AT330140B

AT330140B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des acyloxycitronensaure-gamma-lactons und von deren salzen

Info

Publication number: AT330140B
Application number: AT159775A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1971-12-02
Filing date: 1975-02-28
Publication date: 1976-06-10
Also published as: ATA159775A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Acyloxycitronensäure, lactons der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ri niederes Alkyl, Z eine der Gruppen OB. 4 oder NRg Re bedeutet, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxyl, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxyl oder Alkanoylamino substituiertes Phenyl-niederes alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxyl oder Alkanoylamino substituiertes Phenyl, R2, R3, R5 und Ra Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan,

Carboxyl oder Alkanoylamino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxyl oder Alkanoylamino substituiertes Phenyl-niederes-alkyl darstellen oder R2 und R3 zusammenmitdem Stickstoff- stoffatom oder Rs und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, welcher ein zusätzliches Stickstoff-oder Sauerstoffatom enthalten kann, bilden, und von deren Salzen.

Im Rahmen der Erfindung bedeutet "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasser- stoffgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Hexyl, Isopropyl, tert. Butyl oder Decyl."Cycloalkyl"bedeutet eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, welche mindestens einen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloootyl oder 1-Adamantyl. Phenyl kann durch eine der folgenden Gruppen substituiert sein : Halogen, beispielsweise
Chlor, Brom, Jod oder Fluor, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxyl oder Al- kanoylamino."Alkanoyl"bedeutet den Rest einer aliphatischen Carbonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatome, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl oder Hexanoyl.

Beispiele von Heteroeyelen welche R3 und R4 oder Rs und Rss mit dem Stickstoffatom bilden können, sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpho- linyl. Im Zusammenhang mit den obigen Gruppen bedeutet der Ausdruck"nieder"eine Gruppe, dessen Koh- lenstoffgerüst bis zu 8 Kohlenstoffatome enthält.

Die Verbindungen der Formel (1) und die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der
Formel (1) haben eine die Fettsäuresynthese in biologischen Systemen hemmende Wirkung und können zur
Behandlung von Obesitas und zur Korrektur von Abnormitäten im Fettstoffwechsel verwendet werden.

Die nicht pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der Formel (1) können inbekannter Wei- se in Verbindungen der Formel (1) oder in pharmazeutisch verwendbare Salze hievon übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) umfassen Verbindungen der Formeln
EMI1.2
und
EMI1.3
worin Z'eine der Gruppen OR'4 oderNRgRg, R'4 niederes Alkyl, gegebenenfalls im Phenylring durch Ha-

logen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxyl oder Alkanoylamino substituiertes Phenyl-nieder-alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro,
EMI2.1
tung haben.

Die Verbindungen der Formel (Ib) umfassen Verbindungen der Formeln
EMI2.2
und
EMI2.3
worinR1, R2,R3,R'4,R5undR6obigeBedeutunghaben.

Beispiele von Verbindungen der Formel (1a) sind :
EMI2.4

Ein Beispiel einer Verbindung der Formel (Ib-1) ist :
Methyl-tetrahydro-2- (N, N-diäthylcarbamoyl)-3-acetoxy-5-oxo-3-furancarbonsäureester.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) und von Salzen der Verbindungen der Formel (1) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydro-3-acyloxy-5-oxofuran- - 2, 3-dicarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel
EMI2.5
worin R1 obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HNR2R3, (III) worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, umsetzt, gewünschtenfalls ein erhaltenes Acyloxycitronensäure-&gamma;

- lacton der allgemeinen Formel
EMI2.6

worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, in ein Salz überführt, oder über ein Säurehalogenid, Anhydrid oder Imidazolderivat mit einem Alkohol oder einem Amin der allgemeinen Formel
HOR'4 oder HNRgRg, (IVa) (IVb) worin R'4 niederes Alkyl, gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes
Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxyl oder Alkanoylamino substituiertes Phenyl-niederes-alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxy oder Alkanoylamino sub- stituiertes Phenyl bedeutet und Rs und Re obige Bedeutung haben, verestert oder amidiert, und gegebenen- falls ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.

Wird als Ausgangsmaterial ein Racemat der Formel (II) verwendet, so kann eine erhaltene Verbindung (in bekannter Weise in die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Auftrennung von diastereomeren Salzen einer Säure der Formel (1) mit einer optisch aktiven Base.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (H) sind neue Verbindungen. Ein Beispiel einer solchen Verbin- dung ist :
Tetrahydro-3-acetoxy-5-oxofuran-2,3-dicarbonsäureanhydrid.

Die Verbindungen der Formel (II) sind ausgezeichnete Acylierungsmittel für die Amide der Formel (rit).

So kann ein Anhydrid n mit einem Amin R3R4NH, worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben, zu den Ver- bindungen der Formel
EMI3.1
worin R 1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.

Die Acylierung wird zweckmässig durch Umsetzung des Anhydrids mit einem Überschuss an Amin in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Es werden vorzugsweise 2 Äquivalente des Amins verwendet, da 1 Äquivalent mit der gebildeten Carboxygruppe ein Säureadditionssalz bildet. Zweckmässig werden Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Hexan, organische Äther, beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan als inerte organische Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion kann zwischen-20 und 150 C, vorzugsweise zwischen 0 und 30 C durchgeführt werden.

Die monosubstituierten Verbindungen der Formel (ta) können in einem zweistufigen Verfahren in die entsprechenden disubstituierten Verbindungen der Formel (Tb) übergeführt werden. In der ersten Stufe wird die freie Säure der Formel (t a) in ein aktiviertes Derivat, beispielsweise ein Acylhalogenid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Acylimidazol übergeführt. In der zweiten Stufe wird dieses Derivat mit einem Alkohol der der Formel HOR'4 oder einem Amin der Formel RgRgNH umgesetzt.

Die Verbindungen der Formel (Ia) werden in die Verbindungen der oben dargestellten Formeln (Ib-1) und (Ib-2) übergeführt.

Die Acylhalogenide der Säuren der Formel (la) können durch Umsetzung der freien Säuren mit einem Halogenierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Thionylehlorid, Oxalylchlorid, Thionylbromid, Phosphortrichloridoder Phosphortribromid. Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol und Toluol, organische Äther, beispielsweise Diäthyl- äther oder Tetrahydrofuran können als Lösungsmittel verwendet werden. Die Halogenierung kann zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 20 und 150 C, vorzugsweise zwischen 50 und 150 C durchgeführt werden. Die Säuren der Formel (la) können auch in andere aktivierte Acylderivate, wie beispielsweise Acylimidazole übergeführt werden.

Damit wird die Säure mit Carbonyldiimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur umgesetzt.

Die aktivierten Acylderivate werden dann mit einem Alkohol oder einem Amin zu den Verbindungen der Formel (Ib-1) oder (Ib-2) umgesetzt. Diese Reaktion kann zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, einem organischen Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem organischen Ester, z. B. Äthylacetat durch- geführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise zwischen OOC und Raumtemperatur durchgeführt werden.

EMI4.1

EMI4.2

EMI4.3
Umlagerung der cis- Dicarbonsäure zu dem Anhydrid und die Umlagerung der Hydroxygruppe zu ihren niederen Alkanoylderivaten statt.

So wird der Alkanoylteil des Dehydratisierungsmittels In FormvonCOR, im Anhydrid n beibehalten.

Zweckmässig kann ein Überschuss an Dehydratisierungsmittel als Reaktionsmedium verwendet werden.

Jedoch kann ein inertes organisches Lösungsmittel als Verdünnungsmittel verwendet werden. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol oder Toluol, organische Äther, beispielsweise Dioxan oder Äthylenglycoldimethyläther.

Die Dehydratisierung wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 80 und 1200C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Gemisches eines Alkansäureanhydrides und eines von derselben Alkan- säure derivierten Alkanoyihalogenides als Dehydratisierungsmittel. Das Mengenverhältnis dieser Reagenzien ist nicht kritisch, jedoch wird zweckmässig ein Molverhältnis Anhydrid : Halogenid von 1 : 9 bis 9 : 1, vorzugs- weise von 1 : 2 bis 2 : 1 verwendet.

Die Verbindungen der Formel (I) haben eine die Fettsäuresynthese in biologischen Systemen hemmende Wirkung. Die biologischen Systeme, in welchen die Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, umfassen Systeme, welche das Citratsspaltungsenzym enthalten. Bevorzugte biologische Systeme sind Säuge- tiere, insbesondere nicht wiederkäuende Säugetiere.

Es wird angenommen, dass die Hemmung der Fettsäuresynthese in biologischen Systemen durch die Verbindungen der Erfindung aus der Hemmung des in solchen Systemen enthaltenen Citratspaltungsenzyms durch diese Verbindungen resultiert. Die Citratspaltung wird durch das Citratspaltungsenzym gemäss der folgenden Formel katalysiert :
Citrat + CoA (Coenzym A) + ATP (Adenosintriphosphat)---- > Acetyl-CoA + Oxaloacetat + ADP (Adenosindiphosphat) + Pi.

Bei der in nicht wiederkäuenden Säugetieren und im Menschen stattfindenden Umwandlung von Kohlenhydraten und verschiedenen Aminosäuren in Fette ist das Citrat die hauptsächliche Quelle der Acetylgruppe von Acetyl-Coenzym A, welches für die Fettsäuresynthese verwendet wird. Das Citrat wird in den Mitochondrien durch die Citratsynthesereaktion gebildet. Es wird dann über den Citronensäurecyclus metabolisiert. Wenn die Energieaufnahme den Energiebedarf übersteigt, so wird ein Teil des Citrats in den Zellraum ausserhalb der Mitochondrien geleitet und dort zu Fettsäuresynthese, d. h. zur Energiespeicherung, verwendet.

So können die Verbindungen der Formel (l) zur Behandlung von Obesitas und zur Korrektur von Abnormalitäten im Fettstoffwechsel verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes verwendet werden. Bevorzugte Salze sind Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Kalziumsalze oder komplexe Salze, wie beispielsweise Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Tri-alkylammoniumsalze, oder Mono-, Dioder Tri-hydroxyalkylammoniumsalze.

Die Verbindungen der Formel (I) und die Salze der Verbindungen der Formel (Ib) können in üblicher Weise in pharmazeutische Gebrauchsformen gebracht werden u. zw. durch vermischen mit für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,

Polyalkylenglykol, Vaseline usw. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tablet- ten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form z. B. als Suspensionen oder Emulsionen vor- liegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabi- lisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine geeignete pharmazeutische Gebrauchsform kann pro Dosierungseinheit 15 bis 600 mg der obigen
Verbindungen enthalten. Geeignete parenterale Dosierungen bei Säugetieren und beim Menschen betragen
1 mg/kg bis 25 mg/kg pro Tag. Die spezifische Dosierung sollte jedoch nach den jeweiligen Erfordernissen erfolgen.

Beispiel l : Herstellung von 2 (S), 3 (S)-Tetrahydro-2- (N-äthylcarbamoyl)-3-acetoxy- - 5-oxo-3-furancarbonsäure
Eine Lösung von 78 mMol 2 (S), 3 (S)-Tetrahydro-3-acetoxy-5-oxofuran-2, 3-dicarbonsäureanhydrid in
150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 8 g (0, 176 Mol) Monoäthylamin in wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt. Die exotherme Reaktion wird ineinem Eis-Wasserbad durchge- führt. Nach 5 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an
180 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das saure Gemisch wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte mit einer Kochsalzlösung gewaschen.

Die vereinigten Äthylacetatschlchten wer- den über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 14, 1 g eines festen Rückstandes erhält. Nach Kristallisieren aus Äthylacetat/Tetrachlorkohlenstoff erhält man 9, 7 g des
Amids in Form von weissen Kristallen, Schmp. 161 bis 1630C. Das reine Produkt wird durch kristallisieren
25 aus demselben Lösungsmittelsystem erhalten. Schmp. 161 bis 163 C[cf] + 143, 75 (c, 1, 02, Methanol).

Das im obigen Verfahren verwendete Anhydrid kann wie folgt hergestellt werden :
A. Ein Gemisch von (+)-threo-Hydroxycitronensäure-&gamma;-lacton [2(S),3(S)-Tetrahydro-3-hydroxy-5-oxo- furn-2,3-dicarbonsäure, (+)-Garciniasäure] und 150 ml Essigsäureanhydrid wird 30 min bei 950 gehalten, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Unlösliches Material wird aus einer Lösung des Rückstandes in Methylenchlorid abfiltriert. Die Lösung wird mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 26, 1 g des Anhydrids erhält. Schmp. 136 bis 1390C.

Nach Umkristallisieren aus Methylenehlorid/Äther erhält man das reine Produkt, Schmp. 142 bis 1430C.

B. Eine Lösung von 20 g (+)-threo-Hydroxycitronensäure-Y-lacton in 80 ml Essigsäureanhydrid und
40 ml Acetylchlorid wird 90 min bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei man 22 g des Anhydrids erhält. Dieses Produkt ist mit dem gemäss Absatz A er- haltenen Produkt identisch.

Beispiel2 :Herstellungvon2(S),3(S)-Tetrahydro-2-[N-(1-adamantyl-carbamoyl)]-3-acetoxy- - 5-oxo-3-furancarbonsäure.

Einer Lösung von 9, 8 g (51, 5 Mol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten Anhydrides in 250 ml trocke- nem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 16, 8 g (0, 11 Mol) 1-Adamantylamin in 100 ml wasserfreiem Te- trahydrofuran zugesetzt. Nach 5 min wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 150 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure dispergiert.

Das Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert und die organischen Schichten einmal mit 2%iger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit einer
EMI5.1
vereiBeispiel3 :Herstellungvon3(S),2(S)-Tetrahydro-2-(N,N-diäthylcarbamoyl)-3-acetoxy- - 5-oxo-3-furancarbonsäure
Einer Lösung von 12, 5 ml (0, 12 Mol) Diäthylamin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren eine Lösung von 5,25 mMol des gemäss Beispiel 1 hergestellten Anhydrides in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktion wird in einem Eis-Wasserbad durchgeführt. Nach 5 min wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Produkt in 100ml l N Chlorwasserstoffsäure aufgelöst.

Das saure Reaktionsgemisch wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Schichten mit 0, 2 N Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels Aktivkohle entfärbt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert, wobei man 8, 1 g reines
EMI5.2

EMI6.1
(Zers.) [o'] PATENTANSPRÜCHE :
1.

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Acyloxycitronensäure-&gamma;-lactons der allgemeinen Formel
EMI6.2
worin Ri niederes Alkyl, Z eine der Gruppen OR4 oder NR5Rs bedeutet, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl, gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxyl, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan,
EMI6.3
falls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxyl oder Alkanoxylaminosubstituiertes Phenyl-niederes-alkyl darstellen oder R2 und Rg zusammen mit dem Stickstoff- atom oder R g und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus, welcher ein zusätzliches Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, bilden, und von deren Salzen,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetrahydro-3-acyloxy-5-oxofuran-2, 3-dicarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel
EMI6.4
worin R1 obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR ; jR , (m) worin R2 und R3 obige Bedeutung haben, umsetzt, gewünschtenfalls ein erhaltenes Acycloxycitronensäure-&gamma;- lacton der allgemeinen Formel
EMI6.5

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> i, RzHOR'4 oder HNRsRg (TVaa) (IVb) worin R'4 niederes Alkyl, gegebenenfalls im Phenylring durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxyl oder Alkanoylamino substituiertes Phenyl-niederes-alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Nitro, Cyan, Carboxy oder Alkanoylamino substituiertes Phenyl bedeutet und R5 und Rg obige Bedeutung haben, verestert oder amidiert, und gegebenenfalls ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrahydro-3-acetoxy-5- -oxofuran-2,3-dicarbonsäureanhydrid als Ausgangsmaterial einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung von Tetrahydro-2-(N-äthylcarbamoyl)-3-acetoxy- - 5-oxo-3-furancarbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man von Tetrahydro-3-acetoxy-5-oxo- - furan-2, 3-dicarbonsäureanhydrid und Monoäthylamin ausgeht. EMI7.1 (1-ad-acetoxy-5-oxo-3-furancarbonsäure,dadurchgekennzeichnet,dassmanvonTetrahydro-3-acetoxy- - 5-oxofuran-2, 3-dicarbonsäureanhydrid und Diäthylamin ausgeht.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid eines Hydroxycitronensäure-ss-lactons der Formel (la) mit einem Alkohol der Formel (IVa) umsetzt. EMI7.2

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zur Herstellung von optischen Antipoden einer in der absoluten Konfiguration 2(S),3(S) vorliegenden Verbindung der Formel (I), Dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (ll) mit derselben Konfiguration als Ausgangsmaterial verwendet.