DE2739770A1 - 19-methyl-9-keto-15-hydroxy-prost- 18-ensaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

19-methyl-9-keto-15-hydroxy-prost- 18-ensaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2739770A1 DE19772739770 DE2739770A DE2739770A1 DE 2739770 A1 DE2739770 A1 DE 2739770A1 DE 19772739770 DE19772739770 DE 19772739770 DE 2739770 A DE2739770 A DE 2739770A DE 2739770 A1 DE2739770 A1 DE 2739770A1
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Description

096 - Dr.T
Anmelder: LPB Istituto Farmaceutico S.p.A. Via dei Lavoratori 54 Cinisello Balsamo (Mailand), Italien
19-Methyl-9-keto-1^-hydroxy-prost-'i 8-ensäure~Derivat e, Verfaliren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy~ prost-18-ensäure-, 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy--prosta-13,18-· diensäure- und 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prosta~5,13»18-triensäure-Derivate imd ihre Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man die Alkylester von 2-(0-Carboxy-y)-3-nitrometbyl-cyclopentan~ 1-on (worin y einen divalenten Rest, z.B. -(
darstellt, v/orin a-CHp-CHp- oder H H
und m eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 bedeuten) mit Äthylenglykol umsetzt, um die 1-Carbony!gruppe in das entsprechende Ketal zu überführen, und anschließend das Ketal in 2-(co'-Carboxy-y)-3-formylcyclopentan-i-on-i-äthylenketal umwandelt.
Die Umsetzung des Aldehyds mit einem Phosphonatnatriumderivat der allgemeinen Formel
(B10)2P(0)CH2C0-C(R2)2(CH2)nCH=C(CH3)2
(worin R eine C^-C^-Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und R H oder CH, bedeuten) liefert die entsprechenden Derivate des 2-(co-Carboxy-y)-3-(3-ketoalkadienyl)cyclopentan-1-on-1-äthylenketals, dessen Oxogruppe in der 15-Stellung selektiv zu einem Alkohol reduziert werden kann. Die Hydrolyse der Ketalgruppe führt zu der entsprechenden Carbonylgruppe« Wenn (a) -CHp-CH2- bedeutet, kann die Doppelbindung in der 13-Stellung selektiv zu einer Einfachbindung reduziert werden durch katalytische Hydrierung, während dann, wenn (a)H H
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bedeixtet, die Konjugation mit der Carbonylgruppe in der 15-Stellung dazu ausgenutzt v/erden muß, um die selektive Reduktion der ^-Doppelbindung zu erzielen.
Die 15,1^-Dihyciroderivate mit einer Carboxylgruppe in der 15-Stellung und (a) =H Π
oder -CH2-CH2- können durch Behandlung mit Metallborhydriden zii den entsprechenden 15~^lkoholen reduziert werden; alternativ können sie durch Umsetzung der 15-Carbonylgruppe mit einem Grignard-Reagens R^MgX, worin X ein Halogenatom und Br eine Alkylgruppo mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, in die entsprechenden tertiären Alkohole umgewandelt v/erden.
Die 19-Methyl-9--keto-15-hydroxy-prost~18-ensäure-Derivate weisen eine biologische Aktivität des Prostaglandin-Typs auf.
Die Prostansäuren werden erfindungsgemäß hergestellt durch konjugierte Addition von Nitromethan an die 2-(to -Carboxyy)-cyclopent-2-en~1-one (1) (die nach dem Verfahren von A.S.C. Prakasa, U.R. Nayak in "Synthesis", % 608 (1975), hergestellt werden), wenn (a) -CHp-CH2- bedeutet, während dann, wenn ^a' x n n' bedeutet, sie nach dem Verfahren von P.A. Grieco, J.J. Reap in "J.O.C.", j>8, 3^13 (1973), hergestellt werden. Diese Addition erlaubt die Herstellung in großtechnischem Maßstab. Ein solches Verfahren ist in der US-Patentschrift 3 773 795 beschrieben, das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich jedoch von dem oben genannten Verfahren dadurch, daß die Carbonylgruppe in Form von A'thylenketal geschützt wird, bevor die Umwandlung der Nitromethylgruppe zum Aldehyd erfolgt. Diese Schutzgruppe wird im Verlaufe der Umwandlung CH2NO2 —> CHO nicht entfernt, was den Vorteil hat, daß das Produkt, das nach der Wittig-Kondensation erhalten wird, dessen 9*-Carbonylgruppe geschützt ist, besser
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geeignet ist für funktionelle Modifikationen, die an der 15-Carbonylg.ruppe durchgeführt werden.
Die 2-(to~Carbo:xy~y)-3~nitroinethyl-Cyclopentan-'1-one (2) (worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet) werden durch Umsetzung mit Ithylenglykol und p-Toluolsulfoncäuro· in Benzo.llösung in die entsprechenden Ketale (3) (worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet) umgewandelt, anschließend kann die Nitromethylgruppe in einen Aldehyd (4) (R = niederes Alkyl) umgewandelt werden durch Umsetzung mit TiCl^ in wäßriger Lösung bei pH 5.
Das dabei erhaltene rohe 3-iOrmyl~2-(6o -Carboxy-y)-cyclopentan-1-on-1-äthylenketal (4) (R = niederes Alkyl) kann für die nachfolgende Wittig-Kondensation verwendet werden durch Behandlung bei einer Temperatur von -30 bis +200C mit dem Natriumphosphonat eines Reagens der allgemeinen Formel
(R10)2P(0)CH2C0-C(R2)2(CH2)nCH=C(CH,)2
1 2
(worin R eine Cj-C,-Alkylgruppe, R H oder CH, und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 bedeuten), d.h. einem Dimethyl-2-ketoalkenylphosphonat, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, vorzugsweise Natriumhydrid, und in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthan (unter dem hier verwendeten Ausdruck "niederes Alkyl" sind unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder geradkettige Alkylgruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, zu verstehen).
Nach dem Verdünnen mit Wasser und nach dem Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, und anschließendem Waschen, Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man den entsprechenden Ester eines 2-(C0-Carboxy-y)-3-(3-ketoalkadienyl)cyclopentan-
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1-on-i-äthylenketals der allgemeinen Formel (5) (worin R
ρ
eine niedere Alkylgruppe, R H oder CH^, η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und m eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 und (a) -CH2-CH2- oder -CH=CII- bedeiiten).
Die Verbindung der allgemeinen Formel (6) oder das entsprechende Natriuinsala (R = Na) kann mit einem Alkalimetallborhydrid, vorzugsweise NaBIi7+1 zu dem entsprechenden 2-(CO--Carboxy~y)~3-(3-hydroxy-alkadienyl)cyclopentan-1-on-äthylenketal der Formel (6) reduziert werden. Nach der Hydrolyse der Schutzgruppe mit 65 %iger Essigsäure erhält man den Alkohol (7) (R = niederes Alkyl), dor dann, wenn R eine Alkylgruppe bedeutet, durch Chromatographie an SiOp aufgetrennt werden kann in die Alkohole (7a) und (7h). Nach der Hydrolyse mit NaOH in wäßrigem Methanol erhält man die entsprechenden Säuren (7a; R = H), (7b; R = H).
Wenn als Ausgangsmaterial in der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge der Methylester des 3-Formyl-2~(6-carboxyhexyl)cyclopentan-1-ons verwendet wird und wenn das verwendete Reagens die Formel hat (CH5O)2P(O)GH2CO(CH2)2CH=C-(CH5)2, dann handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (7), worin (a) -CH2-CH2-, m die Zahl 3, R CH5, R2 H und η die Zahl 1 bedeuten, um das Methyl-19-methyl-9-keto-15-hydroxy-prosta-13,18-dienoat.
Die Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel (5), worin (a) -CH2-CH2- bedeutet, kann durch katalytische. Reduktion in Gegenwart eines Edelmetalls, wie z.B. Pd/C 5 % in Äthylacetat oder vorzugsweise Raney-Nickel in Äthanol,selektiv reduziert werden unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (8) (worin (a) -CH2-CH2-, R niederes Alkyl, η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4, R H oder CH, und m eine ganze Zahl zv/ischen 2 und 4 bedeuten)·
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Wenn (a) in den Verbindungen der Formel (5) die Gruppe C=CL bedeutet, wird die selektive Reduktion der
konjugierten Doppelbindung in Methanollösimg in Gegenwart von Fe(CO)c und NaOH durchgeführt, wie von R. Noyori, I. Umeda, T. Ishigami in "J.O.C.", 37, I542 (1972), beschrieben unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (8), worin (a) = H ^H
R = niederes Alkyl, R = CH, oder H, η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4- und m eine ganze Zahl zwischen 2 und 4· bedeuten.
Die Carbonylgruppe in der 15-Stellung der Verbindung der Formel (8) kann unter Verwendung von MetalIborhydriden entsprechend dem vorstehend für die 13,14-ungesättigten Verbindungen angegebenen Verfahren selektiv zu einem Alkohol reduziert werden. Nach der Hydrolyse mit 65 %iger Essigsäure erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (9) (worin R, (a), η und m die oben angegebenen Bedeutungen haben), die dann durch Chromatographie in die Alkohole (9a) und (9b) aufgetrennt werden kann. Die Hydrolyse mit Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol führt zu den entsprechenden Säuren (9a, R = H) und (9b, R = H).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (8), worin (a) 2" 2 \ / sein kann, wärend R, R , η und m
die oben angegebenen Bedeutungen habe normen durch Umsetzung mit einer stöchiometrischen Menge des Grignard-Reagens R^MgX., worin X ein Halogenatom und U eine C^-C^-Alkylgruppe bedeuten , in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, in tertiäre Alkohole umgewandelt werden. Nach
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Beendigung der Reaktion kann das Ketal (10) mit 65 %iger Essigsäure hydrolysiert werden unter Bildung von tertiären Alkoholen der allgemeinen Formel (11) in Fora von Estern (R = niederes Alkyl) oder, nach Durchführung einer alkalischen Hydrolyse mit NaOH in Methanol, der entsprechenden tertiären Alkohole in Form von Säuren (11) (R = H).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (5) (worin
(a ρ
oder H H bedeutet, während R, R und m
die oben angegebenen Bedeutungen haben) können durch Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge des Grignard-Reagens R^ MgX (worin X ein Halogenatom und R eine C^-C^-Niedrigalkylgruppe bedeuten) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, in tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel (12) umgewandelt werden. Nach der Hydrolyse der Ketalfunktion mit 67 %iger Essigsäure erhält man tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel (13) (R = niederes Alkyl), die nach der Hydrolyse mit methanolischer Natronlauge die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel (13) (R = H) ergeben.
Die Wellenlinien in den Formeln (10), (11), (12) und (13) zeigen an, daß die sterische Beziehung der Hydroxygruppe und der R -Gruppe in bezug auf den Rest des Moleküls unbekannt ist.
Wenn beispielsweise (a) C=Cv , R^= CH,, R = R=H,
η die Zahl 1 und m die Zahl 3 bedeuten, erhält man die 15,19-Dimethyl-9-keto-15-hydroxy-prosta-5,18-diensäure.
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or ^*
)„ ..COC1,.
CH NO - ^ ClIO
η ■
/^tt / t
-COOR
)n-CH=C^ 3
-a-(CIL) -COOR
2 m
)nCHC
HO 3 CH3
(6)
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!■ HO H
•»(7)
(7a).
HO H
(7b)
H OH
ΓΙ
= c\ 3
CH3
(8)
ο .:■■.·■,
CHA-a-(CH2)m -COOR
Vy C(R2)2-(CH2)n-CH=
(9) OH
(9a)
'' (9b)
.CH
-COOR
HO If . 3
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COOK
OH *
(11).
-COCI?
(H2) -(CH) -CH-C^
CH.
HO R
(12)
CH -a-(CIL) -COCR 2 2 m
C(R") -(CH0) -CH=C 2 m
(13)
HO R.
Das obige Schema zeigt die oben genannten Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
>2-(CH2)n-CH-(
,CH.
HO Η"
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CH^a-(CH2)m -COOR
HO
- COOR
CHo-a-(CH ) - COCR t- s. τη ,
*CH.
CH
worin R=H oder eine niedere Alkylgruppe, R2 - H oder CH5, R5 = eine C^-C7-Alkylgruppe, m = 2,3 oder 4, η = 1,2,3 oder 4, a = -CH=CH- oder -CH2-CH2-, haben interessante pharmakoloßische Eigenschaften. Insbesondere wurde gefunden, daß sie wertvolle Eigenschaften für die Behandlung von pathologischen Zuständen aufweisen, die mit einer übermäßigen Magensekretion zusammenhängen, wie dies bei dein Magengeschwür der Fall ist, und für die Behandlung von Asthma.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie an Ratten verabreicht werden, bei dem von Shay et al in "Gastroenterology", 26, 906 (1954), beschriebenen Test die Sekretion von Magensäure hemmen (inhibieren) und deshalb als Antisekretionsmittel brauchbar sind. Ferner lindern diese Verbindungen, wenn sie an Ratten verabreicht werden, bei dem von Armitage et al in "British J. Pharmacol.11, 16, 59 (1961), beschriebenen Test die Bronchospasmen und eignen sich daher als Bronchienspasmolytika.
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V/enn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antisekretionsmittel bei Warmblütern, z.B. bei Katzen oder Ratten, verwendet werden, werden ihre entsprechenden Dosen von ihrer Löslichkeit, von der gewählten Art der Verabreichung und von der "biologischen Standard-Praxis" bestimmt. Sie können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, die Hilfsstoffe, wie Stärke, Lactose, Saccharose, einige Arten von Kaolin, Aromastoffe und dgl.5enthalten, verabreicht werden. Vorzugsweise können sie in Form von Lösungen verabreicht vyerderi, die auch andere Verbindungen, wie NaCl oder Glukose, in solchen Mengen enthalten, daß die Lösung isotonisch wird.
Als bronchospasmolytische Agentien werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in Form eines Aerosols verabreicht. Die Dosierungen solcher Antisekretionsmittel variieren mit den Verabreichungsformen und den jeweiligen Patienten. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer solchen Konzentration verabreicht, daß vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden, ohne daß Schädigungen oder unerwünschte Nebeneffekte auftreten, vorzugsweise in einer Dosis zwischen 0,1 bis zu 10 mg/kg, obgleich hier auch einige Variationen auftreten können. Zur Erzielung guter Ergebnisse wird vorzugsweise eine Dosierung zwischen 0,5 und 5 mg/kg angewendet.
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
a) Dimethyl-(6-methyl-hept-5-efl-2-on)phosphonat
Zu einer Lösung von 36 g Dirne t hylmet hy lpho sphonat in 260 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf -7^°0 abgekühlt worden
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war, wurden unter Stickstoff 132 ml n-Butyllithium (2,2 η in Hexan) zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 20 g Meth^l-5-methyl-4-hexenoat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten lang bei -^M-0C gerührt, dann wurde die Temperatur spontan auf 00C steigen gelassen. Die Mischung wurde mit 390 ml Wasser verdünnt, das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgedampft und die v/äßrige Phase wurde mit 4 χ 150 ml CHpCIp extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat dehydratisiert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 20 g Dimethyl(6-methyl-hept-5-en-2-on)phosphonat erhielt^: Kp. 128 - 13O°C/O,5 mm Hg. Analyse für C^qII^qO^P
ber.: C 51,24 H 8,18 P 13,25
gef.: 51,19 8,12 13,29 %.
b) Dimethyl-(3»3t6-trimethyl-hept-5-eP-2-on)phosphonat
Wie in Beispiel 1 (a) angegeben wurden aus 12,5 g Dimethylmethylphosphonat, 43 ml n-Butyllithium (2,2 η in Hexan), 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 8 g Methyl-2,2,5-ti*imethyl-4-hexenoat 6 g Dimethyl-(3,3,6-trimethylhept-5-en-2-on)-phosphonat erhalten, Kp. 127 - 13O°C/O,3 mm Hg.
Analyse für C^pHp-,0^ P
ber.: C 54,92 H 8,84 P 11,83
gef.: 54,86 8,76 11,91 %.
c) 2-(6-Carboxyhexyl)-3-nitromethyl-cyclopentan-1-on-methylester
Eine Lösung von 5,^ g 2-(6-Carboxyhexyl)cyclopent-2-en-1-on-methylester, 5,4 ml Nitromethan und 0,32 ml N1N,N'r N'-Tetramethylguanidin wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 3 η
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HCl gewaschen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde dann mit 4 χ 20 ml Diäthyläther extrahiert und die ätherischen Extrakte wurden zu der oben angegebenen organischen Schicht zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Aus dem öligen Rückstand wurden durch Chromatographie an 120 g Siliciumdioxid und durch Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (4/1) 4,8 g reiner 2-(6-Carboxyhexyl)-3-nitromethyl-cyclopentan-i-on-methylester in Form eines Öls erhalten, V ^m : 1745, 1555 cm-1,
m,
N.M.H. {ta CDCl3): 3.63GH, ß, OCHj;4.22-4.80 (2II,
Nach dem gleichen Verfahren wurde aus 2~(Methyl*-cis-hept*-2*- en-7-oat)-cyclopent-2-en-1-on das 2-(Methyl-cis-hept-2-en-7-oat)-3-nitromethyl-cyclopentan-1-on hergestellt, Öl,
film
: 1740, 1555 cm**
max
N.H.H. (6-, CDCl3): 3.64 (3H, s, OCH3); 4.14-4.87 (2H, m, -CH2NO2); 5.05-5.75 (2H^ m, eis CH=CH)
d) 1-Äthylendioxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-nitromethyl-cyclopentanmethylester
Eine Lösung von 14 g 2-(6-Carboxyhexyl)-3-nitromethyl-cyclopentan-1-on-methylester in 200 ml Benzol, 16,1 ml Äthylenglykol und 0,315 g p-Toluolsulfonsäure wurde 16 Stunden lang unter Sieden erhitzt. Das Reaktionswasser wurde in einer
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- 90 -
Marcusson-Apparatur abgetrennt. Die Mischung wurde mit 50 ml einer wäßrigen gesättigten NaHCO-,-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Aus dem öligen Rückstand wurden durch Chromatographie an 300 g Siliciumdioxid und durch Eluieren mit Benzol/Äthylacetat (6/1) I3 g 1-Äthylendioxy-2-(6-carboxyhexyl)~3-nitromethylcyclopentan-methylester erhalten, Film
öl, : 1740, 1555 cm"
max
N.M.R. (δ? CDCl3): 3.64 (3H1 s, OCH3); 3.88 (4H-, s,
-0-CH2-CH2-O-);
4.06-4.68 (2H, m, CH22
Nach dem gleichen Verfahren wurde aus 2-(Methyl-cis-hept-2-en-7-oat)-3-nitromethyl-cyclopentan-1-on das 1-Äthylendioxy-2-(methyl-cis-hept-2-en-7-oat)~3-nitromethyl-cyclo-
pentan hergestellt,-Film
y : Ί74Ο, 1550 cm"1
öl, max '
H.M.H. (6; CDCl3): 3.62 (3H1 s, -CH3); 3.85 (4Hf.sf -0-CH2-CH2-O-);
3.98-4.70 (2H,m,-CH2NO2);5.23-5.5O (2H,m,cis CH=CH)
e) 1-Äthylendioxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-formyl-cyclopentanmethylester
Zu einer Lösung von 0,82 g Natrium in 72 ml wasserfreiem Methanol wurde bei 10°C und unter Rühren eine Lösung von 10,7 g 1-Äthylendioxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-nitromethylcyclopentan-methylester in 72 ml wasserfreiem Methanol zugetropft. Nach 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde
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eine Lösung von 65,5 B Ammoniumacetat, 118 ml 15 %igem TiCl^ und 214 ml H2O schnell zugegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang unter Stickstoff gerührt und dann mit 3 x 200 ml Diäthylather extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaHCOv-Lösung in Wasser und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen über Na^SO^ wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wobei man 8,2 g eines öligen Rückstandes erhielt, der als solcher für die Wittig-Reaktion verwendet wurde,
Öl, V ¥llm '· 2710, 1735 cm"1
max
Nach dem gleichen Verfahren wurde, ausgehend von 1-Äthylendioxy-2-(raethyl-cis-hept-2-en~7-oat)-3-nitr>oir1ethyl-cyclopentan,das 1-Äthylendioxy-2~(methyl-cis-hept-2-en~7-oat)-
3-formyl-cyclopentan hergestellt,
Film
:2710, 1730 cm"1
max
N.M.K. (6: CDCl ):3.65 (s, 3H, -OCH3); 3.88 (4H, s, -0-CH2-CH2-O-)J
5.25-5.60(2H1 m, eis CH=CH); 9.50-9.65 (1H, d, CHO) f) 9^Äthylendioxy-15-keto-16,16,i9-triinethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester
Bei -35°C wurden 0,82 g einer Suspension von 50 % NaH in Mineralöl zu einer Lösung von 4,5 g Dimethyl-(3,3,6-ti'imethyl-hept-5-en-2-on)phosphonat, 4,85 g 1-Athylendioxy-2-(6-carboxyhexyl)-3-formyl-cyclopentan-methylester in 150 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben. Das Eisbad wurde weggenommen und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Stickstoff gerührt.(die Mischung erreichte innerhalb von etwa 1 Stunde Raumtemperatur).
809811/0787
273977Q
Nach der vorsichtigen Zugabe von 1 ml Methanol wurde die Mischung auf 200 ml Eiswasser gegossen, dann mit 2 χ 70 ml Diäthyläther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na2SO^ getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (8g) wurde durch Chromatographie an 200 g SiOp gereinigt. Nach dem Eluieren mit Hexan/Äthylacetat (2/i) erhielt man 4,5 g 9-Äthylendioxy-15-keto-16,16,19-trimethylprosta-13,18-diensäure-methylester,
N.M.R. (£: CDClJ: 1.09 (6H, s, 2(CHj-C1J;
1.58 (3H,breites Singulett,CH -C); 1.67
(3H,breites Siagulett,CH -C1 q); 3.62
(3H, s, -OCH J; 3.88 (4H, s, -O-CH -CH -O); 4.80-5«· 18 (1H, m, C18-H); 6.45 (1H, d=15 Hz, C1-H); 6.82 (iH,dd, J=15 Hz, J=7.5 Hz,
C13-H)· Ö1> V : 17«. 1690, I625 e»"1
'max
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1.) 9-2
säure-methylester, wobei man von dem Natriumderivat von Dimeth rl-(6-methyl-hept-5-sn-.?-cn)phosphonat ausging,
Film
öl, ^ : 1745, 1675,1630 cm""1
'max
Η.Ϊ.Ι.Τ?. (ί; CDC3): 1.63 (3H,breites Singulett,CH -Ciq);
I.r.fi (3H,breites Singulett,CH -C J; 3.63 (3", s, -OCH J; 3.87 (4H, s, -C-CH2-CH2-O-); 4-90-5.30 (1H, m, C^-H)} 6.04 (d, J=15.5 Hz, C-H); 6.71 (dd, J=15.5 Hz, J=
8 Hz, C-H). 80981 1/0787
2,) 9-Äthylendioxy-15-keto-16,16,19_trimethyl-prosta-5-cis,13-trans,18-triensäuro-methylester, wobei man von 1-Äthylei>dioxy-2~(methyl-cis-hept-2-en-7-oat)-3-formyl-cyclopentan und dem Natriumderivat von Dime thy l-( 3,3» 6-t rime thyl-hept-5-en-2-on)phosphonat ausging,
-y Fxlm: 1745, 1690, 1625 cm"1
öl, 0,
Κ.Μ.ΙΪ. (Öi CDCl3); 1.05 (3H, s, CH3-C16); 1.08 (3H, s,
CH-C,); 1.58 (3H,brenfces SiQgulett,CH -C Q); 1.62 (3H, 3 16 J1-'
breites Singulett^H -C ); 3.63 (3H,s,0CH ); 3-87 (4H, ε
rn
2-Cn2O); 4.77-5.18 (1H, m, C^-H); 5-18-5.50 .(2H, , cio-CH-CH-); 6.44 (1H, d, J=15 Hz, C14-H); 6.80
(1H, dd, J=15 Hz, J=7-5 Hz, C 13-H)
3.) 9-^'tbylendioxy-15-keto~i9-methyl-prosta-5-cis,13-trans,/i8 triensäure-methylester, wobei man von 1-Äthylendioxy-2-(methyl-cis-hept-2-en-7-oat)-3-formyl-cyclopentan und
dem Natriumderivat von Dimethyl-(6-methyl-hept-^-en-2-on)-
phosphonat ausging,
Ulm
öl, ^ : Π40, 1675, I630 cm"1
max
N.f.T.R. (b; CDCl'); I.63 (3H,breites Si 1.67 (3H,breitesSingulett,CH -C19); 3.63 (3H, s, -OCH3); 3.86 (4H, s, -C-CH2-CH2-O-); 4.90-5.50 (3H, in, C18-II1. CiS-CH=CH-); 6.05 (1H, d, J=16 Hz, C-H); 6.66 (1H1
dd, J=16 Hz, «T=8Hz, 0^-")*
g) 9-Keto-15-hydroxy-16,16,19-trimethyl-pΓosta-13,18-dien säure-methylester
Zu einer Lösung von 5,2 g 9-Äthylendioxy-15-keto-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester in 40 ml
809811/0787
Methanol wurden 0,89 g Natriumborhydrid langsam zugegeben, während die Temperatur unterhalb 35°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann mit 300 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit V/asser bis zur Neutralität gewaschen, über Na^SO^, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand (4,9 g) erhielt, er in 60 ml 65 %iger Essigsäure suspendiert und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die so erhaltene Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 100 ml Diäthylather extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen gesättigten NaHCl5,-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Na^SO^ getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (4,2 g) wurde durch Chromatographie an 400 g SiÜ2 und durch Eluieren mit Benzol/-Äthylacetat (4/1) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1 g 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester, 0,5 g 9-Keto-i5oc-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester und 2,1 g einer Mischung der 15a- und 15ß-Isomeren;
RIm
(15ß) öl, :351O, 1745 cm
max
N.H.R.($! CDClJ: 0.82 (3H, s, CH-C16); Ο.84 (3H, s,
CH-C4,); 1.62 (3H, breit es Singulett,CH -C, J; 1.72 (3H1 3 16
breites Singulett,CH3-C19); 3.64 (3H, s, -OCH3); 3-73-3.95 (1H, m, C15-H); 5.05-5.45 (1H, m, C18-H); 5.58-5.77 (2H, m, transCH=CH)
809811/0787
Him
(15α) öl, ^ :35Ο5, 1745 cm"1
max
N.M.R, (Si CDCl ): Ο.83 (3H1 s, CH -C16); 0*87 (3H, s, -CH-C16); 1.62 (3H,breites Siigulett,CH -C ); 1.72 (3H,breites SiigulettjCK -C ); 3.64 (3H, n, -OCH ] 3.75-3.92 (1H, m, Cir-H); 4.95-5.40 (1IT1 m, C18-H); 5.56-5^74 (2H, m, trvmsCH=CH).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1.) Aus dem 9-Ä'thylendioxy-15-keto-19-iaethyl-prosta~1;5,18-
diensäure-methylester wurde der 9-Keto-^-hydroxy-^- jnethyl-prosta-I^.IS-diensäure-methylester hergestellt,
N.I.T.R. (fr; CDCl ): 1.62 (3H,breites Siigulett,C-CU );
' 1.69 (3H,breitesSiigulettp -CH ), 3.64 (3TT, s, -OCII ) 3.ί)8-Ί.24 (1H, m, C-H); 5.02-5.30 ((1H, m, C18-.H);
5.52-5.62 CUT, m, transCH=CH).
^ : 3460, 1740 cm""1
max
2.) Aus dem 9-Äthylendioxy-15-keto-16,16,19-trimethyl-prosta-
5-cis,13-trans,18-triensäure-methylester wurde der 9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis,13-trans,18-triensäure-methylester hergestellt,
Film
öl. , · ^RiO. 1740 cm
max j
N.M.R. (f; CDCl3): 0.86 (3H, a, CH3-C16); 0.88 (3H, s^ CH-C16); 1.64 (jH.breJbeeßfceuletHCH^C^); 1.74 (3H,
breites Singulett, CH-C19); 3.65 (3H, β, -OCH3); 3·
76-
3.95 (1H, m, C15-H); 5.00-5.50 (3H, m, C18-H, eis -CH- ^CH-); 5.58-5.75 (2H, m, trans -CH=CH-). 809811/0787
-X-
3.) Aus dem 9-A^;hylendioxy-i5-keto-16,16,19-trimethyl-prosta-
5-cis,13-trans,18-triensäure~methylester wurde der 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis, 13-trans,18-triensäure-metbylester hergestellt,
Film
Ö1' M : 3510, 1740 cm"1 ' .
max
N.M.R· (<ζ CDCl3);O.85 (3H,s,CH3-C16);0.89 (3H,s,CH.-C16); 1.64 (3H,breifces Smgulett £H -C ); I.74 (3H,breite Singulett, CH3-C19); 3.65 (3H,s,-0CH ); 3.72-3.94 - (UI, in, j C15-II); 5.02-5.54 (3H, m, Ci8-H,£is-CH=CH-); 5-58-5.78
(2H,m, trans-CH=CH-)·
Beispiel 2
a) 9-Äthylendioxy-15-ket0-I9-methyl-prost-18-ensäure-methylester
Verfahren A
Zu einer Lösung von 4-,4 g 9-■Äthylendioxy-15-keto-19-IIlethylprost-13,18-diensäure-methylester in 60 ml Äthanol wurden 0,8 g Raney-Nickel, das mit Äthanol gewaschen worden war, zugegeben und die Mischung wurde unter Druck bei Raumtemperatur hydriert. Nach der Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wurde der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 3»9 g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-pΓost-18-ensäure-methylester erhielt.
Verfahren B
Zu einer Lösung von 3,6 g 9-Äthylendioxy-15~keto-19-methylprost-13»18-diensäure-methylester in 100 ml Äthylacetat wurden 0,18 g Pd/C (5 %) zugegeben und die Mischung wurde
809811/0787
unter Druck bei Raumtemperatur hydriert. Nach der Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wurde der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und dan Lösungsmittel wurde iin Vakuum eingedampft, wobei man 3 »4- g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prost-18-ensäure-methylester erhielt,
Film
öl, 1740, 1720 cm "
max '""
Ν.Μ.ΙΪ. (S; CDCl ): 1.61 (3H,breites Siigulett,CH3-C1 g); 1.67 (3H,bredtesSingulett,CH3-C19); 3-64 (3H, s, -OCH3);
3.88 (4H1 s, -0-CH2-CH2-C)-); 4.88-5.23 (iHf m, C^-H). Nach dein gleichen Verfahren wurde, ausgehend von dem 9-Äthylcndioxy-15-ket0-I6,16,19-trimethyl-prost a-13,18-diensäuremethylester der 9-Äthylendioxy-15-keto-16,16,19-trimethylprost-ie-ensäui'e-metbylester hergestellt,
Fi Iin
öl, -1
M : 174i>, 1710 cm
max
N.M.R. (S; CDCl3): 1.05 (3H, s, CH3-C16); 1.07 (3H, s,
GH -C r); 1.59 (3H,breitesSmgulett,CH3-Cig); 1.70 (3H, breites Singulett, CH3-C19); 3-64 (3", s, -OCH3); 3.67 (4H1 s> -0-OH2-CH2-O-); 4.82-5.18(1H, m, C18-H).
b) 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prosta-5-cis,18-diensäuremethylester .
Eine Mischung aus 0,784 g Fe(CO)^, 80 mg NaOH in 2 ml Methanol/-Wasser (95/5) wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden O»392 g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prösta~5-cis,13-trans-18-triensäure-methylester zugegeben und die Mischung wurde
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48 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck eingedampft; durch Chromatographie an 15 g Siliciumdioxid und durch EIuieren mit Benzol/Äthylacetat (9/3) erhielt man 0,3 g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prosta-5-cis,18-diensaureate thylester,
Film 1
«-, ; ι /tv· ι f ιυ. lojw cm
V max
N.M.R. (<$; CDCL ): 1.62 (3H,breLtes Siigulett,CH3-C=), 1.67 (3H,bratesSJQgulett,CII -C-), 3.65 (4H, s, -OCH CH O-), 3.85 (3H, s, -OCH ), 4.85-5.25 (1H, m, -CH=C), 5.25-5.58 (-2H, m, -CH=CH-).
c) 9-Keto-15-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäuremethylester
Zu einer Lösung von 2,4 g 9-Äthylendioxy-15-ket0-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure-methylester in 20 ml Methanol wurden 0,4 g Natriumborhydrid langsam zugegeben, während die Temperatirr unterhalb 35°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann mit I50 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 70 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand (2,2 g) wurde ii 30 ml 65 %iger Essigsäure suspendiert und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 70 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen gesättigten NaHCO,-Lösung bis zur Neutrlität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Aus dem öligen Rückstand (1,8 g) erhielt man durch chromato-
80981 1 /0787
an
an
graphie/200 g Siliciumdioxid und durch Eluieren mit Benzol/-Äthylacetat (4/1) 0,48 g 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure-inethylester>, 0,40 g 9-Keto-15<x-hydroxy-16,16,19-trimethyl~prost-18-ensäure-methylester und 0,48 g einer Mischung der 15«- und 15ß~Isomeren;
Film Λ
15α, öl V : 3490, 1?40 cm~'
max
N.H.R. (S', C])Ol3): 0.85 (3H, n, CH3-C16), 0.87 (3H1 s, CIi-C16); 1.62 (3H ,breites Siagulett,CH -C ); 1.73 (311, breites Singulett, CH3-C19); 8.18-3.45 (111, m, C15-H); 3.64 (311, B1 -OCH ); 5.08-5.43 (1H, m, Ciß-K).
Film Λ
15ß, öl V ' 35ΟΟ, 1740 cm""1
max
N.M.T?. (S; OPCl3): Ο.85.(3H1 a, CII3-C16); Ο.87 (3H, n, CH3-C16); 1.62 (3H,breifces Singulett,CH -C^); 1.73 (3H,
breites Singulett, CH -C); 3.12-3.44 (1H, in, C .-H); 3.6η
(3H, s, -OCH ); 5.05-5.45 (1H1 m, C.ß-H). Beispiel 3 J 1Ö
9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-ensäure-methylester
Zu einer Lösung von 3»3 g 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methylprost-18-ensäure-methylester (hergestellt wie in Beispiel 2a beschrieben) in 30 ml Diäthyläther wurde innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von CH^MgJ (0,24 g Mg, 0,6 ml CH,J, 30 ml Diäthyläther) zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren wurden 15 ml einer wäßrigen gesättigten NH^,Cl-Lösung zugegeben und das Rühren wurde fortgesetzt, bis zwei klare Phasen erhalten worden waren. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität
809811/0787
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 4 5 ml 65 %iger Essigsäure suspendiert und 60 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 130 ml V/asser verdünnt und mit 3 x 70 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen gesättigten NaHCO^-Lösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man 2,2 g eines öligen Rückstandes erhielt. Durch Chromatographie an 90 g Siliciumdioxid und durch Eluieren mit Hexan/-Äthylacetat (2/1) erhielt man 1,6 g 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-ensäure-methylester, Film
öl» ^ : 3500, 1740 cnf1
max
N.M.R. {6; CDCl ): 1.20 (3H, s, CH3-C15); 1.63 (3H,breites Singulett, CH3-C19); 1.70 (3H,breLtesS5ngulett,CH3-C19)i 3.86 (3H, s, -OCH3); 5.Ο3-5.27 (1H, m, C18-H)
Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt:
1.) 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-13,18-diensäuremethylester, wobei man von dem 9-Äthylendioxy-15-keto-
19-methyl-prosta-13,18-diensäure-methyIester ausging,
Film
öl 0 :346O, 1740 cm"1
* max
N.M.R. (<f; CDCl3): 1.30 (3H, 8, CH-C15); 1.62 (3Hf 8, CH3-C19); 1.70 (3H, s, CH3-C19); 3.66 (s, 3H, -OCH3);
5.02-5.27 (1H, m, C18-H); 5.65 (2H, d, J=3Hz, transCH=Cfj)
2.) 9-Keto-15-hydΓoxy-15,19-dimethyl-prosta-5-cis,18-
diensäure-methylester, wobei man von dem 9-Äthylendioxy-15-keto-19-methyl-prosta-5-cis,18-diensäure-methylester ausging, 809811/0787
Film Λ
öl, V : 3500, I74O cm
max λ
Ü.M.R. (δ; CDCl3): 1.21 (3H1 s, CH ~C); 1 ·63 (3H,breite
Singulett, CH-C ); 1,69 (3H,breites SJngulett,CH -C ); 3*64 (3H, s, -OCH3); 4.92-5.22 (1H, m, C18-H); 5.23-5.48 (211,
m, CJs-CH=CH-).
Beispiel 4
Eine Lösung von 0,5 g 9-Keto-15--hyäroxy-19-iüethyl-prosta~ 13,18-dicnsäure-methylester, 0,170 g NaOH in 1,5 ml Wasser und 4,5 ml Methanol wurde 2 Stunden lang bei Baumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen und dann mit 22 ml Wasser verdünnt und mit 10 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schient wurde mit 5 %iger HCl (gegen Kongorot) angesäuert, dann mit 3 x 15 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Losung wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, v/obei man 0,44 g 9-Keto-15-hydroxy-19-methyl-prosta-13,18-diensäure (Öl) erhielt. Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt:
1.) 9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-
diensäure (öl, das langsam fest wurde), 2.) 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,i8-
diensäure (Öl),
3.) 9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure
(Öl),
4. ) 9-Ket0-15ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prο st-18-ensäure (öl),
5.) 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prost-18-ensäure (öl),
80981 1 / Π 7 8 7
6.) 9-KetO-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-13 , 18-dien-
säure (öl),
7.) 9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis,13-
•trans,18-triensäure (Öl),
8.) 9-Keto-1$ß-hj''±roxy-16,i6,19-trimethyl-prosta-5-cis,13-
trans,.18-triensäure (öl),
9.) 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-5-cis,18-dieIJ-säure (öl).
80981 1/0787

Claims (1)

  1. 273977Q
    I5 a t e η t a η s ρ r ü c h e
    / ·, ) 19-Methyl"9"keto~15-hydrox^-prost-18-Gnsä\ire-DerivatG, gekennzeichnet durch die allgemeine Pormel
    ^C-C(R2J9-(CIU) -CH=C V
    HO
    yyfcrin bedeuten:
    R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    2
    R Wttssex'stoff oder Methyl, (T V.'asr.erstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nt die Zahl 2, 3 oder 4,
    η die Zahl 1, 2, 3 oder 4,
    C=c oder-CH2-CH2- und H
    N^ oder -(
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    80981 1/0787
    ORIGINAL INSPECTED
    worin bedeuten:
    R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatoraen,,
    R Wasserstoff oder Methyl,
    R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    C-c oder -OH2-CH2- und
    H H
    H
    β = α oder -CII2-CH2-.
    3. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-1ί?ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäuro-methylester.
    4. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-13,18-diensäure-methylester.
    5. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15-hydroxy-19~niethyl-prosta-13 j 18-diensäuremethylester.
    6. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15oc-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis-, 13-trans,18-triensäure-methylester.
    7. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-5-cis,13-trans,18-triensäure-methylester.
    8» Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,i9-trimethyl-prost-18-ensäure-methylester.
    Ö0981 1/0787
    9. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die
    Formel 9-Keto-15a-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure-methylester.
    10. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15-h.yd^oxy-15,19-dimei;hyl-prost-18-eiisäuremethylester.
    11. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Eeto~15-hydrox;y-15,19-din]ethyl-prosta-13,18-diemsäure-methylester.
    12. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die
    Formel 9-Keto-15-hydroxy-15,19-dimethyl-prosta-5-cis,18~
    diensäure-methjiester.
    13. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto~15~hydroxy~19-methyl-prosta-13,18-diensäui'e.
    14. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15oc-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-i 3,18-diensäure.
    15· Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prosta-i3,18-diensäure.
    16. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-1|^-hydro:^-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure.
    17· Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,19-trimethyl-prost-18-ensäure.
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    18. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15-hydroxy-15»19-dimethyl-prost-18-ensä\xre.
    19. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15~hydro:cy-15,19-dimethyl-prosta-13,18-diensäure.
    20. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel g-Keto-i^-hydroxy-IGjie^-trimethyl-prosta^-cis,^- trans,18-triensäure.
    21. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto-15ß-hydroxy-16,16,19-triinethyl~-prosta-5--cis,13· trans,18-iriensäure.
    22. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Formel 9-Keto~15-hydroxy-i5,19-dimethyl-prosta~5~cis,18-diensäure.
    23. Verfahren zur Herstellung der 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate nach den Ansprüchen
    1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der Formel
    ^ CHo-a-(CH0) -COOR
    ** d dm
    (3)
    worin a, m und r die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, mit TiCl> in wäßriger Lösung bei pH 5 umsetzt unter Bildung
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    des entsprechenden J-^ormylderivats,
    b) das Formylderivat der Formel
    ιιΛ CH2-E-(CH2 ^-COOR
    CHO
    (4)
    worin a, m und R die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben,
    mit dem Eatriumderivat eines Phosphonats der Formel kondensiert
    1 9: 2
    (R1O)2 P<JH€OC(R
    worin R und η die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben und R eine C^-C^-Alkylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel
    a-(CH2)m-C00R
    (5)
    CH.
    worin R, R~t a, m und η die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben,
    c) die Ketongruppe der zuletzt genannten Verbindung zu einer Hydroxygruppe selektiv reduziert oder alternativ diese Ver-
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    bindung mit einem Grignard-Reagens R- MgX, worin R eine Cj-CL-Alkylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, umsetzt,
    d) gegebenenfalls die r,u der Ketongruppe in der Formel (5) konjugierte Doppelbindung selektiv reduziert,
    e) die Ketalgruppe zu einer Ketogruppe sauer hydrolysiert und
    f) gegebenenfalls die Estergruppe zu einer Säuregruppe alkalisch hydrolysiert.
    24. Arzneimittel mit einer Antigeschwür- und/oder Antiasthiaa-Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktives Prinzip) mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.
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DE2739770A 1976-09-07 1977-09-03 19-Methyl-9-keto-15-hydroxy-prost-18-ensäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2739770C3 (de)

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Stern, H. Nr. 42, Hamburg 12.10.78, S. 272-275 *

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