-61		13-62
13-63		13-64
13-65		13-66
13-67		13-68
13-69		13-70
13-71		13-72
13-73		13-74
13-75		13-76
13-77		13-78
13-79		13-80
13-81		13-82
13-83		13-84
13-85		13-86
13-87		13-88
13-89		13-90
13-91		13-92
13-93		13-94
13-95		13-96
13-97		13-98
13-99		13-100
13-101		13-102
13-103		13-104
13-105		13-106
13-107		13-108
13-109		13-110

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(XI-6)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係如表14中各個化合物所定義。

表14

化合物	R2	化合物	R2
14-1		14-2
14-3		14-4
14-5		14-6
14-7		14-8
14-9		14-10
14-11		14-12
14-13		14-14
14-15		14-16
14-17		14-18
14-19		14-20
14-21		14-22
14-23		14-24
14-25		14-26
14-27		14-28
14-29		14-30
14-31		14-32
14-33		14-34
14-35		14-36
14-37		14-38
14-39		14-40
14-41		14-42
14-43		14-44
14-45		14-46
14-47		14-48
14-49		14-50
14-51		14-52
14-53		14-54
14-55		14-56
14-57		14-58
14-59		14-60
14-61		14-62
14-63		14-64
14-65		14-66
14-67		14-68
14-69		14-70
14-71		14-72
14-73		14-74
14-75		14-76
14-77		14-78
14-79		14-80
14-81		14-82
14-83		14-84
14-85		14-86
14-87		14-88
14-89		14-90
14-91		14-92
14-93		14-94
14-95		14-96
14-97		14-98
14-99		14-100
14-101		14-102
14-103		14-104
14-105		14-106
14-107		14-108
14-109		14-110

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(XI-7)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係如表15中各個化合物所定義。

表15

化合物	R2	化合物	R2
15-1		15-2
15-3		15-4
15-5		15-6
15-7		15-8
15-9		15-10
15-11		15-12
15-13		15-14
15-15		15-16
15-17		15-18
15-19		15-20
15-21		15-22
15-23		15-24
15-25		15-26
15-27		15-28
15-29		15-30
15-31		15-32
15-33		15-34
15-35		15-36
15-37		15-38
15-39		15-40
15-41		15-42
15-43		15-44
15-45		15-46
15-47		15-48
15-49		15-50
15-51		15-52
15-53		15-54
15-55		15-56
15-57		15-58
15-59		15-60
15-61		15-62
15-63		15-64
15-65		15-66
15-67		15-68
15-69		15-70
15-71		15-72
15-73		15-74
15-75		15-76
15-77		15-78
15-79		15-80
15-81		15-82
15-83		15-84
15-85		15-86
15-87		15-88
15-89		15-90
15-91		15-92
15-93		15-94
15-95		15-96
15-97		15-98
15-99		15-100
15-101		15-102
15-103		15-104
15-105		15-106
15-107		15-108
15-109		15-110

本發明之代表性化合物包括(但不限於)根據式(XI-8)之化合物、及其醫藥上可接受之鹽，其中R₂ 係如表16中各個化合物所定義。

表16

化合物	R2	化合物	R2
16-1		16-2
16-3		16-4
16-5		16-6
16-7		16-8
16-9		16-10
16-11		16-12
16-13		16-14
16-15		16-16
16-17		16-18
16-19		16-20
16-21		16-22
16-23		16-24
16-25		16-26
16-27		16-28
16-29		16-30
16-31		16-32
16-33		16-34
16-35		16-36
16-37		16-38
16-39		16-40
16-41		16-42
16-43		16-44
16-45		16-46
16-47		16-48
16-49		16-50
16-51		16-52
16-53		16-54
16-55		16-56
16-57		16-58
16-59		16-60
16-61		16-62
16-63		16-64
16-65		16-66
16-67		16-68
16-69		16-70
16-71		16-72
16-73		16-74
16-75		16-76
16-77		16-78
16-79		16-80
16-81		16-82
16-83		16-84
16-85		16-86
16-87		16-88
16-89		16-90
16-91		16-92
16-93		16-94
16-95		16-96
16-97		16-98
16-99		16-100
16-101		16-102
16-103		16-104
16-105		16-106
16-107		16-108
16-109		16-110

應當理解，本文對本發明的描述應與化學鍵結的定律和原理一致地解釋。在某些情況下，可能有必要移除氫原子以便在任何給定位置處容納取代基。

還應理解，本發明之化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，並可以外消旋、非對映異構和光學的活性形式存在。仍應理解，本發明之某些化合物可以不同的互變異構的形式存在。預期所有互變異構物都在本發明的範圍內。

在一個實施例中，本文所述的化合物適用於單一療法，並且有效對抗固有的或天然的HBV病毒株以及對目前已知藥物有抵抗力的抗HBV病毒株。在另一個實施例中，本文所述的化合物適用於組合療法。

在另一個實施例中，本發明之化合物可用於調節(例如，抑制、破壞或加速)HBV cccDNA活性的方法。在又一個實施例中，本發明之化合物可用於減少或預防HBV cccDNA形成的方法。在另一個實施例中，附加治療劑選自核心抑制劑，包括GLS4、GLS4JHS、JNJ-379、ABI-H0731、ABI-H2158、AB-423、AB-506、WX-066和QL-0A6A；免疫調節劑或免疫刺激劑療法，包括T細胞反應活化劑AIC649和屬於干擾素類的生物製劑，例如干擾素α 2a或α 2b或經修飾的干擾素，例如聚乙二醇化干擾素、α 2a、α 2b、λ或STING(干擾素基因的刺激物)調節劑；或TLR調節劑，例如TLR-7促效劑、TLR-8促效劑或TLR-9促效劑；或刺激HBV特異性免疫反應的治療性疫苗，例如由HBcAg和HBsAg組成的類病毒顆粒、HBsAg和HBsAb的免疫複合物，或在酵母載體中包含HBx、HBsAg和HBcAg的重組蛋白；或免疫活化劑，例如某些細胞病毒RNA感測器的SB-9200，例如RIG-I、NOD2和MDA5蛋白，或RNA干擾(RNAi)或小干擾RNA(siRNA)，例如ARC-520、ARC-521、ARB -1467和ALN-HBV RNAi或可阻斷病毒進入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒劑，例如核苷或核苷酸或非核苷(酸)聚合酶抑制劑，以及獨特或未知機制的試劑，包括破壞其他(多個)必需病毒蛋白或HBV複製或持久性所需的宿主蛋白(例如REP2139、RG7834和AB-452)的功能的試劑。在組合療法的一實施例中，所述逆轉錄酶抑制劑是齊多夫定(Zidovudine)、地達諾辛(Didanosine)、扎西他濱(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韋(Aba-cavir)、恩曲他濱(Emtricitabine)、恩替卡韋、阿普西他濱(Apricitabine)、阿維哌汀(Atevirapine)、利巴韋林(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valacyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、替諾福韋、阿德福韋(Adefovir)、PMPA、西多福韋(cidofovir)、依法韋倫(Efavirenz)、奈韋拉平(Nevirapine)、地拉韋定(Delavirdine)或依曲韋林(Etravirine)。

在組合療法的另一個實施例中，TLR-7促效劑選自SM360320(9-苯甲基-8-羥-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)、AZD 8848(甲基[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-嗎啉基)丙基]胺基甲基)苯基]乙酸酯)、GS-9620(4-胺基-2-丁氧基-8-[3-(1-吡咯啶基甲基)苯甲基]-7,8-二氫-6(5H)-喋啶酮)、AL-034 (TQ-A3334)及RO6864018組成之群組。

在另一個實施例中，TLR-8促效劑是GS-9688。

在這些組合療法的一實施例中，所述化合物和所述附加治療劑是共調配的。在另一個實施例中，所述化合物與所述附加治療劑是共投與的。

在組合療法的另一個實施例中，與單獨投與至少一種附加治療劑相比，投與本發明之化合物允許以更低的劑量或頻率來投與附加治療劑，其在有需要的個體中預防性地治療HBV感染可達到相似的結果。

在組合療法的另一個實施例中，在投與治療有效量的本發明之化合物之前，已知該個體對於選自HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、獨特的殼體組裝調節劑、機制獨特或未知的抗病毒化合物及其組合所組成群組中的化合物是難治的。

在該方法的又另一個實施例中，相較於投與選自HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、獨特的殼體組裝調節劑、獨特的或未知的機制之抗病毒化合物及其組合所組成群組中的化合物，投與本發明之化合物更大程度地降低該個體的病毒載量。

在另一個實施例中，投與本發明之化合物比投與選自HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、獨特的殼體組裝調節劑、獨特的或未知的機制之抗病毒化合物及其組合所組成群組中的化合物，導致病毒突變及/或病毒抗藥性的較低發生率。

應當理解，本發明涵蓋的化合物是適合用作為醫藥試劑的穩定化合物。

[定義]

下文列示用於描述本發明之各術語之定義。除非在特定情況下另有限制，否則當在整篇本說明書及申請專利範圍中單獨或作為較大基團之一部分使用該等術語時，該等定義適用於該等術語。

本文所用之術語「芳基」是指包含至少一個芳香族環之單環或多環碳環體系，包括(但不限於)苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基和茚基。多環芳基是包含至少一個芳香族環的多核環體系。多環芳基可包含稠合環、共價附接環或其組合。

本文所用之術語「雜芳基」是指具有一個或多個選自S、O和N的環原子的單環或多環芳香族基團；且剩餘的環原子是碳，其中環中所含任一N或S可視需要經氧化。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多環雜芳基可包含稠合環、共價附接環或其組合。

根據本發明，芳香族基團可經取代或未經取代。

本文所用之術語「烷基」是指飽和的、直鏈或支鏈的烴基團。「C₁ -C₄ 烷基」、「C₁ -C₆ 烷基」、「C₁ -C₈ 烷基」、「C₁ -C₁₂ 烷基」、「C₂ -C₄ 烷基」或「C₃ -C₆ 烷基」分別是指含有1至4個、1至6個、1至8個、1至12個、2至4個和3至6個的碳原子的烷基。C₂ -C₈ 烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、庚基及辛基。

本文所用之術語「烯基」是指經由移除單一氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。「C₂ -C₈ 烯基」、「C₂ -C₁₂ 烯基」、「C₂ -C₄ 烯基」、「C₃ -C₄ 烯基」或「C₃ -C₆ 烯基」分別是指含有2至8個、2至12個、2至4個、3至4個或3至6個碳原子的烯基。烯基基團包括(但不限於)(例如)乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-2-基、庚烯基、辛烯基等。

本文所用之術語「炔基」是指經由移除單一氫原子而具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基團。「C₂ -C₈ 炔基」、「C₂ -C₁₂ 炔基」、「C₂ -C₄ 炔基」、「C₃ -C₄ 炔基」或「C₃ -C₆ 炔基」分別是指含有2至8個、2至12個、2至4個、3至4個或3至6個碳原子的炔基。代表性炔基基團包含(但不限於)(例如)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。

如本文所用之術語「環烷基」是指單環或多環之飽和碳環或雙環或三環的稠合、橋接或螺環的體系，且碳原子可視需要地經側氧基取代或視需要地經環外烯烴雙鍵取代。較佳的環烷基基團包括C₃ -C₁₂ 環烷基、C₃ -C₆ 環烷基、C₃ -C₈ 環烷基和C₄ -C₇ 環烷基。C₃ -C₁₂ 環烷基的實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基、環辛基、4-亞甲基-環己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己基、螺環[2.5]辛基、3-亞甲雙環[3.2.1]辛基、螺環[4.4]壬烷基等。

本文所用之術語「環烯基」是指具有至少一個碳-碳雙鍵的單環或多環之碳環或雙環或三環的稠合、橋接或螺環的體系，且碳原子可視需要地經側氧基取代或視需要地經環外烯烴雙鍵取代。較佳的環烯基基團包括C₃ -C₁₂ 環烯基、C₃ -C₈ 環烯基或C₅ -C₇ 環烯基。C₃ -C₁₂ 環烯基的實例包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[3.1.0]己-2-烯基、螺環[2.5]辛-4-烯基、螺環[4.4]壬-2-烯基、雙環[4.2.1]壬-3-烯-12-基等。

本文所用之術語「芳基烷基」是指其中伸烷基附接至芳基例如-CH₂ CH₂ -苯基的官能基。術語「經取代之芳基烷基」是指其中芳基基團經取代的芳基烷基官能基。類似地，術語「雜芳基烷基」是指其中伸烷基鏈附接至雜芳基的官能基。術語「經取代之雜芳基烷基」是指其中雜芳基基團經取代的雜芳基烷基官能基。

如本文單獨或與其他術語組合使用的術語「烷氧基」，除非另有說明，否則是指具有指定碳原子數的烷基透過氧原子連接至分子的其餘部分，例如，舉例而言，甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、2-丙氧基(異丙氧基)及高級同系物和異構體。較佳的烷氧基是(C₂ -C₃ )烷氧基。

應當理解，本文所述之任何烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環和環烯基部分也可以是脂肪族基團或脂環族基團。

「脂肪族」基團是含有碳原子、氫原子、鹵素原子、氧、氮或其他原子的任何組合且視需要地含有一個或多個不飽和單元(例如，雙鍵及/或三鍵)的非芳香族部分。脂肪族基團的實例為例如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH₂ 、C(O)、S(O)₂ 、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH₂ 、S(O)₂ NH、S(O)₂ NH₂ 、NHC(O)NH₂ 、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)₂ NH、NHS(O)₂ NH₂ 、C(O)NHS(O)₂ 、C(O)NHS(O)₂ NH或 C(O)NHS(O)₂ NH₂ 等之官能基；包括一個或多個官能基的基團；非芳族烴(視需要經取代)；及其中非芳族烴(視需要經取代)之一個或多個碳原子經官能基置換的基團。脂肪族基團的碳原子可視需要地經側氧基取代。脂肪族基團可以是直鏈、支鏈、環狀或其組合，較佳包含約1個至約24個間之碳原子，更典型約1個至約12個間之碳原子。除本文所用之脂肪族烴基外，脂肪族基團還明確包括(例如)舉例而言，烷氧基烷基、聚烷氧基烷基，例如聚伸烷基二醇、聚胺及聚亞胺。脂肪族基團可視需要經取代。

術語「雜環基」或「雜環烷基」可互換使用，且是指非芳香族環或雙環或三環基團之稠合、橋接或螺環的體系，其中：(i)每個環體系含有至少一個雜原子，其獨立地選自氧、硫及氮，(ii)每個環體系可以是飽和的或不飽和的，(iii)氮及硫雜原子可視需要地經氧化，(iv)氮雜原子可視需要地經四級化；(v)上環中之任一者可經稠合至芳香族環，及(vi)其餘環原子是碳原子，其可視需要地經側氧基取代或視需要地經環外烯烴雙鍵取代。代表性雜環烷基基團包括(但不限於)1,3-二氧戊環、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、哌嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、喹喔啉基、嗒嗪酮基、2-氮雜雙環[2.2.1]-庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、5-氮雜螺環[2.5]辛基、2-氧雜-7-氮雜螺環[4.4]壬烷基、7-側氧基雜環庚烷-4-基及四氫呋喃基。該等雜環基團可進一步經取代。雜芳基或雜環基團可以是C-連接或N-連接的(如果可能)。

應當理解，當用作連接兩個或多個可以在相同或不同原子上的基團或取代基的鍵聯時，在本文所述之任何烷基、烯基、炔基、脂環族、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、脂肪族部分等也可以是二價基團或多價基團。本領域中具有通常知識者可以容易地從其發生的上下文確定任何所述的基團的效價。

術語「經取代」是指1個、2個或3個或更多個氫原子獨立地經下列取代基置換，該等取代基包括(但不限於)-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C₂ -C₁₂ -烷基；C₂ -C₁₂ -烯基、C₂ -C₁₂ -炔基、-C₃ -C₁₂ -環烷基、受保護羥基、-NO₂ 、-N₃ 、-CN、-NH₂ 、受保護胺基、側氧基、硫基、-NH-C₂ -C₁₂ -烷基、-NH-C₂ -C₈ -烯基、-NH-C₂ -C₈ -炔基、-NH-C₃ -C₁₂ -環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基、-O-C₂ -C₁₂ -烷基、-O-C₂ -C₈ -烯基、-O-C₂ -C₈ -炔基、-O-C₃ -C₁₂ -環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C₂ -C₁₂ -烷基、-C(O)-C₂ -C₈ -烯基、-C(O)-C₂ -C₈ -炔基、-C(O)-C₃ -C₁₂ -環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH₂ 、-CONH-C₂ -C₁₂ -烷基、-CONH-C₂ -C₈ -烯基、-CONH-C₂ -C₈ -炔基、-CONH-C₃ -C₁₂ -環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環烷基、-OCO₂ -C₂ -C₁₂ -烷基、-OCO₂ -C₂ -C₈ -烯基、-OCO₂ -C₂ -C₈ -炔基、-OCO₂ -C₃ -C₁₂ -環烷基、-OCO₂ -芳基、-OCO₂ -雜芳基、-OCO₂ -雜環烷基、-CO₂ -C₁ -C₁₂ 烷基、-CO₂ -C₂ -C₈ 烯基、-CO₂ -C₂ -C₈ 炔基、CO₂ -C₃ -C₁₂ -環烷基、-CO₂ -芳基、CO₂ -雜芳基、CO₂ -雜環烷基、-OCONH₂ 、-OCONH-C₂ -C₁₂ -烷基、-OCONH-C₂ -C₈ -烯基、-OCONH-C₂ -C₈ -炔基、-OCONH-C₃ -C₁₂ -環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C₂ -C₁₂ -烷基、-NHC(O)-C₂ -C₈ -烯基、-NHC(O)-C₂ -C₈ -炔基、-NHC(O)-C₃ -C₁₂ -環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環-烷基、-NHCO₂ -C₂ -C₁₂ -烷基、-NHCO₂ -C₂ -C₈ -烯基、-NHCO₂ -C₂ -C₈ -炔基、-NHCO₂ -C₃ -C₁₂ -環烷基、-NHCO₂ -芳基、-NHCO₂ -雜芳基、-NHCO₂ -雜環烷基、-NHC(O)NH₂ 、-NHC(O)NH-C₂ -C₁₂ -烷基、-NHC(O)NH-C₂ -C₈ -烯基、-NHC(O)NH-C₂ -C₈ -炔基、-NHC(O)NH-C₃ -C₁₂ -環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH₂ 、-NHC(S)NH-C₂ -C₁₂ -烷基、-NHC(S)NH-C₂ -C₈ -烯基、-NHC(S)NH-C₂ -C₈ -炔基、-NHC(S)NH-C₃ -C₁₂ -環烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH₂ 、-NHC(NH)NH-C₂ -C₁₂ -烷基、-NHC(NH)NH-C₂ -C₈ -烯基、-NHC(NH)NH-C₂ -C₈ -炔基、-NHC(NH)NH-C₃ -C₁₂ -環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、-NHC(NH)-C₂ -C₁₂ -烷基、-NHC(NH)-C₂ -C₈ -烯基、-NHC(NH)-C₂ -C₈ -炔基、-NHC(NH)-C₃ -C₁₂ -環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、-C(NH)NH-C₂ -C₁₂ -烷基、-C(NH)NH-C₂ -C₈ -烯基、-C(NH)NH-C₂ -C₈ -炔基、-C(NH)NH-C₃ -C₁₂ -環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C₂ -C₁₂ -烷基、-S(O)-C₂ -C₈ -烯基、-S(O)-C₂ -C₈ -炔基、-S(O)-C₃ -C₁₂ -環烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO₂ NH₂ 、-SO₂ NH-C₂ -C₁₂ -烷基、-SO₂ NH-C₂ -C₈ -烯基、-SO₂ NH- C₂ -C₈ -炔基、-SO₂ NH-C₃ -C₁₂ -環烷基、-SO₂ NH-芳基、-SO₂ NH-雜芳基、-SO₂ NH-雜環烷基、-NHSO₂ -C₂ -C₁₂ -烷基、-NHSO₂ -C₂ -C₈ -烯基、-NHSO₂ -C₂ -C₈ -炔基、-NHSO₂ -C₃ -C₁₂ -環烷基、-NHSO₂ -芳基、-NHSO₂ -雜芳基、-NHSO₂ -雜環烷基、-CH₂ NH₂ 、-CH₂ SO₂ CH₃ 、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-C₃ -C₁₂ -環烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C₂ -C₁₂ -烷基、-S-C₂ -C₈ -烯基、-S-C₂ -C₈ -炔基、-S-C₃ -C₁₂ -環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基或甲硫基-甲基。在某些實施例中，取代基可獨立地選自鹵素，較佳Cl和F；C₁ -C₄ -烷基，較佳甲基和乙基；鹵-C₁ -C₄ -烷基，諸如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；C₂ -C₄ -烯基；鹵-C₂ -C₄ -烯基；C₃ -C₆ -環烷基，諸如環丙基；C₁ -C₄ -烷氧基，諸如甲氧基和乙氧基；鹵- C₁ -C₄ -烷氧基，諸如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；-CN；-OH；NH₂ ；C₁ -C₄ -烷基胺基；二(C₁ -C₄ -烷基)胺基；和NO₂ 。應當理解，芳基、雜芳基、烷基等可進一步經取代。在一些情況，取代基部分中的每個取代基係另外視需要地經一個或多個基團取代，每個基團獨立地選自C₁ -C₄ -烷基；-CF₃ 、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO₂ 、-CN和-NH₂ 。較佳地，經取代之烷基係經一個或多個氫原子取代，更佳經一個或多個氯原子取代。

如本文所用，單獨或作為另一取代基的部分的術語「鹵基」或「鹵素」是指氟、氯、溴或碘原子。

如本文所用之術語「視需要經取代之」是指所提及的基團可以是經取代的或未經取代的。在一個實施例中，所提及的基團是視需要經0個取代基取代，亦即，提及的基團是未經取代的。在另一個實施例中，所提及的基團是經一個或多個另外的基團單獨地取代且獨立地選自本文所述的基團。

術語「氫」包括氫和氘。另外，原子的列舉包括該原子的其他同位素，只要所得化合物是醫藥上可接受的。

本文所用之術語「羥基活化基團」是指本領域中已知可活化羥基以使其在合成程序期間(例如在取代或消去反應中)脫離之不穩定化學部分。羥基活化基團之實例包括(但不限於)甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、對-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基等。

本文所用之術語「經活化羥基」是指經如上文所定義之羥基活化基團活化之羥基，舉例而言，該等羥基活化基團包括甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、對-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。

本文所用之術語「羥基保護基」是指不穩定的化學部分，其在本領域中已知在合成程序期間保護羥基基團免於不希望的反應。在所述合成程序之後，可選擇性地除去本文所述的羥基保護基。本領域已知的羥基保護基一般在T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)中描述。羥基保護基的實例包括苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲基氧羰基、第三丁氧基-羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙基氧羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、烯丙基、苯甲基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯甲基氧甲基、2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧基甲基、甲烷磺醯基、三甲基甲矽烷基、三烷基基甲矽烷基等。

本文所用之術語「受保護羥基」是指受如上文所定義之羥基保護基保護之羥基，該等羥基保護基包括(例如)苯甲醯基、乙醯基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、甲氧基甲基。

如本文所用之術語「羥基前藥基團」是指在本領域中已知的藉由覆蓋或掩蔽羥基以短暫的方式改變原型藥物的物理化學性質並因此改變其生物學性質的基團。在該(等)合成程序之後，本文所述之羥基前藥基團必須能夠在體內還原為羥基。本領域中已知的羥基前藥基團一般描述在Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)。

本文所用之術語「胺基保護基」是指本領域中已知可在合成程序期間保護胺基免於不期望反應之不穩定化學部分。在該(等)合成程序之後，可選擇性移除如本文所述之胺基保護基團。本領域中已知的胺基保護基一般描述在T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)。胺基保護基的實例包括(但不限於)甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、12-茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基等。

如本文所用之術語「受保護胺基」是指受如上文所定義之胺基保護基保護之胺基。

術語「離去基」是指可在取代反應例如親核取代反應中經另一個官能基或原子置換的官能基或原子。作為實例，代表性的離去基包括氯、溴和碘基；磺酸酯基，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、間硝基苯磺酸酯等；醯氧基，例如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等。

如本文所用之術語「非質子溶劑」是指對質子活性相對惰性的溶劑，亦即，不充當質子供體。實例包括(但不限於)烴，例如己烷及甲苯，例如，鹵代烴，例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；雜環化合物，例如，四氫呋喃及N-甲基吡咯啶酮；及醚，例如乙醚、雙-甲氧基甲基醚。該等溶劑對本領域中具有通常知識者是眾所周知的，且對於本領域中具有通常知識者而言顯而易見的是，個別溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件，例如，此取決於諸如試劑穩定性、試劑反應性及較佳溫度範圍等因素。非質子溶劑之更多論述可參見有機化學課本或專門著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986。

如本文所用之術語「質子溶劑」是指易於提供質子之溶劑，諸如醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等。該等溶劑是本領域中具有通常知識者眾所周知的，且對於本領域中具有通常知識者而言顯而易見的是，個別溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件，例如，此取決於諸如試劑穩定性、試劑反應性及較佳溫度範圍等因素。給質子溶劑之更多論述可參見有機化學課本或專門著作，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986。

本發明所設想之取代基及變量之組合僅為可形成穩定化合物者。本文所用之術語「穩定的」是指化合物具有足以達成製造之穩定性且在足夠長的時間段內保持化合物完整性以用於本文詳述之用途(例如，治療性或預防性投與個體)。

可以從反應混合物中分離出合成的化合物，並藉由諸如管柱譜析法、高壓液相層析法或再結晶的方法進一步純化。如本領域技術人員可理解的，合成本文之式的化合物的其他方法對本領域中具有通常知識者將是顯而易見的。此外，各種合成步驟可以交替次序或依次實施以得到期望化合物。用於合成本文所述化合物之合成化學轉化及保護基團之方法(保護及去保護)包括(例如)闡述於下列文獻中者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)，及其後續版本。

本文所用之術語「個體」是指動物。較佳地，所述動物是哺乳動物。更佳地，所述哺乳動物是人類。該個體也指(例如)犬、貓、馬、牛、豬、豚鼠、魚、鳥等。

本發明之化合物可藉由添加適當官能基來修飾以選擇性地增強生物性質。該等修飾在本領域中是已知的，且包括達成以下效果者：提高向指定生物系統(例如，血液、淋巴系統、中樞神經系統)中之生物滲透性、提高口服利用度、增加溶解性以允許注射投與、改變代謝及改變排泄速率。

本文所述化合物含有一個或多個不對稱中心且由此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-、或對於胺基酸而言定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有該等可能之異構體、以及其外消旋及純光學形式。光學異構體可藉由上文所述程序自其相應光學活性前體或藉由拆分外消旋混合物來製備。拆分可在拆分劑存在下藉由層析法或藉由重複結晶或藉由該等技術之一些組合來實施，該等技術已為熟習此項技術者所習知。關於拆分之更多細節可參見Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)。當本文所述化合物含有烯烴雙鍵、其他不飽和鍵或其他幾何不對稱性中心時，除非另有說明，否則意味著該等化合物包括E及Z幾何異構體或順式和反式異構體。同樣，亦欲包括所有互變異構形式。互變異構體可以是環狀或非環狀的。除非文中說明，否則本文中出現之任何碳-碳雙鍵之構型僅是出於方便之目的而選擇且並非意欲指定具體構型；因此，本文任意繪示為反式之碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可為順式、反式或二者以任何比例之混合物。

本發明的某些化合物也可以不同的穩定構形形式存在，其可以是可分離的。由於圍繞不對稱單鍵的旋轉受限而引起的扭轉不對稱，例如由於空間位阻或環應變，可以允許不同構形異構物的分離。本發明包括這些化合物的每種構形異構物及其混合物。

如本文所用之術語「醫藥上可接受之鹽」是指在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與人類和低等動物的組織接觸且沒有異常毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的利益/風險比相稱。醫藥上可接受之鹽在本領域中是周知的。例如，S. M. Berge, et al在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中詳細描述了醫藥上可接受之鹽。該等鹽可以在本發明之化合物的最終分離和純化過程期間原位製備，或者經由使游離鹼官能基與合適的有機酸反應而單獨地製備。醫藥上可接受之鹽的實例包括(但不限於)無毒酸加成鹽，例如與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的胺基鹽，或與有機酸諸如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或經由使用本領域中使用的其他方法諸如離子交換形成的鹽。其他醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。適當時，其它醫藥上可接受之鹽包括使用相對離子形成的無毒銨、四級銨和胺陽離子，該相對離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、具有1至6個碳原子的烷基、磺酸鹽和芳基磺酸鹽。

如本文所用之術語「醫藥上可接受之酯」是指在體內水解並包括在人體中容易裂解以離開母化合物或其鹽之彼等者。合適的酯基包括，例如衍生自醫藥上可接受之脂族羧酸，特別是烷酸、烯酸、環烷酸和烯二酸，其中每個烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯的實例包括(但不限於)甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙烯酸鹽和乙基琥珀酸鹽。

[醫藥組合物]

本發明之醫藥組合物包含治療有效量的本發明之化合物與一種或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑一起調配。

如本文所用之術語「醫藥上可接受之載劑或賦形劑」意指任一類型的無毒性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可用作醫藥上可接受之載劑之材料的一些實例為糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性相容性潤滑劑諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑，根據調配者判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。

本發明之醫藥組合物可經口服、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰內、經陰道或經由植入式貯存器投與，較佳藉由口服投與或藉由注射投與。本發明之醫藥組合物可含有任何習用無毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情形下，可用醫藥上可接受之酸、鹼或緩衝劑調節調配物之pH以增強經調配化合物或其遞送形式的穩定性。如本文所用的術語「非經腸」包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、動脈內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。

用於口服投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微型乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有本領域中常用的惰性稀釋劑，諸如，例如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑。

可根據已知技術，使用適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液。該無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如，如存於1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用的無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成甘油單酸酯或甘油二酸酯之任何溫和的不揮發性油。另外，在可注射的製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。

可注射的調配物例如可藉由經由截留細菌之過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。

為了延長藥物之作用，通常期望自皮下或肌內注射來減緩藥物的吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來達成。藥物的吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率又可取決於晶體大小及結晶形式。或者，可藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來達成非經腸投與藥物形式之延遲吸收性。藉由在生物可降解的聚合物(例如，聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製備可注射的儲積形式。取決於藥物與聚合物的比率及所用的具體聚合物之性質來控制藥物釋放速率。其他生物可降解的聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射的調配物亦藉由將藥物包裹於與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。

用於直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與適宜無刺激性賦形劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔內融化並釋放活性化合物。

用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性醫藥上可接受之賦形劑或載劑(例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填料或增量劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。

在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類似類型的固體組合物作為填料。

可使用諸如腸溶包膜及醫藥調配技術中習知之其他包膜等包膜及包殼來製備錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。該等固體劑型可視需要地含有遮光劑，且亦可視需要以延遲方式僅，或優先，在腸道之某一部分釋放活性成份的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。

用於局部或經皮投與本發明之化合物的劑型包括軟膏、膏糊、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。若需要，可在無菌條件下將活性組份與醫藥上可接受之載劑及任一所需防腐劑或緩衝劑混合。本發明之範圍亦意欲涵蓋眼用調配物、滴耳劑、眼用軟膏、粉末及溶液。

除本發明之活性化合物以外，軟膏、膏糊、乳霜及凝膠亦可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅、或其混合物。

除本發明之化合物以外，粉末及噴霧可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧可另外地含有習用推進劑，例如氯氟烴。

經皮貼劑之額外優點係將化合物受控遞送至身體中。可藉由將化合物溶解或分散於合適介質中來製備該等劑型。亦可使用吸收促進劑來增加化合物經過皮膚的通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。

對於經肺遞送而言，調配本發明之治療組合物並藉由直接投與(例如吸入至呼吸系統中)以固體或液體微粒形式投與患者。經製備用於實踐本發明之活性化合物之固體或液體顆粒形式包含可呼吸大小之顆粒：亦即，顆粒大小足夠小以在吸入後吸入通過口腔及喉中並進入肺之支氣管及肺泡中。本領域中已知遞送氣溶膠化治療劑，尤其氣溶膠化抗生素(例如參見Van Devanter等人之美國專利第5,767,068號、Smith等人之美國專利第5,508,269號及Montgomery之WO 98/43650，其皆以引用方式併入本文中)。

[組合療法與替代療法]

已瞭解長時間使用抗病毒劑治療後，會出現HIV、HBV和HCV的抗藥性變異體。抗藥性最典型是藉由編碼蛋白的基因(例如病毒複製中使用的酶)的突變而發生的，最典型的情況是在HIV，反轉錄酶、蛋白酶或DNA聚合酶的情況下，以及在HBV， DNA聚合酶的情況下，或在HCV， RNA聚合酶，蛋白酶或解旋酶的情況下。最近，已經證明，經由與第二種，也許是第三種抗病毒化合物組合使用或交替使用該化合物，可以延長、增加或復原HIV感染，該化合物誘導與主要藥物引起的突變為不同的突變。可以組合使用的化合物選自以下所組成之群組：HBV聚合酶抑制劑、干擾素、TLR調節劑，例如TLR-7促效劑或TLR-9促效劑、治療性疫苗、某些細胞病毒RNA感測器的免疫活化劑、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、獨特的殼體組裝調節劑、機制獨特或未知的抗病毒化合物及其組合。或者，可以經由所述組合或替代療法來改變藥物的藥代動力學，生物分布或其他參數。通常，組合療法典型較佳於替代療法，因為它誘導病毒同時受到多種壓力。

用於HBV之治療的組合或替代療法的較佳化合物包括3TC、FTC、L-FMAU、干擾素、阿德福韋、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定(L-dT)、纈洛他濱(valtorcitabine) (3’-纈胺醯L-dC)、β-D -二氧戊環鳥嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊環基-2,6-二胺基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊環基-6-氯嘌呤(ACP)、泛昔洛韋、噴昔洛韋(penciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、更昔洛韋和利巴韋林。

儘管已經針對各種較佳實施例描述本發明，但是本發明並不限於此，且本案所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，可在本發明的精神和申請專利範圍的範圍內進行各種變化和修改。

[抗病毒活性]

本發明之化合物的抑制量或劑量可介於約0.01mg/Kg至約500mg/Kg的範圍內，或者為約1mg/Kg至約50mg/Kg。抑制量或劑量亦將取決於投與途徑以及與其他藥劑共使用之可能性而有所變化。

根據本發明之治療方法，以獲得期望結果所需之量及時間向患者投與治療有效量的本發明之化合物來治療或預防患者(例如人類或其他動物)的病毒感染、狀況。

本發明之化合物的「治療有效量」是指在適用於任何醫學治療之合理的利益/風險比下對被治療的個體賦予治療效果的化合物的量。治療效果可能是客觀的(即，可藉由某種測試或標記物進行測量)或主觀的(即，個體給出效果或感覺到效果)。上述化合物的有效量可為介於約0.1mg/Kg至約500mg/Kg的範圍內，較佳為約1mg/Kg至約50mg/Kg。有效劑量也將取決於投與途徑以及與其他藥劑共同使用的可能性而變化。然而，應當理解，本發明之化合物和組合物的總每日使用將由主治醫師在合理醫學判斷的範疇內加以決定。任何特定患者之具體治療有效量將取決於多種因素而定，包括所治療之病症及該病症的嚴重程度；所使用之特定化合物的活性；所使用的特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間；投藥途徑；及所使用之特定化合物的排泄速率；治療持續時間；與所使用之特定化合物組合或同時使用的藥物；及醫藥技術中眾所周知的類似因素。

以單次劑量或分開劑量投與人類或其他動物之本發明之化合物的總每日劑量可為(例如)0.01mg/kg體重至50mg/kg體重或更通常0.1mg/kg體重至25mg/kg體重之量。單次劑量組合物可含有該等量或其約數以構成日劑量。一般而言，根據本發明之治療方案包括每天以單次或多次劑量向需要該治療之患者投與約10mg至約1000mg之本發明之化合物。

本文所述的本發明之化合物可(例如)藉由以下方式每4至120小時或根據特定藥物之需求來投與：注射、靜脈內、動脈內、真皮下、腹膜腔內、肌內或皮下；或經口、經頰、經鼻、經黏膜、局部、眼用製劑或藉由吸入，且劑量介於約0.1mg/kg體重至約500mg/kg體重之間，或者劑量介於1mg/劑量與1000mg/劑量之間。本文方法涵蓋投與有效量之化合物或化合物組合物以達成期望或所述效果。典型地，本發明之醫藥組合物將投與約1次/天至約6次/天，或者，以連續輸注形式投與。該投與可用作慢性或急性療法。活性成份可與醫藥賦形劑或載劑組合以產生單一劑型之量取決於所治療的主體及特定投與模式而有所變化。典型製劑將含有約5%至約95%之活性化合物(w/w)。或者，該等製劑可含有約20%至約80%之活性化合物。

可能需要低於或高於上文所列舉彼等劑量之劑量。任一特定患者之具體劑量及治療方案應取決於各種因素而定，包含所採用具體化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物組合、疾病、病狀或症狀之嚴重程度及病程、患者對疾病、病狀或症狀之傾向及治療醫師之判斷。

在患者的病狀改善時，若需要，則可投與維持劑量之本發明之化合物、組合物或組合。隨後，在症狀已緩解至期望程度時，可根據症狀將投與劑量或頻率或二者降低至保持所改善病狀之程度。然而，在產生疾病症狀之任一復發後，患者可能需要長期間歇治療。

在本發明之組合物包括本文所述之式之化合物與一種或多種附加治療劑或預防劑之組合時，該化合物及該附加藥劑二者均應以介於在單療法方案中通常投與劑量之約1%至100%之間且更佳介於約5%至95%之間的劑量值存在。附加藥劑可作為多劑量方案之一部分與本發明之化合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，其以單一組合物與本發明化合物混合至一起。

「附加治療性或預防性藥劑」包含(但不限於)免疫治療劑(例如干擾素)、治療性疫苗、抗纖維化劑、抗發炎劑(例如皮質類固醇或NSAID)、支氣管擴張劑(例如β-2腎上腺素能促效劑及黃嘌呤(例如茶鹼(theophylline)))、黏液溶解劑、抗毒蕈鹼劑、抗白三烯、細胞黏附抑制劑(例如ICAM拮抗劑)、抗氧化劑(例如N-乙醯半胱胺酸)、細胞介素促效劑、細胞介素拮抗劑、肺表面活性劑及/或抗微生物劑及抗病毒劑(例如利巴韋林及金剛胺)。根據本發明之組合物亦可與基因代替療法組合使用。

[縮寫]

可用於下文之反應圖及實例之說明的縮寫如下：Ac：乙醯基；AcOH：乙酸；Boc₂ O：二碳酸二第三丁基酯；Boc：第三丁氧基羰基；Bz：苯甲醯基；Bn：苯甲基；t-BuOK：第三丁醇鉀；鹽水：氯化鈉水溶液；CDI：羰基-二咪唑；DCM或CH₂ Cl₂ ：二氯甲烷；CH₃ ：甲基；CH₃ CN：乙腈；Cs₂ CO₃ ：碳酸銫；CuCl：氯化銅(I)；CuI：碘化銅(I)；dba：二亞苯甲基丙酮；DBU：1,8-二氮雜雙環-[5.4.0]十一-7-烯；DEAD：偶氮二甲酸二乙基酯；DIAD：偶氮二甲酸二異丙基酯；DIPEA或(i-Pr)₂ EtN：N,N-二異丙基乙基胺；DMP或戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martinperiodinane)：1,1,1-叁(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并碘雜噁唑-3-(1H)-酮；DMAP：4-二甲基胺基-吡啶；DME：1,2-二甲氧基-乙烷；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DMSO：二甲基亞碸；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；Et₂ O：二乙醚； HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓；HCl：氯化氫；K₂ CO₃ ：碳酸鉀；n-BuLi：正丁基鋰；DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；LDA：二異丙基醯胺鋰；LiTMP：2,2,6,6-四甲基對乙醯基六氫吡啶鋰；MeOH：甲醇；Mg：鎂；MOM：甲氧基甲基；Ms：甲磺醯基或-SO₂ -CH₃ ；NaHMDS：雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉；NaCl：氯化鈉；NaH：氫化鈉；NaHCO₃ ：碳酸氫鈉(sodium bicarbonate或sodium hydrogen carbonate)；Na₂ CO₃ ：碳酸鈉；NaOH：氫氧化鈉；Na₂ SO₄ ：硫酸鈉；NaHSO₃ ：亞硫酸氫鈉(sodium bisulfite或sodium hydrogen sulfite)；Na₂ S₂ O₃ ：硫代硫酸鈉；NH₂ NH₂ ：肼；NH₄ Cl：氯化銨；Ni：鎳；OH：羥基；OsO₄ ：四氧化鋨；OTf：三氟甲磺酸酯；PPA：多磷酸；PTSA：對甲苯磺酸；PPTS：對甲苯磺酸吡啶鎓；TBAF：四丁基氟化銨；TEA或Et₃ N：三乙胺；TES：三乙基甲矽烷基；TESCl：三乙基甲矽烷基氯；TESOTf：三氟甲磺酸三乙基甲矽烷基酯；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃；TMEDA：N,N,N’,N’-四甲基乙二胺；TPP或PPh₃ ：三苯基-膦；Tos或Ts：甲苯磺醯基或-SO₂ -C₆ H₄ CH₃ ；Ts₂ O：甲苯基磺酸酐或甲苯磺醯基-酐；TsOH：對-甲苯基-磺酸；Pd：鈀；Ph：苯基；Pd₂ (dba)₃ ：叁(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)；Pd(PPh₃ )₄ ：肆(三苯基膦)鈀(0)；PdCl₂ (PPh₃ )₂ ：反式-二氯雙(三苯基-膦)鈀(II)；Pt：鉑；Rh：銠；rt：室溫；Ru：釕；TBS：第三丁基二甲基矽烷基；TMS三甲基甲矽烷基；或TMSCl表示三甲基甲矽烷基氯。

[合成方法]

結合下列合成反應圖將更好地理解本發明之化合物及製程，該等反應圖說明可藉以製備本發明化合物之方法。這些反應圖是說明性目的，並不意欲限制本發明之範圍。在不背離合成方法的一般範圍的情況下，可以用等同、相似或合適的溶劑、試劑或反應條件代替本文所述的那些特定溶劑、試劑或反應條件。

[反應圖1]

如反應圖1所示，例如4(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 和Q₄ 如前文所定義，X定義為鹵素)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。中間體1可在碳-氮鍵形成反應中用磺胺內酯(sulfamidate)2反應，典型由鹼(表示為[鹼])介導，該鹼包括(但不限於)：K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、KOAc、NaOtBu、NaOH、KOH、NaH、Et₃ N或DBU。胺甲酸酯3可在去保護步驟(表示為[去保護])中使用試劑進行反應，該試劑包括(但不限於)：TFA、HCl或H₂ SO₄ ，以生成胺4。

[反應圖2]

如反應圖2所示，例如4(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 和Q₄ 如前文所定義，X定義為鹵素)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。中間體1可在碳-氮鍵形成反應中用酮2(X₂ 定義為鹵素、-OTf、-OMs、-OAc或-OTs)反應，典型由鹼(表示為[鹼])介導，該鹼包括(但不限於)：K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、KOAc、NaOtBu、NaOH、KOH、Et₃ N或DBU。中間體3可在胺化步驟(表示為[胺化])中使用試劑進行反應，該試劑包括(但不限於)：NaBH₃ CN和NH₄ OAc，以生成胺4。

[反應圖3]

如反應圖3所示，例如4(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。胺1(X定義為鹵素)可在縮合反應中用吡喃2反應以生成中間體3。中間體3可在典型由含金屬的試劑和鹼介導的閉環步驟(表示為[閉環])中反應以生成雜環4，該試劑包括(但不限於)：Pd(OAc)₂ 、PdBr₂ 或Pd-SPhos G3，該鹼包括(但不限於)：KOAc、K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、Et₃ N或K₃ PO₄ 。

[反應圖4]

如反應圖4所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 、Y₂ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。中間體1(R定義為氫、視需要經取代之C₂ -C₆ 烷基，或視需要經取代之芳基)可在由NaOH介導的水解條件下反應，然後使用SFC純化，例如2的化合物可以高光學純度而獲得。

[反應圖5]

如反應圖5所示，例如3(Z₁ 、Z₃ 、R₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。化合物1(X定義為鹵素、-B(OH)₂ 、-BF₃ K、-B(pin)、-OTf或-OMs)可在偶合反應中用2(M定義為鹵素、-B(OH)₂ 、-BF₃ K、-B(pin)、-OTf或-OMs)進行反應，其係由含金屬的試劑(表示為[金屬])和鹼(表示為[鹼])介導，以生成3，該試劑包括(但不限於)：Pd、Cu、Zn、Fe、Ir、Ru、Rh或Ni，該鹼包括(但不限於)：KOAc、K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、Et₃ N或K₃ PO₄ 。

[反應圖6]

如反應圖6所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、R₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。化合物1(X定義為鹵素、-B(OH)₂ 、-BF₃ K、-B(pin)、-OTf或-OMs)可在偶合反應中用2(M定義為鹵素、-B(OH)₂ 、-BF₃ K、-B(pin)、-OTf或-OMs)進行反應，其係由含金屬的試劑(表示為[金屬])和鹼(表示為[鹼])介導，以生成3，該試劑包括(但不限於)：Pd、Cu、Zn、Fe、Ir、Ru、Rh或Ni，該鹼包括(但不限於)：KOAc、K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、Et₃ N或K₃ PO₄ 。

[反應圖7]

如反應圖7所示，例如3(Z₂ 、Z₃ 、R₁ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。化合物1(X定義為鹵素、-B(OH)₂ 、-BF₃ K、-B(pin)、-OTf或-OMs)可在偶合反應中用2(M定義為鹵素、-B(OH)₂ 、-BF₃ K、-B(pin)、-OTf或-OMs)進行反應，其係由含金屬的試劑(表示為[金屬])和鹼(表示為[鹼])介導，以生成3，該試劑包括(但不限於)：Pd、Cu、Zn、Fe、Ir、Ru、Rh或Ni，該鹼包括(但不限於)：KOAc、K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、Et₃ N或K₃ PO₄ 。

[反應圖8]

如反應圖8所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₂ 、Y₃ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。1可在氟化反應(表示為[氟化])中用親電子試劑進行反應，以生成氟化化合物2，該試劑包括(但不限於)：NFSI或SelectFluor。

[反應圖9]

如反應圖9所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。酸1可在鹵化反應(表示為[鹵化])中用親電子試劑進行反應，以生成醯基鹵化物2，該試劑包括(但不限於)：SOCl₂ 、草醯氯、Ghosez試劑或POBr₃ 。

[反應圖10]

如反應圖10所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。醯基鹵化物1(X定義為鹵素)可在環化反應中用胺硫脲和NaOH進行反應以生成2。

[反應圖11]

如反應圖11所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。醯基鹵化物1(X定義為鹵素)可在環化反應中用肼和原甲酸三甲酯進行反應以生成2。

[反應圖12]

如反應圖12所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。醯基鹵化物1(X定義為鹵素)可在環化反應中用2進行反應以生成3。

[反應圖13]

如反應圖13所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。醯基鹵化物1(X定義為鹵素)可在官能化反應中用氫氧化銨和氯化鈀(II)進行反應以生成2。

[反應圖14]

如反應圖14所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。醯基鹵化物1(X定義為鹵素)可在環化反應中用2進行反應，然後用Lawesson試劑處理後，生成例如3的化合物。

[反應圖15]

如反應圖15所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。醯基鹵化物1(X定義為鹵素)可在環化反應中用氫氧化銨和氯化鈀(II)進行反應，然後用疊氮化鈉進行反應後，以生成2。

[反應圖16]

如反應圖16所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。醯基鹵化物1(X定義為鹵素)可在環化反應中用氫氧化銨和DMF-DMA進行反應，然後用肼進行反應後，以生成2。

[反應圖17]

如反應圖17所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。醯基鹵化物1(X定義為鹵素)可在反應中用碸2進行反應以生成3。

[反應圖18]

如反應圖18所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。酸1可在重排反應中用DPPA、合適的鹼(表示為[鹼])進行反應，然後用HCl進行反應，生成例如2的化合物，該鹼包括(但不限於)：Et₃ N或Hunig鹼。

[反應圖19]

如反應圖19所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。胺1可在反應中用醯基鹵化物2(X定義為鹵素)進行反應以生成3。

[反應圖20]

如反應圖20所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。胺1可在反應中用醯基鹵化物2(X定義為鹵素)進行反應以生成3。

[反應圖21]

如反應圖21所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。胺1可在環化反應中用二氫呋喃-2,5-二酮進行反應以生成2。

[反應圖22]

如反應圖22所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。胺1可在反應中用異氰酸酯2進行反應以生成3。

[反應圖23]

如反應圖23所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。胺1可在反應中用磺醯氯2進行反應以生成3。

[反應圖24]

如反應圖24所示，例如4(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；X₃ 定義為鹵素)的化合物可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。胺1可在Sandmeyer型反應中與質子化合物2(X₁ 定義為鹵素)、亞硝酸鈉和鉀鹽(X₂ 定義為鹵素)反應以生成4。

[反應圖25]

如反應圖25所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；每個R獨立地定義為氫或視需要經取代之烷基；或者，R基團可經組合以形成視需要經取代之雜環)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。鹵化物1可在硼基化反應中反應(典型由含Pd試劑(表示為[Pd源])和鹼(表示為[鹼])介導)以生成2，該含Pd試劑包括(但不限於)：Pd(OAc)₂ 、PdCl₂ (dppf)或Pd(PPh₃ )₄ ，該鹼包括(但不限於)：KOAc、K₂ CO₃ 或Et₃ N。

[反應圖26]

如反應圖26所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。含硼中間體1(每個Q₅ 獨立地定義為氫或視需要經取代之烷基；或者，R基團可經組合以形成視需要經取代之雜環)可在偶合反應中用鹵化物2(X定義為鹵素)進行反應，典型由含Pd試劑(表示為[Pd源])和鹼(表示為[鹼])介導，以生成3，該含Pd試劑包括(但不限於)：Pd(OAc)₂ 、PdCl₂ (dppf)或Pd(PPh₃ )₄ ，該鹼包括(但不限於)：KOAc、K₂ CO₃ 或Et₃ N。

[反應圖27]

如反應圖27所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。鹵化物1(X定義為鹵素)可在偶合反應中用2(M定義為含原子官能基，包括(但不限於)：B、Sn、Al、Si、Zn或Mg)進行反應，典型由含Pd試劑(表示為[Pd源])和鹼(表示為[鹼])介導，以生成3，該含Pd試劑包括(但不限於)：Pd(OAc)₂ 、PdCl₂ (dppf)或Pd(PPh₃ )₄ ，該鹼包括(但不限於)：KOAc、K₂ CO₃ 或Et₃ N。

[反應圖28]

如反應圖28所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；R定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。鹵化物1(X定義為鹵素)可在偶合反應中用含Cu試劑和醇及其共軛鹼(即NaOR/ROH)進行反應，以生成3，該試劑包括(但不限於)：CuBr或CuI。

[反應圖29]

如反應圖29所示，例如3及/或4(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義；每個R獨立地定義為視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基，或視需要經取代之雜芳基)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。酯1(W₁ 定義為視需要經取代之烷基)可在取代反應中用2(M定義為含原子官能基，包括(但不限於)：B、Sn、Al、Si、Zn或Mg)進行反應，典型由含Cu試劑介導，以生成3及/或4，該試劑包括(但不限於)：CuI或CuBr。

[反應圖30]

如反應圖30所示，例如5(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。酯1(W₁ 定義為視需要經取代之烷基)可被亞硫醯氯活化，然後與胺2(R定義為氫或視需要經取代之烷基)反應以生成肟3。此可與NaOH進行皂化以生成酸4。此中間體可在環化反應(表示為[環化])中反應以生成5。

[反應圖31]

如反應圖31所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 和Y₄ 如前文所定義)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。酯1(W₁ 定義為視需要經取代之烷基)可在環化反應中與肼反應以生成2。

[反應圖32]

如反應圖32所示，例如5(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 和Y₄ 如前文所定義)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。唑1(X定義為鹵素，Q₅ 定義為碳系保護基，包括(但不限於)：Boc或三苯甲基)可在由強鹼介導的甲醯化(在反應圖32中表示為[甲醯化])反應中進行反應以生成醛2，該強鹼包括(但不限於)：異丙基氯化鎂或LDA。此可在由酸性試劑介導的去保護反應(在反應圖32中表示為[去保護])中進行反應以生成中間體3，該試劑包括(但不限於)：TFA或HCl。可使其與化合物4反應以生成中間體環加成物，其可被氧化(在反應圖32中表示為[氧化])以生成吡啶酮5。

[反應圖33]

如反應圖33所示，例如3(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₃ 和Y₄ 如前文所定義)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。唑1可在由金屬系試劑(在反應圖33中表示為[金屬])介導的環化反應中進行反應以生成吡啶酮3，該試劑包括(但不限於)：ZnI₂ 、ZnBr₂ 或ZnCl₂ 。

[反應圖34]

如反應圖34所示，例如2(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 、Y₂ 和Y₄ 如前文所定義)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。酯1(R定義為視需要經取代之烷基)可與氨反應，然後與DMF-DMA反應。與肼反應後，可生成三唑2。

[反應圖35]

如反應圖35所示，例如6(R₁ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 、Q₄ 、Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 和Y₄ 如前文所定義；X定義為鹵素)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。胺基醇1可與吡喃2縮合以生成中間體3。醇功能可被MsCl活化，然後被NaN₃ 取代以生成疊氮化物4。此可與炔5歷經環化加成反應以生成三唑6，該反應係由鉀鹽、銅試劑(在反應圖35中表示為[Cu])和鹼(在反應圖35中表示為[鹼])所介導，該銅試劑包括(但不限於)：CuCl₂ 、Cu(OAc)₂ 或Cu(ClO₄ )₂ 六水合物，該鹼包括(但不限於)：Et₃ N、DBU或DIPEA。

[反應圖36]

如反應圖36所示，例如4(Z₁ 、Z₂ 、Z₃ 、Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 和Q₄ 如前文所定義；X定義為鹵素)可根據本文中說明的合成方法或藉由本領域中具有通常知識者已知的類似方法來製備。中間體1可在碳-氮鍵形成反應中用磺胺內酯2進行反應，典型由鹼(表示為[鹼])介導，該鹼包括(但不限於)：K₂ CO₃ 、Cs₂ CO₃ 、KOAc、NaOtBu、NaOH、KOH、NaH、Et₃ N或DBU。胺3可在去保護步驟(表示為[去保護])中使用試劑進行反應以生成胺4，該試劑包括(但不限於)：TFA、HCl或H₂ SO₄ 。

本文所引用的所有參考文獻，無論是印刷形式，電子形式，電腦可讀儲存媒體或其他形式，均藉由引用明確地全文併入本文，包括(但不限於)摘要，文章，期刊，出版物，文本，論文，網際網路網站，資料庫，專利和專利出版物。

對所揭露的實施例的各種改變和修飾對所屬技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的，並可在不背離本發明之精神和隨附申請專利範圍之範圍的情況下，進行所述改變和修飾，包括(但不限於)與本發明的化學結構、取代基、衍生物、調配物及/或方法有關之彼等者。

儘管已針對各種較佳實施例描述了本發明，但本發明並不限於此，且所屬技術領域中具有通常知識者將理解，可在本發明之精神和隨附申請專利範圍之範圍內進行各種變化和修飾。

[實例]

結合以下實例來更佳地理解本發明之化合物及製程，這些實例僅意欲於說明而不是限制本發明之範圍。起始材料可自商業供應商處獲得或藉由所屬技術領域中具有通常知識者周知的方法製得。

[一般條件]

使用電灑游離在LC-MS系統上進行質譜。這些是配備有Agilent 6120四極檢測器的Agilent 1290 Infinity II系統。使用ZORBAX Eclipse XDB-C18管柱(4.6 x 30 mm，1.8微米)來獲得光譜。使用0.1%含甲酸的水(A)和0.1%含甲酸的乙腈(B)的流動相在298K下獲得光譜。用以下溶劑梯度獲得光譜：5%(B)從0-1.5分鐘，5-95%(B)從1.5-4.5分鐘，和95%(B)從4.5-6分鐘。溶劑流速為1.2 mL/min。在210 nm和254 nm波長處檢測到化合物。[M+H]⁺ 是指單一同位素分子量。

在Bruker 400 MHz光譜儀上進行NMR光譜。在298K下測量光譜，並使用溶劑峰作為參考。¹ H NMR的化學位移以百萬分率(ppm)表示。

使用Gilson GX-281自動液體處理系統，透過反相高效液相色譜(RPHPLC)純化化合物。除非另有說明，否則化合物在Phenomenex Kinetex EVO C18管柱(250 x 21.2 mm，5微米)上純化。除非另有說明，否則使用水(A)和乙腈(B)的流動相，使用0%至100%(B)之間的梯度沖堤在298K下純化化合物。溶劑流速為20 mL/min，並在254 nm波長處檢測到化合物。

或者，使用Teledyne ISCO Combiflash純化系統透過正相液相色譜(NPLC)純化化合物。使化合物在REDISEP矽膠匣上純化。化合物在298K下純化，並在254 nm波長處檢測。

實例1：(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

步驟1：在烘箱乾燥的燒瓶中裝入3,5-二溴-1H-吡唑(3g，13.28mmol)和THF(30mL)。反應混合物在冰浴中冷卻，並向其中加入氫化鈉(584mg，14.61mmol)。在此溫度下攪拌20分鐘後，加入作為THF(20mL)溶液的(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物(4.45 g，15.94 mmol)的溶液。然後將反應混合物加熱至室溫。6小時之後，加入MeOH(1mL)，然後移除揮發物。將殘餘物溶解在DCM(50mL)中，然後加入TFA(10mL)。在室溫下攪拌14小時之後，移除揮發物，且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。ESI MSm /z = 326.1 [M+H]⁺ 。

步驟2：將取自上一步驟的材料溶於2：1 EtOH：AcOH(25mL)。於其中加入4-側氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(3.34g，19.84mmol)的溶液作為EtOH(10mL)溶液。將反應混合物加熱至回流18小時，然後使其達到室溫。移除揮發物，並將殘餘物在矽膠上用0-15%MeOH：EtOAc純化，以提供(R)-2-(2-(3,5-二溴-1H-吡唑-2-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(3.5g，  三步驟產率57%)。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

步驟3：在烘箱乾燥的小瓶中裝入(R)-2-(2-(3,5-二溴-1H-吡唑-2-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(3g，6.31mmol)、PdBr₂ (168mg，0.631mmol)、KOAc(929mg，9.47mmol)和DMF(25mL)。反應混合物在90℃下攪拌14小時。 然後，移除DMF，並將殘餘物在矽膠上用0-15%MeOH：EtOAc純化，以提供(R)-2-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸乙酯(1.3g，產率52%)。ESI MSm /z = 395.1 [M+H]⁺ 。

步驟4：在烘箱乾燥的小瓶中裝入(R)-2-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸乙酯(25mg，0.063mmol)、(4-氟苯基)硼酸(9mg，0.063mmol)、Cs₂ CO₃ (62mg，0.19mmol)和Pd-XPhos-G3(7mg，0.006mmol)。用氮氣吹掃小瓶，然後加入1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)。反應混合物在100℃下加熱16小時，然後使其達到室溫。反應混合物用DCM(5mL)稀釋，並將pH用1M HCl(aq)調整至3。用DCM(3×5mL)萃取產物，並濃縮合併的有機層。殘餘物藉由RP-HPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(2mg，產率12%)。ESI MSm /z = 382.1 [M+H]⁺ 。

實例2：(R)-6-(第三丁基)-2-(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(3-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 382.1 [M+H]⁺ 。

實例3：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供 (R)-6-(第三丁基)-2-(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(2.6mg)。ESI MSm /z = 382.1 [M+H]⁺ 。

實例4：(R)-6-(第三丁基)-2-(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用呋喃-3-基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.5mg)。ESI MSm /z = 354.1 [M+H]⁺ 。

實例5：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替使用 (4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲基-1H-吡唑-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.9mg)。ESI MSm /z = 368.1 [M+H]⁺ 。

實例6：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.5mg)。ESI MSm /z = 396.1 [M+H]⁺ 。

實例7：(R)-6-(第三丁基)-2-(噁唑-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噁唑代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(噁唑-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.4mg)。ESI MSm /z = 355.1 [M+H]⁺ 。

實例8：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,4-二氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.4mg)。ESI MSm /z = 400.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.46 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (td,J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 – 6.89 (m, 2H), 4.94 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 4.69 (dd,J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H)。

實例9：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(4-(三氟甲基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.5mg)。ESI MSm /z = 432.1 [M+H]⁺ 。

實例10：(R)-6-(第三丁基)-2-(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.7mg)。ESI MSm /z = 394.1 [M+H]⁺ 。

實例11：(R)-6-(第三丁基)-2-(3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(3-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.7mg)。ESI MSm /z =394.1 [M+H]⁺ 。

實例12：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.7mg)。ESI MSm /z = 394.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.59 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (ddd,J = 8.4, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 – 6.98 (m, 3H), 4.92 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 4.68 (dd,J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 0.89 (s, 9H)。

實例13：(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氯苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(4-氯苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氯苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.3mg)。ESI MSm /z = 398.1 [M+H]⁺ 。

實例14：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.1mg)。ESI MSm /z = 395.1 [M+H]⁺ 。

實例15：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(環丙基胺基)嘧啶-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.1mg)。ESI MSm /z = 421.1 [M+H]⁺ 。

實例16：(R)-6-(第三丁基)-2-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.5mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.32 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.95 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 4.69 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.27 – 4.23 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 0.90 (s, 9H)。

實例17：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.9mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例18：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-6-基)硼酸 代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.3mg)。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]⁺ 。

實例19：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-甲基噻唑-5-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲基噻唑-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.1 mg)。ESI MSm /z = 385.1 [M+H]⁺ 。

實例20：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(p-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用 p-甲苯基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(p-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.7 mg)。ESI MSm /z = 378.1 [M+H]⁺ 。

實例21：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.9mg)。ESI MSm /z = 444.1 [M+H]⁺ .¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.44 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.71 (dd,J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.19 – 7.13 (m, 2H), 7.09 – 7.05 (m, 2H), 4.97 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H)。

實例22：(R)-6-(第三丁基)-2-(7-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(7-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(7-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.5 mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.42 (dd,J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 6.22 – 6.15 (m, 2H), 4.94 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (dd,J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H)。

實例23：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,3-二甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.9 mg)。ESI MSm /z = 424.1 [M+H]⁺ 。

實例24：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.1 mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例25：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.5 mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例26：(R)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.5 mg)。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]⁺ 。

實例27：(R)-2-(苯并呋喃-7-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用苯并呋喃-7-基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-2-(苯并呋喃-7-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.2 mg)。ESI MSm /z = 404.1 [M+H]⁺ 。

實例28：(R)-2-(苯并呋喃-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用苯并呋喃-4-基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-2-(苯并呋喃-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.7 mg)。ESI MSm /z = 404.1 [M+H]⁺ 。

實例29：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,6-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,6-二氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,6-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.4 mg)。ESI MSm /z = 400.1 [M+H]⁺ 。

實例30：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,3-二氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.4 mg)。ESI MSm /z = 400.1 [M+H]⁺ 。

實例31：(R)-2-(苯并[d]噻唑-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用苯并[d]噻唑-4-基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-2-(苯并[d]噻唑-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.7 mg)。ESI MSm /z = 421.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.50 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.00 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 14.4, 4.9 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H)。

實例32：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,5-二甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.4 mg)。ESI MSm /z = 424.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.47 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 – 6.87 (m, 2H), 4.94 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 0.91 (s, 9H)。

實例33：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供 (R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.7 mg)。ESI MSm /z = 478.1 [M+H]⁺ 。

實例34：(R)-6-(第三丁基)-2-(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-乙氧基-5-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供 (R)-6-(第三丁基)-2-(5-甲氧基-2-(三氟甲氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.7 mg)。ESI MSm /z = 478.1 [M+H]⁺ 。

實例35：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(2,3,6-三甲氧基苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,3,6-三甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供 (R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(2,3,6-三甲氧基苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.7 mg)。ESI MSm /z = 454.1 [M+H]⁺ 。

實例36：(R)-2-(5-(苯甲氧基)-2-甲氧基苯基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(5-(苯甲氧基)-2-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-2-(5-(苯甲氧基)-2-甲氧基苯基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.7 mg)。ESI MSm /z = 500.1 [M+H]⁺ 。

實例37：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-乙氧基-5-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-5-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 438.1 [M+H]⁺ 。

實例38：(R)-6-(第三丁基)-2-(6-氟吡啶-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(6-氟吡啶-3-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(6-氟吡啶-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.5 mg)。ESI MSm /z = 383.1 [M+H]⁺ 。

實例39：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,4-二氟-5-甲基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 414.1 [M+H]⁺ 。

實例40：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氰基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氰基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氰基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 389.1 [M+H]⁺ 。

實例41：(R)-6-(第三丁基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(3-氟吡啶-4-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 383.1 [M+H]⁺ 。

實例42：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氰基-5-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氰基-5-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氰基-5-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (0.8 mg)。ESI MSm /z = 407.1 [M+H]⁺ 。

實例43：(R)-6-(第三丁基)-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚-6-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚-6-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚-6-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.5 mg)。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]⁺ 。

實例44：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,3,4-三氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(2,3,4-三氟苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.4 mg)。ESI MSm /z = 418.1 [M+H]⁺ 。

實例45：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氰基-3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氰基-3-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氰基-3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.7 mg)。ESI MSm /z = 419.1 [M+H]⁺ 。

實例46：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-羥基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-羥基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-羥基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.1 mg)。ESI MSm /z = 380.1 [M+H]⁺ 。

實例47：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氟-6-羥基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氟-6-羥基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氟-6-羥基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.2 mg)。ESI MSm /z = 398.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.29 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.28 (d,J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (ddd,J = 11.5, 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.93 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.73 (dd,J = 14.5, 5.2 Hz, 1H), 4.29 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H)。

實例48：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-乙氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.5 mg)。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.50 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37 – 7.29 (m, 2H), 7.06 – 6.95 (m, 3H), 4.93 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 4.22 – 4.13 (m, 3H), 1.52 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H)。

實例49：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]⁺ 。

實例50：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 412.1 [M+H]⁺ 。

實例51：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氟-6-甲基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氟-6-甲基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氟-6-甲基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 396.1 [M+H]⁺ 。

實例52：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氰基-6-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.2 mg)。ESI MSm /z = 437.1 [M+H]⁺ 。

實例53：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-胺甲醯基-6-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氰基-6-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-胺甲醯基-6-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 425.1 [M+H]⁺ 。

實例54：(R)-6-(第三丁基)-2-(5-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(5-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(5-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸(1 mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 15.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.18 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79 – 6.63 (m, 2H), 6.16 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 5.02 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 4.70 (dd,J = 14.5, 5.2 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H)。

實例55：(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(5-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例56：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-羥基-5-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 410.1 [M+H]⁺ 。

實例57：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]⁺ 。

實例58：(R)-2-(苯并[c][1,2,5]噁二唑基-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用苯并[c][1,2,5]噁二唑基-4-基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供 (R)-2-(苯并[c][1,2,5]噁二唑基-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]⁺ 。

實例59：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.2 mg)。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]⁺ 。

實例60：(R)-6-(第三丁基)-2-(3,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(3,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.1 mg)。ESI MSm /z = 400.1 [M+H]⁺ 。

實例61：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,5-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,5-二氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,5-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.4 mg)。ESI MSm /z = 400.1 [M+H]⁺ 。

實例62：(R)-6-(第三丁基)-2-(2,6-二甲基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2,6-二甲基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2,6-二甲基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.5 mg)。ESI MSm /z = 412.1 [M+H]⁺ 。

實例63：(R)-2-(苯并[c][1,2,5]噻二吖唑-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用苯并[c][1,2,5]噻二吖唑-4-基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-2-(苯并[c][1,2,5]噻二吖唑-4-基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]⁺ 。

實例64：(R)-2-(2-胺基-4,5-二氟苯基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-胺基-4,5-二氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-2-(2-胺基-4,5-二氟苯基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 415.1 [M+H]⁺ 。

實例65：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-氯-6-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 416.1 [M+H]⁺ 。

實例66：(R)-6-(第三丁基)-2-(4,5-二氟-2-羥基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(4,5-二氟-2-羥基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4,5-二氟-2-羥基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.6 mg)。ESI MSm /z = 416.1 [M+H]⁺ 。

實例67：(R)-6-(第三丁基)-2-(1H-吲唑-7-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(1H-吲唑-7-基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(1H-吲唑-7-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 404.1 [M+H]⁺ 。

實例68：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(二氟甲氧基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (2.1 mg)。ESI MSm /z = 430.1 [M+H]⁺ 。

實例69：(R)-6-(第三丁基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.2 mg)。ESI MSm /z = 430.1 [M+H]⁺ 。

實例70：(R)-6-(第三丁基)-2-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用二苯并[b,d]噻吩- 4-基硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1 mg)。ESI MSm /z = 470.1 [M+H]⁺ 。

實例71：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-乙氧基-3-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.4 mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例72：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-乙氧基-4-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.8 mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例73：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-乙氧基-5-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.4 mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例74：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-乙氧基-6-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.4 mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例75：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(環丙基甲氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(環丙基甲氧基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(環丙基甲氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]⁺ 。

實例76：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(環戊基氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(環戊基氧基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(環戊基氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.2 mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例77：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(2-丙氧基苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-丙氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-2-(2-丙氧基苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.6 mg)。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]⁺ 。

實例78：(R)-2-(2-丁氧基苯基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-丁氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-2-(2-丁氧基苯基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]⁺ 。

實例79：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.1 mg)。ESI MSm /z = 438.1 [M+H]⁺ 。

實例80：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-異丁氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-異丁氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-異丁氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.7 mg)。ESI MSm /z = 436.1 [M+H]⁺ 。

實例81：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-環丙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-環丙氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-環丙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]⁺ 。

實例82：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-異丙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-異丙氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-異丙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.2 mg)。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]⁺ 。

實例83：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-異丙基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-異丙基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-異丙基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]⁺ 。

實例84：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(羥基甲基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(羥基甲基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(羥基甲基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.3 mg)。ESI MSm /z = 394.1 [M+H]⁺ 。

實例85：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(二氟甲基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成相同，除了在步驟4中使用(2-(二氟甲基)苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-(二氟甲基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,2-c]吡嗪-12-羧酸 (1.7 mg)。ESI MSm /z = 414.1 [M+H]⁺ 。

實例86：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡啶并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,2-c]吡嗪-12-羧酸的合成。

步驟1：在烘箱乾燥的燒瓶中裝入3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(5g，22.04mmol)和THF(100mL)。反應混合物在冰浴中冷卻，並向其中加入氫化鈉(582mg，24.24mmol)。在此溫度攪拌20分鐘之後，加入作為THF(50mL)溶液的(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯2,2-二氧化物(7.39g，26.4mmol)的溶液。然後將反應混合物加熱至室溫。6小時之後，加入MeOH(2mL)，然後移除揮發物。將殘餘物溶解在DCM(100mL)中，然後加入TFA(20mL)。在室溫下攪拌14小時之後，移除揮發物，且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。ESI MSm /z = 327.1 [M+H]⁺ 。

步驟2：將取自上一步驟的材料溶於2：1 EtOH：AcOH(25mL)。於其中加入作為EtOH(10mL)溶液的4-側氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(3.09g，18.4mmol)的溶液。將反應混合物加熱至回流18小時，然後使其達到室溫。除去揮發物，並將殘餘物在矽膠上用0-15%MeOH：EtOAc進行純化，以提供(R)-2-(2-(3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑-2-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(1.5g，三步驟產率21%)。ESI MSm /z = 477.1 [M+H]⁺ 。

步驟 3：在烘箱乾燥的小瓶中裝入(R)-2-(2-(3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑-2-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(530mg，1.11mmol)、PdBr₂ (59mg，0.223mmol)、KOAc(328mg，3.34 mmol)和DMF(25mL)。反應混合物在90℃下攪拌14小時。然後，移除DMF，並將殘餘物在矽膠上用0-15% MeOH：EtOAc純化 ，以提供(R)-2-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡啶并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,2-c]吡嗪-12-羧酸乙酯(6mg，產率1%)。ESI MSm /z = 396.1 [M+H]⁺ 。

步驟4：在烘箱乾燥的小瓶中裝入(R)-2-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡啶并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,2-c]吡嗪-12-羧酸乙酯(6mg，0.015mmol)、(2-乙氧基苯基)硼酸(4mg，0.023mmol)、Cs₂ CO₃ (15mg，0.046mmol)和Pd-XPhos-G3(1.2mg，0.002mmol)。用氮氣吹掃小瓶，然後加入1,4-二噁烷 (2 mL)然後加入1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)。反應混合物在100℃下加熱16小時，然後使其達到室溫。反應混合物用DCM(5mL)稀釋，並將pH用1M HCl(aq)調整至3。用DCM(3×5mL)萃取產物，並濃縮合併的有機層。殘餘物藉由RP-HPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡啶并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,2-c]吡嗪-12-羧酸(1.7mg，產率29%)。ESI MSm /z = 409.1 [M+H]⁺ 。

實例87：(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：在0℃下向4-氯-1H-吡唑(80.0g)和NaOH(125.5g)於水(1.5L)中的溶液滴加Br₂ (100.0mL)。添加之後，混合物在室溫下攪拌過夜，然後用2N HCl水溶液製成酸性。過濾固體，並用水(500mL×3)洗滌。用PE/EA(10：1)將濾餅研磨幾次，然後過濾。在真空中乾燥白色固體以得到3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑 (101g，產率50%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 14.14 (s, 1H).¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 119.70, 110.95。

步驟2：將3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑(5.0g)於THF(100mL)中的溶液在氮氣下冷卻至0℃。分批加入60wt%的氫化鈉(0.845g)。將混合物在0℃下攪拌直至起泡停止。在0℃下分批加入(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物(6.44g)。將混合物攪拌5分鐘，然後使其達到室溫。將反應混合物再攪拌30分鐘，然後通入空氣，並用少量甲醇淬滅。移除揮發物，並將殘餘物溶解在DCM(100mL)中。然後，加入三氟乙酸(37mL)，並將所得溶液攪拌15分鐘。移除揮發物，將殘餘物溶於乙醇(48mL)和乙酸(24mL)。然後，加入作為乙醇(24mL)溶液的4-側氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(4.84g)。將混合物加熱至回流5小時。移除揮發物，並將產物在矽膠(MeOH：EtOAc 0-15%)上純化，以提供(R)-1-(1-(3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(2100mg，產率21%)。

步驟3：在氮氣下在微波小瓶中裝入(R)-1-(1-(3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(500mg)、新戊酸銫(690mg)、溴化鈀(II) (250mg)和DMF(20mL)。將氮氣鼓泡通過所得溶液10分鐘。將所得溶液在微波中於120℃下加熱60分鐘。過濾所得溶液，濃縮，並在矽膠(MeOH：EtOAc 0-15%)上純化，以提供(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(313mg，產率74%)。

步驟4：在100℃下將2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(16mg)、(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(27mg)、碳酸銫(61mg)和Pd(PPh₃ )₄ (7mg)於1,4-二噁烷(1.4mL)和水(0.7mL)中的溶液在密封的小瓶中加熱攪拌16小時。冷卻至室溫之後，加入二氯甲烷和1N HCl。用二氯甲烷萃取反應混合物，並濃縮有機層。殘餘物藉由RPHPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4.4mg，產率17%)。ESI MSm /z = 416.1 [M+H]⁺ 。

實例88：(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例87)的合成相同，除了在步驟4中使用2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替使用2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2.2mg)。ESI MSm /z = 478.1 [M+H]⁺ 。

實例89：(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例87)的合成相同，除了在步驟4中使用2-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替使用2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1.1mg)。ESI MSm /z = 514.1 [M+H]⁺ 。

實例90：(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟1：在氮氣下將2,4-二溴-1H-咪唑(5.0g)於THF(100mL)的溶液冷卻至0°C。分批加入60wt%的氫化鈉(0.975g)。將混合物在0℃下攪拌直至起泡停止。在0℃下分批加入(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物(7.42g)。將混合物攪拌5分鐘，然後使其達到室溫。將反應混合物再攪拌30分鐘，然後通入空氣，並用少量甲醇淬滅。移除揮發物，並將殘餘物溶解在DCM(100mL)中。然後，加入三氟乙酸(43mL)，並將所得溶液攪拌15分鐘。移除揮發物，將殘餘物溶於乙醇(55mL)和乙酸(28mL)中。然後，加入作為乙醇(55mL)溶液的4-側氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(5.6g)。將混合物加熱至回流5小時。移除揮發物，並將產物在矽膠(MeOH：EtOAc 0-15%)上純化，以提供(R)-1-(1-(3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸酯(2g，產率19%)。

步驟2：在氮氣下在微波小瓶中裝入(R)-1-(1-(2,4-二溴-1H-咪唑-l-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(60mg)、新戊酸銫(89mg)、PCy₃ -Pd G4 (9mg)和DMF (5 mL)。將氮氣鼓泡通過所得溶液10分鐘。將所得溶液在微波中於130℃下加熱10分鐘。過濾所得溶液，濃縮，並在矽膠(MeOH：EtOAc 0-15%)上純化，以提供(R)-2-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(10mg，產率16%)。

步驟3：將2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(15mg)、(R)-2-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(22mg)、碳酸銫(55mg)和XPhos-Pd G3 (5mg)於1,4-二噁烷(1.4mL)和水(0.7mL)中的溶液在密封的小瓶中在100℃下加熱攪拌16小時。冷卻至室溫之後，加入二氯甲烷和1N HCl。用二氯甲烷萃取反應混合物，並濃縮有機層。殘餘物藉由RPHPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(7.4mg，產率35%)。ESI MSm /z = 382.1 [M+H]⁺ 。

實例91：(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

將(4-氟苯基)硼酸(41mg)、(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(27mg)、碳酸銫(42mg)和XPhos-Pd G3 (2mg)於1,4-二噁烷(1.4mL)和水(0.7mL)中的溶液在密封的小瓶中在100℃下加熱攪拌16小時。冷卻至室溫之後，加入二氯甲烷和1N HCl。用二氯甲烷萃取反應混合物，並濃縮有機層。殘餘物藉由RPHPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3.9mg，產率8%)。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

實例92：(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基苯基)-1-氟-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟1：將3,5-二溴-1H-吡唑(5.0g)和氟試劑(Selectfluor) (23.5g)於MeCN(110mL)的溶液中加熱至100℃持續16小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。乾燥有機層，過濾並濃縮，以提供3,5-二溴-4-氟-1H-吡唑(5.4g，產率99%)，其無需任何額外純化即可直接使用。

步驟2：在氮氣下將3,5-二溴-4-氟-1H-吡唑(540mg)於THF(11mL)的溶液中冷卻至0°C。加入60wt%的氫化鈉(97mg)。將混合物在0℃下攪拌直至起泡停止。在0℃下分批加入(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物(740mg)。將混合物攪拌5分鐘，然後使其達到室溫。將反應混合物再攪拌30分鐘，然後通入空氣，並用少量甲醇淬滅。移除揮發物，並將殘餘物溶解在DCM(10mL)中。然後，加入三氟乙酸(4mL)，並將所得溶液攪拌15分鐘。移除揮發物，將殘餘物溶於乙醇(5mL)和乙酸(3mL)中。然後，加入作為乙醇溶液(5mL)的4-側氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(559mg)。將混合物加熱至回流5小時。移除揮發物，並將產物在矽膠(MeOH：EtOAc 0-15%)上純化，以提供(R)-1-(1-(3,5-二溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(183mg，產率17%)。

步驟3：在氮氣下在微波小瓶中裝入(R)-1-(1-(3,5-二溴-4-氟-1H-吡唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(30mg)、新戊酸銫(40mg)、PCy₃ -Pd G4 (3mg)和DMF(2mL)。將氮氣鼓泡通過所得溶液10分鐘。將所得溶液在微波中於120℃下加熱30分鐘。過濾所得溶液，濃縮，並在矽膠(MeOH：EtOAc 0-15%)上純化，以提供以提供(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氟-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(5mg，產率22%)。

步驟 4：將(2-乙氧基苯基)硼酸(24mg)、(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氟-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(50mg)、碳酸銫(120mg)和Pd(Ph₃ P)₄ (14mg)於1,4-二噁烷(3mL)和水(1.5mL)中的溶液在密封的小瓶中在100℃下加熱攪拌16小時。冷卻至室溫之後，加入二氯甲烷和1N HCl。用二氯甲烷萃取反應混合物，並濃縮有機層。殘餘物藉由RPHPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基苯基)-1-氟-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3.2mg，產率6%)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例93：(R)-6-(第三丁基)-1-氟-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(2-乙氧基苯基)-1-氟-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例92)的合成相同，除了在步驟3中使用(4-氟苯基)硼酸代替使用(2-乙氧基苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-氟-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(11mg)。ESI MSm /z = 400.1 [M+H]⁺ 。

實例94：(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例91)的合成相同，除了使用(3-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1.5mg)。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

實例95：(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸.的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例91)的合成相同，除了使用(2-氟苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2.1mg)。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

實例96：(R)-6-(第三丁基)-1,2-二(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例91)的合成相同，除了使用2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替使用(4-氟苯基)硼酸(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1,2-二(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1.2mg)。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]⁺ 。

實例97：(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例91)的合成相同，除了使用(3-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2.1mg)。ESI MSm /z = 500.1 [M+H]⁺ 。

實例98：(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例91)的合成相同，除了使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替使用(4-氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(22mg)。ESI MSm /z = 500.1 [M+H]⁺ 。

實例99：(R)-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：將(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(50mg)、碳酸銫(120mg)和Pd(PPh₃ )₄ (15mg)於1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液在密封的小瓶中在80℃下加熱攪拌8小時。冷卻至室溫之後，加入二氯甲烷和1N HCl。用二氯甲烷萃取反應混合物，並濃縮有機層。殘餘物藉由RPHPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(12mg)。ESI MSm /z = 322.1 [M+H]⁺ 。

實例100：(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：將(R)-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(50mg)、(2,4-二氟苯基)硼酸 (62 mg)、碳酸銫(120mg)和Pd-XPhos-G3 (12mg)於DMF(3mL)和水(1mL)中的溶液在密封的小瓶中在120℃下加熱攪拌11小時。冷卻至室溫之後，加入1N HCl。反應混合物通過相分離器過濾並濃縮。殘餘物藉由RPHPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 400.1 [M+H]⁺ 。

實例101：(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(4-氟苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 382.1 [M+H]⁺ 。

實例102：(R)-6-(第三丁基)-1-(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用3-呋喃-硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 354.1 [M+H]⁺ 。

實例103：(R)-6-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(3-氟苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4mg)。ESI MSm /z = 382.1 [M+H]⁺ 。

實例104：(R)-6-(第三丁基)-1-(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(2-氟苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 382.1 [M+H]⁺ 。

實例105：(R)-6-(第三丁基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(2-甲基噻唑-5-基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 385.1 [M+H]⁺ 。

實例106：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(噻唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用噻唑-5-基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(噻唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 371.1 [M+H]⁺ 。

實例107：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用苯基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 364.1 [M+H]⁺ 。

實例108：(R)-6-(第三丁基)-1-(呋喃-2-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用呋喃-2-基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(呋喃-2-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 354.1 [M+H]⁺ 。

實例109：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(噻吩- 2-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用噻吩- 2-基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(噻吩- 2-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(8mg)。ESI MSm /z = 370.1 [M+H]⁺ 。

實例110：(R)-6-(第三丁基)-1-(3,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(3,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 400.1 [M+H]⁺ 。

實例111：(R)-6-(第三丁基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(6mg)。ESI MSm /z = 444.1 [M+H]⁺ 。

實例112：(R)-6-(第三丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(2-甲氧基苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(7mg)。ESI MSm /z = 394.1 [M+H]⁺ 。

實例113：(R)-6-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(3-甲氧基苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(10mg)。ESI MSm /z = 394.1 [M+H]⁺ 。

實例114：(R)-6-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(11mg)。ESI MSm /z = 394.1 [M+H]⁺ 。

實例115：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例116：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(12mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例117：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例118：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(吡啶-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用吡啶-3-基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(吡啶-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 365.1 [M+H]⁺ 。

實例119：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用吡啶-4-基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 365.1 [M+H]⁺ 。

實例120：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(嘧啶-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用嘧啶-5-基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(嘧啶-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 366.1 [M+H]⁺ 。

實例121：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(2-(三氟甲基)苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 432.1 [M+H]⁺ 。

實例122：(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(4-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(10mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例123：(R)-6-(第三丁基)-1-(5-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(5-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(5-氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(13mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例124：(R)-6-(第三丁基)-1-(2-乙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用(2-乙氧基苯基)硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(2-乙氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4mg)。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]⁺ 。

實例125：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(m-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用m-甲苯基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(m-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(7mg)。ESI MSm /z = 378.1 [M+H]⁺ 。

實例126：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(p-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用p-甲苯基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(p-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4mg)。ESI MSm /z = 378.1 [M+H]⁺ 。

實例127：(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(o-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-1-(2,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例100)的合成相同，除了使用o-甲苯基硼酸代替使用(2,4-二氟苯基)硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-10-側氧基-1-(o-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(8mg)。ESI MSm /z = 378.1 [M+H]⁺ 。

實例128：(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：在0℃下向3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑(48g，184.62mmol，1.00 equiv)於THF的攪拌溶液中分批加入NaH(14.8 g，369.24mmol，2.00 當量，60%)。在0℃下於上述混合物中加入(R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物(48.9g，184.62mmol，1.00 當量)。所得混合物在室溫下再攪拌2小時。反應在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 1L)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮，以得到N-[(2R)-1-(3,5-二溴-4-氯吡唑-1-基)-3-甲基丁-2-基]胺甲酸第三丁基酯(85g，粗品)，呈黃色固體。

步驟2：在-40℃於氮氣氣氛下向N-[(2R)-1-(3,5-二溴-4-氯吡唑-1-基)-3-甲基丁-2-基]胺甲酸第三丁基酯(85g，188.34mmol，1.00當量)於THF的攪拌溶液中滴加(異丙基)氯化鎂(565mL，565mmol，3.00當量，1M)。在-40℃下向上述混合物中滴加DMF(137.5g，1883.4mmol，10.00當量)。所得混合物在-40℃下另外攪拌1小時。反應在室溫下用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅。所得混合物用EtOAc(3 x 1L)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮，以得到(R)-(1-(5-溴-4-氯-3-甲醯基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁-2-基)胺甲酸第三丁基酯(80g，粗品)，呈黃色油。

步驟3：將N-[(2R)-1-(5-溴-4-氯-3-甲醯基吡唑-1-基)-3-甲基丁-2-基]胺甲酸第三丁基酯(80g，粗品)於TFA(100.00mL)和DCM(100.00mL)的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物，並藉由矽膠(PE/EtOAc=10/1)純化，以得到(R)-2-溴-3-氯-6-異丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(20g)，呈黃色油。

步驟 4：將(R)-2-溴-3-氯-6-異丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(5.5g，19.78 mmol，1.00當量)和 (Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(11.0g，59.35mmol，3.00當量)於EtOH的溶液在回流下攪拌過夜。濃縮混合物並藉由RPHPLC純化，以得到(6R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6,11,11a-四氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯 (3.5 g，43%)，呈黃色油。

步驟5：將(6R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6,11,11a-四氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(3.5g，8.39mmol，1.00當量)和p -四氯苯醌(4.10g)於DME的溶液在70℃下攪拌3小時。濃縮混合物並藉由RPHPLC純化，以得到(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(2.6g，74%)，呈黃色油。

步驟 6：將(R )-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-6,10-二氫-5H -吡唑并[1,5-a ]吡啶并[2,1-c ]吡嗪-9-羧酸乙酯(500mg，1.20mmol，1.00當量)、環丙基硼酸 (258mg，3.00mmol，2.5當量)、Pd(PPh₃ )₄ (139mg，0.12mmol，0.1當量)和Cs₂ CO₃ (782mg，2.40mmol，2.00當量)於二噁烷(10ml)和H₂ O(2ml)的混合物在100℃和氮氣氣氛下攪拌過夜。混合物用H₂ O (10ml)稀釋，用EtOAc (3 x 20 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由RPHPLC (H₂ O/MeCN，0%至100% 於20分鐘)純化，以得到(R )-1-氯-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-6,10-二氫-5H -吡唑并[1,5-a ] 吡啶并[2,1-c ]吡嗪-9-羧酸(350mg，88.3%)，呈棕色固體。

步驟 7：向(R)-1-氯-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(50.00mg，0.144mmol，1.00當量)和噻吩- 3-基硼酸(91.97mg，0.719mmol，5.00當量)於DMF(2.00mL)和H₂ O(0.20mL)的溶液中加入Cs₂ CO₃ (140.52mg，0.431mmol，3.00當量)和Xphos Pd G3 (24.34mg，0.029mmol，0.20當量)。在120℃在氮氣氣氛下攪拌過夜之後，混合物用H₂ O (10ml)稀釋，用EtOAc (3 x 20 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由RPHPLC純化，以得到(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(21mg，37%)，呈黃色固體。ESI MSm /z =396.1 [M+H]⁺ 。

實例129：(R)-2-環丙基-1-(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用(2-氟苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4mg)。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]⁺ 。

實例130：(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用苯基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(22mg)。ESI MSm /z = 390.1 [M+H]⁺ 。

實例131：(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩- 2-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用噻吩-2-基硼酸代替使用噻吩- 3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(12mg)。ESI MSm /z = 396.1 [M+H]⁺ 。

實例132：(R)-2-環丙基-1-(呋喃-3-基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用呋喃-3-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(呋喃-3-基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 380.1 [M+H]⁺ 。

實例133：(R)-2-環丙基-1-(4-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用(4-氟苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(4-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(16mg)。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]⁺ 。

實例134：(R)-2-環丙基-1-(3-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用(3-氟苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(3-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 408.1 [M+H]⁺ 。

實例135：(R)-2-環丙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(5-氟吡啶-3-基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 409.1 [M+H]⁺ 。

實例136：(R)-2-環丙基-1-(呋喃-2-基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用呋喃-2-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(呋喃-2-基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(7mg)。ESI MSm /z = 380.1 [M+H]⁺ 。

實例137：(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用(1H-吡唑-4-基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(13mg)。ESI MSm /z = 380.1 [M+H]⁺ 。

實例138：(R)-2-環丙基-6-異丙基-1-(異噻唑-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用異噻唑-4-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-6-異丙基-1-(異噻唑-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 397.1 [M+H]⁺ 。

實例139：(R)-2-環丙基-6-異丙基-1-(噁唑-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用噁唑-5-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-6-異丙基-1-(噁唑-5-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 381.1 [M+H]⁺ 。

實例140：(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(吡啶-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用吡啶-3-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(吡啶-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(8mg)。ESI MSm /z = 391.1 [M+H]⁺ 。

實例141：(R)-2-環丙基-1-(2-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用 (2-羥基苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(2-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(14mg)。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]⁺ 。

實例142：(R)-2-環丙基-1-(3-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用(3-羥基苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(3-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]⁺ 。

實例143：(R)-2-環丙基-1-(4-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用(4-羥基苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-1-(4-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]⁺ 。

實例144：(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用吡啶-4-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(17mg)。ESI MSm /z = 391.1 [M+H]⁺ 。

實例145：(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噠嗪-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了使用噠嗪-4-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，以提供(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噠嗪-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 392.1 [M+H]⁺ 。

實例146：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(4-氟苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(9mg)。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]⁺ 。

實例147：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(3-氟苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(13mg)。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]⁺ 。

實例148：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(2-氟苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供 (R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(10mg)。ESI MSm /z = 422.1 [M+H]⁺ 。

實例149：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用苯基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(9mg)。ESI MSm /z = 404.1 [M+H]⁺ 。

實例150：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(14mg)。ESI MSm /z = 484.1 [M+H]⁺ 。

實例151：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(3,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(3,4-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 440.1 [M+H]⁺ 。

實例152：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用呋喃-3-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(12mg)。ESI MSm /z = 394.1 [M+H]⁺ 。

實例153：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(m-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用m-甲苯基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(m-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 418.1 [M+H]⁺ 。

實例154：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(p-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用p-甲苯基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(p-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(7mg)。ESI MSm /z = 418.1 [M+H]⁺ 。

實例155：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2,5-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(2,5-二氟苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2,5-二氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 440.1 [M+H]⁺ 。

實例156：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用噻吩- 2-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(6mg)。ESI MSm /z = 410.1 [M+H]⁺ 。

實例157：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用3-甲氧基苯基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(3-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(7mg)。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]⁺ 。

實例158：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(4-甲氧基苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(4-甲氧基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4mg)。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]⁺ 。

實例159：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(呋喃-2-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用呋喃-2-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(呋喃-2-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(15mg)。ESI MSm /z = 394.1 [M+H]⁺ 。

實例160：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2-甲基噻吩-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(2-甲基噻吩- 3-基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2-甲基噻吩-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 424.1 [M+H]⁺ 。

實例161：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(噠嗪-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用噠嗪-4-基硼酸代替使用噻吩- 3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(噠嗪-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 406.1 [M+H]⁺ 。

實例162：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(異噻唑-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用異噻唑-4-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(異噻唑-4-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(8mg)。ESI MSm /z = 411.1 [M+H]⁺ 。

實例163：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(噻唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用噻唑-5-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-1-(噻唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 411.1 [M+H]⁺ 。

實例164：(R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用苯并[d]噻唑-4-基硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)-6-(第三丁基)-2-環丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 461.1 [M+H]⁺ 。

實例165：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2-羥基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-2-環丙基-6-異丙基-10-側氧基-1-(噻吩-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例128)的合成相同，除了在步驟7中使用(2-羥基苯基)硼酸代替使用噻吩-3-基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用 (R)-4-異丙基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2-羥基苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(6mg)。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]⁺ 。

實例166：(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：將苯基硼酸(16mg)、(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例87，27mg)、碳酸銫(61mg)和Pd-tBuXPhos G3 (7mg)於DMF(5mL)的溶液在密封的小瓶中在100℃加熱攪拌18小時。冷卻至室溫之後，過濾混合物並藉由RPHPLC純化， 以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(10mg)。ESI MSm /z = 458.1 [M+H]⁺ 。

實例167：(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-1-(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例166)的合成相同，除了使用呋喃-3-基硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-1-(呋喃-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例168：(R)-6-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例166)的合成相同，除了使用(3-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(8mg)。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

實例169：(R)-6-(第三丁基)-1-(2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例166)的合成相同，除了使用(2-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(9mg)。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

實例170：(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-1-(m-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-1-苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例166)的合成相同，除了使用m-甲苯基硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-(4-氟苯基)-10-側氧基-1-(m-甲苯基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 472.1 [M+H]⁺ 。

實例171：(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：將小瓶裝入(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(實例128，步驟5，50.00mg，0.121mmol，1.00當量)、DMF(1.00mL)、2-氟苯基硼酸(84.35mg，0.603mmol，5.00當量)、H₂ O (0.25mL)、Cs₂ CO₃ (112.96mg，0.347mmol，3.00當量)和XPhos Pd G3(19.56mg，0.023mmol，0.20當量)。所得混合物在120℃在氮氣氣氛下攪拌過夜。混合物用H₂ O稀釋，用EtOAc萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由RPHPLC純化，以得到(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(10.4mg，18.69%)，呈淡黃色固體。ESI MSm /z = 462.1 [M+H]⁺ 。

實例172：(R)-1,2-雙(4-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用(4-羥基苯基)硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-1,2-雙(4-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4mg)。ESI MSm /z = 458.1 [M+H]⁺ 。

實例173：(R)-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(噠嗪-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用噠嗪-4-基硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(噠嗪-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 430.1 [M+H]⁺ 。

實例174：(R)-1,2-雙(5-氟吡啶-3-基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用(5-氟吡啶-3-基)硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-1,2-雙(5-氟吡啶-3-基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(1mg)。ESI MSm /z = 464.1 [M+H]⁺ 。

實例175：(R)-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(吡啶-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用吡啶-4-基硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(吡啶-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 428.1 [M+H]⁺ 。

實例176：(R)-1,2-雙(4-環丙氧基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用(4-環丙氧基苯基)硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-1,2-雙(4-環丙氧基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 538.1 [M+H]⁺ 。

實例177：(R)-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(吡啶-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用吡啶-3-基硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(吡啶-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 428.1 [M+H]⁺ 。

實例178：(R)-1,2-雙(3-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用(3-羥基苯基)硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-1,2-雙(3-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 458.1 [M+H]⁺ 。

實例179：(R)-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用苯基硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(8mg)。ESI MSm /z = 426.1 [M+H]⁺ 。

實例180：(R)-1,2-雙(4-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用(4-氟苯基)硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-1,2-雙(4-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(12mg)。ESI MSm /z = 462.1 [M+H]⁺ 。

實例181：(R)-1,2-雙(3-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例171)的合成相同，除了使用(3-氟苯基)硼酸代替使用2-氟苯基硼酸，以提供(R)-1,2-雙(3-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 462.1 [M+H]⁺ 。

實例182：(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟1：在氬氣氣氛下，將Mg(7.83g，322.094mmol，8.00當量)和TMSCl (34.99g，322.094mmol，8.00當量)的混合物用超音波照射處理20分鐘。在氬氣氣氛下於15℃逐滴加入DMF(64.00mL)和(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-氧丁酸乙酯(9.67g，40.262mmol，1.00當量)。所得混合物在50℃氮氣氣氛下攪拌5小時。在真空中移除過量的TMCSC1之後，過濾粗混合物且濾液(DMF和(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-((三甲基矽基)氧基)丁-3-烯酸乙酯)無需進一步純化即可用於下一步驟。

步驟2：在20℃下向ZnI₂ (4.25 g，13.314mmol，1.00當量)和(R)-2-溴-3-氯-6-異丙基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(實例128，步驟 3，3.68g，13.306mmol，1.00當量)於乾燥MeCN(34.00mL)的懸浮液中逐滴加入粗製(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-((三甲基矽基)氧基)丁-3-烯酸乙酯(11.75g，39.919mmol，3.00當量)於乾燥DMF(64.00mL)的溶液。所得混合物在50℃下攪拌過夜。混合物用H₂ O(100ml)稀釋，用EtOAc (3 x 100 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由RPHPLC純化，以得到(R)-2-溴-1-氯-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(3.4g，59.06%)，呈深褐色固體。

步驟3：在小瓶中加入(R)-2-溴-1-氯-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(50.00mg，0.116mmol，1.00當量)、DMF(1.00mL)、(2-氟苯基)硼酸(80.85mg，0.578mmol，5.00當量)、H₂ O(0.25mL)、Cs₂ CO₃ (112.96mg，0.347mmol，3.00當量)和XPhos Pd G₃ (19.56mg，0.023mmol，0.20當量)。所得混合物在120℃氮氣氣氛下攪拌過夜。殘餘物藉由RPHPLC純化，以得到(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并 [2,1-c]吡嗪-9-羧酸(9.6mg，17.33%)，呈黃色固體。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]⁺ 。

實例183：(R)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(噠嗪-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并 [2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用噠嗪-4-基硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(噠嗪-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 448.1 [M+H]⁺ 。

實例184：(R)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(吡啶-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并 [2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用吡啶-4-基硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(吡啶-4-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 446.1 [M+H]⁺ 。

實例185：(R)-1,2-雙(3-氯苯基)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并 [2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用(3-氯苯基)硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-1,2-雙(3-氯苯基)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 512.1 [M+H]⁺ 。

實例186：(R)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用苯基硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 444.1 [M+H]⁺ 。

實例187：(R)-11-氟-1,2-雙(4-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用(4-氟苯基)硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-11-氟-1,2-雙(4-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(9mg)。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]⁺ 。

實例188：(R)-11-氟-1,2-雙(3-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用(3-氟苯基)硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-11-氟-1,2-雙(3-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(7mg)。ESI MSm /z = 480.1 [M+H]⁺ 。

實例189：(R)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(吡啶-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用吡啶-3-基硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-11-氟-6-異丙基-10-側氧基-1,2-二(吡啶-3-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4mg)。ESI MSm /z = 446.1 [M+H]⁺ 。

實例190：(R)-11-氟-1,2-雙(3-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用(3-羥基苯基)硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-11-氟-1,2-雙(3-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

實例191：(R)-11-氟-1,2-雙(4-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-11-氟-1,2-雙(2-氟苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例182)的合成相同，除了使用(4-羥基苯基)硼酸代替使用(2-氟苯基)硼酸，以提供(R)-11-氟-1,2-雙(4-羥基苯基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(6mg)。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

實例192：(R)-6-異丙基-1,2-二苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮的合成。

步驟 1：將(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(實例128，步驟5，1.10g，2.653mmol，1.00當量)於NH₃ /MeOH (20mL，7M)的溶液在60℃下攪拌過夜。在真空下濃縮溶劑，以得到(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺(1.02g，99.7%)，呈棕黃色固體。

步驟 2：將(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺(927.50mg，2.4mmol，1.00當量)於DMF-DMA (14.31g，120mmol，50.00當量)溶於MeCN(10.00mL)的溶液在60℃下攪拌2小時。反應完成之後，移除溶劑，以得到(R,E)-2-溴-1-氯-N-((二甲基胺基)亞甲基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺和(R)-2-溴-1-氯-N-甲醯基-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺(1：3比率，1.48g)，呈棕色半固體。

步驟 3：將(R,E)-2-溴-1-氯-N-((二甲基胺基)亞甲基)-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺和(R)-2-溴-1-氯-N-甲醯基-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺 (1：3比率，1.48g，3.578mmol，1.00當量)及水合肼(895.55mg，17.889mmol，5.00當量)於AcOH的溶液在95℃下攪拌0.5小時。反應完成之後，在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由RPHPLC純化，以得到(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(800mg，54.58 %)，呈棕色固體。

步驟 4：將(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(50.00mg，0.122mmol，1.00當量)、苯基硼酸(74.41mg，0.610mmol，5.00當量)、Pd(PPh₃ )₄ (28.21mg，0.024mmol，0.20當量)和Cs₂ CO₃ (19.88mg，0.061mmol，5.00當量)於二噁烷(2.00mL)和H₂ O (0.40mL)的溶液在120℃在氮氣氣氛下攪拌過夜。混合物用H₂ O (10ml)稀釋，用EtOAc (3 x 20 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由RPHPLC純化，以得到(R)-6-異丙基-1,2-二苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(23.3mg，40.3%)，呈白色固體。ESI MSm /z = 449.1 [M+H]⁺ 。

實例193：(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(3-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-異丙基-1,2-二苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(實例192)的合成相同，除了在步驟1中使用(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(實例87，步驟 3)代替使用(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯，及在步驟4中使用(3-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(3-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(2mg)。ESI MSm /z = 499.1 [M+H]⁺ 。

實例194：(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-異丙基-1,2-二苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(實例192)的合成相同，除了在步驟1中使用(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(實例87，步驟 3)代替使用(R)-2-溴-1-氯-6-異丙基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯，及在步驟4中使用(4-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-1,2-雙(4-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(9 mg). ESI MSm /z =499.1 [M+H]⁺ 。

實例195：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮的合成。

步驟 1：將(R)-2-溴-6-(第三丁基)-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(實例87，步驟3，500mg)於NH₃ /MeOH (10mL，7M)的溶液在60℃下攪拌過夜。在真空下濃縮溶劑，以得到(R)-2-溴-1-氯-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺(490mg)，呈棕黃色固體。

步驟 2：將(R)-2-溴-1-氯-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺(450mg)於DMF-DMA(7g)和MeCN(5mL)的溶液在60℃下攪拌2小時。反應完成之後，移除溶劑，以得到(R,E)-2-溴-1-氯-N-((二甲基胺基)亞甲基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺和(R)-2-溴-1-氯-N-甲醯基-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺(1：3比率，750mg)，呈棕色半固體。

步驟 3：將(R,E)-2-溴-1-氯-N-((二甲基胺基)亞甲基)-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺和(R)-2-溴-1-氯-N-甲醯基-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-甲醯胺(1：3比率，750mg)和水合肼(400mg)於AcOH的溶液在95℃下攪拌0.5小時。反應完成之後，在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由RPHPLC純化，以得到(R)-2-溴-1-氯-6-(第三丁基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(403mg)，呈棕色固體。

步驟 4：將(R)-2-溴-1-氯-6-(第三丁基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(50mg)、環丙基硼酸(25mg)、Pd(PPh₃ )₄ (13mg)和Cs₂ CO₃ (78mg)於二噁烷(5ml)和H₂ O (1ml)的混合物在100℃在氮氣氣氛下攪拌過夜。混合物用H₂ O(10ml)稀釋，用EtOAc (3 x 20 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由RPHPLC (H₂ O/MeCN，0%至100%於20分鐘)純化，以得到(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-環丙基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮 (35mg)，呈棕色固體。

步驟 5：向(R)-6-(第三丁基)-1-氯-2-環丙基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(50mg)和苯基硼酸(10mg)於DMF(2mL)和H₂ O (0.2mL)的溶液中加入Cs₂ CO₃ (14mg)和Xphos Pd G3 (4mg)。在120℃在氮氣氣氛下攪拌過夜之後，混合物用H₂ O (10ml)稀釋，用EtOAc (3 x 10 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由RPHPLC純化，以得到(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(2mg)，呈黃色固體。ESI MSm /z =427.1 [M+H]⁺ 。

實例196：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(4-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(實例195)的合成相同，除了使用4-氟苯基硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(4-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(5mg)。ESI MSm /z = 445.1 [M+H]⁺ 。

實例197：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(3-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(實例195)的合成相同，除了使用3-氟苯基硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(3-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(2mg)。ESI MSm /z = 445.1 [M+H]⁺ 。

實例198：(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮的合成。

標題分子的合成之程序與(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-苯基-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(實例195)的合成相同，除了使用2-氟苯基硼酸代替使用苯基硼酸，以提供(R)-6-(第三丁基)-2-環丙基-1-(2-氟苯基)-9-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-10-酮(6mg)。ESI MSm /z = 445.1 [M+H]⁺ 。

實例199：10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：將3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑(1g)於THF(10mL)的溶液在氮氣下冷卻至0℃。滴加60wt%的氫化鈉(0.169g)。使混合物在0℃下攪拌直至起泡停止。在0℃下分批加入1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物(1.3g)。攪拌混合物5分鐘，然後使其達到室溫。將反應混合物再攪拌30分鐘，然後通入空氣，並用少量甲醇淬滅。移除揮發物，並將殘餘物溶解在DCM(25mL)中。然後，加入三氟乙酸(10mL)，並將所得溶液攪拌15分鐘。移除揮發物，將殘餘物溶於乙醇(10mL)和乙酸(5mL)。然後，加入作為乙醇(8mL)溶液的4-側氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(1g)。將混合物加熱至回流5小時。移除揮發物，並將產物在矽膠(MeOH：EtOAc 0-15%)上純化，以提供1-(2-(3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(410mg)。

步驟 2：在氮氣下在微波小瓶中裝入1-(2-(3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(100mg)、新戊酸銫(120mg)、溴化鈀(II) (50mg)和DMF(10mL)。將氮氣鼓泡通過所得溶液10分鐘。將所得溶液在微波中於120℃下加熱60分鐘。過濾所得溶液，濃縮，並在矽膠(MeOH：EtOAc 0-15%)上純化，以提供2-溴-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(55mg)。

步驟 3：將2-溴-1-氯-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(25mg)、苯基硼酸(100mg)、碳酸銫(60mg)和Pd-tBuXPhos G3 (5mg)於1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液在密封的小瓶中在100℃下加熱攪拌18小時。冷卻至室溫之後，加入二氯甲烷和1N HCl。用二氯甲烷萃取反應混合物，並濃縮有機層。殘餘物藉由RPHPLC純化，以提供10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 384.1 [M+H]⁺ 。

實例200：1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例199)的合成相同，除了使用(4-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，以提供1,2-雙(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(4mg)。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]⁺ 。

實例201：1,2-雙(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例199)的合成相同，除了使用(4-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，以提供1,2-雙(3-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]⁺ 。

實例202：1,2-雙(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例199)的合成相同，除了使用(2-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，以提供1,2-雙(2-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(3mg)。ESI MSm /z = 420.1 [M+H]⁺ 。

實例203：(R)-6-甲基-10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例199)的合成相同，除了在步驟1中使用(R)-4-甲基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-6-甲基-10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(5mg)。ESI MSm /z = 398.1 [M+H]⁺ 。

實例204：(R)-1,2-雙(4-氟苯基)-6-甲基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例199)的合成相同，除了在步驟3中使用(4-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-甲基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-1,2-雙(4-氟苯基)-6-甲基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]⁺ 。

實例205：(R)-1,2-雙(3-氟苯基)-6-甲基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例199)的合成相同，除了在步驟3中使用(3-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-甲基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-1,2-雙(3-氟苯基)-6-甲基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(2mg)。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]⁺ 。

實例206：(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-甲基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

標題分子的合成之程序與10-側氧基-1,2-二苯基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(實例199)的合成相同，除了在步驟3中使用(2-氟苯基)硼酸代替使用苯基硼酸，及在步驟1中使用(R)-4-甲基-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物代替使用1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物，以提供(R)-1,2-雙(2-氟苯基)-6-甲基-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸 (4 mg)。ESI MSm /z = 434.1 [M+H]⁺ 。

實例207：(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-咪唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：將燒瓶中裝入碳酸銫(670mg)、4-溴-1H-咪唑-5-甲醛(carbaldehyde) (300mg)和DMA(10mL)。然後，加入(R)-4-(第三丁基)-1,2,3-噁噻唑啶-3-羧酸第三丁基酯 2,2-二氧化物 (480mg)並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，加入6M HCl水溶液(20mL)並攪拌混合物2小時後再過濾。濃縮濾液並藉由RPHPLC純化，以提供(R)-1-溴-6-(第三丁基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪(190mg)。

步驟 2：將小瓶中裝入(R)-1-溴-6-(第三丁基)-5,6-二氫咪唑并[1,5-a]吡嗪(188mg)、(E)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(410mg)和EtOH(5mL)。反應混合物加熱至95℃18小時。冷卻至室溫之後，濃縮混合物且無需進一步純化直接用於下一步驟。

步驟 3：將(6R)-1-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6,11,11a-四氫-10H-咪唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(166mg)和p -四氯苯醌(180mg)於DME的溶液在70℃下攪拌3小時。濃縮混合物並藉由RPHPLC純化，以得到(R)-1-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-咪唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(120mg)。

步驟4：將小瓶中裝入(4-氟苯基)硼酸(64mg)、(R)-1-溴-6-(第三丁基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-咪唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(120mg)、XPhos-Pd-G3 (50mg)和碳酸銫(300mg)。用氮氣吹掃小瓶5分鐘，然後加入1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)。將小瓶加熱至90℃2小時。然後，使反應達到室溫。加入MeOH(5mL)和5M NaOH(aq) (1.5mL)。1小時之後，用1M HCl水溶液將pH調整至3，並用乙酸乙酯萃取產物。濃縮合併的有機餾分且殘餘物在RPHPLC上純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-咪唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(60mg)。ESI MSm /z = 382.1 [M+H]⁺ 。

實例208：(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡啶并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：將燒瓶裝入(R)-2-胺基-3,3-二甲基丁-1-醇(3g)、4-側氧基-4H-吡喃-3-羧酸乙酯(4.5g)、EtOH(25mL)和AcOH(12.5mL)。將反應混合物加熱至75℃5小時。冷卻至室溫之後，濃縮混合物，且殘餘物在矽膠(0-30% MeOH/EtOAc)上純化，以提供(R)-1-(1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(3.8g)。

步驟 2：將燒瓶中裝入DIPEA(950mg)、(R)-1-(1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(655mg)、DMAP(45mg)和DCM(15mL)。然後，在0℃下加入甲磺醯氯(340mg)。30分鐘之後，加入水(10mL)。有機層用DCM萃取並濃縮。將殘餘物溶於DMSO(10mL)中。然後在室溫下加入疊氮化鈉(480mg)。將混合物升溫至80℃72小時。冷卻至室溫之後，反應混合物用水(10mL)和飽和NaHCO₃ (10mL)稀釋。產物用DCM萃取，用鹽水洗滌，濃縮，且無需進一步純化直接用於下一步驟。

步驟 3：將燒瓶裝入(R)-1-(1-疊氮基- 3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(150mg)和THF(5mL)。然後，加入參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(25mg)、碘化鉀(340mg)和六水合高氯酸銅(II) (380mg)。然後，加入三乙胺(58mg)和1-乙炔基-4-氟苯(125mg)。攪拌反應混合物，在室溫下通入空氣16小時。反應用EtOAc(2mL)、水(2mL)和飽和氯化銨(aq) (2mL)稀釋。反應混合物通過矽藻土過濾，有機層然後分離和濃縮。殘餘物在矽膠(50% EtOAc/己烷)上純化，以提供(R)-1-(1-(4-(4-氟苯基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(65mg)。

步驟4：將小瓶裝入新戊酸銫(75mg)、溴化鈀(II) (30mg)、(R)-1-(1-(4-(4-氟苯基)-5-碘-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(60mg)和DMF(1.5mL)。混合物在微波中在120℃下加熱1小時。過濾並濃縮混合物，然後藉由RPHPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡啶并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(20mg)。

步驟 5：將小瓶裝入(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡啶并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(20mg)、THF(2mL)、MeOH(2mL)和3M NaOH(aq) (1mL)。攪拌反應混合物1小時，然後用3 M HCl水溶液將pH調整至3。產物用OAc萃取並濃縮。殘餘物藉由RPHPLC純化，以提供(R)-6-(第三丁基)-1-(4-氟苯基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡啶并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c]吡嗪-9-羧酸(9mg)。ESI MSm /z = 383.1 [M+H]⁺ 。

實例209：(R)-1,2-雙(3-氟苯基)-6-(氧呾-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸的合成。

步驟 1：在0℃下向3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑(2.49g，9.57mmol，1.10當量)於THF的攪拌溶液中分批加入NaH(0.70g，17.40mmol，2.0當量，60%)。在0℃下將4-(氧呾-3-基)-3-三苯甲基-1,2,3-噁噻唑啶 2,2-二氧化物(3.67g，8.70mmol，1.00當量)加入上述混合物中。所得混合物在50℃下攪拌過夜。反應在室溫下用水淬滅。所得混合物用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮，以得到2-(3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-(氧呾-3-基)-N-三苯甲基乙-1-胺(6.0g，粗品)，呈黃色固體。粗產物無需進一步純化直接用於下一步驟。

步驟 2：在-40℃於氮氣氣氛下向 2-(3,5-二溴-4-氯-1H-吡唑-1-基)-1-(氧呾-3-基) -N-三苯甲基乙-1-胺(6.0g，10.00mmol，1.00當量)於THF的攪拌溶液中滴加(異丙基)氯化鎂(30mL，30.00mmol，3.00當量，1M)。在-40℃下向上述混合物中滴加DMF(8.7g，100.00mmol，10.00當量)。所得混合物在-40℃下另外攪拌1小時。反應在室溫下用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅。所得混合物用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮，以得到3-溴-4-氯-1-(2-(氧呾-3-基)-2-(三苯甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醛(6.30g，粗品)，呈黃色油。.

步驟 3：將3-溴-4-氯-1-(2-(氧呾-3-基)-2-(三苯甲基胺基)乙基)-1H-吡唑-5-甲醛(6.30g，11.43mmol，1.00當量)於TFA(5.00mL)和DCM(25.00mL)的溶液在0℃下攪拌1小時。混合物用飽和Na₂ CO₃ 將pH調整至8，用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾之後，濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由RPHPLC純化，以得到2-溴-3-氯-6-(氧呾-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪(550mg)，呈黃色固體。

步驟 4：將2-溴-3-氯-6-(氧呾-3-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪 (550mg，1.89mmol，1.00當量)和(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧丁酸乙酯(1.05g，5.67mmol，3.00當量)於EtOH的溶液在回流下攪拌過夜。濃縮混合物並藉由RPHPLC純化，以得到2-溴-1-氯-6-(氧呾-3-基)-10-側氧基-5,6,11, 11a-四氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(370mg，45%)，呈黃色油。

步驟 5：將2-溴-1-氯-6-(氧呾-3-基)-10-側氧基-5,6,11,11a-四氫-10H- 吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(370mg，0.86mmol，1.00當量)和p -四氯苯醌(432mg，1.72mmol，2.00當量)於DME的溶液在70℃下攪拌2小時。濃縮混合物並藉由RPHPLC純化，以得到2-溴-1-氯-6-(氧呾-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(170mg，46%)，呈黃色油。

步驟 6：於小瓶中加入二噁烷(1.50mL)、2-溴-1-氯-6-(氧呾-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸乙酯(75.00mg，0.175mmol，1.00當量)、(3-氟苯基)硼酸(122.40mg，0.875mmol，5.00當量)、Cs₂ CO₃ (171.02mg，0.525mmol，3當量)、H₂ O (0.15mL)和Pd(PPh₃ )₄ (40.44mg，0.035mmol，0.2當量)。將所得混合物在120℃於氮氣氛下攪拌過夜。混合物用H₂ O(10ml)稀釋，用EtOAc(3 x 20 ml)萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由SFC純化，以得到(R)-1,2-雙(3-氟苯基)-6-(氧呾-3-基)-10-側氧基-5,6-二氫-10H-吡唑并[1,5-a]吡啶并[2,1-c]吡嗪-9-羧酸(25mg，30.05%)，呈淡黃色固體。ESI MSm /z = 476.1 [M+H]⁺ 。

[生物活性]

[方法]

在存在10%FBS，Penn/Strep和250ug/mL G418的DMEM/F12培養基中達到匯合後使2.2.15細胞傳代培養。將新穎化合物在DMSO中連續稀釋5倍，並以1：200的稀釋度添加到96個孔板中，每孔含35,000個細胞，以使DMSO的最終濃度為0.5%。在第5天，收穫處理後細胞裂解物和上清液以用於分析。

使用Agilent Sidestep Lysis緩衝液裂解細胞，以1：100稀釋，並透過定量即時PCR進行定量。使用市售可得的ELISA套組以用於按樣品製造商推薦的方案對病毒蛋白HBsAg(Alpco)或HBeAg(US Biological)進行定量，然後將樣品稀釋至與其各自測定的線性範圍相符。不論讀數，報導減少病毒產物在細胞裂解液或上清液中積累的化合物濃度50%相對於無藥物對照(EC₅₀ )；EC₅₀ 範圍如下：A ＜ 0.1 μM；B 0.2-1 μM；C ＞ 1μM。

另外，藉由將以5,000個細胞/孔接種的HepG2細胞暴露於DMSO最終濃度為0.5%的連續稀釋的化合物中三天來評估化合物誘導的細胞毒性。在第3天，根據製造商的說明，用ATPlite 1Step處理接種後細胞。報導減少孔中總ATP含量的化合物濃度50%相對於無藥物對照(CC₅₀ )；CC₅₀ 範圍如下：A ＞ 25 µM；B 10-25µM；C ＜ 10µM。

表17 活性總結

實例編號	2.2.15 細胞 EC50 (µM)	HepG2細胞 CC50 (µM)	實例編號	2.2.15 細胞 EC50 (µM)	HepG2細胞 CC50 (µM)
1	A	A	2	A	A
3	A	A	4	B	A
5	A	A	6	A	A
7	B	A	8	A	A
9	A	A	10	A	A
11	A	A	12	A	A
13	A	A	14	B	A
15	A	A	16	A	A
17	A	A	18	A	A
19	A	A	20	A	A
21	A	A	22	A	A
23	B	A	24	A	A
25	B	A	26	A	A
27	A	A	28	A	A
29	A	A	30	A	A
31	A	A	32	A	A
33	A	A	34	A	A
35	B	A	36	A	A
37	A	A	38	A	A
39	A	A	40	A	A
41	A	A	42	A	A
43	A	A	44	A	A
45	A	A	46	A	A
47	A	A	48	A	A
49	B	A	50	B	A
51	B	A	52	B	A
53	B	A	54	A	A
55	A	A	56	A	A
57	A	A	58	A	A
59	A	A	60	A	A
61	A	A	62	B	A
63	A	A	64	A	A
65	A	A	66	A	A
67	A	A	68	A	A
69	A	A	70	B	A
71	A	A	72	A	A
73	A	A	74	A	A
75	A	A	76	A	A
77	A	A	78	A	A
79	A	A	80	A	A
81	A	A	82	A	A
83	B	A	84	B	A
85	B	A	86	A	A
87	A		88	A	A
89	A		90	B
91	A	A	92	A
93	A	A	94	A	A
95	A	A	96	A	A
97	A	A	98	A	A
99	B		100	A	A
101	A	A	102 1	A	A
103	A	A	104	A	B
105	B		106	A
107	A	C	108	A	B
109	A	A	110	A	C
111	A	A	112	A	A
113	A	A	114	A	A
115	A	A	116	A	A
117	C		118	A
119	A		120	C
121	C		122	A	A
123	A	A	124	A
125	A	A	126	A	A
127	A	A	128	A	A
129	A	A	130	A	A
131	A	A	132	A	A
133	A	A	134	A	A
135	A		136	A	A
137	B		138	A
139	B		140	A	A
141	A		142	A	A
143	A	A	144	A
145	B		146	A	A
147	A	A	148	A	A
149	A	A	150	A	A
151	A	A	152	A	A
153	A	B	154	A	A
155	A	A	156	A	A
157	A	A	158	A	A
159	A	A	160	A	A
161	B		162	A	A
163	A	A	164	A	A
165	A	A	166	A	A
167	A		168	A	B
169	A	B	170	A	B
171	A	A	172	A	A
173	B		174	B
175	B		176	B
177	B		178	A
179	A	A	180	A	B
181	A	B	182	A	A
183	B		184	B
185	B		186	A	A
187	A	B	188	A	A
189	B		190	B
191	A	A	192	A	A
193	A	A	194	A	B
195	A	A	196	A	A
197	A	A	198	A	A
199	A	A	200	A
201	A	A	202	A
203	A	A	204	A	A
205	A	B	206	A	B
207	A	A	208	A	A
209	A	A

儘管已參考本發明的較佳實施例具體示出和描述本發明，但是所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在不背離所附申請專利範圍所涵蓋的本發明之範圍的情況下，可在形式和細節上進行各種改變。

無。

無。

無。

Claims (18)

1. 一種式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥：

   

   其中， Q₁ 、Q₂ 、Q₃ 和Q₄ 各自獨立地選自氫、鹵基、NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之-C₁ -C₆ 烷基、視需要經取代之-C₁ -C₆ 烷氧基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基；視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烯基；視需要經取代之3至8員雜環烷基；視需要經取代之芳基；及視需要經取代之雜芳基； 或者，Q₁ 和Q₂ 之一者與Q₃ 和Q₄ 之一者連同其所附接之碳原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環或碳環，其含有0個、1個、2個或3個雙鍵； 或者，Q₁ 與Q₂ 連同其所附接之碳原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環或碳環，其含有0個、1個、2個或3個雙鍵； 或者，Q₃ 與Q₄ 連同其所附接之碳原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環或碳環，其含有0個、1個、2個或3個雙鍵； Y₁ 為氫、鹵基、或視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基； Y₂ 為O、NR₁₁ 、N(OR₁₁ )、或N(NR₁₁ )； Y₃ 為-COOR₁₁ 、-C(O)NHSO₂ R₁₁ 、-C(O)NHSO₂ NR₁₁ R₁₂ 、或1,2,4-噁二唑-3-基-5(4H)-酮，或Y₃ 為視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₅ -C₆ 環烷基、或視需要經取代之5至6員雜環烷基； Y₄ 為氫或視需要經取代之甲基； 或者，Y₂ 與 Y₃ 一起形成視需要經取代之5至12員雜環，其含有1個、2個或3個雙鍵； Z₁ 為N或CR₁ ，Z₂ 為N或CR₂ ，和Z₃ 為N或CR₃ ，其限制條件為，至少一個Z₁ 、Z₂ 和Z₃ 為N；其限制條件為，當Z₃ 為N，Z₁ 為CR₁ 且Z₂ 為CR₂ ，R₂ 不為氫；鹵素；氰基；視需要經取代之-C₁ -C₆ 烷基；視需要經取代之-C₃ -C₇ 環烷基；視需要經取代之3至7員雜環烷基；-NH₂ ；-NHC₁ -C₆ 烷基；-OH；或-OC₁ -C₆ 烷基； R₁ 、R₂ 和R₃ 各自獨立地選自： 1)  氫； 2)  鹵素； 3)  −NO₂ ； 4)  氰基； 5)  視需要經取代之-C₁ -C₈ 烷基； 6)  視需要經取代之-C₂ -C₈ 烯基； 7)  視需要經取代之-C₂ -C₈ 炔基； 8)  視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基； 9)  視需要經取代之3至12員雜環烷基； 10)       視需要經取代之芳基； 11)       視需要經取代之芳基烷基； 12)       視需要經取代之雜芳基； 13)       視需要經取代之雜芳基烷基； 14)       -SR₁₁ ； 15)       -S(O)₂ R₁₁ ； 16)       -S(O)₂ N(R₁₁ )(R₁₂ )； 17)       -C(O)R₁₁ ； 18)       -C(O)OR₁₁ ； 19)       -C(O)N(R₁₁ )(R₁₂ )； 20)       -C(O)N(R₁₁ )S(O)₂ (R₁₂ )； 21)       -N(R₁₁ )(R₁₂ )； 22)       -N(R₁₃ )C(O)N(R₁₁ )(R₁₂ )； 23)       -N(R₁₁ )C(O)(R₁₂ )； 24)       -N(R₁₁ )C(O)₂ (R₁₂ )； 25)       -N(R₁₃ )S(O)₂ N(R₁₁ )(R₁₂ )； 26)       -N(R₁₁ )S(O)₂ (R₁₂ )； 27)       -OR₁₁ ； 28)       -OC(O)R₁₁ ； 29)       -OC(O)OR₁₁ ；及 30)       -OC(O)N(R₁₁ )(R₁₂ )； 其中，各個R₁₁ 、R₁₂ 和R₁₃ 獨立地選自氫、視需要經取代之-C₁ -C₈ 烷基、視需要經取代之-C₂ -C₈ 烯基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、視需要經取代之3至8員雜環烷基、視需要經取代之芳基和視需要經取代之雜芳基；及 或者，R₁₁ 與R₁₂ 連同其所附接之氮原子一起形成視需要經取代之3至8員雜環，其含有0個、1個、2個或3個雙鍵。
2. 如請求項1所記載之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥，其中，R₁ 、R₂ 和R₃ 各自獨立地選自視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之-C₃ -C₈ 環烷基、及視需要經取代之3至12員雜環烷基。
3. 如請求項1所記載之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥，其中，R₁ 、R₂ 和R₃ 各自獨立地選自藉由移除氫原子之以下之一者：

   

   

   其中，這些基團中的每一個係視需要經選自以下者之1至4個基團所取代：鹵基、CN、-OR₁₁ 、-NR₁₁ R₁₂ 、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷基、和視需要經取代之3至8員雜環，且R₁₁ 和R₁₂ 係如請求項1所定義者。
4. 如請求項1所記載之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥，其中，前述化合物係由式(IV)至式(IV-1)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   

   其中，Y₁ 、Y₃ 、Y₄ 、Z₁ 、Z₂ 和Z₃ 係如請求項1中所定義。
5. 如請求項1所記載之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥，其中，前述化合物係由式(VII-1)至式(VII-2)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   

   其中，一個V為-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)₂ -、-NR₂₂ -或-C(R₂₂ )₂ -，且其他V獨立地為-O-、-NR₂₂ -或-C(R₂₂ )₂ -；每個R₂₂ 獨立地為氫、視需要經取代之-C₁ -C₆ 烷基、視需要經取代之-C₂ -C₆ 烯基、視需要經取代之-C₂ -C₆ 炔基、視需要經取代之C₁ -C₆ 烷氧基；視需要經取代之-C₃ -C₇ 環烷基、視需要經取代之3至7員雜環、視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基；或者，兩個相鄰的V一起形成-C(R₂₂ )=C(R₂₂ )-，且Y₁ 、Y₃ 、Y₄ 、Z₁ 、Z₂ 和Z₃ 係如請求項1中所定義。
6. 如請求項1所記載之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥，其中，前述化合物係由式(XIV-1)至式(XIV-4)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   

   其中，Y₁ 、Y₃ 、R₁ 、R₂ 、R₃ 和G₄ 係如請求項1中所定義。
7. 如請求項1所記載之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥，其中，前述化合物係由式(XV-1)至式(XV-6)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   

   其中，Y₁ 、Y₃ 、R₁ 和R₂ 係如請求項1中所定義。
8. 如請求項1所記載之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥，其中，前述化合物係由式(XII-1)至式(XII-6)之一者表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   

   其中，Y₁ 、R₁ 、R₂ 和R₃ 係如請求項1中所定義。
9. 如請求項1所記載之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其N -氧化物，其酯或其前藥，其中，前述化合物係選自以下化合物或其醫藥上可接受之鹽： 化合物 結構 化合物 結構 1

   

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   209

   

         。
10. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至9中任一項所述之化合物；組合醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
11. 一種在有需要的個體中治療或預防HBV感染的方法，包括對所述個體投與治療有效量的如請求項1至9中任一項所述之化合物或所述化合物的組合。
12. 如請求項11所述之方法，其進一步包括對所述個體投與選自以下所組成群組的附加治療劑：HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、文獻描述的殼體組裝調節劑、反轉錄酶抑制劑、TLR-促效劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗和機制獨特或未知的藥劑及其組合。
13. 如請求項12所述之方法，其中，所述化合物及所述附加治療劑為共調配的。
14. 如請求項12所述之方法，其中，所述化合物及所述附加治療劑為共投與的。
15. 如請求項12所述之方法，其中，在單獨投與時，相較於治療HBV感染所需的附加治療劑的劑量或頻率，所述附加治療劑以較低的劑量或頻率投與。
16. 如請求項12所述之方法，其中，所述個體對選自以下所組成群組中的至少一種化合物是難治的：HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、獨特的殼體組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、機制獨特或未知的抗病毒化合物及其組合。
17. 如請求項12所述之方法，其中，相較於投與選自HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、獨特的殼體組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、機制獨特或未知的抗病毒化合物及其組合所組成群組中的化合物，所述方法更大程度地降低個體的病毒載量。
18. 如請求項12所述之方法，其中，相較於用選自HBV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒進入抑制劑、病毒成熟抑制劑、獨特的殼體組裝調節劑、細胞病毒RNA感測器的誘導劑、治療性疫苗、機制獨特或未知的抗病毒化合物及其組合所組成群組中的化合物來治療，所述方法導致的病毒突變及/或病毒抗藥性的發生率較低。