HU203530B - Process for producing thio-substituted aromatic alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás tio-szubsztituált aromás alkoholszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 2 144 422 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban (A) általános képletnek megfelelő tio-szubsztituált aromás alkohol-származékokat ímakle - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése különböző csoport, és R¹ jelentése 5-30 szénatomos szénhidrogéncsoport. Az említett vegyületek antagonista hatásúak leukotrién receptorokra és előnyösen alkalmazhatók allergiás megbetegedések esetében.

A találmány szerinti eljárással (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítunk elő - a képletben R¹ jelentése trifluor-metil vagy 6-10 szénatomos perfluorozott-alkilcsoport X jelentése 4-16 szénatomos alkadiéniléncsoport, R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, vagy tetrazolilcsoporttal szubsztituálva van,

R³ jelentése tetrazolil- vagy trifenil-metil-tetrazolilcsoport.

A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti (I) általános képletü vegyületek sóinak előállítási eljárása is.

- A fenti, találmány szerinti eljárással előáUított vegyületek nem védett formában a farmakológiai vizsgálatok alapján kimutatva, antagonista hatásúak a leukotrién receptorokra és ennek alapján előnyösen alkalmazhatók aUergia, valamint ezzel kapcsolatos megbetegedések esetében.

X jelentésében 6-15 szénatomot tartalmazó alkadiénilén-csoport lehet egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen azonban egyenesláncú.

az X alkadiénilén-csoport két kettőskötést tartalmaz, amelyek előnyösen a 3,5 helyzetben helyezkednek el. Ezt a csoportot például a következő általános képlettel írjuk le: -ZCH=CHCH=CH-, amely képletben Z jelentése -(CH₂)_X csoport, amelyben x jelentése 3-10 közötti egész szám, vagy Z lehet még a következő képletü csoport is: -(CH₂)_yCH=CH-CH₂CH=CH- amelyben y értéke 0-6. A fenti képletben x előnyösen 7-10 és y előnyösen 2-5 értékű. Y jelentései közül különösen előnyös a -(CH₂)₈ csoport és a -(CH₂)₄CH=CH-CH₂=CH-csoport, amely az alábbi X értékeknek felel meg:

-(CH₂)₈CH=CHCH=CH-(CH2)₄CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-CH=CH-CHA kettős kötések jelenléte miatt a fenti csoportok cisz-transz izomer formákban fordulnak elő. Ezeket az izomer-csoportokat az X’, X” és X’” képletekkel jelölhetjük.

Ha R² jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, az előnyösen -(CH2)ZR⁶ általános képletű csoport, amelyben z jelentése 1 és 4 közötti szám, előnyösen 2-4, és az alkilén-csoport lehet egyenes- vagy elágazóláncú, és R⁶ jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport. így R² előnyös jelentései a -(CH2)₂COOH és az a) képletű csoport.

AzR³ előnyösen lH-tetrazol-5-il-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös csoportot képeznek az Γ általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -(CH₂)_X-CH=CHCH=CH- képletű csoport, amelyben x jelentése 6-10 közötti szám és Z jelentése 2 és 4 közötti szám,

R⁶ jelentése karboxil- vagy tetrazolil-csoport,

R³ jelentése tetrazolil-csoport.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek előáUítása során védőcsoportokra van szükség, védőcsoportként bármely ismert védőcsoportot alkalmazhatunk. Karboxil-védőcsoportként legáltalánosabban észterképző csoportokat alkalmazunk. Az ilyen csoportok általában könnyen hidrolizálható csoportok, így például aril-metil-, halogén-alkil-, trialkil-xilil-, alldl- és alkenil-csoportok A legelőnyösebb védett karboxilcsoport a 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport. További karboxil-védőcsoportokat ismertetnek például a következő irodalmi helyen: E. Hasiam: Protectíve Groups in Organic Chemistry, 5. fejezet. Szükség lehet továbbá a tetrazolil-csoportok védésére is az előáUítási eljárás során, erre a célra előnyösen például tritil-csoportot alkalmazunk, amelyeket előnyösen a reakció során a megfelelő halogeniddel bázis jelenlétében alakítunk ki, így például a tetrazolil-reagenst tritil-kloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyület savascsoportot tartalmaz, bázisos addíciós sók áUíthatók elő belőle. Ilyen sók előáUításához például ammónium-hidroxidot, alkálifém vagy alkáli földfém-hidroxidokat, vagy -karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat alkalmazunk, de alifás és aromás aminok, alifás diaminok vagy hidroxi-alkil-aminok is felhasználhatók Előnyösen alkalmazhatók például a következő bázisok: ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-hidroxid, metilamin, dietil-amin, etilén-diamin, ciklohexin-amin és etanol-amin. Különösen előnyösek a kálium- és nátrium-sók, de a találmány oltalmi körébe tartozik bármely egyéb, gyógyászatilag nem elfogadható só előállítása is. Ezen sókat általában azonosításhoz, fizikai állandók meghatározásához vagy a szabad vegyület tisztításához alkalmazzuk

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek bázikus csoportokat tartalmaznak, a vegyületekből savaddíciós sók is előállíthatók. A savaddíciós sók előállításához általában nem toxikus, szervetlen vagy szerves savakat alkalmazunk, így például valamely következő savat: sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, továbbá alifás mono- és dikarbonsavat, fenil-csoporttal szubsztituált alkánsavak, hidroxi-alkánsavak, aromás savak, valamint alifás és aromás szulfonsavak

Az (I) általános képletű vegyületekben a hidroxil- és SR² csoportot viselő szénatom, királis szénatom, ennek megfelelően a vegyületek a következő sztereoizomer formákban fordulhatnak elő: R,R; S,S; R,S és S,R, amelyek közül különösen előnyös sztereoizomer forma az IS, 2R forma. A különböző szubsztituensektől függően természetesen más királis centrumok is elő-21

HU 203 530 Β fordulhatnak, amelyek további sztereoizomer formákat képezhetnek. Továbbá, mint azt már az előzőekben említettük, az alkenilén-rész cisz-transz-izomer formákban is előfordul. A fentieknek megfelelően az összes sztereoizomer és racém vegyület előállítási eljárása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az egyes izomereket a racém keverékekből ismert módon rezolválhatjuk, így például úgy, hogy a diasztereomereket állítjuk elő, majd ezekből szabadítjuk fel az enantiomereket vagy pedig közvetlenül a megfelelő sztereoizomer anyagokból indulunk ki.

A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R? és X jelentése a fenti - egy R²SH általános képletű tiollal reagáltatunk, és kívánt esetben az R² helyén lévő észtercsoportot karboxilcsoporttá és az R³ helyén lévő tritütetrazolil-csoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk.

A (Π) általános képletű vegyület és a tiol-vegyület reagáltatását előnyösen szerves oldószerben, így például alkoholban, például metanolban végezzük, bázis, így például trietil-amin jelenlétében 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten. A tiol-vegyületet, amennyiben az reakcióképes aniont tartalmaz a tiol-csoporthoz szférikusán közel, előnyösen védett formában alkalmazzuk.

A reakció végbemenetele után a kívánt esetben a jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Ezeket a reakciókat könnyen kivitelezhetjük bázisok alkalmazásával inért szerves oldószerben, így például lítium-hidroxiddal tetrahidrofuránban, vagy kálium-karbonáttal metanolban, 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten. Elvégezhetjük továbbá a reakciót savakkal, így például sósavval is, például a tetrazolil-csoport védőcsoportjának eltávolítására. Ezen védőcsoport-eltávolítási reakciók mindegyike ismert reakció.

Az utólagos átalakításoknál, ha például R² 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-alkil-csoportot jelent, a csoportot a megfelelő szabad karboxil-csoporttá alakíthatjuk bázis segítségével, inért szerves oldószerben végzett hidrolízissel, így például lítium-hidroxiddal tetrahidrofuránban végzett hidrolízissel. Ezek ismert eljárások. A szabad savak sóit egyszerű alkalikus reakcióval állítjuk elő.

A védőcsoportok eltávolítását vagy pedig az egyik csoportnak másikba való alakítását tetszés szerinti sorrendben végezhetjük, a cél általában a kihozatal maximális értékének elérése.

Az R²SH általános képletű vegyületekek ismertek (1144 422 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és 298 583 számú európai szabadalmi leírás) vagy pedig ismert eljárások szerint előállíthatók. Amennyiben a vegyület például karboxil-csoportot tartalmaz, ezt a reakció előtt előnyösen védhetjük, azonban ez semmi esetre sem szükséges minden esetben.

A (Π) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint sóik új vegyületek Ezen vegyületeket előállíthatjuk ha egy R’-X’-C^P+PhjBr', általános képletű vegyületet - a képletben X’ jelentése a megfelelő alkilén vagy alkilén-csoport - Witting-reakció szerint bázis jelenlétében, így például butil-lítium jelenlétében (ΠΙ) vagy (IV) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk A reakciót az A, illetve B reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakciót általában inért oldószer, így például tetrahidrofurán jelenlétében végezzük, -110 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten.

A (ΠΙ) általános képletű vegyületek ismertek (például 2144 422 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) és két különböző módon állíthatók elő. Az egyik eljárás szerint ezeket a vegyületeket racém keverékeik formájában úgy állítjuk elő, hogy egy (ΠΓ) általános képletű vegyületet oxidálunk például hídrogén-peroxiddal és hidrogén-karbonáttal metanolos oldatban.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületet formil-metiléntrifenü-foszforánnal (V) végzett reakcióval (IV) általános képletű vegyületté alakítunk.

Más módszer szerint a (ΙΠ) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű epoxi-alkohol-vegyület oxidálásával állítunk elő. Oxidálószerként ennél a reakciónál például króm-trioxidot alkalmazunk piridinben vagy dimetü-szulf oxidot és oxalil-kloridot diklórmetánban. A (VI) általános képletű vegyületet sztereospecifikus formában is előállíthatjuk és mivel az oxidáció során a konfiguráció nem változik, ily módon a (ΠΙ) általános képletű aldehidet, majd ezt követőena (IV) általános képletű vegyületet sztereoizomer formájában nyerjük és ennek alkalmazásával ugyancsak sztereoizomer formában nyerjük az (I) általános képletű vegyületeket.

A (VI) általános képletű vegyületeket (VII) általános képletű vegyületekből kiindulva epoxidálással nyerjük. A reakciónál epoxidálószerként titán-izopropoxidot és terc-butil-hidrogén-peroxidot alkalmazunk L vagy D dialkil-tartarát jelenlétében, amikor is

S,S vagy R,R epoxidjait nyerjük a fenti E olefinnek. Amennyiben Z olefint alkalmazunk kiindulási anyagként, a megfelelő SR és R,S sztereoizomereket nyerjük. A (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő benzaldehidekből állítjuk elő oly módon, hogy a vegyületeket először malonsawal reagáltatjuk, amikor a megfelelő cinnaminsav-származékot nyerjük, azt oxalil-kloriddal kezelve savkloriddá alakítjuk, majd megfelelő reagenssel, így például lítium-terc-butoxi-ahiminohidriddel redukáljuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogenidekböl, így például R¹X’-CH₂Br általános képletű vegyületekből nyerjük trifenil-foszfinnal végzett reakcióval. A halogenid vegyületeket rézzel katalizált Grignard-reakcióval állítjuk elő.

A C reakcióvázlaton a találmány szerinti eljárást mutatjuk be egy előnyös vegyület előállításával. A reakcióvázlaton a következő jelöléseket alkalmaztuk:

a) magnézium

b) dibróm-hexán,lítium-kloridésréz-klorid

c) trifenil-foszfín

d) nátrium-bisz(trimetil-szilil-amid)

e) (IV) általános képletű epoxid

f) R²SH általános képletű tiol és kálium-tere butoxid

g) sav (hangyasav)

HU 203 530 Β

h) R²SH általános képletű tiol és trietil-amin

i) sav (hangyasav)

j) bázis (kálium-karbonát).

A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek és sóik leukotrién antagonisták. Ezt a gyógyhatást in vitro, tengerimalacok üeum-szegmensén végzett vizsgálattal mutatjuk ki Schüd módszere szerint [Brit. J. Pharm. 2, (1947) 197-206]. A vizsgálatoknál a vegyületeket 10 ng-50 |xg/ml koncentrációban alkalmaztuk és azok IC₅₀ értéke LTD₄gyel szemben kevesebb mint 10'⁵ mól volt. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak voltak az elvégzett in vivő vizsgálatoknál is (Guinea PigPulmonary Funtion Test of Austen and Dranzen (1974) J. Clin. Invest 53, 1679-1685) 0,05 pg-5,0 mg/kg intravénás dózis esetében és a módosított „Herxheimer” tesztben is [Journal ofPhysiology (London) 117,251 (1952)]25200 mg/kg dózis esetében. A „Herxheimer” teszt tengeri malacok LTD₄-indukált bronchospansumának vizsgálatán alapszik, amely hasonló az embereknél fellépő asztmatikus rohamokhoz.

Afentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók leukotriénekkel kapcsolatos megbetegedé$ek kezelésére. Ezek a betegségek a tüdővel kapcsolatos allergiás betegségeket foglalják magukban, amelyeknél a leuktriének a feltételezett kiváltói a bronchospasmusnak. Ezek közé tartoznak például a következő betegségek: allergiás tüdőbetegségek, így például exogén asztma, ipari eredetű asztmák, így például Farmers lung és Pigeon Franciers lung, továbbá ' felnőtt légzőszerv! bán talom szindróma, amely akut és krónikus fertőző betegségekkel, így például allergiás borbán talmakkal, ectopiás és atopiás ekcémával, psoriasisszal, kontakt hiperérzékenységgel és angioneoretikus ödémával, bronchitisszel, cystás fibrosisszal és reautamikus lázzal kapcsolatos.

Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak érrendszeri betegségek kezelésénél is, így például a következő esetekben: szeptikus shock és ischemias szívbántalmak, pl. koronaér-betegségek, myocardialis infarktus, agyiérbántalmak, vese- és májbántalmak, így pL vese ischemia és hepatorenális szindrómák E betegségek elleni hatást a következő irodalmi helyen leírt vizsgálat alapján mutattuk ki: [Shipley R. E. and Tűdén J. H. Proc. Soc. exp. Bioi. Med. 64, 453-455 (1947)].

A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Ennek során a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással nyert, védőcsoportot nem tartalmazó vegyületeket vagy azok sóit gyógyszerészetüeg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk

A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagokat, illetve gyógyszerkészítményeket különbözőképpen adagolhatjuk, így például orálisan, helyileg vagy parenterálisan, így például injekciók vagy infúziós oldatok formájában, továbbá inhalálással. A készítmé4 nyékét ismert módon úgy állítjuk elő, hogy az egy vagy több hatóanyagot elkeverjük a hordozóanyaggal, hígítjuk a hordozóanyaggal és/vagy a hordozóanyagba foglaljuk így például kapszulák ostyák papírok vagy egyéb tartályok alkalmazásával. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál, az lehet szilárd, félszüárd vagy folyékony anyag. Ennek megfelelően a készítmények lehetnek tabletták, pirulák, ostya-készítmények elixírek szuszpenziók aerosolok (szüárd vagy folyékony hordozóban), kenőcsök amely készítmények például 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmaznak, lehetnek továbbá kemény és lágy zselatinkapszulák kúpok injekció-oldatok és szuszpenziók, valamint sterüen csomagolt porok Inhalálásra alkalmas készítmények esetében igen előnyös az aerosolos, permetezhető vagy atomizálható készítmény. Parenterális adagolás esetében általában injekciózható oldatokat és szuszpenziókat, valamint infúziós oldatokat alkalmazunk. Ezek a készítmények előnyösen például komplexálószereket is tartalmazhatnak, így például módosított keményítőt, például béta-ciklodextrint vagy proteineket, például humán szérum albumint vagy lecitint.

A gyógyszerkészítmények előállításánál például a következő hordozóanyagokat alkalmazhatjuk: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragant, zselatin, szirupok, metü-cellulóz, metil- és propü-hidroxibenzoát, talkum, magnézium-sztearát, valamint ásványi olajok A találmány szerinti készítményeket ismert módon előállíthatjuk gyors, nyújtott vagy késleltetett felszabadulású készítmények formájában is.

Amennyiben a készítményeket egységdózisok formájában állítjuk elő, ezen dózisok hatóanyagtartalma általában 1 mg és 500 mg, így például 5 mg 100 mg közötti. Az egységdózis kifejezés azt jelenti, hogy ezen egységek az állatoknak vagy embereknek szükséges adagot vagy annak egy részét tartalmazzák, amely adag a kívánt hatás eléréséhez szükséges. Az injekció oldatok vagy szuszpenziók vagy infúziós oldatok általában 1-50 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagok széles dózisban hatásosak, általában naponta 0,001 vagy 0,01 és 50 mg/kg hatóanyagot alkalmazunk. Előnyös dózisérték a 0,05-10 mg/kg közötti érték. Mindazonáltal ezen megadott értékektől az adott körülmények figyelembevételével, így például a beteg állapotának, az adagolás körülményeinek és az adagolt vegyületeknek a figyelembevételével el is lehet térni.

A találmányt a következő nem korlátozó példákkal közelebbről illusztráljuk.

1. példa (lS,2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etil-tio)-lhidroxi-15,15,15-trifluor-pentadeka-3(E)5(Z)dieniI]-fenil}-lH-tetrazol

1. i.) 1 -Bróm-10,10,10-trifluor-dekán

4,75 g l-bróm-4,4,4-trifluor-butánt feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk lassan, keverés közben 15 ml tetrahidrofuránban szusz-41

HU 203 530 Β pendált 1,2 g magnézium-forgácsot 40 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában és kis jódkristállyal megindítjuk a reakciót. A keveréket 20 percen át 40 ’C hőmérsékleten keverjük, a kapott tiszta oldatot a felesleges magnézium-forgácstól dekantálással elvá- 5 lasztjuk és 6 g 1,6-dibróm-hexánt, 30 ml lítium-kloridot és 50 mg vízmentes réz (I)-kloridot tartalmazó 50 ml tetrahidrofurán oldathoz adagoljuk cseppenként keverés közben 0-5 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot további 2 órán át 10 keverjük hűtés nélkül, majd jéggel hígított sósavra öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (hexán), amikor is színtelen olajos anyag formájában kapjuk a 15 cím szerinti vegyületet, fp. 47-48 ’C/6,66Pa.

ii) 10,10,10-Trifluor-decü-trifenil-foszfóniumbromid

100 ml acetonitrilben feloldunk 4,75 g 1-bróm10,10,10-trifluor-dekánt és 4,53 g trifenil-foszfint és 20 visszafolyatás mellett 3 napon át melegítjük A kapott oldatot ezután vákuumban betöményítjük a visszamaradó anyagot éterrel mossuk toluolban oldjuk és a kapott oldatot éterrel felhígítjuk, amikor is higroszkópos szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti 25 vegyületet

2.i.) 3-Ciano-cinnamoil-klorid

200 g 3-ciano-cinnaminsavat elkeverünk 3333 ml dietil-éterrel, 100,8 ml oxalü-kloriddal, 2 ml dimetilformamiddal, majd szobahőmérsékleten üvegdugóval 30 lezárt üvegben 5,5 órán át keverjük Az oldatot ezután az oldhatatlan anyagtól szűréssel elválasztjuk szárazra pároljuk hagyjuk a halványsárga kristályos anyagot kifehéredni, amelyet 40-50 ’C hőmérsékleten nagy vákuumban szárítunk amikor is a kívánt savklo- 35 ridot nyerjük op. 105 ’C.

ii) (3-Hidroxi-l-propenil)-benzonitril

1219 g NaBH₄-Al₂O₃-at (előállítását a következő irodalmi helyen leírtak szerint végeztük: Santaniello, Ponti and Manzocchi, „Synthesis”, 1978, 891, azzal 40 az eltéréssel, hogy az ott megadott alumínium-dioxid helyett Woelm Alumina N típusú anyagot alkalmaztunk; a kapott reagens 2,04 mmólNaBH₄-et tartalmaz grammonként) 6340 ml dietil-éterben szobahőmérsékleten keverünk, majd hozzáadunk 200 g előző pont 45 szerint nyert 200 g savkloridot 7800 ml éterben elkeverve, kb. 1 óra leforgása alatt. A hőmérséklet ekkor 20 ’C-ról 27 ’C-ra emelkedik majd visszaesik 26 ’Cra egy órával az adagolás befejeződése után. A keveréket összesen 1,5 órán át keverjük miután a savklorid 50 adagolását befejeztük Az alumínium-dioxidot leszűrjük, majd 3x21 éterrel mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó olajos anyagot állással megszilárdítjuk hűtőszekrényben tárolva. A kapott szilárd anyag op.-ja 50’C. 55 iii) 3-(5-Tetrazolil)-cinnamil-alkohol

292,97 g 3-cinnamil-alkoholt, 914 ml dímetil-formamidot, 558,7 g trietil-amin-hidrokloridot és

358,85 g nátrium-azidot egy lombikban elkeverünk az adagolás befejezése után a lombikot melegítjük a 60 melegítés kezdetétől 1-2 órán belül a hőmérséklet eléri a 100 ’C értéket, és ettől számítva az oldatot ezen a hőmérsékleten még 8 órán át keverjük Ezután az oldatot egy 10 literes lombikba töltjük át, hozzáadunk 2944 ml vizet, keverés közben jégfürdővel 10 ’C hőmérsékletre lehűtjük hozzáadunk 736 ml koncentrált sósavat és 2,5 órán át keverjük, miközben a hőmérséklet 20 ’C-ról 5 ’C-ra csökken. A kapott szilárd anyagot ezután leszűrjük, 3 x 2 liter és 1 χ 1 liter hideg vízzel mossuk, szárítjuk először 1,5 órán át fluid-ágyas szárítóban, majd 60 ’C hőmérsékleten nagy vákuumban, amikor is a kívánt cím szerinti vegyületet nyerjük, op. 174’C.

iv) (E) 3-[3-(2-Trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-propenol

2,02 g 3-[3-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-2.-propenolt 50 ml diklór-metánban feloldunk, hozzáadunk 1,5 ml trietil-amint, majd 2,8 g trifenil-ldór-metánt vízmentes diklór-metánban oldva. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, 50 ml vízzel, majd 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. üy módon halvány barnás színű viszkózus, olajos anyagot nyerünk, amely állás közben kikristályosodva krémszerű szilárd anyaggá alakul.

v) (2S,3S)-3-[3-(2-Trifenil-metil-2H-tetrazol5-il)-fenil]-2,3-epoxi-propanol

1,85 g L-(+)-dimetil-tartarátot 10 ml diklór-metárinal elkeverünk és cseppenként keverés közben 30 ml vízmentes diklór-metánban oldott titán(TV)-izopropoxidhoz adagoljuk -20 és -25 ’C hőmérséklet közötti értéken nitrogénatmoszférában.

A kapott oldatot 10 percen át keverjük, majd 20 ml diklór-metánban oldott 4,5 g 3-[3-(2-trifenil-metil2H-tetrazol-5-il)-fenil]-2-propenolt adagolunk hozzá, majd 6,7 ml toluolban oldott 3,7 mólos terc-butil-hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá, mindkettőt -20 és -25’C közötti hőmérsékleten. A kapott halvány narancssárga színű oldatot mélyhűtőben 3 órán át állni hagyjuk, majd keverés közben hozzáadunk 50 ml 10%-os vizes borkősav oldatot és a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A diklór-metános réteget ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, amikor is sárga színű olajos anyagot nyerünk Az olajat szén-tetrakloridban feloldjuk, vízzel mosuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd vákuumban betöményítjük, amikor is halványsárga olajos anyagot nyerünk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk (dietil-éter/hexán=2/l) és a kívánt frakciót vákuumban betöményítveszíntelen kristályos szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti terméket.

vi) (lS,2S)-5-{3-[1.2-Oxido-5-oxo-pent-3(E)enil]-fenil}-2-tritil-2H-tetrazol ml dimetil-szulfoxidot feloldunk 25 ml diklórmetánban és 12 perc alatt keverés közben 100 ml diklór-metánban oldott 5,2 ml oxalil-kloridhoz adagoljuk -60 C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot a továbbiakban még 5 percen át ezen a

HU 203 530 Β hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 100 ml diklór-metánban oldott 23 g előző v) lépés szerint nyert terméket 20 perc leforgása alatt. A kapott keveréket percen át -60 °C-on keverjük, hozzáadunk 10 perc alatt 18 ml trietil-amint, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 13 g (42,8 mmól/ trifenil-foszforanilidén-acetaldehidet adunk hozzá, órán át keverjük, majd betöményítjük Avisszamaradó anyagot 3 x 250-250 ml éterrel extraháljuk az extraktumot betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (éter/hexán-3/1) amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük szilárd anyag formájában.

vü) (lS,2S)-5-{3-[l,2-Oxido-15,15,15-trifluorpentadeka-3(E),5(Z)-dienil]-feml}-2-tritiI2H-tetrazol

7,7 ml tetrahidrofurános 1 mólos nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot keverés közben cseppenként 10 ml tetrahidrofuránban oldott 4 g 10,10,10-trifluordecil-trifenil-foszfónium-bromidhoz adagolunk A kapott narancssárga keveréket 40 percen át keverjük, majd lehűtjük -90- -100 ’C-ra és hozzáadunk 10 ml tetrahidrofuránban oldott 3,6 g (lS,2S)-5-{3[l,2-oxido-^oxo-pent-3(E)-enil]-fenil}-2-tritil-2H-tctrazolt. A Sfveréket ezután még 40 percen át -80 ’C- -90 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és betöményítjük A visszamaradó anyagot éterrel extraháljuk és az extraktumot betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (éter/hexán»J/2) amikor is tiszta gumiszerű anyagot nyerünk

X.i) (lS,2R)-5-{3-[Í-Hidroxi-2-(2-metoxi-karbo7' nil-etil-tio)-15,15,15-trifluor-pentadeka3(E)5(Z)-dienil]-fenil}-2-tritil-2H-tetrazol

2'g (lS,2S)-5-{3-[l,2-oxido-15,15,15-trifluor-pentadeka-3(E)5(Z)-dienil]-fenil}-2-tritil-2H-tetrazolt, 0,5 ml metil-3-merkapto-propionátot és 3 ml trietüamint feloldunk 30 ml metanolban és nitrogénatmoszférában 16 órán át keverjük Az oldatot ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (éter/hexán-1/1), amikor is színtelen olaj formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet.

NMR (300 MHz, CDC1₃ δ: 1,2-1,6 (12p), 2,0-2,2 (4p, —CH₂CF₃ es —CH₂—CH=), 2,6, 2,8 (2p, 2p. — CH₂CH₂S), 3,64 (3p, CO₂Me), 3,68 (lp, CHS), 4,83 (lp, CHO), 5,6,6,4 (lp, lp, -CH=CH-, trans), 5,4,6,0 (lp, lp, -CH=CH- cisz), 7,1-7,5,8,1 (19p,Ar).

ii) (lS,2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etil-tio)-l-hidroxi-15,15,15-trifluor-penta-deka-3(E)5(Z)dienilj-fenil}- lH-tetrazol ml éterben feloldunk 2,5 g (3,2 mól) (lS,2R)-5{3-[ 1 -hidroxi-2-(2-metoxi-karbonil-etil-tio)-15,15, 15-trifluor-penta-deka-3(E)5(Z)-dietil]-fenil}-2-tritil-2H-tetrazolt, hozzáadunk 50 ml 50%-os hangyasavat és a kapott keveréket 4 órán át keverjük, majd betöményítjük A visszamaradó anyagot 150 ml metanolban oldjuk 150 ml 0,5 mólos kálium-karbonát oldattal felhígítjuk és a keveréket 16 órán át keverjük, majd 120 ml-re betöményítjük A keveréket ezután éterrel mossuk, megsavanyítjuk majd éterrel extra6 háljuk Az éteres extraktumot ezután betöményítjük a visszamaradó anyagot fordított fázisú nagynyomású folyadék kromatográfiával (RP-HPLC) C18-szilikagélen kromatografáljuk (metanol/víz/ecetsav-75/25/0,1), amikor is gumiszerű anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet éterhexánból kristályosítunk

NMR (300 MHz, CH₃OD) - 6: 1,2-1,6 (12p), 2,02,2 (4p, -CH₂CF₃ és -CH₂-CH«), 2,52,2,67 (2p, 2p. -CH₂CH₂S), 3,7 (lp, CHS), 4,58 (lp, CHO), 5,45,6,3 (lp, lp, -CH=CH-, trans), 5,35,5,96 (lp, lp, -CH-CH-, cisz), 7,55,7,95,8,05 (4p, Ar).

2. példa (1S,2R)-5-{3-[2- (2-Karboxi-etil-tio)-1 -hidroxi15,15,15-tri-fluor-pentadeka-3(E)5 (E)dienil J-femlJ-lH-tetrazol A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerinti reakciókeverékből izoláljuk RP-HPLC-el járással.

NMR (300 MHz, CH₃OD) δ: 1,3-1,6 (12p), 2,0-2,2 (4p, -CH₂CF₃ és -CH₂-CH-), 2,5, 2,66 (2p, 2p. CH₂CH₂S), 3,62 (lp, CHS), 4,86 (lp, CHO), 5,6, 6,0 (2p, 2p, -CH=CH-CH=CH-), 7,5-7,9,8,11 (40, Ar).

3. példa (lS,2R)-5-{3-[l-Hidroxi-2-(2-lH-tetrazol-5il-etil-tio) 15,15,15-trifluor-pentadeka3(E)5(Z)-dienil]-fenilfllH-tetrazol

1. i) 3-(Benzil-tio)-propionitril

21,4 g akrilo-nitrilt cseppenként 400 ml metanol és ml trietü-aminban oldott 49,6 g benzil-merkaptánhoz adagolunk Az adagolást exoterm reakció kíséri és a hőmérséklet szobahőmérsékletről 35 ’-ra emelkedik. 10 perc elteltével a reakció közel teljesen végbemegy (TLC-vel kimutatva) és csupán nyomokban van jelen reagálatlan tiol. Ezután még 0,5 g akrilo-nitrilt adagolunk a visszamaradó csekély mennyiségű tiol reagáltatására. 10 perc elteltével a kapott oldatot betöményítjük, amikor is 69 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában.

ii) 5-[2-(Benzil-tio)-etil]-lH-tetrazol

33,3 g 3-(benzil-tio)-propionitril, 61,14 g nátriumazid és 50,33 g ammónium-klorid, valamint 220 ml dimetil-formamid keverékét 120 ’C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd hozzáadunk még 24,5 g nátrium-azidot és 20,13 g ammónium-kloridot és a melegítést 120 ’C hőmérsékleten még további 6 órán át folytatjuk.

A reakciókeveréket ezután lehűtjük, majd jeges víz és 2 mólos sósav keverékébe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot ezután 10%-os nátrium-karbonát oldattal extraháljuk, a bázikus extraktumot óvatosan megsavanyítjuk koncentrált sósavval, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, amikor is szilárd anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet, op.: 80-82 ’C.

iii) 5-(Merkapto-etil)-lH-tetrazol g 5-[2-benzil-tio-etil]-lH-tetrazolt cseppenként 200-300 ml folyékony ammóniában oldott 7,84 g fém nátriumhoz adagolunk, majd a keveréket 20 ’C hő-61

HU 203 530 Β mérsékleten szílikagélt tartalmazó szárítócsó alatt 2 órán át keverjük, majd igen óvatosan 100 ml metanollal elkeverjük. A felesleges ammóniát nitrogénáramban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, amikor is 7,15 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 104-106’C.

2. (lS,2R)-5-{3-[l-Hidroxi-2-(2-lH-tetrazol-5-iletil-tio)-15,15,15-trifluor-pentadeka-3(E)5(Z)dienil]-fenil}-lH-tetrazol

0,5 g 1. példa 2. vii) pontja szerint előállított (lS,2S)-5-{3-[12-oxido-15,15,15-trifluor-pentadeka-3(E)5(Z)-dienil]-fenil}-2-tritil-2H-tetrazolt elkeverünk 0,2 g 5-(2-merkapto-etil)-lH-tetrazollal és 0,42 g kálium-terc-butoxiddal 10 ml terc-butanolban és 35 ’C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 4 órán át keverjük A keveréket ezután jeges sósavba öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot betöményítjük és a visszamaradó anyagot 20 ml éterben és 20 ml 50%os hangyasavban oldjuk és 6 órán át keverjük Ezután betöményítjük a visszamaradó anyagot éterben oldjuk az oldatot hígított nátrium-karbonát oldattal extraháljuk, a vizes extraktumot rögtön megsavanyítjuk és ismételten éterrel extraháljuk A kapott éteres extraktumot szárítjuk betöményítjük, és a visszamaradó anyagot RP-HPLC-vel tisztítjuk (C-18 szilikagél, metanol/víz/ecetsav-60/30/0,1).

NMR (300 MHz, CD₃OD) & 1,1 -1,6 (12p-), 2,0-2,2 (4p, -CH₂CF₃ és -CH₂-CH=), 2,87,3,19 (2p, 2p. -CH₂CH₂S), 3,60 (lp, CHS), 4,87 (lp, CHO), 5,6,6,2 (lp, lp, -CH-CH-, trans), 5,35,5,9 (lp, lp, -CH-CH-, cisz) 7,5-7,9,8,0 (4p, Ar).

4. példa (lS,2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etil-tio)-l-hidroxi17,17,17-trifluor-heptadeka-3(E)5(Z)-dieni]fenil}-lH-tetrazol

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, az 1. i) pontban a megfelelő dibróm-alkánt alkalmazva.

NMR (300 MHz, CH₃OD) δ: 1,2-1,6 (16p), 2,02,2 (4p, -CH₂CF₃ és -CH₂-CH-), 2,52,2,66 (2p, 2p. -CH₂CH₂S), 3,67 (lp, CHS), 4,9 (lp, CHO), 5,45,6,30 (lp, lp, -CH-CH-, trans), 5,35, 5,96 lp, lp, CH-CH-, cisz), 7,54,7,91,8,01 (4p, Ar).

5. példa (lS,2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etil-tio)-l-hÍdroxi13,13,13-trifluor-trideka-3(E)5(Z)-dienil]fenil}-lH-tetrazol

A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, az 1. i) pontban megfelelő dibróm-alkánt alkalmazva.

NMR (300 MHz, CD₃OD) δ: 1,2-1,6 (8p), 2,0-2,2 (4p, -CH₂CF₃ és -CH₂-CH-), 2,50, 2,55 (2p, 2p. -CH₂CH₂S). 3,70 (lp, CHS), 5,56, 6,25 (lp, lp, -CH-CH-, trans), 5,35,5,98 lp, lp,

-CH-CH- cisz), 7,55,7,95,8,02 (4p, Ar).

6. példa (7S, 2R)-5-{3-[2-(2-Karboxi-etil-tio)-l -hidroxi7-(perfluor-oktil)-hepta-3(E)5(Z)-dienil]fenil}-lH-tetrazol

A cím szeirnti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, lH,lH,2H,2H-perfluor-decil-jodid (Fluorochem Limited) alkalmazásával az 1. i) pont lépésben.

NMR (300 MHz, CD₃0D) δ: 2,5-2,65 (2p, 2p.

-CH₂CH₂S) 3,04 (2p, -C8F₁₇CH₂-) 5,35, 6,29 (lp, lp, -CH-CH-, cisz) 5,87, 6,33 (lp, lp, -CH-CH-, trans), 7,3,7,90,7,99 (4p, Ar).

7. példa

Lágy zselatin kapszula előállítása Összetétel:

Hatóanyag: 150 mg

Aracisolaj: 150 mg

A fenti összetevőket jól elkeverjük, a keveréket lágy zselatinkapszulába töltjük a megfelelő töltőberendezés segítségével.

8. példa

Kemény zselatinkapszula

Összetétel:

Hatóanyag 50 mg

PEG 4000 250 mg *

A PEG 4000-et megolvasztjuk, a hatóanyaggal elkeverjük, és a még olvadt keveréket kapszulákba tölt30 jük és hagyjuk lehűlni.

9. példa

Aerosol készítmény Összetétel:

Hatóanyag: 10 mg

Etanol: 50 mg

Diklór-difluor-metán (Propellant 12) 658 mg

Diklór-tetrafluor-etán (Propellant 114) 282 mg

A hatóanyagot feloldjuk az etanolban, a kapott koncentrátumot extrudált alumínium tartályokba töltjük, a tartályokat a Propellant 12-vel megtöltjük, és a megfelelő méretű szelep segítségével a tartályt lezárjuk. A tartályból egy nyomásra kifújható termék mennyisége 50-100 pl, amely 0,5-1 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletnek megfeleld tio50 szubsztituált aromás alkohol-származékok, valamint sóik előállítására - a képletben R¹ jelentése trifluor-metil vagy 6-10 szénatomos perfluorozott-alkilcsoport,

   X jelentése 4-16 szénatomos alkadiéniléncsoport,

   55 R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-, vagy tetrazolilcsoporttal szubsztituálva van,

   R³ jelentése tetrazolil- vagy trifenil-metil-tetrazolil60 csoport -71

   HU 203 530 Β azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és R³ jelentése a fenti - egy R²SH általános képletű tiolial - a képletben R² jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd tetszés szerinti sorrendben a kővetkező átalakításokat végezzük el:

   i) kívánt esetben az R² helyén lévő észtercsoportot karboxicsoporttá alakítjuk, ii) kívánt esetben az R³ helyén lévő trifenil-tetrazolil-csoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk, és iii) bármely kapott (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kívánt esetben sóvá alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az alkadiénilén-csoport -CH-CH-CH-CH- kettőskötést tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (P) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben X jelentése -(CH₂)_X-CH=CH-CH=CH- csoport, amelyben x jelentése 6-10 és z jelentése 2-4 közötti egész szám,

   5 R⁶ jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport és R³ jelentése karboxil- vagy tetrazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,

   10 azzal jellemezve, hogy valamely 1. Igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R¹, X, R², R³ jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverjük és adagolásra alkal15 más gyógyszerkészítménnyé alakítjuk