PT90059B - Processo para a preparacao de alcools aromaticos tio-substituidos uteis como produtos farmaceuticos - Google Patents

Description

Este invento relaciona-se com compostos orgânicos e com a sua utilização como substância far macêutica.

Um grupo de álcoois aromáticos tio substituídos tendo a fórmula

é descrito na Patente Britânica 2144.422. Estes compostos têm um efeito antagonista nos receptores de Leucotrienos e estão descritos como sendo úteis no tratamento de lesões alérgicas. Na fórmula anterior , R^, R^, R^ e R^ têm vários significados e em particular R¹ é um grupo hidrocarbilo contendo 5 a 30 átomos de carbono.

Os compostos do invento têm a fórmula

(I)

R³· é alquilo substituído com halo

X é alcenileno; e R^-X- contem 6 a 34 átomos de carbono;

z z

R é alquilo C^-5es.Ubstituído por (i) carboxilo opcionalmente protegido, nitrilo, tetrazolilo opcionalmente protegido ou -CONR'R'',

Em que R' e R'' são cada um hidrogénio ou alquilo (ii)

NR' R'' (a)

-NH-C=N-CN

Em que R¹ e R'' são cada um hidrogénio ou alquilo , ou (iii)

CONR'R'' (b)

-CH-NH-COR'''

Em que R , R'¹ e R¹ ' ¹ são ca da um hidrogénio ou alquilo C.^^, ou

O _z

R é um grupo de fórmula

-CH₂-CHCOR''

-6Em que R' é hidrogénio ou um resíduo de amino-ácido opcionalmente protegido, e S'¹ é -OH ou um resíduo de amino-ácido opcionalmente protegido; e

4 5

R , R e R são cada um hidrogénio, carboxilo opcionalmente protegido, alquilo C₁_^, alco xi , hidróxílò; , tetrazolilo opcionalmente protegido, ha.

lo, trifluorometilo, nitrilo, nitro ou -CONR'R*¹, em que R' R'¹ são cada um hidrogénio ou alquilo C^_^; e seus sais.

Como anteriormente mencionado, os compostos do invento, na forma não protegida, têm-se mostrado farmacologicamente activos em testes que demonstram o seu efeito antagonista nos receptores da Leucotrienos e indicam a sua utilização no tratamento de lesões alérgicas e lesões relacionadas.

Na fórmula geral anterior, R¹ é um alquilo substituído, com halo por exemplo em grupo halo-alquilo · É preferencialmente um grupo alquilo substituido com halo. Um grupo alquilo pode ser, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo terciário e um ou mais, ou todos, dos átomos de hidrogénio estão substituídos por um átomo de halogénio, especialmente fluor, cloro ou bromo. Exemplos de grupos alquilo substituídos com halo incluem . -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, CC1₃, -CHC1₂, -CBr₃, -CHBr₂, -CF Cl, -CFC1₂, -CF₂Br, -CFBr_2> -CFCIBr, -CHFCF_3> -CF₂CF_3> -CHC1CF₃, -CC1₂CF₃, -CHBrCF₃, -CBr₂CF_3> -CF₂CHF₂, -CF₂CH₂F, -CF_oCHC1₂, -CF₂CHC1₂, -CF₂CC1₃, -CF₂ CHBr₂, -CHFCH₂F, -CHFCHF₂, -CHFCHBr₂, -CFCIC^F, -CFC1CHF₂, -CFClCF^r, -O^^CF^ -CH(CF₃)₂ e “C(CF₃)₃.

-ΊExemplos preferidos são grupos de fórmula -CX^ e -CX₂CX₃, em que cada X independentemente é um átomo de halogénio sele£ cionado de fluor, cloro e bromo.

Preferencialmente tem pelo menos um átomo de halogénio no átomo de carbono terminal, e preferencialmente R¹ é um grupo metilo substituído com halo, especialmente tri-halometilo, como por exemplo, -CFg,

-CC^F e -CCIF2, e em particular o grupo trifluorometilo,

-cf₃.

grupo alcenileno X preferenci. almente contem 6 a 20 átomos de carbono e especialmente 6 a 15 átomos de carbono, e o grupo pode ser ramificado, sendo preferivelmente às vezes que seja não ramificado.

O grupo X preferencialmente contem 2 a 4, mais preferencialmente 2, ligações duplas, e é ainda preferido que uma ligação dupla esteja na posição 3,4 da estrutura mostrada na fórmula (I). Exemplos têm a fórmula

-YCH=CHCH=CH- (e)

Em que Y é -(CH„) -, onde X é 3 a 10 ou-(CH₂)_yCH=CH-CH₂-CH=CH- (f)

Em gue y é 0 a 6. Preferenclalmente X é 7 a 10 eyé2a5. Dois significados particularmente preferidos de Y são -(CH ) - e

-(ch₂)₄ch=ch-ch₂-ch=ch(g)

correspondendo a significados de X de

-(CH₂)gCH=CHCH=CH- (h)

É de notar que estas ligações duplas originam oportunidades para formas isoméricas cis-trans. Exemplos de grupos alceôileno são

Quando R é um grupo de fórmula -CK^-CHCOR¹¹

NHR ¹ ,

R* e R¹' podem ser derivados a partir de qualquer dos amino-ácidos bem conhecidos, unidos por uma ligação amida, e por exemplo substituintes como os seguintes estão incluídos

9-CH₂CH(NH₂)COOH, -CH₂CH(NH₂)CONHCH₂COOH,

-CH CHCONHCH₀COOH Ί ²

NHC0CH₂CH CH(NH )COOH, formando com o átomo de enxofre, ao qual eles estão ligados, os radicais cisteinilo, cisteinil-glicinilo e glutationilo, respectivamente.

z z

Quando R está substituído por z z 6 alquilo ^c1_₅, é preferencialmente de fórmula -(CH₂)₂R , onde

Z é 1 a 5 , mais preferencialmente 2 a 4, se desejado ás vezes o grupo alcileno pode ser ramificado, e R é um substituinte (i), (ii) ou (iii) definido acima, e é mais preferenciajL mente (i). É preferido que o substituinte seja seleccionado a partir de carboxilo, nitrilo, tetrazolilo ou -CONR'R'¹, onde cada um de R¹ e R'¹ é preferencialmente hidrogénio, metilo ou etilo. Os substituintes mais preferidos são carboxilo e tetra 2 zolilo e exemplos particulares de R são -(CH₂)₂COOH e

-₍ch₂)₂

N -N // \\

N '

H

Como definido anteriormente,

4 5

3S grupos R , R e R podem ser hidrogénio, carboxilo opcio-10-

nalmente protegido, como por exemplo, carboxilo e alcoxicarbonilo ^C2_5, alquilo alcoxi hidróxilo, tetrazolilo opcionalmente protegido, halo, trifluorometilo, nitrilo, nitro e -CONR'R' ' , em que cada, um de R' e R^{1 1} são hidrogénio ou alquilo O grupo tetrazolilo é preferencialmente 1H-tetrazol-5-ilo. Preferencialmente existe um único substituin te no anel fenilo e é preferido que o substituin te seja nitri_ lo, -CONH2, tetrazolilo ou carboxilo, substituintes ácidos como tetrazolilo e carboxilo, sendo este melhor de todos. Actividade biológica máxima é dada pelos compostos nos quais o grupo tetrazolilo ou carboxilo está ligado nas posições orto ou meta, e os grupos mais preferidos são os de fórmula

COOH

Nas fórmulas gerais anteriores alquilo significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, e butilo terciário, e é preferencialmente metilo ou etilo. Identicamente um grupo alcoxi é qualquer destes grupos alquilo ligados através do oxigénio à por ção apropriada, e alcoxicarbonilo é um grupo de fórmula ROCO-, em que R é um grupo alquilo como descrito anterior mente.

Um grupo particular dos compostos de fórmula (I) anterior são os de fórmula

Em que X é -(CH₂)_X-CH=CHCH=CH- onde X é 6 a 10, Z é 2 a 4, r6 é carboxilo, nitrilo, tetrazolilo ou -CONR^IR'' onde R' e R'' são cada um hidrogénio ou alquilo C^_₄ e R é carboxilo, nitrilo, tetrazolilo ou -CONR'R'', em que R¹ e R¹' são cada um hidrogénio ou alquilo Preferencialmente R e R são cada um carboxilo ou tetrazolilo.

Quando os substituintes no composto da fórmula (I) necessitam de protecçao. durante a preparação, eles podem ser protegidos por grupos protectores convencionais. Compostos com os grupos carboxilo, os resíduos de amino ácidos e os grupos tetrazolilo protegidos estão incluídos no âmbito do invento embora os compostos pteferidos com propriedades biológicas óptimas são compostos não protegidos derivados deles. Os grupos protectores do carboxi são os grupos formadores de éster bem conhecidos usados para a protecção temporária dos grupos de ácidos carboxílicos acídicos. Exemplos desses grupos que têm utilização geral, são grupos rapidamente hidrolisáveis como grupos arilmetilo, grupos halo -alquilo, grupos trialquil-sililo, grupos alquilo, e grupos alcenilo. Um grupo carboxilo protegido preferido é o alcoxi-carbonilo C₂ Outros grupos protectores do carboxi são os

-12descritos por E. Haslam em Protective Groups in Organic Chemistry, Chapter 5. Os grupos protectores de amino que podem ser empregues na preparação dos compostos do invento são também grupos protectores convencionais. Ilustrativos desses gru pos são grupos trihaloacetilo, especialmente trifluoroacetilo. Estes grupos são bem conhecidos neste ramo e são discutidos, por exemplo, em Peptide Synthesis por M. Bodansky, Y.S. Klaus ner e M.A. Ondetti, Second Edition (1976) John Wiley & Sons. Qualquer dos grupos hidroxi livres, presentes no composto do invento pode igualmente ser protegido, se necessário. Por exem pio, um grupo hidroxi nos núcleos fenilo pode ser protegido com um grupo protector formador de éter, lábil, convencional como um éter formado com di-hidropirano ou éter de metil-vini^ lo, ou por estéres formados com ácidos alquil inferior-carboxílicos como fórmico, acético ou propiónico, ou como ácidos halogenados, por exemplo, ácido cloro-ácético, ácido dicloro-acético ou ácido Β,Β-dicloro propiónico. Além disso, é normalmente necessário proteger qualquer grupo tetrazolilo, durante o processo de preparação, e grupos protectores adequados para este fim, incluem os grupos tritilo e benzidilo formados por reacção com o haleto apropriado na presença de base por exemplo, por reacção do reagente de tetrazolilo com cio res to de tritilo e tri-etilamina.

Quando o composto de fórmula (I suporta uma função acídica, os sais por adição de base podem ser preparados e estão incluídos como fazendo parte do presen te invento. Exemplos desses sais são os derivados do hidróxido de amónio e hidróxido de metais alcalinos e metais alcalinos-terrosos, carbonatos e bicarbonatos, assim como os sais derivados de aminas aromáticas e alifáticas, diaminas alifáti^ cas e hidroxi-alquilaminas. As bases especialmente úteis na preparação desses sais incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, di-etilamina, etileno-diamina, ciclo-hexilamina

-13e etanolamina. As formas de sais de potássio e de sódio em conjunto com outros sais farmacêuticamente aceitáveis, são particularmente preferidos, mas deve ser entendido que outros sais não farmacêuticos estão incluídos no invento visto que, eles podem ser úteis para a identificação, caracterização ou purificação do composto livre.

Quando o composto de fórmula (I) tem uma função básica, os sais por adição de ácidos podem ser preparados e eles estão incluídos no presente invento. Exemplo desses sais são derivados de ácidos inorgânicos, preferencialmente não tóxicos, como por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido nítrico, assim como sais derivados de ácidos orgânicos preferencialmente não tóxicos como ácidos alifáticos mono- e di-carboxíli_ cos, ácidos fenil-alcanoícos substituídos, ácidos hidroxialca noícos, ácidos aromáticos, e ácidos sulfónicos aromáticos e alifáticos.

É de notar que os compostos de fórmula (I) possuem centros quírais nos átomos de carbono que 2 suportam os grupos hidroxilo e SR e , de acordo as, formas estereoisoméricas R,R; S,S; R,S e S;R, existem, e a forma es tereopecífica preferida é 15,2R. Outros centros quirais são também possíveis, que podem levar a outras formas estereoisoméricas. Além disso, como atrás mencionado, as porção alcenileno exibe as formas isoméricas cis-trans. Todos estes estereoisómeros, e suas misturas racémicas, eètão incluídas no âm bito do invento. Os isómeros podem ser isolados a partir das misturas racémicas pelos métodos convencionais como por prepa ração de diastereoisómeros com a libertação subsequente de enantiomeros ou, em alternativa, podem ser preparados por métodos projectados para darem o isómero puro.

invento também inclui um pro-14cesso para a preparação de um composto de fórmula (I) anterior, que compreende a reacção de um composto de fórmula

4 5

Em que R , R , R , R e X têm o significado definido atrás, com um tiol de fórmula R SH, opcionalmente seguida pela remo ção de qualquer dos grupos protectores, ou por interconversão

3 4 5 de um grupo R , R , R ou R .

A reacção do composto de fórmu la (II) com tiol é preferencialmente realizada num solvente orgânico como um álcool, por exemplo metanol, na presença de uma base como uma trietilamina e a uma temperatura desde 0°C a 50O°C. Os reagentes de tiol contendo um anião potencial, es pecialmente se estiver estereoquimicamente próximo do grupo tiol são, desejavelmente, protegidos antes da reacção.

É de notar, que pode ser desejado, remover qualquer dos grupos protectores ligados ao pro duto de reacção. Estas reacções podem ser rapidamente reali_ zadas com a utilização de uma base num solvente orgânicos inerte, como por exemplo, hidróxido de lítio em tetra-hidrofurano, ou carbonato de potássio em metanol, a uma temperatura desde 0°C a 80°C, ou por utilização de ácido como ácido clorídrico para a remoção de grupos protectores do tetrazoli

-15lo, ou por redução no caso de grupos amino protegidos, por procedimentos bem conhecidos descritos por exemplo, nas refe rências indicadas anteriormente.

É também de notar que um ou mais dos substituintes no grupo R^ ou nos grupos R³, e R³ podem ser interconvertidos, se desejado. É normalmente prefe rido, dependendo na natureza do grupo, que essas interconver sões são realizadas depois da reacção do composto de fórmula (II) com tiol.

Por exemplo, compostos em que,

4 5 z , 2

R , R ou R e alcoxi-C2_çj carbonilo ou em que R suporta um tal grupo que pode ser convertido no carboxilo livre correspondente por hidrólise por meio de uma base num solvente orgânico inerte, como por exemplo, hidróxido de lítio em tetra

-hidrofurano. Esses métodos são bem conhecidos neste ramo.

4 5 z

Mutuamente, os compostos em gue R , R ou R e alcoxi C_{2 5} carbonilo ou R^ tem um tal grupo gue pode ser preparado a partir de um ácido livre por esterificação do grupo carboxilo livre com o álcool apropriado ou por tratamento com haleto de alquilo na presença de uma base. Naturalmente, os sais do ácido livre podem ser preparados simplesmente por reacção com um alcali.

4

Os compostos em que R , R ou

2

R é -CONRLR'¹ ou em que R suporta um grupo -CONR¹R^{5 * * * * * 11} podem ser prepatados (i) por reacção de um composto com um subst_i tuinte alcoxicarbonilo apropriado com amónia ou a amina apro priada de fórmula R'R''NH, (ii) por reacção de uma amina de fórmula R'R''NH com o cloreto de acilo apropriado, que pode por sua vez, ser derivado de derivados de carbonilo livre por reacção com cloreto de tionilo, ou (iii) por reacção do deri^ vado do ácido com uma amina adequada na presença de uma carbodiimida. Estas reacções são bem conhecidas neste ramo.

-163 4

Os compostos em que R , R ou z 2

R é um grupo nitrilo ou R tem um tal grupo que pode ser pre parado por desidratação da amida apropriada (-CONH₂), usando um agente de desidratação conveniente como por exemplo, uma mistura trifenil-fosfina e tetracloreto de carbono.

4

Os compostos em que R , R ou z 2

R é tetrazolilo ou R tem um tal grupo que pode ser prepara do por reacção do derivado de ciano preparado como indicado anteriormente com, por exemplo azida de tributil-estanho ou azida de sódio e cloreto de amónio em dimetilformamida. Os sais podem ser preparados a partir de derivados de tetrazol_i lo por adição de base, de acordo com as técnicas padrão.

É de notar que os passos de remoção do grupo protector ou interconversão dos grupos, podem ser realizados em qualquer sequência que mais convém e o objectivo de maximizar o rendimento.

z 2

Os reagentes de fórmula R SH são compostos conhecidos (ver por exemplo a Patente Britânica 2 144 422 e a Publifiação da Patente Europeia 0 298 583 ) ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos neste ramo. Quando suportam grupos amino ou carboxilo, a reacção, a reacção pode beneficiar em rendimento, se estes grupos são protegidos em primeiro lugar, mas esta protecção inicial não é de modo algum necessário em todos os casos.

Os compostos de fórmula (II), e seus sais, são novos e estão incluídos como fazendo parte do presente invento. Eles são preparados pela reacção Wittig de um sal de fosfónio de fórmula R'-X'-CE^P+Ph^Br , sendo X um grupo alcileno ou alcenileno apropriado, na presença de uma base como butil-lítio, com um aldeído de fórmula (III) ou (IV).

A reacção é geralmente realizada num solvente orgânico inerte como por exemplo, tetra-hidrc) furano, a uma temperatura desde -110 °C a ΟθΟ.

Os compostos de fórmula (XII) são intermediários conhecidos (ver por exemplo a Patente Britânica 2 144 422) e podem ser preparados, como' misturas racênri cas, por oxidação com, por exemplo, peróxido de hidrogénio e carbonato de hidrogénio e sódio numa solução metanólica, de um aldeído de fórmula

OH'

-18Por sua vez, o aldeído de fórmu la (III) pode ser convertido a um composto de fórmula (IV) por reacção com formil-metilenotrifenil-fosforano.

Em alternativa, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por oxidação de um álcool epoxi de fórmula

(VI) com um agente de oxidação como por exemplo, trióxido de crómio em piridina, ou cloreto de oxalilo e dimetil-sulfóxido em diclorometano. Os compostos de fórmula (VI) podem ser prepara dos na forma estereospecífica e como a configuração estereoquímica é retida na oxidação para originar o aldeído de fórmu la (III) e, por último, de fórmula (IV), esta via pode ser em pregue para fornecer compostos estereospecíficos de fórmula (I) .

Os compostos de fórmula (VI) são preparados a partir de álcool de alilo

-19Η

(VII) usando como agente de epoxidação um reagente como isopropóxido de titânio e hidroperóxido de t-butilo na presença de tartarato de dialguilo L ou D que origina o epóxido S,S ou R,R com a olefina E anterior. Quando a olefina Z é usada como material de partida, resulta nos estereoisómeros S,R e R,S apro priados. Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados a partir de benzaldeído apropriado por via de uma sequencia de reacções envolvendo reacção com ácido malónico, para origjL nar o derivado do ácido cinâmico, tratamento com cloreto de oxalilo para dar o cloreto do ácido, e redução com um reagente como tri-t-butoxi-alumino-hidreto de lítio.

Os compostos de fórmula (V) podem ser sintetizados a partir do haleto apropriado, por exemplo R^X¹-CH₂Br, por reacção com trifenil-fosfina. 0 reagente de haleto pode ser sintetizado pela utilização de uma reacção de acoplamento Grignand, catalisada por cobre.

esquema seguinte dá exemplos da maneira em que os compostos preferidos do invento, podem ser preparados:

(CF₃ ^>\X^HgBrl (b)

-> CF₃(CH₂)₉Br (C)

Ψ

+

-21Chave; (a) magnésio (b) dibromo-hexano, cloreto de lítio e cloreto cuproso (c) trifenil-fosfina (d) bis-trimetil-silil-amida de sódio (e) epóxido de fórmula (IV) (f) tiol de fórmula R SH e t-butóxido de potássio (g) ácido (ácido fórmico) (h) tiol de fórmula R SH e tri-etilamina (i) ácido (ácido fórmico) (j) base (carbonato de potássio)

Os compostos do presente invento são farmacológicamente activos sendo antagonistas dos leucotrieno. Isto é mostrado por um teste in vitro em segmentos de ileon de porguinhos da índia a concentrações de desde 10 mg a 50 ug por ml, de acordo com o método de Schild (1947) Brit. J.Pharm. 2, 197-206 (os compostos não protegidos de fórmula (I), descritos nos Exemplos seguintes, exibiram um CIç-θ contra LTD₄ de menos do que 10molar). Também, os compostos do invento são activos no teste de Função Pulmonar em Porquinhbs da índia ( Guinea Pig Pulmonary Function Test) em in vivo de Austen e Drazen (1974) J. Clin.Invest. 53, 1679-1685 a níveis de dosagem intravenosa de desde 0,05 ug a 5,0 mg/kg e num teste de Herxheimer modificado (Journal of Physiology (London) 117, 251 (1952)) em doses desde 25 a 200 mg/kg. O teste de Herxheimer é basiado num LTD^ bronquiospasmos indu zidos em porquinhos da índia que assemelham-se com proximidade a um ataque asmático no homem.

-22Os compostos são de acordo indi cados para uso terapeútico no tratamento de doenças em que leucotrienos estão implicadas. Isto inclui reacçoes alérgicas do sistema pulmonar em que se pensa que os leucotrienos sejam mediadores casuais de bronquiospasmos, por exemplo, em lesões pulmonares alérgicas como asma extrínsica e asmas industriais como pulmão de Farmers e pulmão de Pigeon Fanciers, e síndroma de angústia respiratória em adultos, e em outras lesões in flamatórias, por exemplo, associadas com doenças infecciosas crónicas ou agudas como doenças de pele alérgicas, eczemas ató picos e ectópicos, psoriáses, contacto hiper-sensitivo e edema angioneurótico, bronquite e fibrose ástica e febre reumática.

Os compostos do invento têm tam bém potencial no tratamento de doença cardiovascular como ch£ que séptico e doenças do coração isquêmicas por exemplo lesões na artéria coronária e infecção do miocárdío, doenças cerebrc) vasculares, doenças hepáticas e ranais, por exemplo isquemia renal e sindroma hepatorenal, como mostrado pela sua activida de no teste descrito por Shipley R.E. e Tilden J.H. Proc.Soc. exp. Biol.Med. 64, 453-455 (1947).

Deste modo, o invento também in clui uma composição farmacêutica que compreende um diluente farmaceuticamente aceitável ou suporte em associação com um composto de fórmula (I) na forma não protegida; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Os compostos podem ser administrados por várias vias, por exemplo por via oral ou rectal, topicamente ou parenteralmente, por exemplo por injecção ou infusão, e especialmente por inalação, sendo normalmente empregue na forma de uma composição farmacêutica. Estas composições são preparadas num modo bem conhecido no ramo farmacêu tico e normalmente compreende pelo menos um composto activo.

-23Na manufactura das composições do presente invento, o ingredi ente activo será normalmente misturado com um suporte, ou dil luído por um suporte, e/ou fechado no interior de um suporte que pode, por exemplo, ter a forma de uma cápsula, bolsinha, papel ou outro recipiente. Quando o suporte serve como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Deste modo, a composição pode estar na forma de comprimidos, pastilhas, bolsinhas, hóstias, elixires, suspensões, aerossois (como um sólido ou num meio líquido), unguentos, que contêm por exemplo até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina dura ou macia, supositórios, soluções para injecção e suspensões e pós embalados estéreis. Para administração por inalação, as formas particulares de aprjs sentação incluem aerossois, atomizadores e vaporizadores. Para administração parenteralmente de formas de apresentação in cluem soluções e suspensões injectáveis, e infusões. Estas formulações podem preferencialmente compreender um agente de complexação, por exemplo um amido modificado como p-ciclodextrina ou uma proteína como albumina de soro humano, ou uma lecictina.

Alguns exemplos de suporte ade^ quados são lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, xarope, metil-celulose, metil- e propil-hidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio e óleo mineral.

As composições do invento podem, como é bem conhecido no ramo ser formuladas de modo a fornecer libertação rápida, retarda da ou atrasada do ingrediente activo depois da administração do paciente.

Quando as composições são formuladas na forma de dosagem unitária, é preferido que cada forma de dosagem unitária contenha desde 1 mg a 500 mg, por

-24exemplo, desde 5 mg a 100 mg de material activo. O termo for ma de dosagem unitária refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para humanos e animais , contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um suporte farmacêutico necessário, Em alternativa como mencionado acima, a formulação pode estar na forma de uma solução ou suspensão injectável, ou uma infusão, em cada caso preferenciãlmente contém desde 1 a 50 mg/ml de material activo.

Os compostos activos são eficazes numa larga gama de dosagem, por exemplo, dosagens diárias normalmente cairão na gama desde 0,001 ou 0,01 a 50 mg/kg mais normalmente na gama desde 0,05 a 10 mg/kg. Contudo, deve ser entendido que a quantidade administrada será determinada pelo médico, tendo em conta as circunstâncias relevantes incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrada e a via escolhida de administração, e por conseguinte as gamas de dosagem anteriores não são entendidas de algum modo como limitadoras do âmbito do invento.

invento é ilustrado pelos

Exemplos seguintes;

-25EXEMPLO 1 (lS,2R)-5-/*3-(2-Z’2-carboxi-etiltio7-l-hidroxi-15,15,15-trifluoropentadeca-3 (E) 5 ( Z) -dienil )f enilJ7 -lH-tetrazole (1) (i) l-Bromo-10,10,10-trifluorodecano

Uma solução de l-bromo-4,4,4-trifluorobutano (4,75 g) em tetra-hidrofurano seco (20 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada de aparas de magnésio (1,2 g) em tetra-hidrofurano (15 ml) aos 40°C sob azoto adicionando-se um pequeno cristal de iodo, para iniciar a reacção. A mistura foi agitada durante mais uns 20 minutos, aos 40°C, depois a solução transparente foi decantaé da do magnésio em excesso, e adicionada gota a gota, durante 1 hora, a uma solução agitada de 1,6-dibromo-hexano (6,0 g) cloreto de litio anidro (30 mg) e cloreto de cobre (I) anidro (50 mg) em tetra-hidrofurano (50 ml) a O-5°C, sob azoto. A solução foi agitada durante mais umas 2 horas sem arrefecimen to, depois vazada em ácido clorídrico diluído em gelo e extraída com éter. O extracto foi laVado com salmoura, seco e evaporado e o óleo residual foi cromatografado numa coluna de sílica, eluição com hexano para dar o produto na forma de um óleo incolor, p.e. 47-48°C/0,05 mm de Hg.

(ii) Brometo de 10,10,10-trifluorodecil-trifenil-fosfónio

Uma solução agitada de 1-bromo-10 ,10., 10-trif luorodecano (4,75 g) e trif enilfosf ina )(4,53g) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida sob refluxo, durante 3 dias. A solução foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi lavado com éter, dissolvido em tolueno e a solução diluída com éter para originar o producto na forma de um sólido higroscó-26pico.

(2) (i) Cloreto de 3-cianocinamoílo ácido 3-cianocinâmico (200 g) foi tratado com éter dietílico (3333 ml), cloreto de oxalilo (100,8 ml) e dimetilformamida (2 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 5,5 horas num vaso fechado por um tubo de sílica. A solução foi decantada do material insolúvel e evapo rada até à secura, originando um sólido amarelo pálido a bran co, que foi seco aos 40°-50°C/ alto vácuo para dar o cloreto de ácido, ponto de fusão 105°C.

(ii) (3-Hidroxi-l-propenil) benzonitrilo

NaBH^-A^Og (1219 g) (preparado de acordo com Santaniello, Ponti and Manzocchi, Synthesis 1978, 891, mas usando alumina N de Woelm em vez do tipo especificado, o reagente formado continha 2,04 Mmole de NaBH₄ por grama) foi agitado em éter dietílico (6340 ml) à temperatura ambiente, e o cloreto de ácido (200 g) de (3) (i) em éter (7800 ml) foi adicionado gota a gota durante uma hora. A temperatura rondou desde os 20° aos 27°C, e estacionou nos 26°C depois de uma hora após a adição estar completa. A mistura foi agitada durante um total de 1,5 horas depois de adição do cloreto do ácido estar completa. A alumina foi filtrada e lavada com éter (3 x 2L), o filtrado foi evaporado até à secura para originar um óleo que solidifica no armazenamento num fri gorífico. 0 álcool sólido tinha um ponto de fusão 50°C.

(iii) Álcool de 3-(5-tetrazolil)cinamilo

-- -2 7-

Álcool de 3-cianocinamilo (292,97 g), dimetilformàmida (914 ml), hidrocloreto de trietilamina (550,7 g) e azida de sódio (358,85 g) foram adicionados a um frasco. A reacção foi realizada sob azoto e depois da adição de todos os reagentes, calon aplicado foi. A temperatura de mistura reaccional atingiu os 100°C, 1-2 horas de pois do começo do aquecimento e a solução foi agitada e aquecida aos 100° durante 8 horas. A solução foi transferida para um frasco de 10 litros, tratada com água (2944 ml), agitada e arrefecida aos 10°C (banho de gelo), tratada com HCl concentra do (736 ml) e agitada durante 2,5 horas enquanto que a tempe ratura desceu dos 20°C aos 5°C. O sólido foi filtrado, lavado com água fria (3x2LelxlL)e seco, inicialmente durante 1,5 horas, num secador de leito fluidizado, depois aos 60°/alto vácuo para dar álcool 3-(5-tetrazoliloJcinamilo, pon to de fusão 174°C.

(IV) (E) 3-/3-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil7-2 -propanol

A uma solução de 3-/3-(lH-tetra. zol-5-il)fenil7-2-propanol de (iii) acima (2,02 g) em dicloro metano seco (50 ml) foi adicionado a tri-etilamina (1,5 ml), seguido de trifenil-clorometano (2,8 g) em diclorometano seco A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos, lavada com água (50 ml), seguida de solução de bicarbona to de sódio (5%,50 ml), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e vaporada sob pressão reduzida para dar um óleo viscoso castanho cloro que cristalizou com o tempo a um sólido creme

-28(V) (2S,3S)-3-/3-/2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il/'fenilj -2,3-epoxipropanol.

Tartarato de L-(+)-dimetilo (1,85 g) foi adicionado em diclorometano seco (10 ml) gota a gota a uma solução agitada de isopropóxido de titânio (IV) (3,1 ml) em diclorometano seco (30 ml) aos -20 a -25°C, sob azoto. A solução foi agitada durante 10 minutos e uma solução de 3-,/3- (2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il )f enil/-2-propanol (4,5 g) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionado,seguido de uma solução 3,7 M de t-butil-hidroperóxido em tolueno (6,7 ml), ambos aos 20 a -25°C. Uma solução laranja clara foi deixada num congelador durante 3 horas. A solução agitada foi adicionado ácido tartárico aquoso (10%, 50 ml) e a mistura agitada durante 1 Hora, filtrada e separada. A camada de diclq rometano foi seca sobre sulfato de magnésio filtrada e evaporada sob pressão reduzida, para dar um óleo amarelo. 0 óleo foi dissolvido em tetracloreto de carbono, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pre£ são reduzida para dar um óleo amarelo cloro. 0 óleo foi croma, tografado numa coluna de sílica gel usando éter dietílico e hexano (2:1) e as fracções necessárias foram evaporadas sob pressão reduzida para originar um sólido cristalino incolor.

(Vi) (IS ,2S)-5-(3-(1,2-oxido-5-oxopent-3(E)-enil)fenil)-2-tritil-2H-tetrazole.

Uma solução de dimetilsulfoxido (8,9 ml) seco em diclorometano seco (25 ml) foi adicionada durante 12 minutos a uma solução agitada de cloreto de oxalilo (5,2 ml) em diclorometano (100 ml), aos -60°C sob azoto. A solução foi depois agitada durante mais uns 5 minutos aos -60°C depois uma solução do composto do passo (V)

-29anterior (23 g) em diclorometano (100 ml) foi adicionado, durante 20 minutos. A mistura foi agitada durante uns outros 15 minutos aos -60°C, depois trietilamina (18 ml) foi adicionado durante 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer à temperatu ra ambiente, trifenil-fosforanilideno-acetaldeído sólido (13 g, 42,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16 horas e depois evaporada. O resíduo foi extractado com éter (3 x 250 ml), o extracto foi evaporado e o resíduo croma, tografado numa coluna de sílica eluida com éter: hexano (3:1) para originar o produto na forma de um sólido branco.

(Vii) (lS,2S)-5-/3-(l, 2-óxido-15,15,15-trifluoropentadeco3(E) 5(Z)-dienil)-fenil7-2-tritil-2H-tetrazole

Uma solução 1M de bis(trimetil-silil)amida de sódio em tetra-hidrofurano (7,7 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de brometo de 10,10,10-trifluorodecil-trifenilfosfónio (4,0g) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura laranja foi agitada durante 40 minutos, depois arrefecida aos -90° a -100°C e uma solução de (lS,2S)-5-273-(l, 2-óxido-5-oxopent-3 (E) -enil) f enil7-2-tritil-2M-tetrazole (3,6 g) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicio nado gota a gota. A mistura foi agitada durante mais uns 40 minutos, aos -80°a 90°C, aquecida à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi extractado com éter e o extracto foi evaporado. A cromatografia do resíduo numa coluna de sílica eluida com éter: hexano (1:2) originou o produto na forma de uma goma clara.

(3) (i) (IS , 2R)-5-/3-(l-Hidroxi-2-Z'2-metoxi-carbonil-etiltig7 -15,15,15-trif luoropentadeca-3 (E) 5 (Z)-dienil)fenil7-2-tritil-2H-tetrazole.

-30Uma solução de (IS,25)-5-/3-(1, 2-óxido-15,15,15-trifluoropentadeca-3(E) 5 (Z)-dienil)fenil7-2-tritil-2H-tetrazole (2,0 g), 3-mercapto-proprionato de metilo (0,5 ml) e trietilamina (3 ml) em metanol (30 ml) foi agi tada sob azoto, durante 16 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica eluída com éter:hexano (1:1) para dar o produto na forma de um óleo incolor .

RMN(300 MHz, CDC1 ) δ; 1.2-1.6 (12p)', 2,0-2,2 (4p, -CH CF e . -CH₂-CH=); 2,6,' 2.8 (2p, 2p, -CH^S) / 3.64 (3p, CO^eX 3.68 (lp, CHS); 4.83 (lp, CHO); 5.6, 6.4 (lp, lp, -CH=CH-, trans), 5.4,’ 6.0 (lp, lp, -CH=CH-, cis)’, 7.1-7.5,' 8.1 (19p, Ar).

(ii) (lS,2R)-5-/3-(2-/2-carboxi-etiltio/*-l-hidroxi-15,15 , 15-trifluoropentadeca-3 (E) 5 (Z)-dienil )ίβηι47^1Η-1:θ^ΐΓάΖθ16

Uma solução de (IS,2R)-5-/3-(1-hidroxi-2-J/2-metoxi-carbonil-etiltio/^15,15,15-trifluoropentadeca-3(E) 5 (Z)-dienilfenil/-2-tritil-2H-tetrazole (2,5 g, 3,2 mmol) em éter (50 ml) foi diluída com ácido férmico a 50% (50 ml) e a mistura foi agitada durante 4 horas, depois evapo rada. Uma solução do resíduo em metanol (150 ml) foi diluída com solução de carbonato de potássio 0,5 M (150 ml) e a mistura foi agitada durante 16 horas e concentrada a uns 120 ml. Ej= ta mistura foi lavada com éter, acidificada e extractada com éter. 0 extracto de éter foi seco e evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto rendimento em fae

se invertida (CLAR-FI) numa coluna de sílica coberta C18 , elují da com metanol: água:ácido acético (75:25:0,1) para dar o produto em maior quantidade na forma de um sólido gomoso, que é cristalizado a partir de éter-hexano.

^RMN (300 MHz, CD 0D) ô; 1.2-1.6 (12p),’ 2,0-2.2 (4p, -CH„CF_O ^e -CH2CH=)^j, 2Z52,’ 2_;67 (2p, 2p, -CH^S),’ 3.7 (lp, CHS)',

4.85 (lp, CHO),* 5_Γ45ζ 6_f3 (lp, lp, -CH=CH-, trans)? 5_;35J 5_;96 (lp, lp, -CH=CH-, eis),' 7.55,* 7,95,' 8,05 (4p, Ar).

EXEMPLO 2 (IS ,2R)-5-/73-(2-/'2-Carboxi-etiltio7-l-hidroxi-15,15,15-trifluoropentadeca-3-(E) 5 (E) -dienil)fenilJ-lH-tetrazole

O composto foi isolado por

CLAR-FI como um produto segundário das reacções descritas no Exemplo 1.

^RMN (300 MHz, CH OD) ô; ⁶ -CH₂CH=); 2,5,-2.66

1.3-1.6 (12p), 2.0-2.2 (4p, -CH₂CF₃ (2p, 2p, -CH₂CH₂S)>, 3,62 (lp, CHS),

4.86 (lp,

CHO),· 5.6, 6.0 (2p, 2p, -CH=CH-CH=CH-);

7..5-7,.9^,

8.11 (40, Ar).

-32EXEMPLO (IS ,2R)-5-/~3 - (l-Hidroxi-2-/lH-tetrazol-5-il-etiltio7-15,15-15·

-trifluoropentadeca-3 (E) 5 (Z)-dienil)fenil?-lH-tetrazole (1) (i) 3- (Benziltio)-propionilo

Acril-nitrilo (21,4 g) foi ad_i cionado gota a gota a uma solução de benzil-mercaptano (49,6 g) e trirtilamina (4 ml) em metanol (400 ml). Esta adição leva a uma reacção exotérmica e a temperatura da mistura reaccional foi deixada subir desde a temperatura ambiente até os 35°C. Depois de 10 minutos a reacção estava quase completa co mo mostrada por ECF, existindo uns vestígios de tiol não reagidos ainda presentes. O acrilonitrilo adicional (0,5 g) foi depois adicionado para consumir o restante do tiol. Depois de outros 10 minutos a solução foi evaporada para dar o composto em epígrafe 69,0 g na forma de um óleo amarelo claro.

(ii ) 5-2Γ2- (Benzil-tio ) -etil7-lH~tetrazole .

Uma mistura de 3-(benzil-tio)-rppionitrilo (33,30 g), azida de sódio (61,14 g) e de cloreto de amónio (50,33 g) em dimetilformamida seca (220 ml)/foi agitada aos 120°C durante 20 horas. Azida de sódio (24,50 g) e cloreto de amónio (20.13 g) adicionais foram depois adicionad dos, e o aquecimento aos 120°C foi continuado durante ainda mais 6 horas.

A mistura reaccional arrefecida foi vazada numa mistura de gelo/água e ácido clorídrico 2 molar e extractada com diclorometano. Os extractos orgânicos

-33foram por sua vez extractados com solução de carbonato de sódio a dez por cento, e os extractos básicos foram cuidadosamen te acidificados com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado resultante foi recuperado por filtração, lavado com água, e seco em vácuo para dar o produto pretendido na forma deuum sólido branco, p.f. 80-82°C.

(iii) 5-(2-Mercapto-etil)-lH-tetrazole

5-/’2-Benziltio-etil7-lH-tetrazole (15,00 g) foi adicionado em porções na forma sólida a uma solução de sódio metálico (7,84 g) em amónia líquida (200-300 mis). A mistura reaccional foi agitada aos 20°C sob um tubo de secagem (sílica gel) durante 2 horas e depois a reacção foi e_x tinguida muito cuidadosamente com metanol (100 ml). A amónia em excesso foi removida sob uma corrente de azoto, e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico e extractado com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida, para originar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco (7,15 g) , p.f. 104-106°C.

(2) (lS,2R)-5-/'3-(l-Hidroxi-2-/*2-lH-tetrazol-5-il-etiltio_7-15, 15,15-trifluoropentadeca-3 (E) 5 (Z)-dienil)fenil7-lH-tetrazole

Uma mistura agitada de (1S,2S)-5-/3-(1,2-óxido-15,15,15-trifluoropentadeca-3 (E) 5 (Z)-dienil)feniV-2-tritil-2H-tetrazole (Exemplo 1 (2) (vii), 0,5 g) 5-(2-mercapto-etil)-lH-tetrazole (0,20 g) e t-butóxido de potássio (0,42 g) em t-butanol (10 ml) foi aquecida aos 35°C sob azoto, durante 4 horas. A mistura foi vazada com ácido cio

rídrico em gelo e extractada com éter. 0 extracto foi evapora, do e uma solução do resíduo com éter (20 ml) e em ácido fórrni co a 50% (20 ml) foi agitada durante 6 horas, depois evaporada. Uma solução do resíduo em éter foi extractada com solução de carbonato de sódio diluído, o extracto aquoso foi imediata mente acidificado e re-extractado com éter. Este extracto de éter foi seco e evaporado e o^::resíduo foi purificado por CLAR-FI (Sílica C-18 , metanol: água: ácido acético 70 :30 :0,1) para dar o produto na forma de um sólido pegasojo.

^rmn(300 MHz, CD30D), ô; 1,1-1.6 (12p)2.0-2.2 (4p, -CH2CF3 ^e -CH2CH=),' 2,87,' 3.,19 (2p, 2p, -CH₂CH₂S),' 3.60 (lp, CHS)’,

4,87 (lp, CHO); 5,6°, 6,2 (lp, lp, -CH=CH-, trans),' 5.35,’ 5,9 (lp, lp, -CH=CH-, eis),' 7_;5-7.9,’ 8.0 (4p, Ar).

EXEMPLO 4 (IS ,2R)-5-/3-( 2-/2-Carboxi-etiltio/)-l-hidroxi-17,17,17-trif luoro-heptadeca-3 (E) 5 (Z) -dienil ).fenil7-lH-tetrazole

Este composto foi preparado co mo descrito no Exemplo 1 usando o dibromo-alcano apropriado no passo 1(i).

RMN (300 MHz, CH₃0D) ô; 1,2-1,6 (lóp)] 2_;0-2_;2 (4p, -C^CF e -CH₂CH=)’ 2_;52,^; 2,66 (2p, 2p, -CH₂CH₂S)’, 3.67 (lp, CHS)*, 4,9 (lp CHO),' 5.45) 6,30 (lp, lp, -CH=CH-, trans),*5,35/5,96 (lp, lp, -CH=CH-, cis)', 7.54,' 7.91,' 8.01 (4p, Ar).

EXEMPLO 5 (lS,2R)-5-£3-(2-72-Carboxi-etiltio/'-l-hidroxi-13 ,13,13-triflu orotrideca-3(E)5(Z)-dienil)f enilj-lH-tetrazole

Este composto foi preparado co mo descrito no Exemplo 1, usando o dibromo-alcano apropriado no passo 1 (i).

^RM.^N(300 MHz, CDgOD) δ; 1,2-1.6 (8p)‘ 2.0-2.2 (4p, -CH₂CF_3> -CH₂CH=), 2.50, 2.55 (2p,2p,-CH₂CH₂S), 3.70 (lp CHS); 5.65,* 6.25 (lp, lp, -CH=CH-, trans)¹, 5.35,* 5,98 (lp, lp, -CH=CH-, cis), 7.55,’ 7.95, 8.02 (4p, Ar).

EXEMPLO 6 (IS , 2R) -5-/3- (2-/~2-Carboxi-etiltio7-l-hidroxi-7-7penfluorooctil£hepta-3 (E)5(Z)-dienil)fenil7-lH-tetrazole

Este composto foi preparado co mo descrito no Exemplo 1, usando iodeto de 1H,1H,2H,2H-per-36Ti

fluoro-decilo (obtido em fluorochem Limited no passo a (ii) ^RMN (300 MHz, CD₃0D) Ô; 2,50,' 2.65 (2p,2p, -CH^S) ' 3.04 (2p, C₈F₁₇CH₂-)' 5.35) 6.29 (lp, lp, -CH=CH-, eis)'5.87)

6-33 (lp,lp, -CH=CH-, trans)) 7.3,' 7.’90‘, 7,99 (4p, Ar).

EXEMPLO 7

Cápsula de gelatina macia

Cada cápsula de gelatina macia contem:

Ingrediente activo 150 mg

Óleo de amendoim 150 mg

Depois de misturar em conjun to, a mistura vai encher cápsulas de gelatina macia, usando o equipamento apropriado.

-37EXEMPLO 8

Cápsula de gelatina dura

Cada cápsula contem:

Ingrediente activo 50 mg

PEG 400 250 mg

O PEG 400 é fundido e misturado com o ingrediente activo. Enquanto a mistura ainda está fundida enche-se o envólucro das cápsulas e é deixada arrefecer.

EXEMPLO 9

Aerossol

Ingrediente activo	10 mg
Etanol	50 mg
Dicloro-difluorometanol
(Propellant 12)	658 mg
Dicloro-tetrafluoro-etano
(Propellant 114)	282 mg

O ingrediente activo vai encher latas de alumínio extrudadas para aerossóis de inalação. As latas foram desgasifiçadas com Propellant 12 e seladas com uma válvula de dosagem de medida apropriada. O volume do pro duto expelido por actuação é de 50 ou 100 ul, equivalente 0,5-lmg de ingrediente activo.

Claims (3)

1. lã. - Processo para a preparação de um composto e de seus sais de fórmula

   1/ em que

   R¹ é alquilo substituido com halo; X é alcenileno; e R^-Xcontém 6 a 34 átomos de carbono;

   R¹ é alquilo substituido por:

   (1) carboxilo opcionalmehte protegido, nitrilo, tetrazolilo opcionalmente protegido ou -CONR'R'', em que R' e R¹' são cada um hidrogénio ou alquilo , (ii) em que R' e R¹* são cada um hidrogénio ou alquilo C ou

   -40(iii)

   C0NR*R’'

   I

   -CH-NH-COR''’ ;

   em que R', R¹¹ e R'¹¹ são cada um hidrogénio ou alquilo
2. 2 z z ou R é um grupo de fórmula

   -CH₂-CHC0R’' em que R' é hidrogénio ou um residuo de amino-ácido opcional mente protegido, e R'¹ é -OH ou um residuo amino-ácido opcio nalmente protegido; e
3. 3 4 5 z

   R , R e R são cada um hidrogénio, carboxilo opcionalmente protegido, alquilo alcoxi hidroxilo, tetrazolilo opcionalmente protegido, halo, trifluorometilo, nitrilo, nitro ou -CONR'R'', em que R'¹ são cada um hidrogénio ou alqui lo caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula em que R^, , R^, R^ e X têm o significado indicado atrás, com um tiol de fórmula R SH, em que R tem o significado indicado atrás, opcionalmente seguida por remoção de qualquer 1 dos grupos protectores ou por interconversão de um grupo R ,

   3 4 5

   R , R ou R .

   2^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que r! é halo-alquilo substituido e X éalcenileno ^C5-30 ’

   3a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que R é alquilo substituido por COOR', nitrilo, tetrazolilo opcionalmente protegido ou -ΟΟΝΕΈ'¹, em que R' e R'' são cada um hidrogénio ou alquilo e R , R e R são cada um hidrogénio, carboxilo, alcoxicarbonilo C₂_^, alquilo alcoxi hidroxilo, tetrazolilo opcionalmente protegido, halo, trif luorometilo, nitrilo, nitro ou -CONR'R'', em que R' e R'¹ são cada um hidrogénio ou alquilo C^_^.

   -4241. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que κ tem pelo menos um átomo de ha logénio no átomo de carbono terminal.

   51. - Processo de acordo com qulaquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que Re -CF^.

   61. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar um composto em que X é alcenileno contendo 6 a 15 átomos de carbono.

   71. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar um composto em que o grupo alcenileno contém 2 a 4 ligações duplas.

   81. - Processo de acordoacom a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula