DE68916110T2 - Thio-substituierte aromatische Alkohole, Herstellung, Zwischenprodukte und Verwendung. - Google Patents
Thio-substituierte aromatische Alkohole, Herstellung, Zwischenprodukte und Verwendung.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf organische Verbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
- In dem britischen Patent 2 144 422 ist eine Gruppe von thio-substituierten aromatischen Alkoholen der Formel beschrieben
- Diese Verbindungen haben eine antagonistische Wirkung auf Leukotrien-Rezeptoren und sie sind beschrieben als verwendbar (nützlich) bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen (Störungen).
- In der oben angegebenen Formel stellen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; verschiedene Reste dar und R¹ steht insbesondere für eine Hydrocarbylgruppe mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen.
- Eine verwandte Gruppe von Verbindungen, in denen sowohl R² als auch die Phenylgruppe durch Tetrazolyl substituiert sind, ist in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 186 426 beschrieben.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
- worin bedeuten:
- R¹ halogensubstituiertes Alkyl;
- X Alkenylen; wobei R¹-X- 6 bis 34 Kohlenstoffatome enthält;
- R² C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, das substituiert ist durch
- (i) gegebenenfalls geschütztes Carboxyl, Nitril, gegebenenfalls geschütztes Tetrazolyl oder -CONR'R", worin R' und R" jeweils für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen,
- (ii)
- worin R' und R" jeweils für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen, oder
- (iii)
- worin R', R" und R"' jeweils stehen für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
- R² eine Gruppe der Formel bedeutet
- worin R' für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls geschützten Aminosäurerest und R" für -OH oder einen gegebenenfalls geschützten Aminosäurerest stehen; und
- R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls geschütztes Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxyl, gegebenenfalls geschütztes Tetrazolyl, Halogen, Trifluoromethyl, Nitril, Nitro oder -CONR'R", worin R' und R" jeweils für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
- und ihre Salze.
- Wie oben angegeben, wurde bereits gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der ungeschützten Form pharmakologisch aktiv (wirksam) sind in Tests, die ihre antagonistische Wirkung auf Leukotrien-Rezeptoren demonstrieren und ihre Verwendbarkeit bei der Behandlung von allergischen und verwandten Erkrankungen (Störungen) indizieren.
- In der oben angegebenen allgemeinen Formel steht R¹ für eine halogensubstituierte Alkylgruppe, beispielsweise eine Halogen-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkylgruppe. Vorzugsweise handelt es sich dabei um eine halogensubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe. Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe kann beispielsweise sein Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, und ein oder mehr oder alle Wasserstoffatome können durch ein Halogenatom, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, ersetzt sein. Zu Beispielen für die halogensubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe gehören -CF&sub3;, -CHF&sub2;, -CH&sub2;F, CCl&sub3;, -CHCl&sub2;, -CBr&sub3;, -CHBr&sub2;, -CF&sub2;Cl, -CFCl&sub2;, -CF&sub2;Br, -CFBr&sub2;, -CFClBr, -CHFCF&sub3;, -CF&sub2;CF&sub3;, -CHClCF&sub3;, -CCl&sub2;CF&sub3;, -CHBrCF&sub3;, -CBr&sub2;CF&sub3;, -CF&sub2;CHF&sub2;, -CF&sub2;CH&sub2;F, -CF&sub2;CHCl&sub2;, -CF&sub2;CHCl&sub2;, -CF&sub2;CCl&sub3;, -CF&sub2; CHBr&sub2;, -CHFCH&sub2;F, -CHFCHF&sub2;, -CHFCHBr&sub2;, -CFClCH&sub2;F, -CFClCHF&sub2;, -CFClCF&sub2;Br, -(CF&sub2;)&sub7;CF&sub3;, CH(CF&sub3;)&sub2;und -C(CF&sub3;)&sub3;.
- Bevorzugte Beispiele sind Gruppen der Formel CX&sub3; und -CX&sub2;CX&sub3;, worin jedes X unabhängig voneinander ein Halogenatom, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, bedeutet.
- Vorzugsweise weist R¹ mindestens ein Halogenatom an dem endständigen Kohlenstoffatom auf und R¹ steht vorzugsweise für eine halogensubstituierte Methylgruppe, insbesondere Trihalogenmethylgruppe, z.B. für -CF&sub3;, -CCl&sub2;F und -CClF&sub2; und speziell für die Trifluormethylgruppe -CF&sub3;.
- Die Alkenylengruppe X enthält vorzugsweise 5 bis 30 Kohlenstoffatome. X enthält insbesondere 6 bis 20 Kohlenstoffatome und speziell 6 bis 15 Kohlenstoffatome und die Gruppe kann verzweigt sein, obgleich es bevorzugt ist, daß sie unverzweigt ist.
- Die Gruppe X enthält vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 Doppelbindungen und es ist besonders bevorzugt, daß eine Doppelbindung in der 3,4-Position der durch die Formel (I) dargestellten Struktur vorliegt. Beispiele sind solche der Formel
- -YCH=CHCH=CH-
- worin Y steht für -(CH&sub2;)x-, worin x = 3 bis 10, oder (CH&sub2;)yCH=CH-CH&sub2;-CH=CH-, worin y = 0 bis 6. Vorzugsweise bedeuten x = 7 bis 10 und y = 2 bis 5. Zwei besonders bevorzugte Bedeutungen von Y sind -(CH&sub2;)&sub8;- und -(CH&sub2;)&sub4;CH=CH- CH&sub2;-CH=CH-, entsprechend den Werten von x -(CH&sub2;)&sub8;CH=CH- CH=CH- und -(CH&sub2;)&sub4;CH=CH-CH&sub2;-CH=CH-CH=CH-CH=CH-.
- Es sei darauf hingewiesen, daß diese Doppelbindungen Möglichkeiten für isomere cis-trans-Formen bieten. Beispiele für Alkenylengruppen sind
- Wenn R² eine Gruppe der Formel darstellt
- können R' und R" von irgendeiner der bekannten Aminosäuren abgeleitet sein, die duch eine Amid-Brückenbindung gebunden sind, und zu geeigneten Substituenten gehören beispielsweise die folgenden
- die mit dem Schwefelatom, an das sie gebunden sind, die Cysteinyl-, Cysteinylglycinyl- bzw. Glutathionyl-Reste bilden.
- Wenn R² für substituiertes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl steht, hat es vorzugsweise die Formel -(CH&sub2;)zR&sup6;, worin z = 1 bis 5, insbesondere 2 bis 4, wobei die Alkylengruppe gewünschtenfalls verzweigt sein kann, und R&sup6; steht für einen wie oben definierten Substituenten (i), (ii) oder (iii) und ganz besonders bevorzugt für (i). Vorzugsweise wird der Substituent ausgewählt aus Carboxyl, Nitril, Tetrazolyl oder -CONR'R", worin R' und R" jeweils vorzugsweise stehen für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. Die am meisten bevorzugten Substituenten sind Carboxyl und Tetrazolyl und spezielle Beispiel für R² sind -(CH&sub2;)&sub2;COOH und
- Wie oben definiert, können die Gruppen R³, R&sup4; und R&sup5; sein Wasserstoff, gegebenenfalls geschütztes Carboxyl, beispielsweise Carboxyl und C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxyl, gegebenenfalls geschütztes Tetrazolyl, Halogen, Trifluoromethyl, Nitril, Nitro und -CONR'R", worin R' und R" jeweils stehen für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl. Die Tetrazolylgruppe ist vorzugsweise die 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe. Vorzugsweise befindet sich ein einziger Substituent an dem Phenylring und bei dem Substituenten handelt es sich vorzugsweise um Nitril, -CONH&sub2;, Tetrazolyl oder Carboxyl, wobei Säuresubstituenten, wie Tetrazolyl und Carboxyl, von allen die besten sind. Eine maximale biologische Aktivität (Wirksamkeit) weisen die Verbindungen auf, in denen die Tetrazolyl- oder Carboxylgruppe an die ortho- oder meta-Positionen gebunden ist und die am meisten bevorzugten Gruppen sind solche der Formel
- In den oben angegebenen allgemeinen Formeln steht C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl für eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert-Butyl und vorzugsweise für Methyl oder Ethyl. In entsprechender Weise steht eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe für irgendeine derartige Alkylgruppe, die über Sauerstoff an den geeigneten Rest gebunden ist, und Alkoxycarbonyl ist eine Gruppe der Formel ROCO-, worin R eine wie vorsteliend beschriebene C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt.
- Eine spezielle Gruppe der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) sind solche der Formel
- worin bedeuten:
- X -(CH&sub2;)x-CH=CHCH=CH- worin x = 6 bis 10,
- z eine Zahl von 2 bis 4,
- R&sup6; Carboxyl, Nitril, Tetrazolyl oder -CONR'R", worin R' und R" jeweils für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen, und
- R³ Carboxyl, Nitril, Tetrazolyl oder -CONR'R", worin R' und R" jeweils für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen.
- R³ und R&sup6; bedeuten vorzugsweise jeweils Carboxyl oder Tetrazolyl.
- Wenn Substituenten an der Verbindung der Formel (I) während der Herstellung geschützt werden müssen, können sie durch konventionelle Schutzgruppen geschützt werden. Verbindungen mit solchen geschützten Carboxyl-, Aminosäurerest- und Tetrazolyigruppen liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Errindung, obgleich die bevorzugten Verbindungen mit optimalen biologischen Eigenschaften die von ihnen abgeleiteten ungeschützten Verbindungen sind.
- Carboxy-Schutzgruppen sind die bekannten Ester-bildenden Gruppen, wie sie für den vorübergehenden Schutz von sauren Carbonsäuregruppen verwendet werden. Beispiele für solche Gruppen, wie sie allgemein verwendet werden, sind leicht hydrolysierbare Gruppen, wie Arylmethylgruppen, Halogenalkylgruppen, Trialkylsilylgruppen, Alkylgruppen und Alkenylgrupen. Eine bevorzugte geschützte Carboxylgruppe ist die C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe Andere Carboxy- Schutzgruppen sind solche, wie sie von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry", Kapitel 5, beschrieben sind. Die Amino-Schutzgruppen, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind ebenfalls konventionelle Schutzgruppen. Beispiele für solche Gruppen sind Trihalogenacetylgruppen, insbesondere die Trifluoroacetylgruppe. Diese Gruppen sind in dem Stand der Technik allgemein bekannt und sie werden beispielsweise diskutiert von M. Bodansky, Y.S. Klausner und M.A. Ondetti in "Peptide Synthesis", 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons. Eventuelle freie Hydroxygruppen, die in der erfindungsgemäßen Verbindung vorhanden sind, können ebenfalls erforderlichenfalls geschützt werden. So kann beispielsweise eine Hydroxygruppe an dem Phenylkern durch eine konventionelle, labile, ätherbildende Schutzgruppe geschützt werden, beispielsweise einen mit Dihydropyran gebildeten Äther oder Methylvinyläther oder durch Ester, die gebildet werden mit den niederen Alkylcarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, oder solchen halogenierten Säuren, z.B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder β,β-Dichlorpropionsäure. Außerdem ist es üblicherweise erforderlich, während des Herstellungsverfahrens eine Tetrazolylgruppe zu schützen, und zu geeigneten Schutzgruppen für disen Zweck gehören die Trityl- und Benzhydrylgruppen, die durch Umsetzung mit dem geeigneten Halogenid in Gegenwart einer Base, beispielsweise durch Umsetzung des Tetrazolyl-Reaktanten mit Tritylchlorid und Triethylamin, gebildet werden.
- Wenn die Verbindung der Formel (I) eine saure Funktion trägt, können Basenadditionssalze hergestellt werden und diese sind als Teil der vorliegenden Erfindung anzusehen. Beispiele für solche Salze sind diejenigen, die abgeleitet sind von Ammoniumhydroxid und Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten, sowie Salze, die abgeleitet sind von aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen und Hydroxyalkylaminen. Zu Basen, die für die Herstellung dieser Salze besonders geeignet (vorteilhaft) sind, gehören Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin. Das Kalium- und Natriumsalz, die zusammen mit anderen die pharmazeutisch akzeptablen Salze bilden, sind besonders bevorzugt, es ist jedoch selbstverständlich, daß auch andere, nicht pharmazeutisch akzeptable Salze innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, da sie brauchbar (nützlich) sein können zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der freien Verbindung.
- Wenn die Verbindung der Formel (I) eine basische Funktion aufweist, können Säureadditionssalze hergestellt werden und diese liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. Beispiele für solche Salze sind diejenigen, die abgeleitet sind vorzugsweise von nicht-toxischen anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, sowie die Salze, die abgeleitet sind von vorzugsweise nicht-toxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, aromatischen Säuren und aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren.
- Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Formel (I) chirale Zentren an den die Hydroxy- und SR²- Gruppen tragenden Kohlenstoffatomen aufweisen und daß daher die stereoisomeren Formen R,R; S,S; R,S; und S,R existieren und eine bevorzugte stereospezifische Form ist 1S,2R. Es sind auch andere chirale Zentren möglich, je nach Art der verschiedenen Substituenten, die zu weiteren stereoisomeren Formen führen können. Außerdem weist der Alkenylen-Rest, wie oben angegeben, isomere cis-trans-Formen auf. Alle diese Stereoisomeren und ihre racemischen Mischungen liegen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. Isomere können aus den racemischen Mischungen durch konventionelle Verfahren isoliert werden, beispielsweise durch die Herstellung von Diastereoisomeren mit nachfolgender Freisetzung der Enantiomeren oder alternativ können sie nach Verfahren hergestellt werden, die dazu bestimmt sind, das reine Isomere zu liefern.
- Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der oben angegebenen Formel (I), das umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel
- worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
- mit einem Thiol der Formel
- R²SH
- woran sich gegebenenfalls die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen anschließt, oder durch Interkonversion (wechselseitige Umwandlung) einer R²-, R³-, R&sup4;- oder R&sup5;- Gruppe.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit dem Thiol wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem Alkohol, z.B. in Methanol, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Triethylamins, und bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC. Thiol-Reaktanten, die ein potentielles Anion enthalten, insbesondere wenn es für die Thiolgruppe sterisch geschlossen ist, werden zweckmäßig vor der Umsetzung geschützt.
- Es sei darauf hingewiesen, daß es erwünscht sein kann, eventuelle Schutzgruppen, die an das Reaktionsprodukt gebunden sind, zu entfernen. Solche Reaktionen können leicht durchgeführt werden durch Verwendung einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B Lithiumhydroxid in Tetrahydorfuran oder Kaliumcarbonat in Methanol, bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC, oder durch Verwendung einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, zur Entfernung von Schutzgruppen aus Tetrazolyl oder durch Reduktion im Falle der geschützten Aminogruppen unter Anwendung bekannter Verfahren, wie sie beispielsweise von den obengenannten Autoren beschrieben sind.
- Es sei auch darauf hingewiesen, daß einer oder mehr der Substituenten an der R¹-Gruppe oder an den R³-, R&sup4;- und R&sup5;-Gruppen gewünschtenfalls ineinander umgewandelt werden können. Häufig ist es bevorzugt, je nach Art der Gruppe, daß diese wechselseitigen Umwandlungen nach der Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit dem Thiol durchgeführt werden.
- So können beispielsweise Verbindungen, in denen R³, R oder R&sup5; für C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl steht, oder in denen R² eine solche Gruppe trägt, durch Hydrolyse mittels einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. mit Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran, in die entsprechende freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Solche Verfahren sind im Stand der Technik bereits bekannt. Umgekehrt können Verbindungen, in denen R³, R&sup4; oder R&sup5; für C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl steht oder R² eine solche Gruppe aufweist, aus der freien Säure hergestellt werden durch Veresterung der freien Carboxylgruppe mit dem geeigneten Alkohol oder durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base. Salze der freien Säure können natürlich einfach durch Umsetzung mit Alkali hergestellt werden.
- Verbindungen, in denen R³, R&sup4; oder R&sup5; für -CONR'R" stehen oder in denen R² eine -CONR'R"-Gruppe trägt, können hergestelt werden
- (i) durch Umsetzung einer Verbindung mit einem geeigneten Alkoxycarbonyl-Substituenten mit Ammoniak oder dem geeigneten Amin der Formel R'R"NH,
- (ii) durch Umsetzung eines Amins der Formel R'R"NH mit dem geeigneten Acylchlorid, das seinerseits aus dem freien Carboxylderivat durch Umsetzung mit Thionylchlorid hergestellt werden kann, oder
- (iii) durch Umsetzung des Säurederivats mit einem geeigneten Amin in Gegenwart eines Carbodiimids. Solche Reaktionen sind im Stand der Technik bereits bekannt.
- Verbindungen, in denen R³, R&sup4; oder R&sup5; eine Nitrilgruppe darstellt oder R² eine solche Gruppe aufweist, können hergestellt werden durch Dehydratation des geeigneten Amids (-CONH&sub2;) unter Verwendung eines geeigneten Dehydratationsmittels, wie z.B. einer Mischung aus Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff.
- Verbindungen, in denen R³, R&sup4; oder R&sup5; Tetrazolyl darstellt oder R² eine solche Gruppe aufweist, können hergestellt werden durch Umsetzung des wie oben hergestellten Cyanoderivats mit beispielsweise Tributylzinnazid oder Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid. Salze können aus den entsprechenden Tetrazolylderivaten durch Zugabe einer Base unter Anwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
- Es sei darauf hingewiesen, daß die Stufen zur Entfernung der Schutzgruppe oder der wechselseitigen Umwandlung der Gruppen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, die am beguemsten ist und zur Maximierung der Ausbeute.
- Die Reaktanten der Formel R²SH sind bekannte Verbindungen (vgl. z.B. das britische Patent 2 144 422 und die europäische Patentpublikation 0 298 583) oder sie können nach in dem Stand der Technik an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Wenn sie Amino- oder Carboxylgruppen tragen, kann eine vorteilhafte Ausbeute erzielt werden, wenn diese Gruppen zuerst geschützt werden, dieses anfängliche Schützen ist jedoch keineswegs in allen Fällen erforderlich.
- Die Verbindungen der Formel (II) und ihre Salze sind neu und sie stellen einen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Sie können hergestellt werden durch die Wittig-Reaktion zwischen einem Phosphoniumsalz der Formel
- R'-X'-CH&sub2;P Ph&sub3;Br
- worin X' eine geeignete Alkylen- oder Alkenylen-Gruppe darstellt, in Gegenwart einer Base, wie Butyllithium, mit einem Aldehyd der Formel (III) oder (IV)
- Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -110 bis 0ºC.
- Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Zwischenprodukte (vgl. z.B. das britische Patent 2 144 422) und sie können auf zwei Hauptwegen hergestellt werden. Erstens können sie hergestellt werden als racemische Mischungen durch Oxidation eines Aldehyds der Formel
- mit beispielsweise Wasserstoffperoxid und Natriumhydrogencarbonat in methanolischer Lösung.
- Der Aldehyd der Formel (III) kann seinerseits in einen solchen der Formel (IV) umgewandelt werden durch Umsetzung mit Formylmethylentriphenylphosphoran.
- Alternativ können die Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden durch Oxidation eines Epoxyalkohols der Formel
- mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise mit Chromtrioxid in Pyridin oder Dimethylsulfoxid und Oxalylchlorid in Dichlormethan.
- Die Verbindungen der Formel (VI) können in stereospezifischer Form hergestellt werden und da die sterische Konfiguration bei der Oxidation beibehalten wird unter Bildung des Aldehyds der Formel (III) und schließlich der Formel (IV), kann dieser Wege zur Herstellung von stereospezifischen Verbindungen der Formel (I) angewendet werden.
- Die Verbindungen der Formel (VI) werden hergestellt aus dem Allylalkohol
- unter Verwendung eines Reagens, wie Titanisopropylat und t-Butylhydroperoxid, als Epoxidationsmittel in Gegenwart von L- oder D-Dialkyltartrat, wobei man das S,S- oder R,R- Epoxid mit dem obengenannten E-Olefin erhält. Wenn das Z- Olefin als Ausgangsmaterial verwendet wird, erhält man die entsprechenden S,R- und R,S-Stereoisomeren.
- Die Verbindungen der Formel (VII) können aus dem geeigneten Benzaldehyd über eine Reaktionsfolge hergestellt werden, die umfaßt die Umsetzung mit Malonsäure zur Bildung des Zimtsäurederivats, die Behandlung mit Oxalylchlorid unter Bildung des Säurechlorids und die Reduktion mit einem Reagens wie Lithium-tri-t-butoxyaluminohydrid.
- Die Verbindungen der Formel (V) können aus dem geeigneten Halogenid, beispielsweise aus R¹X'-CH&sub2;Br, synthetisiert werden durch Umsetzung mit Triphenylphosphin. Der Halogenid-Reaktant kann synthetisiert werden durch Anwendung einer Kupfer-katalysierten Grignard-Kupplungsreaktion.
- Das folgende Reaktionsschema zeigt Beispiele für die Wege, auf denen bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können.
- a) Magnesium
- b) Dibromhexan, Lithiumchlorid und Kupfer(I)chlorid
- c) Triphenylphosphin
- d) Natriumbistrimethylsilylamid
- e) Epoxid der Formel (IV)
- f) Thiol der Formel R²SH und Kalium-t-butylat
- g) Säure (Ameisensäure)
- h) Thiol der Formel R²SH und Triethylamin
- i) Säure (Ameisensäure)
- j) Base (Kaliumcarbonat)
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch aktiv (wirksam) als Leukotrien-Antagonisten. Dies hat sich gezeigt bei einem in vitro-Test mit Meerschweinchen-Ileum-Segmenten in Konzentrationen von 10 ng bis 50 ug pro ml nach dem Verfahren von Schild, (Brit. J. Pharm." 2, 197-206 (1947) (die ungeschützten Verbindungen der Formel (I), die in den folgenden Beispielen beschrieben sind, wiesen eine IC&sub5;&sub0; gegenüber LTD&sub4; von weniger als 10&supmin;&sup5; molar auf). Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch aktiv in dem in vivo-Meerschweinchen-Lungenfunktionstest nach Austen und Drazen, "J. Clin. Invest.", 53, 1679- 1685 (1974), bei intravenösen Dosiswerten von 0,05 ug bis 5,0 mg/kg und bei dem modifizierten "Herxheimer"-Test ("Journal of Physiology (London)", 117, 251 (1952)) in Dosen von 25 bis 200 mg/kg. Der "Herxheimer"-Test basiert auf durch LTD&sub4; induzierten Bronchospasmen bei Meerschweinchen, die einem Asthmaanfall beim Menschen sehr ähneln.
- Die Verbindungen sind daher indiziert für die therapeutische Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, an denen Leukotriene beteiligt sind. Dazu gehören allergische Reaktionen des Lungensystems, bei denen Leukotriene, wie angenommen wird, ursächliche Mediatoren der Bronchospasmen sind, beispielsweise bei allergischen Lungenstörungen, wie Extrinsic-Asthma und industriellem Asthma, z.B. der Farmer-Lunge und der Pigeon Fanciers-Lunge, und bei dem Respiratory-Distress-Syndrom (Atemstillstand-syndrom) bei Erwachsenen und bei anderen entzündlichen Störungen, wie sie beispielsweise verbunden sind mit akuten oder chronischen Infektionserkrankungen, wie allergischen Hauterkrankungen, ektopischen und atopischen Ekzemen, Psoriasis, Kontakt-Hypersensibilität und angioneurotischen Ödemen, Bronchitis und cystischer Fibrose (Mucoviscidose) und rheumatischem Fieber.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch verwendbar für die Behandlung von Cardiovasculärerkrankungen, wie z.B. des septischen Schocks und von ischämischen Herzerkrankungen, wie z.B. der Coronararterienerkrankung und des Myocardinfarkts, von cerebrovasculären Erkrankungen, von Nieren- und Lebererkrankungen, beispielsweise der Nierenischämie und dem Hepatorenal-Syndrom, wie ihre Aktivität in dem von R.E. Shipley und J.H. Tilden in "Proc.Soc. Exp. Biol.Med." 64, 453-455 (1947), beschriebenen Test gezeigt hat.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch akzeptablen Träger in Kombination mit der Verbindung der Formel (I) in ungeschützter Form oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon enthält.
- Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise auf oralem oder rektalem Wege, topisch oder parenteral, beispielsweise durch Injektion oder Infusion und insbesondere durch Inhalation, wobei sie üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Diese Zusammensetzungen werden hergestellt auf eine auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannte Weise und sie enthalten normalerweise mindestens eine aktive Verbindung. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der aktive Bestandteil (Wirkstoff) in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt und/oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder in Form eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnmungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehiculum, Exzipient oder Medium für den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) fungiert. Die Zusammensetzung kann in Form von Tabletten, Pillen, Sachets, Kachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen und -suspensionen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Für die Verabreichung durch Inhalation gehören zu speziellen Formen der Präsentation (Darreichung) Aerosole, Zerstäuber und Verdampfer. Zu geeigneten Darreichungsformen für die parenterale Verabreichung gehören injizierbare Lösungen und Suspensionen und Infusionen. Diese Formulierungen können vorzugsweise enthalten einen Komplexbildner, z.B. eine modifizierte Stärke, wie β-Cyclodextrin oder ein Protein, wie Human-Serumalbumin oder ein Lecithin.
- Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propyl-hydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können, wie auf diesem Gebiet an sich bekannt, formuliert werden für die schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des aktiven Bestandteils (Wirkstoffs) nach Verabreichung an den Patienten.
- Wenn die Zusammensetzungen in einer Einheitsdosierungsform formuliert werden, ist es bevorzugt, daß jede Einheitsdosierungsform 1 bis 500 mg, beispielsweise 5 bis 100 mg, des aktiven Materials (Wirkstoffes) enthält. Der hier verwendete Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge des aktiven Materials (Wirkstoffes) enthält, die so berechnet ist, daß sie den gewünschten therapeutischen Effekt ergibt in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger. Alternativ kann, wie oben angegeben, die Formulierung in Form einer injizierbaren Lösung oder Suspension oder in Form einer Infusion vorliegen, wobei in diesem Falle sie vorzugsweise 1 bis 50 mg des aktiven Materials (Wirkstoffes) pro ml enthält.
- Die aktiven Verbindungen sind wirksam über einen breiten Dosierungsbereich und dazu gehören beispielsweise Dosierungen pro Tag, die normalerweise innerhalb des Bereiches von 0,001 oder 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 0,05 bis 10 mg/kg, liegen. Selbstverständlich wird jedoch die verabreichte Menge vom Arzt festgelegt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände, wie z.B. des Zustandes, der behandelt werden soll, der Wahl der Verbindung, die verabreicht werden soll, und dem gewählten Weg der Verabreichung, und deshalb wird der Bereich der vorliegenden Erfindung durch die oben angegebenen Dosierungsbereiche keineswegs beschränkt.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- Eine Lösung von 1-Bromo-4,4,4-trifluorobutan (4,75 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam zu einer gerühren Suspension von Magnesiumspänen (1,2 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) unter Stickstoff bei 40ºC zugegeben, wobei ein kleiner Jodkristall zugesetzt wurde, um die Reaktion zu initiieren. Die Mischung wurde weitere 20 min lang bei 40ºC gerührt, dann wurde die klare Lösung von dem überschüssigen Magnesium abdekantiert und über einen Zeitraum von 1 h in eine gerührte Lösung von 1,6-Dibromhexan (6,0 g), wasserfreiem Lithiumchlorid (30 mg) und wasserfreiem Kupfer(I)chlorid (50 mg) in trockenem Tetrahyydrofuran (50 ml) unter Stickstoff bei 0 bis 5ºC zugetropft. Die Lösung wurde weitere 2 h lang unter Kühlen gerührt, dann auf Eis/verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde an einer Siliciumdioxid-Säule chromatographiert, wobei mit Hexan eluiert wurde, wobei man das Produkt in Form eines farblosen Öls erhielt, Kp. 47-48ºC/0,05 mm Hg.
- Eine gerührte Lösung von 1-Bromo-10,10,10-trifluorodecan (4,75 g) und Triphenylphosphin (4,53 g) in Acetonitril (100 ml) wurde 3 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, in Toluol gelöst und die Lösung wurde mit Äther verdünnt, wobei man das Produkt als hygroskopischen Feststoff erhielt.
- 3-Cyanozimtsäure (200 g) wurde mit Diethyläther (3333 ml), Oxalylchlorid (100,8 ml) und Dimethylformamid (2 ml) behandelt und 5,5 h lang in einem durch ein Siliciumdioxid-Rohr verschlossenen Behälter gerührt. Die Lösung wurde von dem unlöslichen Material abfiltriert und zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßgelber bis weißer Feststoff zurückblieb, der bei 40 bis 50ºC/Hochvakuum getrocknet wurde, wobei man das Säurechlorid mit einem Schmelzpunkt von 105ºC erhielt.
- NaBH&sub4;-Al&sub2;O&sub3; (1219 g) (hergestellt nach Santaniello, Ponti and Manzocchi, "Synthesis", 1978, 891, jedoch unter Vorwendung von Woelm Alumina N anstelle des angegebenen Typs; das gebildete Reagens enthielt 2,04 mmol NaBH&sub4; pro Gramm) wurde bei Raumtemperatur in Diethyläther (6340 ml) gerührt und das Säurechlorid (200 g) aus (3) (i) in Äther (7800 ml) wurde während einer Stunde zugetropft. Die Temperatur stieg von 20 auf 27ºC und war 1 h nach Beendigung der Zugabe auf 26ºC gefallen. Die Mischung wurde insgesamt 1,5 h lang nach Beendigung der Säurechlorid-Zugabe gerührt. Das Aluminiumoxid wurde abfiltriert und mit Äther (3 x 2 l) gewaschen, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das beim Lagern in einem Kühlschrank fest wurde. Der fest Alkohol wies einen Schmelzpunkt < 50ºC auf.
- 3-Cinnamylalkohol (292,97 g), Dimethylformamid (914 ml), Triethylaminhydrochlorid (558,7 g) und Natriumazid (358,85 g) wurden in einen Kolben gegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff durchgeführt und nach der Zugabe der gesamten Reaktanten wurde erhitzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung erreichte 1 bis 2 h nach Beginn des Erhitzens 100ºC und die Lösung wurde 8 h lang auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde in einen 10 l-Kolben überführt, mit Wasser (2944 ml) behandelt, gerührt und auf 10ºC (Eisbad) abgekühlt, mit konzentrierter HCl (736 ml) behandelt und 2,5 h lang gerührt, während die Temperatur von 20 auf 5ºC fiel. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser (3 x 2 l und 1 x 1 l) gewaschen und getrocknet, zunächst 1,5 h lang in einem Fließbett-Trockner, dann bei 60ºC/Hochvakuum, wobei man 3-(5-Tetrazolyl)cinnamylalkohol mit einem Schmelzpunkt von 174ºC erhielt.
- Zu einer Lösung von 3-[3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-2- propenol des obigen Abschnitts (iii) (2,02 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde Triethylamin (1,5 ml) zugegeben, danach wurde Triphenylchlormethan (2,8 g) in trockenem Dichlormethan zugegeben. die Lösung wurde 90 min lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (50 ml) und danach mit einer Natriumbicarbonatlösung (5 %; 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein blaßbraunes viskoses Öl erhielt, das beim Stehenlassen zu einem cremefarbenen Feststoff kristallisierte.
- (L-(+)-Dimethyltartrat (1,85 g) wurde in trockenem Dichlormethan (10 ml) zu einer gerührten Lösung von Titan(IV)isopropylat (3,1 ml) in trockenem Dichlormethan (30 ml) unter Stickstoff bei -20 bis -25ºC zugetropft. Die Lösung wurde 10 min lang gerührt und es wurde eine Lösung von 3-[3-(2-Triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-2- propenol (4,5 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) zugegeben, danach wurde eine 3,7 M Lösung von t-Butylhydroperoxid in Toluol (6,7 ml) zugegeben, in beiden Fällen bei -20 bis -25ºC. Die blaß-orangefarbene Lösung wurde 3 h lang in einem Gefrierschrank stehen gelassen. Zu der gerührten Lösung wurde wäßrige Weinsäure (10 %; 50 ml) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang gerührt, filtriert und abgetrennt. Die Dichlormethanschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Das Öl wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man ein blaßgelbes Öl erhielt. Das Öl wurde an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von Diethyläther und Hexan (2:1) chromatographiert und die erforderlichen Fraktionen wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen farblosen kristallinen Feststoff erhielt.
- Eine Lösung von trockenem Dimethylsulfoxid (8,9 ml) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde über einen Zeitraum von 12 min zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (5,2 ml) in Dichlormethan (100 ml) unter Stickstoff bei -60ºC zugegeben. Die Lösung wurde weitere 5 min lang bei -60ºC gerührt, dann wurde eine Lösung der Verbindung der obigen Stufe (v) (23 g) in Dichlormethan (100 ml) über einen Zeitraum von 20 min zugegeben. Die Mischung wurde weitere 15 min lang bei -60ºC gerührt, dann wurde Triethylamin (18 ml) über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Die Mischung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, es wurde fester Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd (13 g, 42,8 mmol) zugegeben und die Mischung wurde 16 h lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther (3 x 250 ml) extrahiert, der Extrakt wurde eingedampft und der Rückstand wurde an einer Siliciumdioxid-Säule chromatographiert, wobei mit Äther:Hexan (3:1) eluiert wurde, wobei man das Produkt in Form eines blassen Feststoffs erhielt.
- Eine 1 M Lösung von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (7,7 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 10,10,10-Trifluorodecyl-triphenylphosphoniumbromid (4,0 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft. Die orangefarbene Mischung wurde 40 min lang gerührt, dann auf -90 bis -100ºC abgekühlt und es wurde eine Lösung von (1S,2S)-5-(3-(1,2-oxido-5-oxopent-3(E)-enyl)phenyl]-2-trityl-2H-tetrazol (3,6 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugetropft. Die Mischung wurde weitere 40 min lang bei -80 bis -90ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt wurde eingedampft. Nach dem Chromatographieren des Rückstandes an einer Siliciumdioxid-Säule, wobei mit Äther:Hexan (1:2) eluiert wurde, erhielt man das Produkt in Form eines klaren Gummis (Harzes).
- Eine Lösung von (1S,2S)-5-[3-(1,2-oxido-15,15,15- trifluoropentadeca-3(E)5(Z)-dienyl)phenyl]-2-trityl-2H-tetrazol (2,0 g), Methyl-3-mercapto-propionat (0,5 ml) und Triethylamin (3 ml) in Methanol (30 ml) wurde 16 h lang unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde an einer Siliciumdioxid-Säule chromatographiert, wobei mit Äther:Hexan (1:1) eluiert wurde, wobei man das Produkt in Form eines farblosen Öls erhielt.
- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ; 1.2-1.6 (12p), 2.0-2.2 (4p, -CH&sub2;CF&sub3; und C &sub2;-CH=), 2.6, 2.8 (2p, 2p, -CH&sub2;CH&sub2;S), 3.64 (3p, CO&sub2;Me), 3.68 (1p, CHS), 4.83 (1p, CHO), 5.6, 6.4 (1p, 1p, -CH=CH-, trans), 5.4, 6.0 (1p, 1p, -CH=CH-, cis), 7.1-7.5, 8.1 (19p, Ar).
- Eine Lösung von (1S, 2R)-5-[3-(1-Hydroxy-2-{2-methoxycarbonylethylthio}-15,15,15-trifluoropentadeca-3(E)5(Z)- dienyl)phenyl]-2-trityl-2H-tetrazol (2,5 g, 3,2 mmol) in Äther (50 ml) wurde mit 50 %iger Ameisensäure (50 ml) verdünnt und die Mischung wurde 4 h lang gerührt, dann wurde sie eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Methanol (150 ml) wurde mit einer 0,5 M Kaliumcarbonatlösung (150 ml) verdünnt und die Mischung wurde 16 h lang gerührt und auf 120 ml eingeengt. Diese Mischung wurde mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigchromatographie (RP-HPLC) an einer Säule von mit C&sub1;&sub8;-abgeschlossenem Siliciumdioxid gereinigt, wobei mit Methanol:Wasser:Essigsäure (75:25:0,1) eluiert wurde, wobei man das Hauptprodukt in Form eines gummiartigen (harzartigen) Feststoffes erhielt, das in Äther/Hexan kristallisierte.
- NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ; 1.2-1.6 (12p), 2.0-2.2 (4p, -CH&sub2;CF&sub3; und -C &sub2;CH=), 2.52, 2.67 (2p, 2p, -CH&sub2;CH&sub2;S), 3.7 (1p, CHS), 4.85 (1p, CHO), 5.45, 6.3 (1p, 1p, -CH=CH-, trans), 5.35, 5.96 (1P, 1p, -CH=CH-, cis), 7.55, 7.95, 8.05 (4p, Ar).
- Die Verbindung wurde durch RP-HPLC als Nebenprodukt aus den in Beispiel 1 beschriebenen Reaktionen isoliert.
- NMR (300 MHz, CH&sub3;OD) δ; 1.3-1.6 (12p), 2.0-2.2 (4p, -CH&sub2;CF&sub3; und -C &sub2;CH=), 2.5, 2.66 (2p, 2p, -CH&sub2;CH&sub2;S), 3.62 (1p, CHS), 4.86 (1p, CHO), 5.6, 6.0 (2p, 2p, -CH=CH-CH=CH-), 7.5-7.9, 8.11 (40, Ar).
- Acrylnitril (21,4 g) wurde zu einer Lösung von Benzylmercaptan (49,6 g) und Triethylamin (4 ml) in Methanol (400 ml) zugetropft. Dies führte zu einer exothermen Reaktion und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde von Raumtemperatur auf 35ºC ansteigen gelassen. Nach 10 min war die Reaktion nahezu beendet, wie durch TLC gezeigt wurde, wobei noch eine Spur von nicht-umgesetztem Thiol vorhanden war. Dann wurde weiteres Acrylnitril (0,5 g) zugegeben, um den Rest des Thiols zu verbrauchen. Nach weiteren 10 min wurde die Lösung eingedampft, wobei man die Titelverbindung (69,0 g) in Form eines blaßgelben Öls erhielt.
- Eine Mischung von 3-(Benzylthio)propionitril (33,30 g), Natriumazid (61,14 g) und Ammoniumchlorid (50,33 g) in trockenem Dimethylformamid (220 ml) wurde 20 h lang bei 120ºC gerührt. Dann wurden weiteres Natriumazid (24,50 g) und Ammoniumchlorid (20,13 g) zugegeben und das Erhitzen wurde weitere 6 h lang bei 120ºC fortgesetzt.
- Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch aus Eis/Wasser und 2 molarer Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden ihrerseits mit einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung extrahiert und die basischen Extrakte wurden vorsichtig mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes erhielt, F. 80-82ºC.
- 5-[2-Benzylthioethyl]-1H-tetrazol (15,00 g) wurde portionsweise als Feststoff zu einer Lösung von Natriummetall (7,84 g) in flüssigem Ammoniak (200 bis 300 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 20ºC unter einem Trockenrohr (Silicagel) 2 h lang gerührt und dann sehr vorsichtig mit Methanol (100 ml) abgeschreckt. Das überschüssige Ammoniak wurde unter einem Stickstoffstrom entfernt und der Rückstand wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhielt (7,15 g), F. 104 bis 106ºC.
- Eine gerührte Mischung von (1S,2S)-5-[3-(1,2-Oxido- 15,15,15-trifluoropentadeca-3(E)5(Z)-dienyl)phenyl]-2-trityl-2H-tetrazol (Beispiel 1(2)(vii), 0,5 g), 5-(2-Mercaptoethyl)-1H-tetrazol (0,20 g) und Kalium-t-butylat (0,42 g) in t-Butanol (10 ml) wurde 4 h lang unter Stickstoff auf 35ºC erhitzt. Die Mischung wurde auf Eis/Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde eingedampft und eine Lösung des Rückstandes in Äther (20 ml) und 50 %iger Ameisensäure (20 ml) wurde 6 h lang gerührt, dann eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Äther wurde mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung extrahiert, der wäßrige Extrakt wurde sofort angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde durch RP-HPLC gereinigt (C-18-Siliciumdioxid, Methanol:Wasser:Essigsäure = 70:30:0,1), wobei man das Produkt in Form eines klebrigen Feststoffes erhielt.
- NMR (300 MHz, CD&sub3;OD), δ; 1.1-1.6 (12p), 2.0-2.2 (4p, -CH&sub2;CF&sub3; und -CH&sub2;CH=), 2.87, 3.19 (2p, 2p, -CH&sub2;CH&sub2;S), 3.60 (1p, CHS), 4.87 (1p, CHO), 5.6, 6.2 (1p, 1p, -CH=CH-, trans), 5.35, 5.9 (1p, 1p, -CH=CH-, cis), 7.5-7.9, 8.9 (4p, Ar).
- Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt unter Verwendung des geeigneten Dibromalkans in der Stufe 1(i).
- NMR (300 MHz, CH&sub3;OD) δ; 1.2-1.6 (16p), 2.0-2.2 (4p, -CH&sub2;CF&sub3; und -C &sub2;CH=), 2.52, 2.66 (2p, 2p, -CH&sub2;CH&sub2;S), 3.67 (1p, CHS), 4.9 (1p CHO), 5.45, 6.30 (1p, 1p, -CH=CH-, trans), 5.35, 5.96 (1p, 1p, -CH=CH-, cis), 7.54, 7.91, 8.01 (4p, Ar).
- Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt unter Verwendung des geeigneten Dibromalkans in der Stufe 1(i).
- NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ; 1.2-1.6 (8p) 2.0-2.2 (4p, -CH&sub2;CF&sub3;,und -C &sub2;CH=), 2.50, 2.55 (2p,2p,-CH&sub2;CH&sub2;S), 3.70 (1p CHS), 5.65, 6.25 (1p, 1p, -CH=CH-, trans), 5.35, 5.98 (1p, 1p, -CH=CH-, cis), 7.55, 7.95, 3.02 (4p, Ar).
- Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt unter Verwendung von 1H,1H,2H,2H-Perfluorodecyljodid (erhältlich von der Firma Fluorochem Limited) in der Stufe 1(ii).
- NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ; 2.50, 2.65 (2p,2p, -CH&sub2;CH&sub2;S) 3.04 (2p, C&sub8;F&sub1;&sub7;CH&sub2;-) 5.35, 6.29 (1p, 1p, -CH=CH-, cis) 5.87, 6.33 (1p,1p, -CH=CH-, trans) 7.3, 7.90, 7.99 (4p, Ar).
- Jede weiche Gelatinekapsel enthält:
- aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 150 mg
- Arachisöl (Erdnußöl) 150 mg
- Nach dem Vermischen wird die Mischung unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in weiche Gelatinekapseln eingefüllt.
- Jede Kapsel enthält:
- aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 50 mg
- PEG 4000 250 mg
- Das PEG 4000 wird geschmolzen und mit dem aktiven Bestandteil (Wirkstoff) gemischt. Während sie noch geschmolzen ist, wird die Mischung in Kapselhüllen eingefüllt und abkühlen gelassen.
- aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 10 mg
- Ethanol 50 mg
- Dichlorodifluoromethan (Treibmittel 12) 658 mg
- Dichlorotetrafluoroethan (Treibmittel 114) 282 mg
- Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wird in Ethanol gelöst. Das Konzentrat wird in extrudierte Aluminium-Dosen für Inhalations-Aerosole eingefüllt. Die Dosen werden mit dem Treibmittel 12 entgast und mit einem geeigneten Dosierventil verschlossen. Das Volumen des bei der Betätigung ausgestoßenen Produkts beträgt 50 ul oder 100 ul entsprechend 0,5 bis 1 mg aktiven Bestandteil (Wirkstoff).
Claims (12)
1. Verbindung der Formel
worin bedeuten:
R¹ halogensubstituiertes Alkyl;
X Alkenylen; wobei R¹-X- 6 bis 34 Kohlenstoffatome
enthält;
R² C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, das substituiert ist durch
(i) gegebenenfalls geschütztes Carboxyl, Nitril,
gegebenenfalls geschütztes Tetrazolyl oder
-CONR'R", worin R' und R" jeweils für
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen,
(ii)
worin R' und R" jeweils für
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen, oder
(iii)
worin R', R" und R"' jeweils
stehen für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
R² eine Gruppe der Formel bedeutet
worin R' für Wasserstoff oder einen
gegebenenfalls geschützten Aminosäurerest und R" für -OH
oder einen gegebenenfalls geschützten
Aminosäurerest stehen; und
R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls
geschütztes Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Hydroxyl,
gegebenenfalls geschütztes Tetrazolyl,
Halogen, Trifluoromethyl, Nitril, Nitro oder
-CONR'R", worin R' und R" jeweils für
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
und ihre Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ für
halogensubstituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und X für C&sub5;&submin;&sub3;&sub0;-Alkenylen
stehen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R² steht für
C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, substituiert durch COOR', Nitril,
gegebenenfalls geschütztes Tetrazolyl oder -CONR'R", worin R' und
R" jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen; und
worin R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils stehen für Wasserstoff,
Carboxyl, C&sub2;&submin;&sub5;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Hydroxyl, gegebenenfalls geschütztes Tetrazolyl, Halogen,
Trifluoromethyl, Nitril, Nitro oder -CONR'R", worin R' und
R" jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in
der R¹ an dem endständigen Kohlenstoffatom mindestens ein
Halogenatom aufweist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in
der R¹ für -CF&sub3; steht.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, in der X für Alkenylen steht, das 6 bis 15
Kohlenstoffatome enthält.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, in der die Alkenylengruppe 2 bis 4 Doppelbindungen
enthält.
8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin X für -(CH&sub2;)x-CH=CH-CH=CH-, worin x = 6 bis 10, z
für eine Zahl von 2 bis 4, R&sup6; für Carboxyl oder
Tetrazolyl
und R³ für Carboxyl oder Tetrazolyl stehen,
oder ein Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich
handelt um
(1S,2R)-5-[3-(1-Hydroxy-2-(2-1H-tetrazol-5-ylethylthio)-
15,15,15-trifluoropentadeca-3(E)5(Z)-dienyl)phenyl)-1H-tetrazol.
10. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung
nach Anspruch 1 in ungeschützter Form zusammen mit einem
pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
dafür enthält.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, das umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der
Formel
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und X die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einem Thiol der Formel
R²SH
worin R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat,
woran sich gegebenenfalls anschließt die Entfernung
irgendwelcher Schutzgruppen oder die Interkonversion
(wechselseitige Umwandlung) einer R²-, R³-, R&sup4;- oder R&sup5;-
Gruppe.
12. Verbindung der Formel
worin R¹, R³, R&sup4;, R&sup5; und X die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, und Salze davon.
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