CN101848891A - 通过π-烯丙基过渡金属络合体形成制备合成核苷 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于制备合成核苷的高度区域选择性和立体选择性的工艺。提供了用于制备合成核苷的工艺，其包括a)制备双环酰胺衍生物，b)在过渡金属催化剂存在下双环酰胺衍生物与核酸碱基或杂环碱基或其盐反应以形成环戊烯甲酰胺，和c)从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团以形成合成核苷。根据本发明的工艺可用于合成多种抗病毒剂，包括阿巴卡韦、卡巴韦和恩替卡韦及其衍生物。
Description
由于来自美国国立卫生研究院部分资助本发明研究的基金，美国政府具有本发明的权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年8月7日提交的美国临时专利申请第60/954,449号的优先权。
发明领域
本发明是在包括碳环核苷的合成核苷的有机合成领域。本发明还涉及通过π-烯丙基过渡金属络合体形成的有效的不对称方法来合成合成核苷，诸如阿巴卡韦(Abacavir)、卡巴韦(Carbovir)和恩替卡韦(Entecavir)。
发明背景
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)已迅速成为世界上死亡的主要原因。据估计超过4000万人受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，该病毒是AIDS的病原体。1985年，3′-叠氮-3′-脱氧胸苷(AZT)被批准作为抑制HIV复制的第一个合成核苷。从那以后，已证明许多其他合成核苷类似物可有效抵抗HIV。在通过细胞激酶将细胞磷酸化为三磷酸酯形式之后，核苷酸被掺入病毒DNA的生长链，由于缺少3′-羟基基团造成链终止。
碳环核苷是其中呋喃糖氧被亚甲基基团替代的核苷的结构类似物。与天然核苷相似，碳环核苷可作为酶的抑制剂起作用。然而，因为碳环核苷缺少杂环和天然核苷的糖之间易变的糖苷键合，其不易被磷酸酶或磷酸转移酶水解。
碳环核苷是广泛研究的主题，因为这些化合物表现出多种生物特性。特别感兴趣的是碳环核苷用于抗病毒、抗肿瘤和抗癌化疗应用中的潜力。此类碳环核苷的可能最熟知的实例是卡巴韦和阿巴卡韦(两者都显示作为抗-HIV剂的极大希望)，以及恩替卡韦(其已用于治疗乙肝感染)。
阿巴卡韦(Ziagen；[4-(2-氨基-6-环丙基氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-环戊-2-烯基]甲醇)，是已显示抵抗1型HIV(HIV-1)有活性的核苷反转录酶抑制剂。1998年美国食品和药品管理局(FDA)批准阿巴卡韦作为核苷反转录酶抑制剂来治疗HIV-1感染。认为阿巴卡韦在体内被磷酸化为其活性代谢物，然后与天然核苷竞争掺入病毒DNA，因此抑制HIV反转录酶并作为DNA合成的链终止剂。单独用阿巴卡韦治疗或与其他抗-HIV剂组合治疗降低病毒载量超过99％，并显著改进了具有HIV感染的患者中的CD4细胞计数，并且有效性保持至少48周。因此，由于其治疗上的重要性，需要连续改进阿巴卡韦核苷的对映选择性合成。
卡巴韦(碳环2′，3′-二脱氢-2′，3′-双脱氧鸟苷；NSC614846)是有效的HIV复制抑制剂，假定其通过与其他双脱氧核苷(诸如ddA、ddC或AZT)相同的机制发挥作用，即在HIV反转录酶(RT)的水平。
恩替卡韦(Baraclude；2-氨基-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基-环戊基]-3H-嘌呤-6-酮)在病毒复制过程中抑制反转录、DNA复制和转录。
目前碳环核苷的合成途径一般是复杂的，并且一般总体收率低。制备阿巴卡韦的一个途径涉及使用γ-内酰胺2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(Vince lactam)作为起始材料(方案A)。
方案A.
Crimmins等已显示用于合成碳环核苷的各种方法，包括不对称羟醛/环-闭合歧化(Crimmins，等，J.Org.Chem.，(2000)，65，8499-8509)和通过附着于聚合树脂的固相合成(Crimmins，等，Org.Lett，(2000)，2(8)，1065-67)。
已公开用于制备这种碳环核苷的各种方法，包括：
(1)使用用氨基基团取代的环烯烃作为起始材料，需要的核苷碱基在氨基基团的氮原子上构建(参见J.Med.Chem.，33，17(1990))。然而，在N-原子上构建核苷结构需要许多步骤，其因此增加了生产成本。
(2)在钯催化剂存在下将嘌呤结构直接引入1-烷氧基-2-环戊烯衍生物(参见J.Org.Chem.，61，4192(1996)，J.Am.Chem.Soc，110，621(1988)。尽管该合成反应需要更少的步骤，但是其需要制造困难的对映体纯的环戊烯衍生物。
(3)在钯催化剂存在下将嘌呤结构直接引入2-环戊烯-1-基-N，N-二甲苯磺酰基酰亚胺衍生物(参见J.Org.Chem.，59，4719(1994)，J.Org.Chem.，62，1580(1997))。如上文报道的方法，该合成反应需要对映体纯的环戊烯衍生物。
尽管存在许多报道的用于合成各种取代碳环核苷(特别是阿巴卡韦)的方法，一般报道的合成途径的总体收率低，并且合成方案需要许多步骤。因此需要用于产生阿巴卡韦、具有更少步骤和更高总体收率的改进的方法。
因此，本发明的目标是提供从便宜的、容易获得的起始材料合成包括阿巴卡韦、卡巴韦和恩替卡韦的碳环核苷。
本发明的另一个目标是提供有效的但不导致大量不需要的异构体产生的特别是阿巴卡韦、卡巴韦和恩替卡韦的碳环核苷的合成。
发明概述
一般而言，本发明提供了用于合成核苷的区域选择性和立体选择性合成的方法。如本文所用，“合成核苷”指其中呋喃糖氧被CH2或C＝CH2基团替代的核苷结构类似物。
提供了用于制备合成核苷的工艺，其包括a)制备式IIa或式IIb的双环酰胺衍生物，b)在过渡金属催化剂存在下式IIa或式IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基、杂环碱基或其盐反应以形成式VIa或式VIb的环戊烯甲酰胺，和c)从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团以形成合成核苷。
在特定实施方案中，合成核苷选自由阿巴卡韦、卡巴韦和恩替卡韦组成的组。在特定亚实施方案中，合成核苷是阿巴卡韦。
在某些实施方案中，核酸或杂环碱基是嘌呤或嘧啶碱基。在一个实施方案中，核酸碱基是嘧啶。在另一个实施方案中，核酸碱基是嘌呤。在特定实施方案中，核酸或杂环碱基是2，6-二取代嘌呤。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂被任选地支持，并且包含选自由Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir组成的组的过渡金属。在特定亚实施方案中，过渡金属催化剂包含Pd。在一个实施方案中，过渡金属催化剂由配体支持。在一个亚实施方案中，配体的至少一个是膦。在特定实施方案中，过渡金属催化剂选自由四(三苯基膦)钯、四(三乙基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯或氯化钯组成的组。在特定实施方案中，过渡金属催化剂是Pd(0)或Pd(II)络合体。
在某些实施方案中，提供了用于制备式I的合成核苷的上述工艺：
其中Y是CH2或C＝CH2；
B是嘌呤或嘧啶碱基；
X独立地为H、OH、烷基、酰基、磷酸酯(包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前体药物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或胆固醇；并且
Ra和Rb独立地选自H、OH、烷基、叠氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-O(酰基)、-O(烷基)、-O(烯基)、Cl、Br、F、I、NO2、NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2；或者Ra和Rb一起形成键。
在一个实施方案中，Y是CH2。在另一个实施方案中，Y是C＝CH2。
在一个实施方案中，Ra和Rb都是H。在另一个实施方案中，Ra和Rb不都是H。
在一个实施方案中，Ra和Rb一起形成键。例如，当Ra和Rb一起形成键时，化合物是式VI的化合物：
其中Y是CH2或C＝CH2；
B是嘌呤或嘧啶碱基；并且
X独立地为H、OH、烷基、酰基、磷酸酯(包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前体药物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或胆固醇。
在特定实施方案中，合成核苷是式VI的化合物，并且Y是CH2。
在一个实施方案，合成核苷是式I的化合物，并且Y是C＝CH2。
在某些实施方案中，Ra和Rb中一个是OH，一个是H。在某些其他实施方案中，Ra和Rb之一是卤素。
在某些亚实施方案中，Ra和Rb中一个是氟代，另一个选自H和OH。
应注意，合成核苷的外消旋、任选地-活性、或立体异构形式、或其混合物和/或其变体也涵盖于本发明中。
本发明的一个方面是提供用于制备阿巴卡韦[((1S，4R)-4-(2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯基)甲醇]、卡巴韦(2-氨基-9-((1R，4S)-4-(羟甲基)环戊-2-烯基)-9H-嘌呤-6-醇)、或恩替卡韦[2-氨基-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基-环戊基]-3H-嘌呤-6-酮]的工艺。该工艺利用可商业获得并且便宜的起始材料，并以高区域选择性和立体化学控制进行。该工艺代表具有生物活性的核苷制备领域的显著进步，因为形成新的π-烯丙基过渡金属络合体之后，双环前体可以以完全区域-特异性和立体-特异性打开为需要的、具有生物活性的β-异头物核苷。涵盖于本发明的催化剂的非限制性实例包括含有Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir的催化剂(例如，参见Lloyd-Jones，等，J.Am.Chem.Soc.2004，126，702-703)。过渡金属催化剂任选地可被支持。在某些特别优选的实施方案中，催化剂包含钯，并且在合成过程中钯用来形成π-烯丙基钯络合体。
据信这是首次报道其中在这种双环酰胺打开过程中糖苷键合的区域化学和立体化学被控制的核苷的合成。整个合成期间的高度区域控制和立体控制是非常有优势的，并且相对于其他已知的制造方法可例如减少包括阿巴卡韦、卡巴韦和恩替卡韦的碳环核苷的生产成本。进一步，工艺中使用的试剂应容易地从便宜的材料来大规模制备。
相应地，本发明的目的是提供用于合成阿巴卡韦、卡巴韦或其衍生物的方法。该方法包括制备式II a的双环酰胺衍生物：
其中R1是吸电子基团，然后在过渡金属催化剂存在下双环酰胺衍生物与核酸碱基反应以形成环戊烯甲酰胺。然后切割环戊烯甲酰胺的甲酰胺基团以形成合成核苷，诸如阿巴卡韦、卡巴韦或其衍生物。
本发明的另一个目标是合成诸如恩替卡韦或其衍生物的合成核苷。该方法包括制备式II b的双环酰胺衍生物：
其中R是吸电子基团。然后在过渡金属催化剂存在下双环酰胺衍生物与核酸碱基反应以形成环戊烯甲酰胺，然后从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团以形成合成核苷，例如恩替卡韦或其衍生物。
发明详述
提供了用于制备合成核苷的工艺，其包括a)制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物，b)在过渡金属催化剂存在下式IIa或IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基、杂环碱基或其盐反应以形成环戊烯甲酰胺，和c)从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团以形成合成核苷。
已发现可通过经由π-烯丙基钯络合体形成制备环戊烯甲酰胺而区域选择性和立体选择性地制备合成核苷。环戊烯甲酰胺化合物用作例如阿巴卡韦、卡巴韦和恩替卡韦的合成核苷的合成中的中间体。可使用其他过渡金属催化剂通过π-烯丙基过渡金属络合体形成来制备环戊烯甲酰胺。
在一个实施方案中，提供了用于制备合成核苷中间体的工艺，其包括a)制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物，b)在过渡金属催化剂存在下式IIa或IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基、杂环碱基或其盐反应以形成环戊烯甲酰胺。
在另一个实施方案中，提供了用于制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物的工艺。在亚实施方案中，制备双环酰胺衍生物的工艺进一步包含有机锂化合物的加成。
在另一个实施方案中，提供了用于制备环戊烯甲酰胺的工艺，其包括在过渡金属催化剂存在下式IIa或IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基或杂环碱基或其盐反应以形成环戊烯甲酰胺。在亚实施方案中，该工艺进一步包括从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团以形成合成核苷。
合成核苷
可通过本文描述的工艺制备各种合成核苷。一般而言，本发明提供了用于合成核苷的区域选择性和立体选择性合成的方法。如本文所用，“合成核苷”指其中呋喃糖氧由CH2或C＝CH2基团替代的核苷的结构类似物。
在某些实施方案中，提供了用于制备式I的合成核苷的本文描述的工艺：
其中Y是CH2或C＝CH2；
B是嘌呤或嘧啶碱基；
X独立地为H、OH、烷基、酰基、磷酸酯(包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前体药物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或胆固醇；并且
Ra和Rb独立地选自H、OH、烷基、叠氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-O(酰基)、-O(烷基)、-O(烯基)、Cl、Br、F、I、NO2、NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2；或者Ra和Rb一起形成键。
在一个实施方案中，Y是CH2。在另一个实施方案中，Y是C＝CH2。
在一个实施方案中，Ra和Rb一起形成键。例如，当Ra和Rb一起形成键时，化合物是式VI的化合物：
其中Y是CH2或C＝CH2；
B是嘌呤或嘧啶碱基；并且
X独立地为H、OH、烷基、酰基、磷酸酯(包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前体药物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或胆固醇。
在特定实施方案中，合成核苷是式VI的化合物，并且Y是CH2。
在一个实施方案中，合成核苷是式I的化合物，并且Y是C＝CH2。
在某些实施方案中，Ra和Rb中一个是OH，一个是H。在某些其他实施方案中，Ra和Rb之一是卤素。
在某些亚实施方案中，Ra和Rb中一个是氟代，另一个选自H和OH。
应注意，合成核苷的外消旋、任选地-活性、或立体异构形式、或其混合物、和/或其变体也涵盖于本发明中。
过渡金属催化剂
适合的催化剂是当加到反应混合物时可促进π-烯丙基过渡金属络合体的形成的任何化合物或化合物的混合物。在一个实施方案中，过渡金属催化剂被任选地支持，并且包含选自由Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir组成的组的过渡金属。在特定实施方案中，过渡金属催化剂包含Pd、Pt、Rh或Cu。在特定亚实施方案中，过渡金属催化剂包含Pd。在另一个实施方案中，催化剂包含Cu。在另一个实施方案中，催化剂包含Rh。在另一个实施方案中，催化剂包含Pt。
在特定实施方案中，过渡金属催化剂或过渡金属化合物选自由四(三苯基膦)钯、四(三乙基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯或氯化钯组成的组。在特定实施方案中，过渡金属催化剂是Pd(0)络合体。在一个实施方案中，过渡金属化合物是三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯或氯化钯。在另一个实施方案中，化合物选自由四(三苯基膦)钯和四(三乙基膦)钯组成的组。
还可使用树脂或固体支持的催化剂，诸如四(三苯基膦)钯聚合物-结合的催化剂及类似催化剂。反应中使用的催化剂的量为式IIa或IIb表示的双环酰胺衍生物的摩尔量的0.001至0.1倍。本工艺中使用的过渡金属催化剂与式IIa或IIb的化合物的摩尔比可以从约0.001至约1、从约0.005至约0.5、从约0.008至约0.3、或从约0.01至约0.1。
对过渡金属催化剂或没有含磷配体的过渡金属化合物，该工艺可包含使用过渡金属催化剂或过渡金属化合物与有机磷化合物一起使用。有机磷化合物的实例包括芳基-亚磷酸酯或烷基亚磷酸酯，诸如三乙基亚磷酸酯、三丁基亚磷酸酯或三异丙基亚磷酸酯，其以过渡金属催化剂的摩尔量的1至10倍的量使用。
在一个实施方案中，使用过渡金属催化剂或过渡金属化合物，而不加入膦、亚磷酸酯或其他有机磷化合物。在另一个实施方案中，过渡金属催化剂或过渡金属化合物可在诸如膦或亚磷酸酯的其他配体化合物存在下使用。例如，可将两种过渡金属化合物和一种或多种配体化合物加入反应混合物中以便促进或催化π-烯丙基过渡金属络合体的形成。可选地，在向反应混合物中加入这些化合物之前，过渡金属化合物可与一种或多种配体化合物混合。
在一个实施方案中，过渡金属催化剂或过渡金属化合物由配体支持。适合的配体是可帮助金属促进π-烯丙基过渡金属络合体形成的任何配体。适合的配体选自但不限于由以下组成的组：膦，例如三烷基膦、三芳基膦、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三呋喃基膦；双齿膦，例如Ph2P(CH2)nPPh2，其中n＝2、3、4或5；亚磷酸酯，例如三(烷基)亚磷酸酯、三(芳基)亚磷酸酯或三(乙基)亚磷酸酯；和胂，例如三苯基胂。一般而言，当在工艺中使用配体时，使用的配体的量为基于过渡金属化合物的摩尔数从约1摩尔百分比至约20摩尔百分比。
在一个实施方案中，在本文所述的工艺中使用过渡金属化合物和一种或多种配体化合物。
在一个亚实施方案中，配体的至少一种是膦，例如三乙氧基亚磷酸酯或三苯基膦。
在一个实施方案中，过渡金属化合物选自由三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯和氯化钯组成的组，并且与有机磷化合物、膦或亚磷酸酯同时使用。在特定实施方案中，三(二亚苄基丙酮)二钯或醋酸钯与芳基-亚磷酸酯或烷基亚磷酸酯(例如三乙基亚磷酸酯、三丁基亚磷酸酯或三异丙基亚磷酸酯)同时使用。本工艺中使用的有机磷化合物、膦或亚磷酸酯化合物与过渡金属化合物或Pd化合物的摩尔比为从约1至约20、从约1至约10、从约1至约5或从约2至约5。
工艺步骤
提出以下实施例以便为本领域普通技术人员提供如何执行方法和使用本文公开和要求保护的组合物和化合物的完全公开和描述。除非另外指明，部分是根据重量的部分，温度是以℃，压力是处于或接近大气压。标准温度和压力定义为20℃和1个大气压。
在详细描述本公开的实施方案之前，应理解，除非另外指明，本公开不限于特定材料、试剂、反应材料、制造工艺或可变化的类似物质。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，预期不是限制性的。本公开中某些步骤可能以不同的顺序执行，只要结果是化学上等效的。
必须注意，如说明书和所附权利要求中所用，单数形式“a(一)”、“an(一)”和“the(该)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚指定。因此，例如，提及“支持物(a support)”包括多个支持物。本说明书和之后的权利要求中，使用提及指定义为具有以下含义的许多术语，除非相反的意图是明显的。
如本文所用，除非另外特指，术语“烷基”指一般为C1至C10的饱和直链、支链或环状伯烃、仲烃或叔烃，并且具体包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。该术语包括取代和未取代的烷基基团两者。可取代烷基基团的部分选自由本领域技术人员所知的未保护的或必要时保护的羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸、膦酸、磷酸酯或膦酸酯组成的组，例如，如Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，Wiley-Interscience，第3版，1999中所教导，其通过引用并入本文。
术语“酰基”指羧酸酯，其中酯基团的非羰基部分选自直链、支链、环状烷基或更低烷基，包括甲氧甲基的烷氧烷基，包括苄基的芳烷基，诸如苯氧甲基的芳氧烷基，包括任选地用卤素、C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基的芳基，诸如包括甲磺酰基的烷基或芳烷基磺酰基的磺酸酯，单、二或三磷酸酯，三苯甲基或单甲氧三苯甲基，取代苄基，三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。酯中的芳基基团最优地包含苯基基团。
如本文所用，除非另外特指，术语“芳基”指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。该术语包括取代和未取代部分两者。芳基基团可用选自由以下组成的组的一个或多个部分取代：本领域技术人员所知的未保护的或必要时保护的羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，例如，如Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，Wiley-Interscience，第3版，1999中所教导。
术语“嘌呤或嘧啶碱基”包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N66-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、包括6-氮杂胞嘧啶的6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、包括5-氟尿嘧啶的5-卤代尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰胺嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑吡啶基、咪唑吡啶基、吡咯嘧啶基和吡唑-嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。嘧啶碱基包括但不限于尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-氮杂胞嘧啶和5-氮杂尿嘧啶。碱基上的功能性氧和氮基团如必要或需要可被保护。适合的保护基为本领域技术人员所公知，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基基团和酰基基团，诸如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。可选地，嘌呤或嘧啶碱基可任选地被取代以便其形成可在体内切割的可用的前体药物。适当的取代基的实例包括酰基部分、胺或环丙基(例如，2-氨基、2，6-二氨基或环丙基鸟苷)。
“核苷碱基”或“核酸碱基”意指如核酸化学领域所定义的核苷的组成碱基，包括腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶和胞嘧啶。另外，术语“核苷碱基”和“核酸碱基”包含如本文定义的嘌呤或嘧啶碱基。天然和非天然核苷碱基涵盖于本发明中使用。如本文所用术语“核苷碱基或杂环碱基的残基”指通过从核苷碱基去除与核苷碱基的含N杂环的氮原子键合的氢原子形成的残留基团。核苷碱基结构的实例包括以下嘌呤和嘧啶碱基：
其中A、B和C独立地为氢、烷基、卤化烷基、CF3、2-溴乙基、烯基、卤化烯基、溴乙烯基、炔基、卤化炔基、卤代(氟代、氯代、溴代、碘代)、氰基、叠氮、NO2、NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2、羟基、-O(酰基)、-O(烷基)、-O(烯基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(烷基)；或类似基团。
本文使用的术语“杂环碱基”指含有环结构的一系列化合物，其含有除碳之外的原子(诸如硫、氧或氮)作为环的一部分(诸如吡咯、吡唑)；或类似原子。
在本合成方法的优选实施方案中，工艺开始于2种便宜的可商业获得的化合物：氯磺酰异氰酸酯和环戊二烯或富烯。该工艺包括但不限于[2+2]环加成反应、动力学拆分、甲苯磺酰化和π-烯丙基金属的形成。该工艺可用于通过对杂环碱基的选择来制备多种不饱和碳环核苷。
本发明还提供了环戊烯甲酰胺衍生物及其中间体，其用作阿巴卡韦、卡巴韦和恩替卡韦核苷合成的中间体。在另一个实施方案中，本发明涉及用于通过π-烯丙基过渡金属络合体形成制备环戊烯甲酰胺的高度区域选择性和立体选择性方法。在特定实施方案中，本发明涉及用于通过π-烯丙基钯络合体形成制备环戊烯甲酰胺的高度区域选择性和立体选择性方法。
在一个实施方案中，用于制备合成核苷的工艺包括：
a)制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物，
其中每个R1独立地为吸电子基团；
b)在过渡金属催化剂存在下式IIa或IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基或杂环碱基或其盐反应以形成式IVa或IVb的环戊烯甲酰胺；
和
c)从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团以形成合成核苷。
在亚实施方案中，合成核苷是阿巴卡韦、卡巴韦或恩替卡韦。
在另一个亚实施方案中，R1选自由苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲氧苯磺酰氯、邻甲氧苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯、甲磺酰氯、樟脑磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯和环己烷磺酰氯组成的组。
在另一个亚实施方案中，核酸碱基选自由以下组成的组：腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N66-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、包括6-氮杂胞嘧啶的6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑吡啶基、吡咯嘧啶基和吡唑-嘧啶基、鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。
在另一个亚实施方案中，过渡金属催化剂任选地被支持，并且包含选自由Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir组成的组的过渡金属(例如Pd)，或选自由四(三苯基膦)钯、四(三乙基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯和氯化钯组成的组。
在本工艺的一个亚实施方案中，合成核苷是式I的化合物：
其中Y是CH2或C＝CH2；
B是嘌呤或嘧啶碱基；
X独立地为H、OH、烷基、酰基、磷酸酯、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或胆固醇；并且
Ra和Rb独立地选自H、OH、烷基、叠氮、氰基、烯基、炔基、B-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-O(酰基)、-O(烷基)、-O(烯基)、Cl、Br、F、I、NO2、NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2；或者Ra和Rb一起形成键。
在一个实施方案中，提供了用于制备式IVa或IVb的环戊烯甲酰胺的工艺，
其包括：
a)制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物，
其中每个R1独立地为吸电子基团；
和
b)在过渡金属催化剂存在下，式IIa或IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基或杂环碱基或其盐反应以形成环戊烯甲酰胺。
在亚实施方案中，式IVa的化合物选自由以下组成的组：
并且式IIa的化合物选自由以下组成的组：
在另一个亚实施方案中，式IVb的化合物选自由以下组成的组：
并且式IIa的化合物选自由以下组成的组：
在特定亚实施方案中，过渡金属催化剂包含钯，或选自由以下组成的组：四(三苯基膦)钯和四(三乙基膦)钯，或选自由以下组成的组：三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯或氯化钯。
在本工艺进一步的实施方案中，加入有机磷化合物。在亚实施方案中，有机磷化合物选自由以下组成的组：膦、三烷基膦、三芳基膦、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三呋喃基膦、双齿膦、Ph2P(CH2)nPPh2，其中n＝2、3、4或5；亚磷酸酯、三(烷基)亚磷酸酯、三(芳基)亚磷酸酯、三(乙基)亚磷酸酯、胂和三苯基胂。特别优选的是有机磷化合物，其选自由亚磷酸酯、三(烷基)亚磷酸酯、三(芳基)亚磷酸酯和三(乙基)亚磷酸酯组成的组。
在另一个实施方案中，提供了用于制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物的工艺，
其中每个R1独立地为吸电子基团；
其包括：
选自由以下组成的组的化合物：
与式III的化合物反应，
R1-X
式III
其中X是卤素。
在亚实施方案中，工艺在有机锂化合物存在下进行，所述有机锂化合物例如烷基锂化合物，甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂，芳基锂化合物，苯基锂，氨基锂碱基，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂或2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氨基锂。
参与用于制备合成核苷的工艺的步骤在下文详述。以下合成步骤是用于制备合成核苷的工艺步骤的示例。
步骤1.(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(方案I中的化合物4)的制备。
用于制备6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮的该工艺的起始材料是环戊二烯和氯磺酰异氰酸酯，如方案I所示。通过[2+2]环加成反应以49％的收率获得β-内酰胺(参见Tetrahedron Lett.1985，26，1907)。进一步，任选地活性的(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(式I)通过容易和有效的脂酶-催化的外消旋β-内酰胺的对映选择环的打开以47％的收率和99％ee来制备(参见Tetrahedron：Asymmetry 2004，15，2875)
方案I
步骤2.对应的双环酰胺衍生物(式IIa)的制备。
可通过在有机锂化合物存在下、在-78℃至0℃的温度下(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(化合物3)与下式III的化合物反应来获得双环酰胺衍生物(式IIa)，
R1-X
式III
其中R1是吸电子基团，X是卤素原子，例如F、Cl、Br或I。反应温度可以为或约-100℃至约20℃、约-100℃至约10℃、约-100℃至约5℃、约-100℃至约0℃、约-100℃至约-20℃、约-100℃至约-40℃或约-80℃至约-50℃。在一个实施方案中，R1是具有将与式IIa的化合物的酰胺基团的氮原子键合的至少一个硫、磷或碳原子的吸电子基团。在某些实施方案中，R1包含将与式IIa的化合物的N原子键合的磺酰基团。在一个实施方案中，R1是取代或未取代的-SO2-烷基或-SO2-芳基基团，例如-SO2C6H4(p-CH3)、樟脑磺酰基、-SO2C6H4(o-NO2)。在一个实施方案中，R1是取代或未取代的-CO2-烷基或-CO2-芳基基团，例如-CO2C6H5。上述反应示于方案II中(下文)。
方案II
双环酰胺衍生物(式IIa)和(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(4)是有些不稳定的化合物。因此，当在氢化钠存在下室温下如传统方法中使用(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮作为起始材料进行产生双环酰胺衍生物的反应时，难以获得满意收率的目标双环酰胺衍生物。
然而，可通过在有机锂碱基存在下低温下(约-78℃至约0℃)进行方案II的反应以良好的收率制备式IIa的化合物。通过使用传统的冷却方法诸如液氮或干冰和丙酮可实现低温。
在本发明的一个实施方案中，合成方法涉及使用有机锂碱基来有效进行需要的反应，甚至在低温下。在一个实施方案中，制备式IIa的化合物的工艺包括加入有机锂碱基或有机锂碱基的溶液到(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮合物中。加入有机锂碱基可促进(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮化合物与R1-X化合物或式III的化合物反应。有机锂碱基包括例如，烷基锂化合物，诸如甲基锂、正丁基锂和叔丁基锂，芳基锂化合物，诸如苯基锂，和氨基锂碱基，诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氨基锂和类似物质。有机锂的量一般为(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮摩尔量的0.9至2倍。加入的有机锂碱基的量可以为(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮摩尔量的约0.1至约10倍、约0.5至约10倍、约0.8至约10倍、约0.8至约5倍、约0.9至约2倍。该有机锂反应一般缓慢加入，例如，在约1分钟至1小时期间、约5分钟至45分钟期间或约10至40分钟期间。包括转移有机锂试剂的时间，该反应一般进行5分钟至24小时、或约15分钟至4小时或约30分钟至3小时的时间。
在一个实施方案中，有机锂碱基是烷基锂。在特定亚实施方案中，有机锂碱基是正丁基锂。
上述反应通常在溶剂或溶剂混合物存在下进行。该溶剂或溶剂混合物包括诸如己烷、甲苯、环己烷和二甲苯的烃和诸如二甲氧基乙烷、二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃的醚。这些溶剂可单独使用或以其混合物来使用。使用的溶剂的量取决于溶剂的类型而变化，并且其可为起始材料重量的约0.5至约1000倍、约1至约100倍或约10至约100倍。
在一些实施方案中，反应在诸如氮或氩气的惰性气体环境下进行。
在一个实施方案中，反应可通过将式III的化合物补充到先前装入(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮和有机锂化合物的配备有搅拌器反应容器中来进行。该反应的持续时间取决于使用的反应条件而变化。适合的反应时间为约5分钟至约1周、约10分钟至约72小时、约30分钟至约48小时或约1小时至约24小时。
由式IIa表示的化合物的实例如下文。具有吸电子基团的各种R1基团可用在本文所述的工艺中。在其中R1是R-SO2-基团或R-CO2-基团的实例中，R可以是取代或未取代的芳烃，诸如苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲氧苯磺酰氯、邻甲氧苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯和类似芳烃。R还可以是取代或未取代的脂肪烃，并且其中R是脂肪烃的R1基团的非限制性实例包括甲磺酰氯、樟脑磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、环己烷磺酰氯和类似基团。在一些实施方案中，R还可以是手性芳烃或脂肪烃基团，其实例包括(R)-(-)-10-樟脑磺酰氯、(R)-1-苯基丙烷-1-磺酰氯、(S)-1-苯基丙烷-1-磺酰氯和类似基团。
式III的化合物通常以(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮摩尔量的约0.7至约10倍、约0.7至约5倍、约0.8至约3倍或约1至约2倍的量使用。
反应完成后，用诸如乙酸的酸任选地中和反应混合物。然后可向反应中加入饱和NaCl水溶液。得到的溶液用有机溶剂提取，例如乙酸乙酯或乙酸乙酯/己烷混合物，将溶剂从得到的提取物中蒸馏出来。该混合物可无需随后的纯化而使用，或者可通过一种或多种纯化方法进一步纯化，诸如柱层析和/或重结晶，例如从甲苯溶液中结晶。
根据本发明的方法，以例如高于50％、60％、70％、80％、90％的收率、或从约50％至约90％、从约55％至约90％的收率或从约60％至85％的收率的良好收率获得由式II表示的双环酰胺衍生物。
式IIa的各种双环酰胺化合物可用在本文所述的工艺中。上述双环酰胺衍生物的典型实例包括以下：
(1)由式IIa-1表示的N-磺酰双环酰胺衍生物：
其中R2任选地是取代芳烃基团。例如，R2可以是芳基基团，诸如苯基、萘基、蒽基和菲基；芳烷基基团，诸如苄基或苯乙基，和类似基团。另外地，R2可用如下取代：卤素，优选氟、氯、溴或碘；硝基基团；烷氧基基团，诸如甲氧和乙氧基；芳烷氧基基团，诸如苄氧基；烷氧基羰基基团，诸如甲氧羰基或乙氧羰基；氰基基团；乙酰基或丙酰基基团；甲硅烷氧基基团，诸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基团，诸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰氧基基团，和类似基团。应注意，在某些实施方案中，R2具有多种取代。在特定亚实施方案中，R2是在对位取代的苯基基团。在某些亚实施方案中，R2是在对位用烷基基团(例如甲基)取代的苯基基团。在其他亚实施方案中，R2是在对位用硝基基团取代的苯基基团。
(2)由式IIa-2表示的N-磺酰双环酰胺衍生物：
其中R3是取代或未取代的饱和脂肪烃基团；其非限制性实例包括烷基基团，诸如甲基、乙基、叔丁基或己基；环烷基基团，诸如环丙基和环己基，和类似基团。当R3被取代时，取代基可以是卤素，优选氟、氯、溴或碘；硝基基团；烷氧基基团，诸如甲氧基和乙氧基；芳烷氧基基团，诸如苄氧基；烷氧基羰基基团，诸如甲氧羰基或乙氧羰基；氰基、乙酰基或丙酰基基团；甲硅烷氧基基团，诸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基团，诸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰氧基基团，和类似基团。应注意，在某些实施方案中，R3具有多种取代。在某些实施方案中，R3是卤化烷基基团，例如三氟甲基。
(3)由式IIa-3表示的N-磺酰双环酰胺衍生物：
其中R4是取代或未取代手性烃基团。非限制性实例包括(R)-樟脑酰、(S)-樟脑酰、手性薄荷基、(S)-2-苯基丁基和类似基团。这些基团可以任选地用以下取代：卤素，优选氟、氯、溴或碘；硝基基团；烷氧基基团，诸如甲氧基或乙氧基；芳烷氧基基团，诸如苄氧基；烷氧基羰基基团，诸如甲氧羰基或乙氧羰基；氰基基团、乙酰基或丙酰基；甲硅烷氧基基团，诸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基团，诸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰氧基基团和类似基团。
步骤3.对应的环戊烯甲酰胺衍生物(式IVa)的制备。
其中R1是具有直接与酰胺基团的氮原子键合的硫、磷或碳原子的吸电子基团，Y是如下残基：取代或未取代核酸碱基(例如嘌呤或嘧啶碱基)、杂环碱基或氨基、酰胺、叠氮、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、硝基、氰基、亚胺和类似基团。
制备由式IV表示的环戊烯甲酰胺衍生物的方法解释于下文。在示于方案III中的该反应中，可通过在过渡金属催化剂(例如钯催化剂)存在下双环酰胺衍生物(式IIa)与核苷碱基或其他碱基在诸如THF的溶剂中于室温下反应来获得环戊烯甲酰胺衍生物(式IVa)。
方案III
形成核酸的碱基或该反应中使用的其他碱基盐不是特别限制的，其包括碱金属的氢化物、烷基锂或诸如四丁基氢氧化铵的季铵碱。该反应中使用的碱基的量为由式II表示的化合物的摩尔量的1至1.2倍。
适合用于该方法的过渡金属催化剂(特别是钯催化剂)包括但不限于四(三苯基膦)钯、四(三乙基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯、氯化钯和类似催化剂。为增加该反应的收率，还可使用树脂或固体支持的钯催化剂，诸如四(三苯基膦)钯聚合物-结合的催化剂及类似催化剂。该反应中使用的钯催化剂的量为由式II表示的双环酰胺衍生物的摩尔量的0.001至0.1倍。对这些没有磷配体的钯催化剂，需要没有磷配体的钯催化剂与有机磷化合物一起同时使用。有机磷化合物的实例包括芳基亚磷酸酯-或烷基亚磷酸酯，诸如三乙基亚磷酸酯、三丁基亚磷酸酯或三异丙基亚磷酸酯，其以钯催化剂的摩尔量的1至10倍的量使用。
催化剂可作为固体或作为于溶剂中的溶液加入。有机磷化合物可作为固体、液体或作为于溶剂中的溶液加入。如果使用有机磷化合物，可在有机磷化合物之前、之后或同时将过渡金属化合物加到溶液中。可选地，过渡金属化合物或催化剂可与任选地于溶剂中的有机磷化合物混合，然后加到反应混合物中。
工艺中使用的溶剂或溶剂的混合物包括例如，烃溶剂，诸如甲苯、苯、二甲苯或己烷；醚，诸如二乙醚、二甲氧甲烷、四氢呋喃(THF)或二甲基亚砜(DMSO)；腈，诸如乙腈；或酰胺，诸如二甲基甲酰胺(DMF)。这些溶剂可单独使用或以混合物使用。溶剂的量为式IIa或IIb的化合物的重量的约1至约1000倍、或约1至约100倍或约10至约100倍。
在某些优选实施方案中，反应在诸如氮或氩气的惰性气体环境下进行。
可通过将由式IIa表示的化合物加到先前装有核苷碱基或杂环碱基和过渡金属催化剂或钯催化剂的配备有搅拌器的反应容器中进行反应。该反应的持续时间通常从10分钟至24小时，并且反应温度通常介于0℃至100℃、或从约0℃至60℃、从约10℃至40℃或从约15℃至30℃。
反应完成后，可浓缩反应混合物，并通过诸如柱层析和/或重结晶的一种或多种纯化方法来进一步纯化。
根据本发明的方法，以例如高于40％、50％、60％、70％、80％、90％的收率、或从约45％至约90％、从约45％至约65％的收率、从约55％至约80％的收率、或从约60％至85％的收率的良好收率获得由式IVa表示的环戊烯甲酰胺衍生物。
反应中可使用包括嘌呤和嘧啶碱基的各种碱基来形成环戊烯甲酰胺衍生物。上述形成环戊烯甲酰胺衍生物的反应的典型实例包括以下：
方案III-1
在反应方案III-1中，例如，通过本发明获得的产物是化合物A，其中式IVa中的Y是胸腺嘧啶碱基。
方案III-2
在反应方案III-2中，例如，由本发明获得的产物是化合物B，其中式IVa中的Y是2-甲酰基-氨基-6-氯嘌呤-4-基基团。
上述环戊烯甲酰胺衍生物的典型实例包括以下：
(1)由式IVa-I表示的环戊烯甲酰胺衍生物：
其中R2是芳烃基团，其任选地可被取代。非限制性实例包括例如，芳基基团，诸如苯基、萘基、蒽基和菲基基团；芳烷基基团，诸如苄基或苯乙基基团，和类似基团。另外地，当R2被取代时，其可用如下取代：卤素，优选氟、氯、溴或碘；硝基基团；烷氧基基团，诸如甲氧基或乙氧基；芳烷氧基基团，诸如苄氧基；烷氧基羰基基团，诸如甲氧羰基或乙氧羰基基团；氰基基团、乙酰基或丙酰基基团；甲硅烷氧基基团，诸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基团，诸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰氧基和类似基团。R2的多种取代也涵盖于本发明中。
(2)由式IVa-2表示的环戊烯甲酰胺衍生物：
其中R3是取代或未取代饱和脂肪烃基团。非限制性实例包括烷基基团，诸如甲基、乙基、叔丁基或己基；环烷基基团，诸如环丙基和环己基基团，和类似基团。这些基团任选地可具有取代基，诸如卤素，优选氟、氯、溴或碘；硝基基团；烷氧基基团，诸如甲氧基或乙氧基；芳烷氧基基团，诸如苄氧基；烷氧基羰基基团，诸如甲氧羰基、乙氧羰基基团；氰基基团、乙酰基或丙酰基基团；甲硅烷氧基基团，诸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基团，诸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰氧基和类似基团。
(3)由式IVa-3表示的环戊烯甲酰胺衍生物：
其中R4是取代或未取代手性烃基团，非限制性实例包括(R)-樟脑酰、(S)-樟脑酰、手性薄荷基、(S)-2-苯基丁基和类似基团。这些基团任选地可用如下取代：卤素，优选氟、氯、溴或碘；硝基基团；烷氧基基团，诸如甲氧基和乙氧基基团；芳烷氧基基团，诸如苄氧基基团；烷氧基羰基基团，诸如甲氧羰基或乙氧羰基；氰基基团、乙酰基或丙酰基基团；甲硅烷氧基基团，诸如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基；烷氧基羰氧基基团，诸如甲氧羰氧基或叔丁氧基羰基氧基和类似基团。
环戊烯甲酰胺衍生物作为用于合成各种抗病毒核苷的有用的中间体获得。随后从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团和核苷碱基任选的衍生化产生合成核苷或式I的化合物。此类修饰在本领域技术人员的能力范围内。例如，为获得其中X是OH的式I的化合物，式IVa的化合物用还原剂和醇处理。可选地，其中X是OH的式I的化合物可通过首先甲基化式IVa的化合物的N、然后用还原剂和醇处理该化合物来获得。在特定实施方案中，式IVa-1、式IVa-2或式IVa-3的化合物用诸如碘甲烷或甲醇的甲基化剂处理，然后用诸如NaBH4的还原剂和诸如甲醇或乙醇的醇处理。
恩替卡韦和恩替卡韦衍生物的合成
本发明还提供了形成恩替卡韦的新的合成途径，其结构提供如下：
一般而言，恩替卡韦的合成可通过遵循上文列出的用于包括阿巴卡韦的合成核苷的反应步骤来实现，除了使用富烯作为起始材料，而不是环戊二烯。根据本发明用于合成恩替卡韦的示例性反应方案示于方案IV。
方案IV
应注意，恩替卡韦的衍生物也涵盖于本发明。在一个实施方案中，提供本文描述的工艺用于式I的合成核苷的合成：
其中Y是C＝CH2；
B是嘌呤或嘧啶碱基，如本文所述；
X独立地为H、OH、烷基、酰基、磷酸酯(包括单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前体药物)、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或胆固醇；并且
Ra和Rb独立地选自H、OH、烷基、叠氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-O(酰基)、-O(烷基)、-O(烯基)、Cl、Br、F、I、NO2、NH2、-NH(烷基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2；或者Ra和Rb可一起形成键。
在某些实施方案中，Ra和Rb中一个是OH，一个是H。在某些其他实施方案中，Ra和Rb之一是卤素。
在某些亚实施方案中，Ra和Rb中一个是氟代，另一个选自H和OH。
应注意，恩替卡韦的外消旋、任选地-活性、或立体异构形式或其混合物和/或其变体也涵盖于本发明。
与从环戊二烯开始的参与用于制备合成核苷的工艺的步骤类似，从富烯开始的用于制备合成核苷的步骤详细列于下文。以下合成步骤是用于从富烯制备合成核苷的工艺步骤的示例。
步骤1.可通过富烯与氯磺酰异氰酸酯反应来制备式IIb的化合物，如方案V所示。
方案V
步骤2.对应的双环酰胺衍生物(式IIb)的制备。
可通过在有机锂化合物存在下、在-78℃至0℃的温度下化合物C与下式III的化合物反应来获得双环酰胺衍生物(式IIb)，
R1-X(式III)
其中R1是吸电子基团，X是卤素原子。在一个实施方案中，R1是具有将与式IIb的化合物中酰胺基团的氮原子键合的至少一个硫、磷或碳原子的吸电子基团。在某些实施方案中，R1包含与式IIb的化合物的N原子键合的磺酰基团。在一个实施方案中，R1是取代或未取代的-SO2-烷基或-SO2-芳基基团，例如-SO2C6H4(p-CH3)、樟脑酰磺酰基、-SO2C6H4(o-NO2)。在一个实施方案中，R1是取代或未取代的-CO2-烷基或-CO2-芳基基团，例如-CO2C6H5。上述反应示于方案VI(下文)。
方案VI
在一个实施方案中，通过在有机锂碱基存在下低温下(-78℃至0℃)进行方案IV的反应来制备式IIb的化合物。低温可通过使用传统的冷却方法诸如液氮或干冰和丙酮来实现。
在一个实施方案中，制备式IIa的化合物的工艺包括加入有机锂碱基或有机锂碱基的溶液到化合物C中。加入该有机锂碱基可促进化合物C与R1-X化合物或式III的化合物反应。该有机锂碱基包括例如，烷基锂化合物，诸如甲基锂、正丁基锂和叔丁基锂，芳基锂化合物，诸如苯基锂，和氨基锂碱基，诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氨基锂和类似基团。有机锂的量一般是化合物C的摩尔量的0.9至2倍。该有机锂反应一般缓慢加入，例如在约1分钟至1小时期间、约5分钟至45分钟期间或约10至40分钟。包括转移有机锂试剂的时间，该反应一般进行5分钟至24小时、或约15分钟至4小时或约30分钟至3小时。
在一个实施方案中，有机锂碱基是烷基锂。在一个实施方案中，有机锂碱基是双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。在特定亚实施方案中，有机锂碱基是正丁基锂。
上述反应一般在溶剂或溶剂的混合物存在下进行。溶剂或溶剂的混合物包括烃，诸如己烷、甲苯、环己烷和二甲苯，和醚，诸如二甲氧基乙烷、二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃。在特定实施方案中，溶剂于THF中。这些溶剂可单独使用或以其混合物使用。使用的溶剂的量取决于溶剂的类型而改变，一般为起始材料重量的1至100倍。
在一些实施方案中，反应在诸如氮或氩气的惰性气体环境下进行。
在一个实施方案中，反应可通过将式III的化合物提供到先前装有化合物C和有机锂化合物的配备有搅拌器反应容器中来进行。该反应的持续时间取决于使用的反应条件而变化。适合的反应时间为从约1小时至约48小时。
由式IIb表示的化合物的实例如下。在其中R1是R-SO2-基团的实例中，R可以是取代或未取代的芳烃，诸如苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲氧苯磺酰氯、邻甲氧苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯和类似芳烃。R还可以是取代或未取代的脂肪烃，其中R是脂肪烃的R1基团的非限制性实例包括甲磺酰氯、樟脑磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯、环己烷磺酰氯和类似基团。在一些实施方案中，R还可以是手性芳烃或脂肪烃基团，其实例包括(R)-(-)-10-樟脑磺酰氯、(R)-1-苯丙烷-1-磺酰氯、(S)-1-苯基丙烷-1-磺酰氯和类似基团。
式III的化合物一般以化合物C的摩尔量的1至2倍的量使用。
反应完成后，反应混合物任选地用诸如乙酸的酸中和。然后可向反应中加入饱和NaCl水溶液。得到的溶液用例如乙酸乙酯或乙酸乙酯/己烷混合物的有机溶剂提取，从得到的提取物中蒸馏出溶剂。该混合物可无需随后的纯化而使用，或者可通过一种或多种纯化方法进一步纯化，诸如柱层析和/或重结晶，例如从甲苯溶液中结晶。
根据本发明的方法，以例如高于50％、60％、70％、80％、90％的收率、或从约50％至约90％、从约55％至约90％的收率或从约60％至85％的收率的良好收率获得由式IIb表示的双环酰胺衍生物。
式IIb的各种双环酰胺化合物可用在本文描述的工艺中。上述双环酰胺衍生物的典型实例包括以下：
(1)由式IIb-1表示的N-磺酰双环酰胺衍生物：
其中R2是如上文定义的取代或未取代芳烃基团。
(2)由式IIb-2表示的N-磺酰双环酰胺衍生物：
其中R3是如上文定义的取代或未取代饱和脂肪烃基团。
(3)由式IIb-3表示的N-磺酰双环酰胺衍生物：
其中R4是如上文定义的取代或未取代手性烃基团。
步骤3.对应的环戊烯甲酰胺衍生物(式IVb)的制备。
其中R1是具有直接与酰胺基团的氮原子键合的硫、磷或碳原子的吸电子基团，Y是如下残基：取代或未取代核酸碱基(例如嘌呤或嘧啶碱基)、杂环碱基或氨基、酰胺、叠氮、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、硝基、氰基、亚胺和类似残基。
用于制备式IVb表示的环戊烯甲酰胺衍生物的方法解释于下文。示于方案VII的该反应中，可通过在过渡金属催化剂(例如钯催化剂)存在下于诸如THF的溶剂中室温下双环酰胺衍生物(式IIb)与核苷碱基或其他碱基反应来获得环戊烯甲酰胺衍生物(式IVb)。
方案VII
术语“核苷碱基”、“核酸碱基”、“杂环碱基”和核苷碱基的实例如上文定义。形成核酸的碱基或该反应中使用的其他碱基盐不是特别限制的，包括碱金属的氢化物，烷基锂或季铵碱，诸如氢氧化季铵。反应中使用的碱基的量是由式IIb表示的化合物的摩尔量的1至1.2倍。
用在式IIb的化合物与核苷碱基或其他碱基反应以形成环戊烯甲酰胺衍生物(式IVb)的过渡金属催化剂可以是用来从式IIa的化合物和核苷碱基或其他碱基制备式IVa的化合物的那些催化剂。相似地，适合用于该反应的溶剂如上文描述。
反应可通过将式IIb表示的化合物提供到先前装有核苷碱基或杂环碱基和过渡金属催化剂或钯催化剂的配备有搅拌器反应容器中来进行。该反应的持续时间一般为从10分钟至24小时，反应温度一般介于0℃至100℃、或从约0℃至60℃、从约10℃至40℃或从约15℃至30℃。
反应完成后，浓缩反应混合物，并通过一种或多种纯化方法诸如柱层析和/或重结晶进一步纯化。
根据本发明的方法，以例如高于40％、50％、60％、70％、80％、90％的收率、或从约45％至约90％、从约45％至约65％的收率、从约55％至约80％的收率或从约60％至85％的收率的良好收率获得由式IVb表示的环戊烯甲酰胺衍生物。
包括嘌呤和嘧啶碱基的各种碱基可用在形成环戊烯甲酰胺衍生物的反应中。上述形成环戊烯甲酰胺衍生物的反应的典型实例包括以下：
方案VII-1
在反应方案VII-1中，例如，通过本发明获得的产物是化合物D，其中式IVb中的Y是胸腺嘧啶碱基。
方案VII-2
在反应方案VII-2中，例如，通过本发明获得的产物是化合物D，其中式IVb中的Y是2-甲酰基-氨基-6-氯嘌呤-4-基基团。
上述环戊烯甲酰胺衍生物的典型实例包括以下：
(1)由式IVb-1表示的环戊烯甲酰胺衍生物：
其中R2是芳烃基团，其任选地可被取代，并如上文定义。
(2)由式IVb-2表示的环戊烯甲酰胺衍生物：
其中R3是取代或未取代饱和脂肪烃基团，并且如上文定义。
(3)由式IVb-3表示的环戊烯甲酰胺衍生物：
其中R4是取代或未取代手性烃基团，并且如上文定义。
环戊烯甲酰胺衍生物作为用于合成各种抗病毒核苷的中间体而获得。随后从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团和核苷碱基任选的衍生化产生合成核苷或式I的化合物。此类修饰在本领域技术人员的能力范围内。例如，为获得其中X是OH的式I的化合物，式IVb的化合物用还原剂和醇处理。可选地，其中X是OH的式I的化合物可通过首先甲基化式IVb的化合物的N、然后用还原剂和醇处理化合物来获得。在特定实施方案中，式IVb-1、式IVb-2或式IVb-3的化合物用诸如碘甲烷或甲醇的甲基化剂处理，然后用诸如NaBH4的还原剂和诸如甲醇或乙醇的醇处理。
立体异构现象
具有手性中心的本发明的化合物可以任选地活性和外消旋形式存在并以这些形式被分离。本发明包含本发明的化合物的外消旋、任选地-活性、或立体异构形式或其混合物，其具有本文描述的有用特征。可例如通过重结晶技术对外消旋形式的拆分、通过从任选地-活性起始材料的合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相的层析分离或通过诸如酶法拆分的动力学拆分来制备任选地-活性形式。
如下文所示，核苷含有至少2个关键的手性碳原子(*)。一般而言，核苷的手性碳上的取代基(称为1′-取代基)和CH2OH(称为4′-取代基)可以是相对于糖环系统的顺式或β(在同一侧)或反式或α(在对侧)。本发明中，2个顺式对映体一起称为β-对映体的外消旋混合物。
获得任选地活性材料的方法的实例在本领域是已知的，包括至少以下。
i)晶体的物理分离-由此人工分离单个对映体的宏观晶体的技术。如果存在不同对映体的晶体(即材料是聚集体)，并且晶体在视觉上是不同的，则可使用该技术；
ii)同时结晶-由此从外消旋物溶液中单独结晶单个对映体的技术，只要后者是固体状态的聚集体，该技术就是可能的；
iii)酶法拆分-由此使用酶凭借对映体的不同反应速率来部分或完全分离外消旋物的技术；
iv)酶促不对称合成-由此合成的至少一个步骤使用酶促反应来获得对映体纯或需要的对映体的富集的合成前体的合成技术；
v)化学不对称合成-由此在产物中产生不对称性(即手性)的条件下从手性前体合成需要的对映体的合成技术，其可使用手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映异构体分离-由此外消旋化合物与将单个对映体转变为非对映异构体的对映体纯的试剂(手性助剂)反应的技术。然后凭借其现在更明显的结构差异通过层析或结晶分离得到的非对映异构体，随后去除手性助剂以获得需要的对映体；
vii)初级-不对称转化和次级不对称转化-由此外消旋物的非对映异构体平衡产生在在需要的对映体的非对映异构体溶液中的优势的技术，或者其中非对映异构体从需要的对映体中优先结晶扰乱了该平衡以致最终基本上所有材料从需要的对映体转变为晶态非对映异构体的技术。然后从非对映异构体中释放需要的对映体；
viii)动力学拆分-该技术指凭借对映体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动态条件下不同的反应速率实现外消旋物的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的进一步分离)；
ix)从非外消旋物前体的对映特异性合成-由此需要的对映体获自非手性起始材料并且其中在合成期间立体化学完整性不折衷或仅最小地折衷的合成技术；
x)手性液相层析-由此凭借其与固定相的不同相互作用以液态流动相分离外消旋物的对映体的技术。固定相可由手性材料组成，或者流动相可含有其他手性材料以激起不同的相互作用；
xi)手性气相层析-由此凭借其在气态流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的不同相互作用来挥发外消旋物并分离对映体的技术；
xii)用手性溶剂提取-由此凭借一种对映体优先溶解于特定手性溶剂来分离对映体的技术；
xiii)跨手性膜的运输-由此将外消旋物置于与薄膜屏障接触的技术。该屏障一般分离2种混相流体，一种含有外消旋物，并且诸如浓度或压力差异的驱动力造成优先运输跨膜屏障。分离是由于仅允许外消旋物的一种对映体通过的膜的非外消旋手性本质的结果而发生的。
通过参考以下实施例将更充分理解本文描述的工艺，其不意图限制本发明的范围。
实施例
以下实施例仅为示例性，这些合成的改变也涵盖于本发明。
实施例1.通过(lS，5R)-6-甲苯磺酰基-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(5a)和Pd催化剂合成阿巴卡韦或卡巴韦(方案VIIII)。
方案VIIII
步骤1.(±)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(3)的合成(未显示)。将于无水Et2O(70ml)中的新鲜蒸馏的环戊二烯溶液(33.0ml，489mmol)伴随剧烈搅拌于-78℃下逐滴加到于无水Et2O(200ml)中的氯磺酰异氰酸酯溶液(21.3ml)中。在该温度下搅拌后，混合物在0℃下用水合Na2SO3溶液(25％；300ml)处理，然后用水合KOH(10％)处理以得到pH＝8。于0℃下搅拌混合物30分钟后，分离层，并用CH2Cl2(3x100ml)提取水层。干燥组合的有机层，并在真空下蒸发，残留物通过FC(己烷-EtOAc，2∶1)纯化以得到3(12.90g，收率：48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.43-2.51(m，1H)，2.70-2.78(m，1H)，3.81-3.89(m，1H)，4.50-4.55(m，1H)，5.91-5.99(m，1H)，6.00-6.04(m，1H)，6.35(br s，1H)。
步骤2.(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(4)的合成(未显示)。晶态外消旋物3(4g，36.6mmol)溶解于二异丙醚(80ml)。加入脂肪酶(4.0g，50mg/ml)和水(0.32ml，17.8mmol)，在70℃下混合物于孵育振荡器中振荡5小时。通过过滤除去酶来停止反应。蒸发掉溶剂，残留的(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮结晶出来。(1.8g，收率：45％；从二异丙醚重新结晶；[α]25 D＝-34.7(C＝0.45，CHCl3)；mp 76-77℃；ee 99％)。
步骤3.(1S，5R)-6-甲苯磺酰基-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3-烯-7-酮(5a)的合成(未显示)。在-78℃下、Ar环境下将于无水THF(33ml)中的4的溶液(2.0g，18.3mmol)逐滴加到于己烷(19.5ml，31.2mmol)和无水THF(33ml)中的1.6Mn-BuLi的搅拌混合物中。在-78℃下搅拌混合物1小时，并加入对甲苯磺酰氯(4.65g，24.4mmol)。反应温度逐渐升高到室温。在真空下蒸发溶剂，残留物通过FC(己烷-EtOAc，4∶1)纯化以得到白色固体5a(2.9g，收率：60％)。IR(cm-1)3068，2921，1781，1348，1119；Mp：93-95℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.44(s，3H)，2.46-2.53(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，3.80-3.84(m，1H)，4.99-5.01(m，1H)，6.02(s，2H)，7.33(d，2H，J＝8)，7.84(d，2H，J＝8.4)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝167.3，145.2，138.9，136.5，130.1，128.4，127.5，66.2，52.0，31.2，21.9；M+1：C13H14NO3S 264.0688。
步骤4.(1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲苯磺酰基环戊-2-烯甲酰胺(6a)的合成。向从2，6-二氯嘌呤制备的于无水THF(20ml)中的2，6-二氯嘌呤(0.67g，1.5mmol)的四丁铵盐的搅拌溶液中加入溶解于10ml DMF中的四丁基氢氧化铵、醋酸钯(34mg，0.15mmol)和三异丙基磷酸(0.21ml，0.91mmol)，并在氩气下于室温搅拌1小时。将于无水THF(5ml)的5a的溶液(0.40g，1.5mmol)逐滴加到得到的混合物中，然后搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂，残留物通过FC(CH2Cl2-甲醇，95∶5)纯化以得到黄色固体6a(0.33g，收率：49％)。IR(cm-1)3256，2966，1686，1683，1609，1503；1H NMR(400MHz，CDCl3和一滴CD3OD)：δ＝2.09-2.15(m，1H)，2.38(s，3H)，2.72-2.80(m，1H)，3.58-3.60(m，1H)，5.73-5.76(m，1H)，5.88-5.91(m，1H)，6.11-6.13(m，1H)7.27(d，2H，J＝8)，7.85(d，2H，J＝8)，8.24(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.9，33.8，51.4，59.5，128.4，129.8，130.8，131.4，135.7，135.7，145.4，145.5，151.8，152.8，170.9；M+1：C18H16Cl2N5O3S 452.0342。
步骤5.(1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌吟-9-基)-N-甲基-N-甲苯磺酰基环戊-2-烯甲酰胺(7)的合成。在氩气环境下伴随搅拌于室温下向于THF-CH2Cl2(1∶1)中的6a溶液(0.65g，1.44mmol)中加入甲醇(0.2ml)、PPh3(1.33g，5.76mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.98ml，5.74mmol)，搅拌30分钟后，在真空下蒸发溶剂得到残留物，残留物经过柱层析。用己烷-EtOAc(1∶2)洗脱得到0.63g产物7。IR(cm-1)3256，2966，1686，1683，1609，1503；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.12-2.16(m，1H)，2.45(s，3H)，2.82-2.90(m，1H)，3.25(s，3H)，4.54-4.56(m，1H)，5.80-5.83(m，1H)，5.96-5.99(m，1H)，6.16-6.18(m，1H)7.36(d，2H，J＝8)，7.73(d，2H，J＝8)，8.31(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝21.9，33.7，35.8，51.2，59.6，127.5，130.5，130.8，131.1，135.9，137.1，145.5，145.8，151.8，152.9，153.0，173.9；M+1：C19H18Cl2N5O3S466.0501。
步骤6.((1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯基)甲醇(8)的合成。伴随搅拌在-20℃下向于甲醇中的7的溶液(0.63g，1.35mmol)中逐部分加入NaBH4(51.3mg，1.35mmol)。这一期间，内部温度保持在低于0℃。然后于室温下搅拌混合物5小时。反应用AcOH中和后，在真空下蒸发溶剂。向残留物中加入水。用EtOAc提取混合物。提取物用MgSO4干燥，在真空下浓缩以得到残留物，其在硅胶柱层析上纯化。用CH2Cl2-Me0H(95∶5)洗脱得到0.29g产物8。IR(cm-1)3256，2966，1686，1683，1609，1503；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.85-1.91(m，1H)，2.53(s，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.10-3.11(m，1H)，3.72(m，1H)，3.88(m，1H)，5.75-5.80(m，1H)，5.84-5.87(m，1H)，6.21-6.24(m，1H)，8.42(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝34.1，47.7，60.8，64.4，129.2，131.1，140.3，145.7，151.6，152.8，152.9；M+1：C11H11Cl2N4O1285.0304。
步骤7.((1S，4R)-4-(2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯基)甲醇(10)的合成。向于乙醇中的8的溶液(200mg，0.70mmol)中加入环丙基胺基(0.14ml，2.1mmol)，然后将混合物于回流下加热5小时。在蒸发溶剂之后，粗产物9用于下一步反应而无需进一步纯化。粗产物11溶解于单水合肼(10ml)和MeOH(5ml)中。在于50℃下加热过夜后，溶液浓缩至干燥，并与2-丙醇(2x 30ml)一起蒸发直至获得白色粘胶。残留物溶解于10％的乙酸水溶液(10ml)中，并在冰浴中冷却。加入亚硝酸钠(0.075g，1.1mmol)，混合物搅拌1小时。在蒸发溶剂之后，粗产物溶解于乙醇，并加入无水(II)氯化锡(315mg，1.4mmol)。在回流下加热2小时后，冷却并蒸发混合物。残留物在硅胶柱层析上纯化。用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脱得到133mg产物10。IR(cm-1)3321，3207，1589，1474；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.54-0.64(m，4H)，1.51-1.58(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.83(m，1H)，3.00(br，1H)，3.40-3.42(m，2H)，4.73(m，1H)，5.37(m，1H)，5.83(m，2H)，6.07(m，1H)，7.57(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝7.1，22.0，35.0，48.4，58.8，64.8，114.2，130.7，135.5，138.7，156.6，160.7；M+1：C14H19N6O1 287.1611。
可选步骤7.卡巴韦的合成。还可从8来制备卡巴韦。如方案VIIII所示，通过用于乙醇中的LiN3处理(70℃)、然后与于乙醇中的SnCl2反应，可用胺基替代氯(回流)(95％的收率)。该2，6-二氨基嘌呤产物可用腺苷脱氨酶处理以产生卡巴韦。
实施例2.通过(1S，5R)-6-(对硝基苯磺酰)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3烯-7-酮4和Pd催化剂合成阿巴卡韦(方案X)。
方案X.
步骤1.环戊二烯二聚体1的热分解。将200mL二环戊二烯置于配备有蒸馏浓缩器装置的250mL瓶中。浓缩器的头装有温度计。馏分蒸馏在165℃下进行，并在38-46℃下缓慢地蒸馏环戊二烯。在5-6小时期间2/3的环戊二烯被热解之后，需要更高的热解温度以获得迅速的蒸馏。新鲜蒸馏的环戊二烯1加到浸于干冰浴中的250mL瓶中。在氮环境下进行热解。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3(s，2H)，6.5(s，2H)，6.8(s，2H)。
步骤2.(±)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3烯-7-酮2。具有氮/温度计入口的5L、3-颈瓶装有3L干二乙醚，并冷却至-78℃。将环戊二烯(30g，37.5mL，0.453摩尔)加到溶液中。反应中环戊二烯的浓度是0.15M。将氯磺酰异氰酸酯(CSI)(61.17g，37.62mL，0.43摩尔)逐滴加到反应中。然后通过取小份反应并将其溶解于CDCL3中制备NMR样品来进行1H NMR反应。5小时后，加入0.2当量的氯磺酰异氰酸酯，反应混合物搅拌过夜。将反应混合物温育至-20℃，并通过添加漏斗缓慢加入来用60mL 1.5M Na2SO3溶液处理。然后温度升高至5℃，用5N KOH 400mL冷溶液处理以得到pH 8。允许反应混合物温育至室温，该工艺期间二环戊二烯变得不可溶。混合物通过硅藻土过滤来去除环戊二烯二聚体，并用200mL醚洗涤。分离层，并用硫酸镁干燥有机层，并浓缩以得到浅褐色油的内酰胺2(33g，70％的收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.4-2.5(m，1H)，2.65-2.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.5(s，1H)，5.95(s，1H)，6.0(s，1H)，6.4(br s，1H)。
步骤3.(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3烯-7-酮3。在3-颈3L瓶中，将外消旋内酰胺(63g，0.578摩尔)溶解于1.6L二异丙醚以产生浓度为0.36M的内酰胺。加入去离子水(10.9mL，0.607摩尔，1.05当量)。当加热至40℃时，溶液缓慢变得澄清。将脂肪酶Novozym 435(31.5g)加到反应混合物中，并且温度增加到65℃。通过1H NMR监测反应的进行。在酶法拆分期间形成的氨基酸是不可溶的，并且反应期间可观察到氨基酸的形成。反应时间是24小时。在反应冷却至室温后，过滤混合物以回收酶，并用1L二异丙醚洗涤。分离层，并浓缩醚相以得到浅黄色固体。材料溶解于二异丙醚100mL中、过滤并用冷二异丙醚溶液70mL洗涤以得到白色晶态材料3(22g，70％收率)。
步骤4.(1S，5R)-6-氮杂-硝基苯磺酰基-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3烯-7-酮4。在-78℃下、35分钟期间向于干THF(300mL)中的(1S，5R)-6-氮杂-双环[3.2.0]庚-3烯-7-酮3溶液(13.8g，0.126摩尔)中加入BuLi-正己烷溶液1.6M(94.5mL，0.151摩尔)。混合物搅拌1:30小时，然后在45分钟期间通过插管转移到冷-78℃对硝基苯磺酰氯溶液(29.46g，0.133摩尔)中。在完成转移后反应结束。用0.2当量乙酸(1.44mL)猝灭反应，并倒入400mL NaCl饱和溶液中。用1.5L乙酸乙酯提取混合物、浓缩并与甲苯(200mL)一起蒸发2次。粗材料41g在甲醇中结晶以得到浅黄色固体4(30g，81％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.55(m，1H)，2.7(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(s，1H)，6.05(m，2H)，8.05(d，2H)，8.4(d，2H)。
步骤5.2，6-二氯嘌呤四丁铵1∶1盐形成物5。在1L瓶中，将2，6-二氯嘌呤(21.28g，0.112摩尔)部分溶解于50mL THF。将于300mL去离子水的新鲜制备的四丁铵水溶液(90g，0.112摩尔)加到混合物中。混合物变得可溶，在2小时后浓缩混合物并与甲苯(200mL)一起蒸发2次。将二乙醚(400mL)倒入粘性残留物中。搅拌混合物并捣碎直至碱基盐产物变成白色固体。在真空下去除醚，并且产物在高真空下干燥以得到47g材料5。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1(m，12H)，1.35(m，8H)，1.55(m，8H)，3.1(m，8H)，8.1(s，1H)。
步骤6.(1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌吟-9-基)-N-对硝基苯磺酰环戊-2-烯甲酰胺6。向脱气3次的装有500mL干THF的1L瓶中加入Pd2dBa3(3.86g，3.74mmol，0.05当量)和P(OEt)3(3.86mL，11.22mmol，0.15当量)。30分钟后，将2，6-二氯嘌呤四丁铵盐5(32.77g，78.56mmol，1.05当量)和保护内酰胺4(22g，74.8mmol，1当量)加到反应容器中。50分钟后，反应结束。然后去除2/3的溶剂，加入500mL乙酸乙酯，并用250mL HCl 1N溶液洗涤有机层3次以去除四丁铵组分。有机层通过硅藻土过滤、浓缩并与甲苯(100mL)一起蒸发2次。产物于甲醇中结晶以得到浅灰色固体6(25g，69％收率)。化合物是嘌呤碱基的氯化盐，材料用NaHCO3饱和溶液洗涤，并在乙酸乙酯/己烷中结晶。1H NMR(400MHz，具有CD3OD的CDCl3)：δ＝2.0(dt，1H)，2.7(m，1H)，3.55(m，1H)，5.7(m，1H)，5.9(m，1H)，6.1(m，1H)，8.15(d，2H)，8.2(s，1H嘌呤碱基)，8.3(d，2H)盐形式8.5(s，1H)游离碱基。
步骤7.(1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-N-(4-硝基苯基磺酰)环戊-2-烯甲酰胺7。向于干二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)中的(1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-N-对硝基苯磺酰环戊-2-烯甲酰胺6(4.82g，0.01摩尔)溶液中加入K2CO3(4.20g，0.03摩尔)和碘甲烷(MeI)(6.6mL，0.1mol)。混合物于60℃下搅拌1小时。将混合物倒入400mL NaCl饱和溶液中。混合物用1.0L乙酸乙酯提取、浓缩并与甲苯(200mL)一起蒸发2次。粗材料于甲醇中结晶以得到浅黄色固体7(3.5g，70％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.12-2.16(m，1H)，2.45(s，3H)，2.82-2.90(m，1H)，3.25(s，3H)，4.54-4.56(m，1H)，5.80-5.83(m，1H)，5.96-5.99(m，1H)，6.16-6.18(m，1H)7.36(d，2H，J＝8)，7.73(d，2H，J＝8)，8.31(s，1H)。
步骤8.((1S，4R)4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯基)甲醇8。向于30mL(1∶1)乙醇和THF中的(1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基-N-(4-硝基苯基磺酰)环戊-2-烯甲酰胺7溶液(0.63g，1.35mmol)中加入NaBH4(51.3mg，1.35mmol)。然后混合物于室温下搅拌1小时。在用乙酸中和反应之后，在真空下蒸发溶剂。向残留物中加入水。混合物用乙酸乙酯提取。提取物用MgSO4干燥并在真空下浓缩以得到残留物，其通过硅胶柱层析纯化。用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脱得到0.29g产物8。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.85-1.91(m，1H)，2.53(s，1H)，2.84-2.92(m，1H)，3.10-3.11(m，1H)，3.72(m，1H)，3.88(m，1H)，5.75-5.80(m，1H)，5.84-5.87(m，1H)，6.21-6.24(m，1H)，8.42(s，1H)。
步骤9.((1S，4R)-4-(2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌吟-9-基)环戊-2-烯基)甲醇(阿巴卡韦)。向于乙醇中的((1S，4R)-4-(2，6-二氯-9H-嘌呤-9-基)环戊-2-烯基)甲醇8(200mg，0.70mmol)溶液中加入环丙基胺基(0.14mL，2.1mmol)，然后于回流下将混合物加热5小时。在蒸发溶剂之后，粗产物用于下一步反应而无需进一步纯化。粗产物溶解于单水合肼(10mL)和MeOH(5mL)。在50℃下加热过夜之后，浓缩溶液至干燥，并与2-丙醇(2x 30mL)一起蒸发直至获得白色粘胶。残留物溶解于10％乙酸水溶液(10mL)中，并在冰浴中冷却。加入亚硝酸钠(0.075g，1.1mmol)，混合物搅拌1小时。在蒸发溶剂之后，粗产物溶解于二噁烷，加入三苯基膦(366mg，1.4mmol)和2mL氢氧化铵。在回流下加热5小时后，冷却并蒸发混合物。残留物在硅胶柱层析上纯化。用CH2Cl2-MeOH(95∶5)洗脱得到133mg终产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.54-0.64(m，4H)，1.51-1.58(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.83(m，1H)，3.00(br，1H)，3.40-3.42(m，2H)，4.73(m，1H)，5.37(m，1H)，5.83(m，2H)，6.07(m，1H)，7.57(s，1H)。
实施例3.通过方案VI合成恩替卡韦。
方案VI
一般而言，恩替卡韦的合成可通过遵循上文列出的用于阿巴卡韦的反应步骤来实现，除了使用富烯作为起始材料，而不是环戊二烯。根据本发明用于合成恩替卡韦的反应方案提供于上文方案VI。
这样描述的本发明，可对上述实施方案进行许多改变和修饰。所有此类修饰和改变意图包括于本文本公开的范围内，并且受以下权利要求的保护。
Claims (25)
1.一种用来制备合成核苷的工艺，其包括：
a)制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物，
式IIa 式IIb
其中每个R1独立地为吸电子基团；
b)在过渡金属催化剂存在下，式IIa或IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基、杂环碱基或其盐反应以形成式IVa或IVb的环戊烯甲酰胺；
式IVa 式IVb
和
c)从环戊烯甲酰胺切割甲酰胺基团以形成所述合成核苷。
2.如权利要求1所述的工艺，其中所述合成核苷是阿巴卡韦、卡巴韦或恩替卡韦。
3.如权利要求1所述的工艺，其中R1选自由苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲氧苯磺酰氯、邻甲氧苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻氯苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯、甲磺酰氯、樟脑磺酰氯、氯乙基磺酰氯、三氟甲磺酰氯和环己烷磺酰氯组成的组。
4.如权利要求1所述的工艺，其中所述核酸碱基选自由以下组成的组：腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N66-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、包括6-氮杂胞嘧啶的6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰胺嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑吡啶基、吡咯嘧啶基和吡唑-嘧啶基、鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。
5.如权利要求1所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂被任选地支持，并且包含选自由Ni、Fe、Co、Pd、Cu、Mo、Ru、Rh、Pt、W和Ir组成的组的过渡金属。
6.如权利要求5所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂包含Pd。
7.如权利要求6所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂选自由四(三苯基膦)钯、四(三乙基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯和氯化钯组成的组。
8.如权利要求1所述的工艺，其中所述合成核苷是式I的化合物：
式I
其中Y是CH2或C＝CH2；
B是嘌呤或嘧啶碱基；
X独立地为H、OH、烷基、酰基、磷酸酯、脂、氨基酸、碳水化合物、肽或胆固醇；并且
Ra和Rb独立地选自H、OH、烷基、叠氮、氰基、烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-O(酰基)、-O(烷基)、-O(烯基)、Cl、Br、F、I、NO2、NH2、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-NH(酰基)、-N(烷基)2、-N(酰基)2；或者Ra和Rb一起形成键。
9.如权利要求8所述的工艺，其中Y是CH2。
10.如权利要求9所述的工艺，其中Ra和Rb一起形成键。
11.如权利要求8所述的工艺，其中Y是C＝CH2。
12.一种用来制备式IVa或IVb的环戊烯甲酰胺的工艺，
式IVa 式IVb
其包括：
a)制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物，
式IIa 式IIb
其中每个R1独立地为吸电子基团；
和
b)在过渡金属催化剂存在下，式IIa或IIb的双环酰胺衍生物与核酸碱基或杂环碱基或其盐反应以形成环戊烯甲酰胺。
13.如权利要求12所述的工艺，其中所述式IVa的化合物选自由以下组成的组：
式IVa-1 式IVa-2 式IVa-3
并且式IIa的化合物选自由以下组成的组：
式IIa-1 式IIa-2 式IIa-3
。
14.如权利要求12所述的工艺，其中所述式IVb的化合物选自由以下组成的组：
式IVb-1 式IVb-2 式IVb-3
并且式IIa的化合物选自由以下组成的组：
式IIb-1 式IIb-2 式IIb-3
15.如权利要求12所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂包含钯。
16.如权利要求15所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂选自由四(三苯基膦)钯和四(三乙基膦)钯组成的组。
17.如权利要求15所述的工艺，其中所述过渡金属催化剂选自由三(二亚苄基丙酮)二钯、双(环辛-1，5-二烯)钯、二-μ-氯双(η-烯丙基)二钯、醋酸钯或氯化钯组成的组。
18.如权利要求17所述的工艺，其中加入有机磷化合物。
19.如权利要求18所述的工艺，其中所述有机磷化合物选自由膦、三烷基膦、三芳基膦、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三呋喃基膦、双齿膦、其中n＝2、3、4或5的Ph2P(CH2)nPPh2；亚磷酸酯、三(烷基)亚磷酸酯、三(芳基)亚磷酸酯、三(乙基)亚磷酸酯、胂和三苯基胂组成的组。
20.如权利要求19所述的工艺，其中所述有机磷化合物选自由亚磷酸酯、三(烷基)亚磷酸酯、三(芳基)亚磷酸酯和三(乙基)亚磷酸酯组成的组。
21.一种用来制备式IIa或IIb的双环酰胺衍生物的工艺，
式IIa 式IIb
其中每个R1独立地为吸电子基团；
其包括：
选自由以下组成的组的化合物：
与式III的化合物反应，
R1-X
式III
其中X是卤素。
22.如权利要求21所述的工艺，其中所述工艺在有机锂化合物存在下进行。
23.如权利要求22所述的工艺，其中所述有机锂化合物选自由烷基锂化合物，甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂，芳基锂化合物，苯基锂，氨基锂碱基，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氨基锂组成的组。
24.如权利要求21所述的工艺，其中所述反应在约-78℃至约0℃的温度下进行。
25.如权利要求21所述的工艺，其中R1是具有将与式IIa的化合物的酰胺基团的氮原子键合的至少一个硫、磷或碳原子的吸电子基团。
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