DE1931819B - 2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäureamide und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäureamide und solche Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der R Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Ν',Ν'-οΐ-methyl-amidino
oder Methansulfonyl bedeutet.
2. N - Amino - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1 oder 2.
20
Die Erfindung betrifft neue 2 - (4 - Chlorphenoxy)-propionsäureamide,
welche die Konzentration von Cholesterin, Triglyceriden und anderen Lipoiden im Blutserum vermindern.
Die erfindungsgemäßen Amide haben die allgemeine Formel
CH3
O — C — CONHR
CH3
CH3
in der R Hydroxy, Amino, Carbamoyl, N1,N1-Dimethylamidino
oder Methansulfonyl bedeutet.
Besonders bevorzugt ist N - Amino - 2 - (4 - chlorphenoxy)- 2-methylpropionsäureamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzen von 2-(4-Chlorphenoxy)
- 2 - methylpropionsäurehalogenid mit dem entsprechenden Amin in einem inerten Lösungsmittel,
z. B. in Diäthyläther, in einem niedrigen Alkanol, wie Methanol, oder in Tetrahydrofuran, in Gegenwart
einer Base. Die Umsetzung kann bei Umgebungstemperaturen ausgeführt werden; jedoch erleichtert
im allgemeinen die Anwendung von Wärme die Umsetzung (beispielsweise wird auf eine Temperatur von
80 bis 10O0C erhitzt).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Umsetzen eines niedermolekularen Alkylesters
der 2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäure mit dem entsprechenden Amin hergestellt werden. Die
Umsetzung wird vorteilhafterweise bei erhöhten Temperaturen ausgeführt, oder, wenn niedrigsiedende
Lösungsmittel verwendet werden, wird die Umsetzung vorzugsweise über einen längeren Zeitraum hin durchgeführt.
Beispielsweise wird die Umsetzung in Aceton in 15 bis 25 Stunden durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Propionsäureamide können durch Umkristallisieren aus einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Meüianol, Äthanol, Hexan, n-Butylchlorid
oder Benzol, oder aus einer Mischung von Lösungsmitteln, wie Acetonitril/Wasser, gereinigt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenide sind entweder bekannt oder können durch Behandeln
der entsprechenden Säure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Thionylbromid oder Thionylchlorid,
hergestellt werden.
Durch die erfindungsgemäße Verbindung N-Amino-2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid
erfolgt bei Ratten eine erheblich stärkere Senkung des Gesamtcholesteringehalts im Blut als durch
4 - Chlorphenoxy - isobuttersäure. N - Methansulfonyl-2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid,
N - (1,1 - Dimethylamidino) - 2 - (4 - chlorphenoxyV-2
- methylpropionsäureamid, N - Carbamoyl-2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid
und N - Hydroxy - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionsäureamid
senken zwar den Cholesterinspiegel im Blut von Ratten nicht so stark wie 4-Chlorphenoxyisobuttersäure,
sind jedoch ebenfalls gut wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kennen mit herkömmlichen Trägern, beispielsweise zu Tabletten
und Injektionslösungen, verabreicht werden.
Beispiel 1
N-Hydroxy-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
N-Hydroxy-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
Stufe A:
2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methy!propionsäure
und 13,1 g(0,l 1 Mol)Thionylchlorid wird 15 Minuten lang unter Rückflußbedingungen
erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft und der Rückstand destilliert.
Man erhält 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid.
Stufe B
N-Hydroxy-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
9,23 g (0,04 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid werden im Verlauf von 10 Minuten zu
einer auf 5°C abgekühlten Mischung aus 100 ml Äther, 2,8 g (0,04 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid
und 4,24 g (0,04 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat gegeben. 7 ml Wasser werden zugefügt, und das Gemisch
wird 2 Stunden lang gerührt. Das kristalline Produkt, das sich abscheidet, wird gesammelt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus 150 ml n-Butylchlorid erhält man 5,3 g
N - Hydroxy - 2 - (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionamid(Fp. 129 bis 1310C).
N-(1,1-Dimethylamidino)-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
7,0 g (0,03 Mol) 2 - (4 - Chlorphenoxy) - 2 - methylpropionylchlorid
werden zu einer 30-ml-Lösung von 1,1-Dimethyiguanidin in Methylalkohol gegeben. [Die
1,1-Dimethylguanidin-Lösung wird hergestellt, indem
eine Lösung von 5,4 g (0,1 Mol) Natriummethoxid und 15,0 g (0,11 Mol) Dimethylguanidin-sulfat
in 200 ml Methylalkohol 45 Minuten lang unter Rückflußbedingungen erhitzt wird. Die Lösung wird
gekühlt, filtriert und bis auf etwa 30 ml eingedampft.] Das Gemisch wird 10 Minuten lang auf Wasserbaddampftemperatur
erhitzt. Der Methylalkohol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Dekantieren
mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in verdünnter Säure gelöst und mit Äther extrahiert,
und die wäßrige Lösung wird dann mit 5%igem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das rohe N-(I5I-Dimethylärnidino)-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid,
das ausfällt, wird gesammelt, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Durch zusätzliches Umkri-
oxy) - 2 - methylpropionamid) (Fp. 118 bis 120° C).
B e i s ρ i e 1 3
N -Methansulfonyl-2-(4^hlorphenoxy)-2-methylpropionamid
4,66 g (0,02 Mo!) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionylchlorid
in 50 ml Tetrahydrofuran werden im Verlauf von 15 Minuten zu einer Lösung von 2,51 g
(0,021 Moi) des Natriumsalzes des Methansulfonamids in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0 bis 5° C unter einer
trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird bei 200C 20 Stunden lang gerührt. und
dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die
Lösung mit Wasser extrahiert. Das Chloroform wird verdampft und das Produkt aus n-Butylchlorid auskristallisiert.
Manerhält N-Methansulfonyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid (Fp. 153 bis 155°C).
Beispiel 4
N-Amino-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
N-Amino-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionamid
12,15 g (0,05 Mol) Äthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionat
und 33 g (0,066 Mol) des Hydrazinhydrats werden gemischt und in einer verschlossenen
Bombe 8 Stunden lang auf 1400C erhitzt. Das erhaltene
öl wird bei 0,1 mm destilliert, und die bei 143 bis 145°C siedende Fraktion wird gesammelt. Durch
Verreiben mit Wasser erhält man ein kristallines Produkt, das getrocknet und aus Hexan umkristallisiert
wird. Man erhält 1,8 g N-Amino-2-(4-chlorphcnoxy)-2-methylpropionamid
(Fp. 81 bis 83° C).
B e i s ρ i e 1 5
29,25 g (0,12MoI) Äthyl-2-(4-chlorphenoxy)-2-me-
thylpropionat und 5,0 g (0,06 Mol) Natriumharnstoff
werden zu 25 ml Aceton gegeben, und das Gemisch
^ ^. ^OQ 2Q Stunden B,a e ng gerührt. 100 ml Wasser werden ZUgefügt,
und das Gemisch wird mit 6 N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Wasserschicht
wird dekantiert und der Rückstand mit 100 ml Äthylalkohol gerührt. Es werden 1,8 g N-Carbamoyl-2
- (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionamid erhalten,
das aus 50 ml Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält 1,6 g reines N-Carbamoyl-2-(4-chlorphenoxy)-
2-methylpropionamid (Fp. 192 bis 193°C).
Herstellung einer Arzne.mittel-Zubere.tung
... ,, , . Je Kapse'
N-HyaVoxy-2-(4-chlorphenoxy)-
. 2-methylpropionam.d 150 mg
Lactose _. v* mg
Magnesiumstearat 6 mg
200 mg
Das N . Hydroxy. 2. (4 - chlorphenoxy) - 2 - methylpropionamid
wird zu einem Pulver mit einer Korngröße von weniger als 0,250 mm zerkleinert. Dann
werden Lactose und Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,250 mm auf
das Pulver geseiht. Die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten lang vermischt und dann in trockene
Gelatinekapseln Nr. 3 gefüllt.
Claims (1)
1. 2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäureamide der allgemeinen Formel
CH3
Cl —/~\— O — C — CONHR
CH3
CH3
Family
ID=
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