DE1931819C - 2-(4-CMorphenoxy)-propionsäureamide und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-(4-CMorphenoxy)-propionsäureamide und solche Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
CH3
in der R Hydroxy, Amino, Carbamoyl, N\N'-Dimethyl-amidino
oder Methansulfonyl bedeutet.
2. N - Amino - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der
Formel gemäß Anspruch 1 oder 2.
Die Erfindung betrifft neue 2 - (4 - Chlorphenoxy)-propionsäureamide.
welche die Konzentration von Cholesterin, Triglyceriden und anderen Lipoiden im Blutserum vermindern.
Die erfindungsgemäßen Amide haben die allgemeine Formel
CH3
Cl
O —C-CONHR
CH,
in der R Hydroxy, Amino, Carbamoyl, N1 .N1-Dimethylamidino
oder Methansulfonyl bedeutet.
Besonders bevorzugt ist N - Amino-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureamid.
Die erfinduiigsgemäßen Verbindungen können hergestellt
werden durch Umsetzen von 2-(4-Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäurehalogenid mit dem entsprechenden
Amin in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Diäthyläther, in einem niedrigen Alkanol.
wie Methanol, oder in Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperaturen
ausgeführt werden; jedoch erleichtert im allgemeinen die Anwendung von Wärme die Umsetzung
(beispielsweise wird auf eine Temperatur von 80 bis 10O0C erhitzt).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Umsetzen ein<;s niedermolekularen Alkylesters
der 2-(4-Chlorphcnoxy)-2-methylpropionsäure mit dem entsprechenden Amin hergestellt werden. Die
Umsetzung wird vorteilhafterweise bei erhöhten Temperaturen ausgeführt, oder, wenn niedrigsiedende
Lösungsmittel verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise über einen längeren Zeitraum hin durchgeführt.
Beispielsweise wird die Umsetzung in Aceton in 15 bis 25 Stunden durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Propionsäureamide können durch Umkristallisieren aus einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Hexan, n-Butylchlorid oder Benzol, oder aus einer Mischung von
Lösungsmitteln, wie Acetonitril/Wasser, gereinigt werden.
Die als Ausga^-stoffe verwendeten Halogenide
sind entweder bekannt oder können durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem geeigneten
Halterungsmittel, wie Thionylbromid oder Thionylchlorid, hergestellt werden.
Durch die erfindungsgemäße Verbindung N-Amino-2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid
erfolgt bei Ratten eine erheblich stärkere Senkung des Gesamtcholesteringehalts im Blut als durch
4 - Chlorphenoxy - isobuttersäure. N - Methansulfonyl-2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid.
N - (1,1 - Dimethylamidino) - 2 - (4 - chlorphenoxyy
2 - methylpropionsäureamid, N - Carbamoyl-2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid
und N - Hydroxy - 2 - (4 - chlorphenoxy) - Ί - methylpropionsäureamid
senken zwar den Cholesterinspkgel im Blut von Ratten nicht so stark wie 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,
sind jedoch ebenfalls gut wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit herkömmlichen'Trägern, beispielsweise zu Tabletten
und Injektionslösungen, verabreicht werden.
Beispiel 1
TNT-Hydroxy-2-(4-chlorphenoxy)-2-methy!propior.amid
TNT-Hydroxy-2-(4-chlorphenoxy)-2-methy!propior.amid
Stufe A:
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
Eine Lösung von 21.5 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure
und 13,1 g(0,ll MoI) Thionylchlorid wird 15 Minuten lang unter Rückflußbedingungen
erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft und der Rückstand destilliert.
Man erhält 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid.
35 Stufe B
N-Hydroxy-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
9.23 g (0,04 Mol) 2-(4-Chlorphcnoxy)-2-methylpropionylchlorid
werden im Verlauf von 10 Minuten zu
einer auf 5"C abgekühlten Mischung aus 100 ml Äther, 2,8 g (0,04 Mol) Hydroxylaminhydrochloi id
und 4,24 g (0,04 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat gegeben. 7 ml Wasser werden zugefügt, und das Gemisch
wird 2 Stunden lang gerührt. Das kristalline Produkt, das sich abscheidet, wird gesammelt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus 150 ml n-Butylchlorid erhält man 5.3 g
N - Hydroxy - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionamid(Fp. 129 bis 131 C).
50
N-(l.l-Dimethylamidino)-2-(4-chlorpheno>;y)-2-melhylpropionamid
7,0 g (0.03 Mol) 2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionylchlorid
werden zu einer 30-ml-Lösung von 1,1-Dimethylguanidin in Methylalkohol gegeben. [Die
i,l-Dimethylguanidin-Lösung wird hergestellt, indem eine Lösung von 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethoxid
und 15,0 g (0,11 Mol) Dimethylguanidin-sulfat in 200 ml Methylalkohol 45 Minuten lang unter
Rückflußbedingungen erhitzt wird. Die Lösung wird gekühlt, filtriert und bis auf etwa 30 ml eingedampft.]
Das Gemisch wird 10 Minuten lang auf Wasserbaddampftemperatur
erhitzt. Der Methylalkohol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Dekantieren
mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in verdünnter Säure gelöst und mit Äther extrahiert.
Jl
und die wäßrige Lösung wird dann mit 5%igem Natriumhydroxid
alkalisch gemacht. Das rohe N-(U-Dimethylamidino)-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid,
das ausfällt, wird gesammelt, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Durch zusätzliches Umkristallisieren
aus Acetonitril/Wasser (1:3) erhält man 2,2 g N- (1,1 - Dimethylamidino) - 2 - (4 - chlorphenoxy)
- 2 - methylpropionamid) (Fp. 1IS bis 120'C).
Beispiel 3 ,0
N'-Methansulfonyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methyipropionamid
4,66 g (0,02 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
in 50 ml Tetrahydrofuran werden im Verlauf von 15 Minuten zu einer Lösung von 2,51 g
(0,021 Mol) des Natriumsalzes des Methansulfonamids in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0 bis 5C unter einer
trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird bei 20C 20 Stunden lang gerührt, und
dann wird das Lösungsmittel im VakinmTabgedampft.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung mit Wasser extrahiert. Das Chloroform wird
verdampft und das Produkt aus n-Butylchlorid auskristallisiert.
Man erhält N-Methansulfonyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
(Fp. 153" bis 155"C).
Beispiel 4
N-Amino-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
N-Amino-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
12,15 g (0,05MoI) Äthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat
und 33 g (0.066 Mol) des Hydrazinhydrats werden gemischt und in einer verschlossenen
Bombe 8 Stunden lang auf 140 C erhitzt. Das erhaltene öl wird bei 0,1 mm destilliert, und die bei 143 bis
145CC siedende Fraktion wird gesammelt. Durch
Verreiben mit Wasser erhält man ein kristallines Pro-819
dukt, das getrocknet und aus Kexan umkristallisiert wird. Man erhält 1,8 g N-Amino-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
(Fp. 81 bis 83CC).
N-Carbamoyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
29,25 g (0,12MoI) Äthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat
und 5,0 g (0,06 Mol) Natriumharnstoff werden zu 25 ml Aceton gegeben, und das Gemisch
wird bei 200C 20 Stundenlang gerührt. 100 ml Wasser
werden zugefügt, und das Gemisch wird mit 6 N-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Die Wasserschicht wird dekantiert und der Rückstand mit 100 ml Äthylalkohol
gerührt. Es werden 1,8 g N-Carbamoyl-2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionamid erhalten,
das aus 50 ml Äthylalkohol umJcristallisiert wird. Man
erhält 1,6 g reines N-Carbamoyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
(Fp. 192 bis 193CC).
Herstellung einer Arzneimittel-Zubereitung
je Kapsel
N-Hydroxy-2-(4-chlorphenoxy)-
2-methylpropionamid 150 mg
Lactose 44 mg
Magnesiumstearat 6 mg
200 mg
Das N - Hydroxy - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionamid wird zu einem Pulver mit einer Korngröße
von weniger als 0,250 mm zerkleinert. Dann werden Lactose und Magnesiumstearat durch ein Sieb
mit einer lichten Maschenweite von 0,250 mm auf das Pulver geseiht. Die vereinigten Bestandteile werden
10 Minuten lang vermischt und dann in trockene Gelatinekapseln Nr. 3 gefüllt.
Claims (1)
1. 2-(4-Ch]orphenoxy)-propionsäureamide der
allgemeinen Forme!
Cl
// V
CH3
O — C — CONHR
O — C — CONHR
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US739147A US3927092A (en) | 1968-06-24 | 1968-06-24 | Amides of 2-{8 halophenoxy (or halophenylthio){9 -alkanoic acids |
| US73914768 | 1968-06-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1931819A1 DE1931819A1 (de) | 1971-01-21 |
| DE1931819C true DE1931819C (de) | 1973-05-10 |
Family
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