KR20100051095A - π-알릴 전이금속 착화합물 형성을 통한 합성 뉴클레오사이드의 제조 - Google Patents

π-알릴 전이금속 착화합물 형성을 통한 합성 뉴클레오사이드의 제조 Download PDF

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Abstract

본 발명은 매우 위치선택적이고 입체선택적인 합성 뉴클레오사이드 제조 방법을 제공한다. 다음을 포함하는 합성 뉴클레오사이드의 제조 방법이 제공된다: a) 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 단계, b) 전이금속 촉매의 존재하에서 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기 또는 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계, 및 c) 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹을 절단시켜 합성 뉴클레오사이드를 형성하는 단계. 본 발명에 따른 공정은 아바카비어, 카르보비어 및 엔테카비어, 그리고 이들의 유도체를 포함하는 다양한 항바이러스제의 합성에 사용될 수 있다.

Description

π-알릴 전이금속 착화합물 형성을 통한 합성 뉴클레오사이드의 제조 {PREPARATION OF SYNTHETIC NUCLEOSIDES VIA π-ALLYL TRANSITION METAL COMPLEX FORMATION}
미국 정부는 본 발명을 이끌어낸 연구에 일부 기금을 출연한 국립보건연구원(National Institute of Health)의 승인으로 본 발명에 권리를 가진다.
관련 출원에 대한 교차 참고문헌
본 출원은 2007년 8월 7일에 출원된 미국특허 가출원 No.60/954,449를 우선권으로 주장한다.
기술분야
본 발명은 탄소고리 뉴클레오사이드를 포함하는 합성 뉴클레오사이드의 유기 합성 분야이다. 본 발명은 또한 π-알릴 전이금속 착화합물 형성을 통하여 아바카비어(Avacavir), 카르보비어(Carbovir), 및 엔테카비어(Entecavir)와 같은 합성 뉴클레오사이드를 합성하는 효과적인 비대칭 접근법에 관한 것이다.
후천성 면역결핍증(AIDS)은 급속하게 전세계의 주요 사망 원인 중의 하나가 되었다. 4천만 명 이상의 사람이 AIDS의 병원체인 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 것으로 추산된다. 1985년에, 3'-아지도-3'-디옥시티미딘(AZT)이 HIV의 복제를 억제하는 첫 번째 합성 뉴클레오사이드로 입증되었다. 그 이후로, 얼마간의 다른 합성 뉴클레오사이드 유사체가 HIV에 대하여 효과적인 것으로 증명되고 있다. 세포 키나아제(kinase)에 의하여 트리포스페이트 형태로 세포 인산화된 후, 뉴클레오타이드가 성장하는 바이러스 DNA 가닥에 혼입되고, 3'-하이드록실 그룹의 부재로 인하여 사슬 종결이 야기된다.
탄소고리 뉴클레오사이드는 퓨라노오스 산소가 메틸렌 그룹으로 치환된, 뉴클레오사이드의 구조적 유사체이다. 천연의 뉴클레오사이드와 유사하게, 탄소고리 뉴클레오사이드는 효소 억제제처럼 행동할 수 있다. 그러나 탄소고리 뉴클레오사이드는 천연 뉴클레오사이드의 헤테로고리와 당 사이의 불안정한 글리코사이드 결합이 결여되어 있으므로, 인산화효소(phosphorylase) 또는 인산운반효소(phosphotransferase)에 의하여 가수분해되기가 쉽지 않다.
탄소고리 뉴클레오사이드는 이 화합물들이 나타내는 다양한 생화학적 특성으로 인하여 광범위한 조사의 대상이었다. 특히 관심사가 되는 것은 항바이러스, 항종양 및 항암 화학요법 용도의 사용에 대한 탄소고리 뉴클레오사이드의 잠재력이다. 이러한 탄소고리 뉴클레오사이드 중 아마도 가장 잘 알려진 예는 항-HIV제로서 큰 가능성을 나타내는 카르보비어 및 아바카비어, 그리고 B형 간염 감염의 치료에 사용되어 온 엔테카비어이다.
Figure pct00001
아바카비어(지아젠; [4-(2-아미노-6-사이클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-1-사이클로펜트-2-에닐]메탄올)는 HIV 1형(HIV-I)에 대하여 활성인 것으로 나타난 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제이다. 아바카비어는 HIV-I 감염 치료를 위한 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제로서 1998년에 식품의약국(FDA) 승인을 받았다. 아바카비어는 생체내(in vivo)에서 아바카비어의 활성 대사물질로 인산화된 다음 바이러스 DNA에 혼입하는 것에 대하여 천연 뉴클레오사이드와 경쟁하여, HIV 역전사효소(reverse transcriptase)를 억제하고 DNA 합성의 사슬 종결제로서 작용하는 것으로 생각된다. 단독으로 또는 다른 항-HIV제와 병용으로 아바카비어를 사용하는 치료는 99%가 넘게 바이러스 부하(viral load)를 감소시켰고, HIV 감염된 환자에서 CD4 세포 수를 상당히 증가시켰으며, 효과는 적어도 48주 지속되었다. 그러므로 아바카비어 뉴클레오사이드의 치료적 중요성으로 인하여, 아바카비어 뉴클레오사이드의 거울상선택적 합성에서 지속적인 개선이 요구된다.
카르보비어(탄소고리 2',3'-디디하이드로-2',3'-디디옥시구아노신; NSC 614846)는 HIV 복제의 강력한 억제제이고, 이는 ddA, ddC 또는 AZT와 같은 다른 디디옥시뉴클레오사이드와 동일한 메커니즘으로, 즉 HIV 역전사효소(RT)의 수준에서 영향을 미치는 것으로 추정된다.
엔테카비어(바라클루드; 2-아미노-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸리덴-사이클로펜틸]-3H-퓨린-6-온)는 바이러스 복제 과정에서 역전사, DNA 복제 및 전사를 억제한다.
탄소고리 뉴클레오사이드에 대한 현재의 합성 경로는 일반적으로 복잡하고, 전형적으로 낮은 전체 수율을 가진다. 아바카비어 제조를 위한 한 경로는 출발 물질로 γ-락탐 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(빈스 락탐)을 사용하는 것을 포함한다 (반응식 (A)).
반응식 (A)
Figure pct00002
크리민스(Crimmins)와 그의 동료들은 비대칭 알돌/고리-닫힘 복분해(ring-closing metathesis)(Crimmins, et al., J. Org. Chem., (2000), 65, 8499-8509) 및 고분자 수지에 부착시키는 것을 통한 고체상(solid phase) 합성(Crimmins, et al., Org. Lett, (2000), 2(8), 1065-67)을 포함하는, 다양한 탄소고리 뉴클레오사이드의 합성 방법을 밝혔다.
이러한 종류의 탄소고리 뉴클레오사이드를 제조하는 다양한 방법이 개시되어 있고, 다음을 포함한다:
(1) 출발 물질로서 아미노 그룹으로 치환된 사이클로알켄을 사용, 원하는 뉴클레오사이드 염기가 아미노 그룹의 질소 원자에 구축된다 (J. Med. Chem., 33, 17 (1990) 참조). 그러나, N-원자에 뉴클레오사이드 구조를 구축하는 것은 여러 단계를 필요로 하고, 그렇게 되면 제조 비용이 증가한다.
(2) 팔라듐 촉매의 존재하에서 퓨린 구조를 1-알콕시-2-사이클로펜텐 유도체에 직접 도입 (J. Org. Chem., 61, 4192 (1996), J. Am. Chem. Soc, 110, 621 (1988) 참조). 비록 이 합성 반응은 더 적은 단계를 필요로 하기는 하지만, 제조하기 어려운 거울상이성질적으로 순수한 사이클로펜텐 유도체를 필요로 한다.
(3) 팔라듐 촉매의 존재하에서 퓨린 구조를 2-사이클로펜텐-1-일-N,N-디토실이미드 유도체에 직접 도입 (J. Org. Chem., 59, 4719 (1994), J. Org. Chem., 62, 1580 (1997) 참조). 앞에서 보고한 방법과 마찬가지로, 이 합성 반응은 거울상이성질적으로 순수한 사이클로펜텐 유도체를 필요로 한다.
비록 여러 다양한 치환된 탄소고리 뉴클레오사이드, 특히 아바카비어의 합성에 대한 많은 보고된 방법이 있기는 하지만, 보고된 합성 경로의 전체 수율은 일반적으로 낮고, 합성 반응식은 많은 단계를 필요로 한다. 따라서, 더 적은 단계와 더 큰 전체 수율을 가지는, 개선된 아바카비어 제조 방법에 대한 필요가 존재한다.
그러므로, 저렴하고 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 아바카비어, 카르보비어 및 엔테카비어를 포함하는 탄소고리 뉴클레오사이드 합성을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
효율적이고, 상당량의 원하지 않는 이성질체를 생성하지 않는, 탄소고리 뉴클레오사이드, 특히 아바카비어, 카르보비어 및 엔테카비어 합성을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
발명의 요약
일반적으로, 본 발명은 위치선택적이고 입체선택적인 합성 뉴클레오사이드 합성 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용한 "합성 뉴클레오사이드"는 퓨라노오스 산소가 CH2 또는 C=CH2　그룹으로 치환된, 뉴클레오사이드의 구조적 유사체를 일컫는다.
합성 뉴클레오사이드의 제조 방법이 제공되는데, 이는 a) 화학식 (IIa) 또는 (lIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 단계, b) 전이금속 촉매의 존재하에서 화학식 (IIa) 또는 (lIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기, 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계, 및 c) 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹을 절단시켜 합성 뉴클레오사이드를 형성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
한 특정 구체예에서, 합성 뉴클레오사이드는 아바카비어, 카르보비어 및 엔테카비어로 이루어진 군에서 선택된다. 한 특정 하위구체예에서, 합성 뉴클레오사이드는 아바카비어이다.
특정 구체예에서, 핵산 염기 또는 헤테로고리 염기는 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기이다. 한 구체예에서, 핵산 염기는 피리미딘이다. 다른 구체예에서, 핵산 염기는 퓨린이다. 특정 구체예에서, 핵산 염기 또는 헤테로고리 염기는 2,6-이치환된 퓨린이다.
한 구체예에서, 전이금속 촉매는 선택적으로 담지되고, Ni, Fe, Co, Pd, Cu, Mo, Ru, Rh, Pt, W 및 Ir로 이루어진 군에서 선택된 전이금속을 포함한다. 한 특정 하위구체예에서, 전이금속 촉매는 Pd를 포함한다. 한 구체예에서, 전이금속 촉매는 리간드에 의하여 지지된다. 한 하위구체예에서, 리간드 중 적어도 하나가 포스핀이다. 한 특정 구체예에서, 전이금속 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리에틸포스핀)팔라듐, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택된다. 한 특정 구체예에서, 전이금속 촉매는 Pd(0) 또는 Pd(II) 착화합물이다.
특정 구체예에서, 상기 공정이 화학식 (I)의 합성 뉴클레오사이드 제조를 위하여 제공된다:
Figure pct00005
여기서 Y는 CH2　또는 C=CH2이고;
B는 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기이고;
X는 독립적으로 H, OH, 알킬, 아실, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화된 포스페이트 전구약물 포함), 지질, 아미노산, 탄수화물, 펩타이드 또는 콜레스테롤이고;
Ra　및 Rb는 H, OH, 알킬, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -O(아실), -O(알킬), -O(알케닐), Cl, Br, F, I, NO2, NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -NH(아실), -N(알킬)2, -N(아실)2에서 독립적으로 선택되고; 또는 Ra　및 Rb는 함께 결합을 형성한다.
한 구체예에서, Y는 CH2이다. 다른 구체예에서, Y는 C=CH2이다.
한 구체예에서, Ra　및 Rb는 모두 H이다. 다른 구체예에서, Ra　및 Rb는 모두 H가 아니다.
한 구체예에서, Ra　및 Rb는 함께 결합을 형성한다. 예를 들어, Ra　및 Rb가 함께 결합을 형성할 경우, 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이다:
Figure pct00006
여기서 Y는 CH2　또는 C=CH2이고;
B는 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기이고;
X는 독립적으로 H, OH, 알킬, 아실, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 또는 안정화된 포스페이트 전구약물 포함), 지질, 아미노산, 탄수화물, 펩타이드 또는 콜레스테롤이다.
한 특정 구체예에서, 합성 뉴클레오사이드는 화학식 (VI)의 화합물이고 Y는 CH2이다.
한 구체예에서, 합성 뉴클레오사이드는는 화학식 (I)의 화합물이고 Y는 C=CH2이다.
특정 구체예에서, Ra　및 Rb　중 하나는 OH이고 다른 하나는 H이다. 다른 특정 구체예에서, Ra　및 Rb 중 하나는 할로겐이다.
특정 하위구체예에서, Ra　및 Rb 중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 H 및 OH에서 선택된다.
라세미, 광학적으로 활성 또는 입체이성질성 형태, 또는 이들의 혼합물인 합성 뉴클레오사이드 및/또는 이의 변형물 또한 본 발명에서 고려됨에 주의해야 한다.
본 발명의 한 양태는 아바카비어 [((1S,4R)-4-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로펜트-2-에닐)메탄올], 카르보비어 (2-아미노-9-((1R,4S)-4-(하이드록시메틸)사이클로펜트-2-에닐)-9H-퓨린-6-올) 또는 엔테카비어 [2-아미노-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸리덴-사이클로펜틸]-3H-퓨린-6-온]의 제조 방법을 제공하는 것이다. 상기 공정은 상업적으로 이용 가능하고 저렴한 출발 물질을 사용하고, 상당한 위치선택성 및 입체화학적 제어로 진행된다. 상기 공정은 신규한 π-알릴 전이금속 착화합물의 형성 후, 바이사이클릭 전구물질이 완전한 위치특이성 및 입체특이성을 가지고 바람직하고 생물학적으로 활성인 β-아노머 뉴클레오사이드로 열릴 수 있다는 점에서, 생물학적으로 활성인 뉴클레오사이드 제조 분야에서 상당한 장점을 나타낸다. 본 발명에서 고려하는 촉매의 비제한적 예에는 Ni, Fe, Co, Pd, Cu, Mo, Ru, Rh, Pt, W, 및 Ir를 포함하는 촉매가 포함된다 (예를 들어, Lloyd-Jones, et al, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 702-703 참조). 전이금속 촉매는 선택적으로 담지될 수 있다. 특히 바람직한 특정 구체예에서, 촉매는 팔라듐을 포함하는데, 팔라듐은 합성 동안 π-알릴팔라듐 착화합물 형성에 사용된다.
본 발명은 이러한 종류의 바이사이클로아미드 열림 동안 글리코사이드 결합의 위치화학 및 입체화학이 제어되는 뉴클레오사이드 합성에 대한 첫 번째 보고인 것으로 생각된다. 합성 전반에 걸친 높은 정도의 위치제어 및 입체제어는 다른 공지 제조 방법에 비하여 매우 유리한데, 예를 들면 아바카비어, 카르보비어 및 엔테카비어를 포함하는 탄소고리 뉴클레오사이드의 제조 비용을 감소시킬 수 있다. 더욱이, 공정에서 사용되는 시약은 저렴한 물질로부터 대규모로 쉽게 제조될 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 아바카비어, 카르보비어 또는 이들의 유도체를 합성하는 방법을 제공하는 것이다. 합성 방법은 화학식 (IIa)의 바이사이클로아미드 유도체를 제조하고:
Figure pct00007
여기서 R1은 전자 끄는(electron-withdrawing) 그룹이고, 이후 전이금속 촉매의 존재하에서 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기와 반응시켜 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 것을 포함한다. 이후 사이클로펜텐카르복스아미드의 카르복스아미드 그룹은 분해되어 아바카비어, 카르보비어 또는 이들의 유도체와 같은 합성 뉴클레오사이드를 형성한다.
본 발명의 다른 목적은 엔테카비어 또는 이들의 유도체와 같은 합성 뉴클레오사이드를 합성하는 것이다. 합성 방법은 화학식 (lIb)의 바이사이클로아미드 유도체 제조를 포함한다:
Figure pct00008
여기서 R은 전자 끄는 그룹이다. 이후 바이사이클로아미드 유도체는 전이금속 촉매의 존재하에서 핵산 염기와 반응하여 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하고, 이후 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹이 분해되어 합성 뉴클레오사이드, 예를 들어 엔테카비어 또는 이들의 유도체를 형성한다.
발명의 상세한 설명
합성 뉴클레오사이드의 제조 방법이 제공되는데, 이는 a) 화학식 (IIa) 또는 (lIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 단계, b) 전이금속 촉매의 존재하에서 화학식 (IIa) 또는 (lIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기, 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계, 및 c) 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹을 절단시켜 합성 뉴클레오사이드를 형성하는 단계를 포함한다.
합성 뉴클레오사이드가 π-알릴팔라듐 착화합물 형성을 통한 사이클로펜텐카르복스아미드 제조에 의하여 위치선택적으로 그리고 입체선택적으로 합성될 수 있음이 밝혀졌다. 사이클로펜텐카르복스아미드 화합물은 합성 뉴클레오사이드, 예를 들어 아바카비어, 카르보비어 및 엔테카비어의 합성에서 중간물질로서 유용하다. 다른 전이금속 촉매가 π-알릴 전이금속 착화합물 형성을 통한 사이클로펜텐카르복스아미드를 제조에 이용될 수도 있다.
한 구체예에서, 합성 뉴클레오사이드의 중간물질 제조 방법이 제공되는데, 이는 a) 화학식 (IIa) 또는 (Ilb)의 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 단계, b) 전이금속 촉매의 존재하에서 화학식 (IIa) 또는 (lIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기, 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 화학식 (IIa) 또는 (Ilb)의 바이사이클로아미드 유도체의 제조 방법이 제공된다. 한 하위구체예에서, 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 공정은 유기리튬 화합물의 첨가를 추가로 포함한다.
다른 구체예에서, 전이금속 촉매의 존재하에서 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기 또는 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계를 포함하는 사이클로펜텐카르복스아미드 제조 방법이 제공된다. 한 하위구체예에서, 상기 공정은 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹을 절단시켜 합성 뉴클레오사이드를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
합성 뉴클레오사이드
다양한 합성 뉴클레오사이드가 본 명세서에 기재한 공정에 의하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 위치선택적이고 입체선택적인 합성 뉴클레오사이드 합성 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용한 "합성 뉴클레오사이드"는 퓨라노오스 산소가 CH2　또는 C=CH2　그룹으로 치환된, 뉴클레오사이드의 구조적 유사체를 일컫는다.
특정 구체예에서, 본 명세서에 기재한 공정은 화학식 (I)의 합성 뉴클레오사이드 제조를 위하여 제공된다:
Figure pct00009
여기서 Y는 CH2　또는 C=CH2이고;
B는 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기이고;
X는 독립적으로 H, OH, 알킬, 아실, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 안정화된 포스페이트 전구약물 포함), 지질, 아미노산, 탄수화물, 펩타이드 또는 콜레스테롤이고;
Ra　및 Rb는 H, OH, 알킬, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -O(아실), -O(알킬), -O(알케닐), Cl, Br, F, I, NO2, NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -NH(아실), -N(알킬)2, -N(아실)2에서 독립적으로 선택되고; 또는 Ra　및 Rb는 함께 결합을 형성한다.
한 구체예에서, Y는 CH2이다. 다른 구체예에서, Y는 C=CH2이다.
한 구체예에서, Ra　및 Rb는 함께 결합을 형성한다. 예를 들어, Ra　및 Rb가 함께 결합을 형성할 경우, 화합물은 화학식 (VI)의 화합물이다:
Figure pct00010
여기서 Y는 CH2　또는 C=CH2이고;
B는 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기이고;
X는 독립적으로 H, OH, 알킬, 아실, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 또는 안정화된 포스페이트 전구약물 포함), 지질, 아미노산, 탄수화물, 펩타이드 또는 콜레스테롤이다.
한 특정 구체예에서, 합성 뉴클레오사이드는 화학식 (VI)의 화합물이고 Y는 CH2이다.
한 구체예에서, 합성 뉴클레오사이드는는 화학식 (I)의 화합물이고 Y는 C=CH2이다.
특정 구체예에서, Ra　및 Rb　중 하나는 OH이고 다른 하나는 H이다. 다른 특정 구체예에서, Ra　및 Rb 중 하나는 할로겐이다.
특정 하위구체예에서, Ra　및 Rb 중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 H 및 OH에서 선택된다.
라세미, 광학적으로 활성 또는 입체이성질성 형태, 또는 이들의 혼합물인 합성 뉴클레오사이드 및/또는 이의 변형물 또한 본 발명에서 고려됨에 주의해야 한다.
전이금속 촉매
적절한 촉매는 반응 혼합물에 첨가될 경우 π-알릴 전이금속 착화합물의 형성을 촉진할 수 있는 임의의 화합물 또는 화합물들의 혼합물이다. 한 구체예에서, 전이금속 촉매는 선택적으로 담지되고, Ni, Fe, Co, Pd, Cu, Mo, Ru, Rh, Pt, W 및 Ir로 이루어진 군에서 선택되는 전이금속을 포함한다. 한 특정 구체예에서, 전이금속 촉매는 Pd, Pt, Rh 또는 Cu를 포함한다. 한 특정 하위구체예에서, 전이금속 촉매는 Pd를 포함한다. 다른 구체예에서, 촉매는 Cu를 포함한다. 다른 구체예에서, 촉매는 Rh를 포함한다. 다른 구체예에서, 촉매는 Pt를 포함한다.
한 특정 구체예에서, 전이금속 촉매 또는 전이금속 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리에틸포스핀)팔라듐, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택된다. 한 특정 구체예에서, 전이금속 촉매는 Pd(0) 착화합물이다. 한 구체예에서, 전이금속 화합물은 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 클로라이드이다. 다른 구체예에서, 화합물은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 테트라키스(트리에틸포스핀)팔라듐으로 이루어진 군에서 선택된다.
수지 또는 고체에 담지된 촉매 또한 사용될 수 있는데, 예컨데 고분자에 결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등이다. 반응에서 사용되는 촉매의 양은 화학식 (IIa) 또는 (IIb)로 표시되는 바이사이클로아미드 유도체 몰량의 0.001배 내지 0.1배이다. 공정에서 사용되는, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물에 대한 전이금속 촉매의 몰비는 약 0.001 내지 약 1, 약 0.005 내지 약 0.5, 약 0.008 내지 약 0.3, 또는 약 0.01 내지 약 0.1일 수 있다.
인-함유 리간드를 포함하지 않는 전이금속 촉매 또는 전이금속 화합물에 있어서, 공정은 유기 인 화합물과 함께 사용되는 전이금속 촉매 또는 전이금속 화합물의 사용을 포함할 수 있다. 유기 인 화합물의 예는 아릴포스파이트 또는 알킬포스파이트, 예컨데 트리에틸포스파이트, 트리부틸포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트를 포함하고, 전이금속 촉매 몰량의 1배 내지 10배의 양으로 사용된다.
한 구체예에서, 전이금속 촉매 또는 전이금속 화합물은 포스핀, 포스파이트 또는 다른 유기 인 화합물을 첨가하지 않고 사용된다. 다른 구체예에서, 전이금속 촉매 또는 전이금속 화합물은 포스핀 또는 포스파이트와 같은 추가적인 리간드 화합물의 존재하에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 전이금속 화합물 및 하나 이상의 리간드 화합물 양쪽 모두가 π-알릴 전이금속 착화합물의 형성을 촉진하거나 촉매화하기 위하여 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 대안으로 화합물들을 반응 혼합물에 첨가하기에 앞서, 전이금속 화합물이 하나 이상의 리간드 화합물과 혼합될 수 있다.
한 구체예에서, 전이금속 촉매 또는 전이금속 화합물이 리간드에 의하여 지지된다. 적절한 리간드는 금속이 π-알릴 전이금속 착화합물의 형성을 촉진하는 것을 도울 수 있는 임의의 리간드이다. 적절한 리간드는 포스핀, 예를 들어 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리퓨릴포스핀; 두자리(bidentate) 포스핀, 예를 들어 Ph2P(CH2)nPPh2,　여기서 n = 2, 3, 4 또는 5; 포스파이트, 예를 들어 트리(알킬)포스파이트, 트리(아릴)포스파이트 또는 트리(에틸)포스파이트; 및 아르신, 예를 들어 트리페닐아르신으로 이루어진 군에서 선택되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 리간드가 공정에서 사용될 경우, 사용되는 리간드의 양은 전이금속 화합물의 몰을 기준으로 약 1 몰 퍼센트 내지 약 20 몰 퍼센트이다.
한 구체예에서, 전이금속 화합물 및 하나 이상의 리간드 화합물이 본 명세서에 기재한 공정에서 사용된다.
한 하위구체예에서, 리간드 중 적어도 하나는 포스핀, 예를 들어 트리에톡시포스파이트 또는 트리페닐포스핀이다.
한 구체예에서, 전이금속 화합물은 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 및 팔라듐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되고, 유기인 화합물, 포스핀 또는 포스파이트와 함께 사용된다. 한 특정 구체예에서, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 또는 팔라듐 아세테이트가 아릴 포스파이트 또는 알킬 포스파이트, 예를 들어 트리에틸포스파이트, 트리부틸포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트와 함께 사용된다. 공정에서 사용된, 전이금속 화합물 또는 Pd 화합물에 대한 유기인 화합물, 포스핀 또는 포스파이트 화합물의 몰비는 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 또는 약 2 내지 약 5이다.
공정 단계
다음 실시예는 방법을 어떻게 수행하는가 및 본 명세서에 기재되고 청구된 조성물 및 화합물을 어떻게 사용하는가에 대한 완전한 개시와 기재를 당업자에게 제공하도록 제시된다. 별도로 명시되지 않으면, 부(part)는 중량부이고, 온도는 ℃로 나타내며, 압력은 대기압이거나 거의 대기압이다. 표준 온도와 압력은 20℃ 및 1기압으로 정의된다.
본 개시의 구체예를 상세히 기재하기 전에, 별도로 명시되지 않으면 본 개시가 특정 물질, 시약, 반응 물질, 제조 방법 등으로 한정되지 않고 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정 구체예를 기재하려는 목적이고 발명을 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 또한 본 개시에서 결과물이 화학적으로 동등하다면 특정 단계들이 상이한 순서로 실행될 수 있다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 "하나(a, an)" 및 "그(the)"는 문맥상 명확하게 달리 언급하지 않으면 복수의 지시 대상을 포함함에 주의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "담체"에 대한 언급은 다수의 담체들을 포함한다. 본 명세서 및 뒤따르는 청구범위에서, 반대의 의도가 명백하지 않다면 다음의 의미를 가지도록 정의된 다수의 용어가 언급될 것이다.
본 명세서에서 사용한 용어 "알킬"은, 별도로 명기되지 않으면 전형적으로 C1 내지 C10의 포화된 선형, 가지형 또는 고리형, 일차, 이차 또는 삼차 탄화수소를 일컫고, 특히 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다. 상기 용어는 치환된 알킬 그룹과 치환되지 않은 알킬 그룹을 모두 포함한다. 알킬 그룹을 치환할 수 있는 부분(moiety)은, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 이루어진 군에서 선택되고, 이들은 보호되지 않거나, 필요에 따라 당업자에게 공지된 것에 따라, 예를 들어 본 명세서에 참고문헌으로 첨부되는 Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Third Edition, 1999에 교시된 바와 같이 보호된다.
용어 "아실"은 에스테르 그룹의 비-카르보닐 부분이, 할로겐, C1 내지 C4　알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시, 메탄설포닐을 포함하는, 알킬 설포닐 또는 아랄킬 설포닐과 같은 설포네이트 에스테르, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴 (예를 들어 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴로 선택적으로 치환된 선형, 가지형 또는 고리형 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 벤질을 포함하는 아랄킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 페닐을 포함하는 아릴에서 선택되는 카르복실산 에스테르를 일컫는다. 에스테르에 존재하는 아릴 그룹은 선택적으로 페닐 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "아릴"은 별도로 명기되지 않으면 페닐, 바이페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 일컫는다. 상기 용어는 치환된 부분 또는 치환되지 않은 부분을 모두 포함한다. 아릴 그룹은 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있고, 이들은 보호되지 않거나, 필요에 따라 당업자에게 공지된 것에 따라, 예를 들어 본 명세서에 참고문헌으로 첨부되는 Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Third Edition, 1999에 교시된 바와 같이 보호된다.
용어 "퓨린 염기 또는 피리미딘 염기"는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린(여기서 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬)), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸레닉 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 5-메틸사이토신, 6-아자사이토신을 포함하는 6-아자피리미딘, 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘, 우라실, 5-플루오로우라실을 포함하는 5-할로우라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸레닉 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자사이티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 하이포잔틴, 2,6-디아미노퓨린 및 6-클로로퓨린을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 피리미딘 염기는 우라실, 티민, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 5-메틸사이토신, 6-아자사이토신, 5-할로우라실, 5-플루오로우라실, 5-아자사이토신 및 5-아자우라실을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 염기에 존재하는 작용기 산소 그룹 및 질소 그룹은 필요에 따라 또는 원하는 대로 보호될 수 있다. 적절한 보호기가 당업자에게 공지되어 있고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 그룹, 및 아실 그룹, 예컨데 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다. 대안으로, 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기는 생체내에서 분해될 수 있는 이용 가능한 전구약물을 형성하도록 선택적으로 치환될 수 있다. 적절한 치환기의 예에는 아실 부분, 아민 또는 사이클로프로필(예를 들어, 2-아미노, 2,6-디아미노 또는 사이클로프로필 구아노신)이 포함된다.
"뉴클레오사이드 염기" 또는 "핵산 염기"는 화학 분야에서 정의된 뉴클레오사이드의 구성 염기를 의미하고, 아데닌, 구아닌, 티민, 우라실, 및 사이토신을 포함한다. 뿐만 아니라, 용어 "뉴클레오사이드 염기" 및 "핵산 염기"는 본 명세서에서 정의한 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기를 포함한다. 천연 및 비-천연 뉴클레오사이드 염기는 본 발명에서의 사용에 대하여 고려된다. 본 명세서에서 사용한 용어 "뉴클레오사이드 염기 또는 헤테로고리 염기의 잔기"는 뉴클레오사이드 염기의 N-함유 헤테로사이클 고리의 질소 원자에 결합한 수소 원자를 제거하여 뉴클레오사이드 염기로부터 형성되는 잔류 그룹을 일컫는다. 뉴클레오사이드 염기의 구조의 예는 다음의 퓨린 염기 및 피리미딘 염기를 포함한다:
Figure pct00011
여기서 A, B 및 C는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, CF3, 2-브로모에틸, 알케닐, 할로겐화 알케닐, 브로모비닐, 알키닐, 할로겐화 알키닐, 할로(플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도), 시아노, 아지도, NO2, NH2, -NH(알킬),　-NH(사이클로알킬), -NH(아실), -N(알킬)2, -N(아실)2, 하이드록실, -O(아실), -O(알킬), -O(알케닐), -C(O)O(알킬), -C(O)O(알킬); 등이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로고리 염기"는 피롤, 피라졸; 등과 같이, 고리의 일부로서 황, 산소 또는 질소와 같은 탄소 이외의 원자를 보유하는 고리 구조를 포함하는 일련의 화합물을 일컫는다.
본 합성 방법의 바람직한 구체예에서, 공정은 상업적으로 이용 가능한 저렴한 두 화합물, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 사이클로펜타디엔이나 풀벤으로부터 출발한다. 공정은 [2+2] 사이클로첨가, 반응속도론적 분할(kinetic resolution), 토실화 및 π-알릴금속 형성을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 이러한 공정은 헤테로고리 염기의 선택을 통한 광범한 불포화 탄소고리 뉴클레오사이드 제조에 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 아바카비어, 카르보비어 및 엔테카비어 뉴클레오사이드 합성의 중간물질로서 유용한 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체 및 이의 중간물질을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 π-알릴전이금속 착화합물 형성을 통한 매우 위치선택적이고 입체선택적인 사이클로펜텐카르복스아미드 제조 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 π-알릴팔라듐 착화합물 형성을 통한 매우 위치선택적이고 입체선택적인 사이클로펜텐카르복스아미드 제조 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 합성 뉴클레오사이드의 제조 방법은 다음을 포함한다:
a) 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 단계,
Figure pct00012
여기서 각 R1은 독립적으로 전자 끄는 그룹이고;
b) 전이금속 촉매의 존재하에서 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기 또는 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계;
Figure pct00013
c) 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹을 절단시켜 합성 뉴클레오사이드를 형성하는 단계.
한 하위구체예에서, 합성 뉴클레오사이드는 아바카비어, 카르보비어 또는 엔테카비어이다.
다른 하위구체예에서, R1은 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, o-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, p-니트로벤젠설포닐 클로라이드, o-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-브로모벤젠설포닐 클로라이드, p-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 메틸설포닐 클로라이드, 캠퍼설포닐 클로라이드, 클로로에탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드 및 사이클로헥산설포닐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 하위구체예에서, 핵산 염기는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린(여기서 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬)), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸레닉 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 5-메틸사이토신, 6-아자사이토신을 포함하는 6-아자피리미딘, 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘, 우라실, 5-할로우라실, 5-플루오로우라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸레닉 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자사이티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로-피리미디닐, 구아닌, 아데닌, 하이포잔틴, 2,6-디아미노퓨린 및 6-클로로퓨린으로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 하위구체예에서, 전이금속 촉매는 선택적으로 담지되고, Ni, Fe, Co, Pd, Cu, Mo, Ru, Rh, Pt, W 및 Ir로 이루어진 군에서 선택된 전이금속, 예를 들어 Pd를 포함하거나, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리에틸포스핀)팔라듐, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 및 팔라듐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택된다.
공정의 한 하위구체예에서, 합성 뉴클레오사이드는 화학식 (I)의 화합물이고:
Figure pct00014
여기서 Y는 CH2　또는 C=CH2이고;
B는 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기이고;
X는 독립적으로 H, OH, 알킬, 아실, 포스페이트, 지질, 아미노산, 탄수화물, 펩타이드 또는 콜레스테롤이고;
Ra　및 Rb는　H, OH, 알킬, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -O(아실), -O(알킬), -O(알케닐), Cl, Br, F, I, NO2, NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -NH(아실), -N(알킬)2, -N(아실)2에서 독립적으로 선택되고; 또는 Ra　및 Rb는 함께 결합을 형성한다.
한 구체예에서, 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 사이클로펜텐카르복스아미드 제조 방법이 제공되고
Figure pct00015
이 공정은 다음을 포함한다:
a) 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 단계,
Figure pct00016
여기서 각 R1은　독립적으로 전자 끄는 그룹이고;
b) 전이금속 촉매의 존재하에서 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기 또는 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계.
한 하위구체예에서, 화학식 (IVa)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure pct00017
화학식 (IIa)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00018
다른 하위구체예에서, 화학식 (IVb)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure pct00019
화학식 (IIb)의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00020
한 특정 하위구체예에서, 전이금속 촉매는 팔라듐을 포함하거나, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 테트라키스(트리에틸포스핀)팔라듐으로 이루어진 군에서 선택되거나, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택된다.
공정의 또 다른 구체예에서, 유기인 화합물이 첨가된다. 한 하위구체예에서, 유기인 화합물은 포스핀, 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리퓨릴포스핀, 두자리 포스핀, Ph2P(CH2)nPPh2 여기서 n = 2, 3, 4 또는 5; 포스파이트, 트리(알킬)포스파이트, 트리(아릴)포스파이트, 트리(에틸)포스파이트, 아르신 및 트리페닐아르신으로 이루어진 군에서 선택된다. 포스파이트, 트리(알킬)포스파이트, 트리(아릴)포스파이트 및 트리(에틸)포스파이트로 이루어진 군에서 선택된 유기인 화합물이 특히 바람직하다.
다른 구체예에서, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체 제조 방법이 제공되고
Figure pct00021
여기서 각 R1은　독립적으로 전자 끄는 그룹이고;
이 공정은 다음을 포함한다:
다음으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을:
Figure pct00022
화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계,
Figure pct00023
여기서 X는 할로겐이다.
한 하위구체예에서, 공정은 유기리튬 화합물, 예를 들어 알킬 리튬 화합물, 메틸 리튬, n-부틸 리튬, t-부틸 리튬, 아릴 리튬 화합물, 페닐 리튬, 리튬 아미드 염기, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘-1-아이드의 존재하에서 수행된다.
합성 뉴클레오사이드 제조 방법에 포함된 단계는 아래에서 자세하게 나타난다. 다음의 합성 단계는 합성 뉴클레오사이드 제조 방법 단계의 예시이다.
단계 1. (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온(반응식 (I)에서 화합물 4)의 제조.
Figure pct00024
6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온의 제조를 위한 이 공정의 출발 물질은 반응식 (I)에 나타난 바와 같이 사이클로펜타디엔 및 클로로설포닐 이소시아네이트이다. β-락탐은 [2+2] 고리화첨가에 의하여 49% 수율로 수득된다 (Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1907 참조). 또한, 광학적으로 활성인 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온(화학식 (I))은 용이하고 효율적인 라세미 β-락탐의 리파아제-촉매화된 거울상선택적 고리 열림에 의하여 47% 수율 및 99% 광학선택도(ee)로 제조된다. (Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2875 참조)
반응식 (I)
Figure pct00025

단계 2. 대응하는 바이사이클로아미드 유도체(화학식 (IIa))의 제조.
Figure pct00026
바이사이클로아미드 유도체(화학식 (IIa))는 유기리튬 화합물의 존재하에서 -78℃ 내지 0℃의 온도에서, (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온(화합물 3)을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있고,
Figure pct00027
여기서 R1은 전자 끄는 그룹이고, X는 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I이다. 반응 온도는 약 -100℃ 내지 약 20℃, 약 -100℃ 내지 약 10℃, 약 -100℃ 내지 약 5℃, 약 -100℃ 내지 약 0℃, 약 -100℃ 내지 약 -20℃, 약 -100℃ 내지 약 -40℃, 또는 약 -80℃ 내지 약 -50℃일 수 있다. 한 구체예에서, R1은 전자 끄는 그룹이고, 이는 화학식 (IIa)의 화합물에서 아미드 그룹의 질소 원자에 결합할 적어도 하나의 황, 인 또는 탄소 원자를 가진다. 특정 구체예에서, R1은 화학식 (IIa)의 화합물의 N 원자에 결합된 설포닐 그룹을 포함한다. 한 구체예에서, R1은　치환되거나 치환되지 않은 -SO2-알킬 또는 -SO2-아릴 그룹, 예를 들어 -SO2C6H4(p-CH3), 캠퍼 설포닐, -SO2C6H4(o-NO2)이다. 한 구체예에서, R1은　치환되거나 치환되지 않은 -CO2-알킬 또는 -CO2-아릴 그룹, 예를 들어 -CO2C6H5이다. 상기 반응은 반응식 (II)에 나타난다 (아래).
반응식 (II)
Figure pct00028
바이사이클로아미드 유도체(화학식 (IIa)) 및 (1S,5R)-6-아자- 바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온 (4)는 모두 다소 불안정한 화합물이다. 따라서, (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온을 출발 물질로 사용하여 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 반응이 통상적인 방법과 같이 소듐 하이드라이드 존재하에서 주위 온도에서 수행될 경우, 만족스러운 수율로 목적 바이사이클로아미드 유도체를 수득하기 어렵다.
그러나, 화학식 (IIa)의 화합물은 반응식 (II)의 반응을 유기리튬 염기의 존재하에서 저온(약 -78℃ 내지 약 0℃)에서 수행하여 우수한 수율로 제조될 수 있다. 액체 질소 또는 드라이아이스와 아세톤 같은 통상적인 냉각 수단을 사용하여 저온에 도달할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 합성 방법은 필요한 반응을 저온에서도 효과적으로 수행하기 위하여 유기리튬 염기를 사용하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 화학식 (IIa)의 화합물 제조 방법은 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온 화합물에 유기리튬 염기 또는 유기리튬 염기의 용액을 첨가하는 것을 포함한다. 유기리튬 염기는 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온 화합물과 R1-X 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 반응을 촉진하기 위하여 첨가될 수 있다. 유기리튬 염기는 예를 들어, 메틸 리튬, n-부틸 리튬 및 t-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬 화합물, 페닐 리튬과 같은 아릴 리튬 화합물, 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘-1-아이드와 같은 리튬 아미드 염기 등을 포함한다. 유기리튬의 양은 보통 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온 몰량의 0.9배 내지 2배이다. 첨가되는 유기리튬 염기의 양은 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온의 몰량의 약 0.1배 내지 약 10배, 약 0.5배 내지 약 10배, 약 0.8배 내지 약 10배, 약 0.8배 내지 약 5배, 약 0.9배 내지 약 2배일 수 있다. 이러한 유기리튬 반응물은 전형적으로 느리게, 예를 들어 약 1분 내지 1시간, 약 5분 내지 45분, 또는 약 10분 내지 40분에 걸쳐 첨가된다. 유기리튬 시약을 옮기는 시간을 포함하여, 이러한 반응은 전형적으로 5분 내지 24시간, 또는 약 15분 내지 4시간, 또는 약 30분 내지 3시간 동안 진행된다.
한 구체예에서, 유기리튬 염기는 알킬 리튬이다. 한 특정 하위구체예에서, 유기리튬 염기는 n-부틸 리튬이다.
상기 반응은 보통 용매 또는 용매의 혼합물 존재하에서 수행된다. 용매 또는 용매의 혼합물은 헥산, 톨루엔, 사이클로헥산 및 자일렌과 같은 탄화수소, 및 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르를 포함한다. 이러한 용매는 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 용매의 유형에 따라 변하고, 출발 물질 중량의 약 0.5배 내지 약 1000배, 약 1배 내지 약 100배, 또는 약 10배 내지 약 100배일 수 있다.
일부 구체예에서, 반응은 질소 또는 아르곤 기체와 같은 비활성 기체의 대기에서 수행된다.
한 구체예에서, 반응은 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온 및 유기리튬 화합물로 미리 채워지고 교반기(stirrer)를 구비한 반응 용기에 화학식 (III)의 화합물을 공급하여 수행될 수 있다. 이러한 반응의 기간은 사용되는 반응 조건에 따라 변한다. 적절한 반응 시간은 약 5분 내지 약 1주, 약 10분 내지 약 72시간, 약 30분 내지 약 48시간, 또는 약 1시간 내지 약 24시간이다.
화학식 (IIa)로 표시되는 화합물의 예는 다음과 같다. 전자 끄는 그룹을 가지는 다양한 R1　그룹이 본 명세서에 기재한 공정에서 사용될 수 있다. R1이 R-SO2- 그룹 또는 R-CO2- 그룹인 경우에, R은 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, o-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, p-니트로벤젠설포닐 클로라이드, o-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-브로모벤젠설포닐 클로라이드 p-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 등과 같은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 탄화수소일 수 있다. R은 또한 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소일 수 있고, R이 지방족 탄화수소인 R1　그룹의 비-제한적 예에는 메틸설포닐 클로라이드, 캠퍼설포닐 클로라이드, 클로로에탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드, 사이클로헥산설포닐 클로라이드 등이 포함된다. 일부 구체예에서, R은 또한 카이랄 방향족 또는 지방족 탄화수소 그룹일 수 있고, 이들의 예에는 (R)-(-)-10-캠퍼설포닐 클로라이드, (R)-1-페닐프로판-1-설포닐 클로라이드, (S)-1-페닐프로판-1-설포닐 클로라이드 등이 포함된다.
화학식 (III)의 화합물은 보통 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온 몰량의 약 0.7배 내지 약 10배, 약 0.7배 내지 약 5배, 약 0.8배 내지 약 3배 또는 약 1배 내지 약 2배의 양으로 사용된다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물은 선택적으로 아세트산과 같은 산을 사용하여 중화된다. 추후 반응물이 NaCl의 포화 수용액에 첨가될 수 있다. 생성된 용액은 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 추출되고, 용매가 생성된 추출물로부터 증발된다. 혼합물은 추후에 정제하지 않고 사용될 수 있거나, 컬럼 크로마토그래피 및/또는 재결정, 예를 들어 톨루엔 용액으로부터 결정화되는 재결정과 같은 하나 이상의 정제 방법으로 더욱 정제될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 (II)로 표시되는 바이사이클로아미드 유도체는 우수한 수율, 예를 들어 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과의 수율, 또는 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90% 수율, 또는 약 60 내지 85% 수율로 수득된다.
화학식 (IIa)의 다양한 바이사이클로아미드 화합물이 본 명세서에 기재한 공정에서 사용될 수 있다. 상기 바이사이클로아미드 유도체의 전형적인 예에는 다음이 포함된다:
(1) 화학식 (IIa-1)로 표시되는 N-설포닐바이사이클로아미드 유도체:
Figure pct00029
여기서 R2는 선택적으로 치환된 방향족 탄화수소 그룹이다. 예를 들어, R2는 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴과 같은 아릴 그룹; 벤질 또는 페네틸과 같은 아랄킬 그룹 등일 수 있다. 또한, R2는 할로겐, 바람직하게는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드; 니트로 그룹; 메톡시 에톡시와 같은 알콕시 그룹; 벤질옥시와 같은 아랄킬옥시 그룹; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐 그룹; 시아노 그룹; 아세틸 또는 프로피오닐 그룹; 트리메틸실릴옥시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시와 같은 실릴옥시 그룹; 메톡시카르보닐옥시 또는 tert-부톡시카르보닐옥시 그룹과 같은 알콕시카르보닐옥시 그룹 등으로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서 R2가　여러 치환기를 가질 수 있음에 주의해야 한다. 한 특정 하위구체예에서, R2는 파라 위치에서 치환된 페닐 그룹이다. 특정 하위구체예에서, R2는　파라 위치에서 알킬 그룹, 예를 들어 메틸로 치환된 페닐 그룹이다. 다른 하위구체예에서, R2는 파라 위치에서 니트로 그룹으로 치환된 페닐 그룹이다.
(2) 화학식 (IIa-2)로 표시되는 N-설포닐바이사이클로아미드 유도체:
Figure pct00030
여기서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 포화 지방족 탄화수소 그룹이고; 이들의 비-제한적 예에는 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 헥실과 같은 알킬 그룹; 사이클로프로필 및 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬 그룹 등이 포함된다. R3가 치환될 경우, 치환기는 할로겐, 바람직하게는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드; 니트로 그룹; 메톡시 및 에톡시와 같은 알콕시 그룹; 벤질옥시와 같은 아랄킬옥시 그룹; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐 그룹; 시아노, 아세틸 또는 프로피오닐 그룹; 트리메틸실릴옥시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시와 같은 실릴옥시 그룹; 메톡시카르보닐옥시 또는 tert-부톡시카르보닐옥시 그룹과 같은 알콕시카르보닐옥시 그룹 등일 수 있다. 특정 구체예에서, R3　가 여러 치환기를 가질 수 있음에 주의해야 한다. 특정 구체예에서, R3　는 할로겐화 알킬 그룹, 예를 들어 트리플루오로메틸이다.
(3) 화학식 (IIa-3)으로 표시되는 N-설포닐바이사이클로아미드 유도체:
Figure pct00031
여기서 R4는 치환되거나 치환되지 않은 카이랄 탄화수소 그룹이다. 비-제한적 예에는 (R)-캠퍼, (S)-캠퍼, 카이랄 멘틸, (S)-2-페닐부틸 등이 포함된다. 이러한 그룹은 선택적으로 할로겐, 바람직하게는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드; 니트로 그룹; 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시 그룹; 벤질옥시와 같은 아랄킬옥시 그룹; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐 그룹; 시아노 그룹, 아세틸 또는 프로피오닐; 트리메틸실릴옥시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시와 같은 실릴옥시 그룹; 메톡시카르보닐옥시 또는 tert-부톡시카르보닐옥시 그룹과 같은 알콕시카르보닐옥시 그룹 등으로 치환될 수 있다.
단계 3. 대응하는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체(화학식 (IVa))의 제조.
Figure pct00032
여기서 R1은 아미드 그룹의 질소 원자에 직접 결합되는 황, 인 또는 탄소 원자를 가지는 전자 끄는 그룹이고, Y는 치환되거나 치환되지 않은 핵산 염기, 예를 들어 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기, 헤테로고리 염기의 잔기 또는 아미노, 아미도, 아자이드, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 니트로, 시아노, 이민 등이다.
화학식 (IV)로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체를 제조하는 방법은 아래에 설명된다. 반응식 (III)에 나타나는 이러한 반응에서, 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체(화학식 (IVa))는 전이금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에서 주위 온도의 THF와 같은 용매에서, 바이사이클로아미드 유도체(화학식 (IIa))와 뉴클레오사이드 염기 또는 다른 염기의 반응으로 수득될 수 있다.
반응식 (III)
Figure pct00033
이 반응에서 사용된 핵산 또는 다른 염기 염을 형성하기 위한 염기는 특정하게 한정되지 않고, 알칼리금속, 알킬 리튬의 하이드라이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드록사이드와 같은 4차 암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 반응에서 사용되는 염기의 양은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 몰량의 1배 내지 1.2배이다.
상기 방법에 적절한 전이금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리에틸포스핀)팔라듐, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드 등을 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 상기 반응의 수율을 증가시키기 위하여, 고분자-결합된 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은, 수지 또는 고체에 담지된 팔라듐 촉매 또한 사용될 수 있다. 반응에서 사용되는 팔라듐 촉매의 양은 화학식 (II)로 표시되는 바이사이클로아미드 유도체 몰량의 0.001배 내지 0.1배이다. 인 리간드가 없는 이러한 팔라듐 촉매에 있어서, 인 리간드가 없는 팔라듐 촉매가 유기 인 화합물과 함께 사용되는 것이 바람직하다. 유기 인 화합물의 예는 아릴포스파이트 또는 알킬포스파이트 예컨데 트리에틸포스파이트, 트리부틸포스파이트 또는 트리이소프로필포스파이트를 포함하고, 팔라듐 촉매 몰량의 1배 내지 10배의 양으로 사용된다.
촉매는 고체로서 또는 용매에 용해되어 용액으로서 첨가될 수 있다. 유기 인 화합물은 고체, 액체로서 또는 용매에 용해되어 용액으로서 첨가될 수 있다. 유기 인 화합물이 사용되는 경우, 전이금속 화합물은 유기 인 화합물 첨가의 전, 후에 또는 유기 인 화합물과 동시에 용액에 첨가될 수 있다. 대안으로, 전이금속 화합물 또는 촉매는, 선택적으로 용매에 용해되어, 유기 인 화합물과 혼합된 다음 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
공정에서 사용되는 용매 또는 용매의 혼합물은, 예를 들어 톨루엔, 벤젠, 자일렌 또는 헥산과 같은 탄화수소 용매; 디에틸 에테르, 디메톡시메탄, 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 에테르 또는 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세토니트릴과 같은 니트릴; 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드를 포함한다. 이러한 용매는 단독으로 또는 혼합으로 사용될 수 있다. 용매의 양은 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 화합물 중량의 약 1배 내지 약 1000배, 또는 약 1배 내지 약 100배, 또는 약 10배 내지 약 100 배이다.
특정 바람직한 구체예에서, 반응은 질소 또는 아르곤 기체와 같은 비활성 기체의 대기에서 수행된다.
반응은 뉴클레오사이드 염기 또는 헤테로고리 염기 및 전이금속 촉매 또는 팔라듐 촉매로 미리 채워지고 교반기를 구비한 반응 용기에 화학식 (IIa)로 표시되는 화합물을 공급하여 수행될 수 있다. 이러한 반응의 기간은 보통 10분 내지 24시간이고, 반응 온도는 보통 0℃ 내지 100℃, 또는 약 0℃ 내지 60℃, 약 10℃ 내지 40℃, 또는 약 15℃ 내지 30℃이다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물은 농축되고, 컬럼 크로마토그래피 및/또는 재결정과 같은 한 가지 이상의 정제 방법에 의하여 더욱 정제될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 (IVa)로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체는 우수한 수율, 예를 들어 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과의 수율, 또는 약 45% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 65% 수율, 약 55% 내지 약 80% 수율, 또는 약 60 내지 85% 수율로 수득된다.
퓨린 염기 및 피리미딘 염기를 포함하는 다양한 염기가 반응에서 사용되어 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체를 형성할 수 있다. 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체를 형성하기 위한 상기 반응의 전형적인 예에는 다음이 포함된다:
반응식 (III-1)
Figure pct00034
반응식 (III-1)에서, 예를 들어, 본 발명에 의하여 수득된 생성물은 화학식 (IVa)의 Y가 티민 염기인 화합물 A이다.
반응식 (III-2)
Figure pct00035
반응식 (III-2)에서, 예를 들어, 본 발명에 의하여 수득된 생성물은 화학식 (IVa)의 Y가 2-포르밀-아미노-6-클로로퓨린-4-일 그룹인 화합물 B이다.
상기 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체의 전형적인 예에는 다음이 포함된다:
(1) 화학식 (IVa-I)로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체:
Figure pct00036
여기서 R2는　선택적으로 치환될 수 있는 방향족 탄화수소 그룹이다. 비-제한적 예에는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴 그룹과 같은 아릴 그룹; 벤질 또는 페네틸 그룹과 같은 아랄킬 그룹 등이 포함된다. 또한 R2가 치환될 경우, R2는 할로겐, 바람직하게는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드; 니트로 그룹; 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시 그룹; 벤질옥시와 같은 아랄킬옥시 그룹; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 그룹과 같은 알콕시카르보닐 그룹; 시아노 그룹, 아세틸 또는 프로피오닐 그룹; 트리메틸실릴옥시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시와 같은 실릴옥시 그룹; 메톡시카르보닐옥시 또는 tert-부톡시카르보닐옥시와 같은 알콕시카르보닐옥시 그룹 등으로 치환될 수 있다. R2의 여러 치환기 또한 본 발명에서 고려된다.
(2) 화학식 (IVa-2)로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체:
Figure pct00037
여기서 R3는　치환되거나 치환되지 않은 포화 지방족 탄화수소 그룹이다. 비-제한적 예에는 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 헥실과 같은 알킬 그룹; 사이클로프로필 및 사이클로헥실 그룹과 같은 사이클로알킬 그룹 등이 포함된다. 이러한 그룹은 선택적으로 치환기를 가질 수 있고, 치환기는 예컨데 할로겐, 바람직하게는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드; 니트로 그룹; 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시 그룹; 벤질옥시와 같은 아랄킬옥시 그룹; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 그룹과 같은 알콕시카르보닐 그룹; 시아노 그룹, 아세틸 또는 프로피오닐 그룹; 트리메틸실릴옥시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시와 같은 실릴옥시 그룹; 메톡시카르보닐옥시 또는 tert-부톡시카르보닐옥시와 같은 알콕시카르보닐옥시 그룹 등이다.
(3) 화학식 (IVa-3)으로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체:
Figure pct00038
여기서 R4는　치환되거나 치환되지 않은 카이랄 탄화수소 그룹이고, 비-제한적 예에는 (R)-캠퍼, (S)-캠퍼, 카이랄 멘틸, (S)-2-페닐부틸 등이 포함된다. 이러한 그룹은 선택적으로 할로겐, 바람직하게는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드; 니트로 그룹; 메톡시 및 에톡시 그룹과 같은 알콕시 그룹; 벤질옥시 그룹과 같은 아랄킬옥시 그룹; 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐 그룹; 시아노 그룹, 아세틸 또는 프로피오닐 그룹; 트리메틸실릴옥시 또는 tert-부틸디메틸실릴옥시와 같은 실릴옥시 그룹; 메톡시카르보닐옥시 또는 tert-부톡시카르보닐옥시와 같은 알콕시카르보닐옥시 그룹 등으로 치환될 수 있다.
사이클로펜텐카르복스아미드 유도체는 다양한 항바이러스 뉴클레오사이드 합성을 위한 유용한 중간물질로서 수득된다. 추후의 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹의 분해 및 뉴클레오사이드 염기의 선택적인 유도체화(derivatization)는 합성 뉴클레오사이드 또는 화학식 (I)의 화합물을 생성한다. 이러한 변형은 당업자의 능력 내에 있다. 예를 들어, X가 OH인 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 (IVa)의 화합물은 환원제 및 알코올로 처리된다. 대안으로, X가 OH인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IVa)의 화합물의 N을 우선 메틸화한 다음 화합물을 환원제 및 알코올로 처리하여 수득될 수 있다. 한 특정 구체예에서, 화학식 (IVa-I), 화학식 (IVa-2) 또는 화학식 (IVa-3)의 화합물은 메틸 아이오다이드 또는 메탄올과 같은 메틸화제로 처리되고, 추후 NaBH4와 같은 환원제, 그리고 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올로 처리된다.
엔테카비어 및 엔테카비어 유도체의 합성
본 발명은 엔테카비어의 형성을 위한 신규한 합성 경로를 또한 제공하고, 엔테카비어의 구조는 아래에 제공된다:
Figure pct00039
일반적으로 엔테카비어의 합성은, 사이클로펜타디엔 대신 풀벤이 출발 물질로서 사용되는 것을 제외하고, 아바카비어를 포함하는 합성 뉴클레오사이드에 대하여 상기 약술된 반응 단계를 따라 성취될 수 있다. 본 발명에 따른 엔테카비어의 합성에 대한 예시적인 반응식이 반응식 (IV)에 나타난다.
반응식 (IV)
Figure pct00040
엔테카비어의 유도체 또한 본 발명에서 고려됨에 주의해야 한다. 한 구체예에서, 본 명세서에 기재된 공정이 화학식 (I)의 합성 뉴클레오사이드 합성을 위하여 제공된다:
Figure pct00041
여기서 Y는 C=CH2이고;
B는 본 명세서에서 제시한 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기이고;
X는 독립적으로 H, OH, 알킬, 아실, 포스페이트(모노포스페이트, 디포스페이트, 트리포스페이트, 또는 안정화된 포스페이트 전구약물을 포함), 지질, 아미노산, 탄수화물, 펩타이드 또는 콜레스테롤이고;
Ra　및 Rb는 H, OH, 알킬, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -O(아실), -O(알킬), -O(알케닐), Cl, Br, F, I, NO2, NH2, -NH(알킬), -NH(아실), -N(알킬)2, -N(아실)2에서 독립적으로 선택되고; 또는 Ra　및 Rb가 함께 결합을 형성할 수 있다.
특정 구체예에서, Ra　및 Rb 중 하나는 OH이고 다른 하나는 H이다. 다른 특정 구체예에서, Ra　및 Rb 중 하나는 할로겐이다.
특정 하위구체예에서, Ra　및 Rb 중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 H 및 OH에서 선택된다.
라세미, 광학적으로 활성 또는 입체이성질성 형태, 또는 이들의 혼합물인 엔테카비어 및/또는 이의 변형물 또한 본 발명에서 고려됨에 주의해야 한다.
사이클로펜타디엔에서 출발하여 합성 뉴클레오사이드를 제조하는 공정에 포함된 단계와 유사하게, 풀벤에서 출발하여 합성 뉴클레오사이드를 제조하는 단계가 아래에 자세히 나타난다. 다음의 합성 단계는 풀벤으로부터 합성 뉴클레오사이드를 제조하는 공정의 단계의 예시이다.
단계 1. 화학식 (IIb)의 화합물은 반응식 (V)에 나타나는 바와 같이, 풀벤과 클로로설포닐 이소시아네이트의 반응으로 제조될 수 있다.
반응식 (V)
Figure pct00042
단계 2. 대응하는 바이사이클로아미드 유도체(화학식 (IIb))의 제조.
Figure pct00043
바이사이클로아미드 유도체(화학식 (IIb))는 유기리튬 화합물의 존재하에서 -78℃ 내지 0℃의 온도에서, 화합물 C를 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있고,
Figure pct00044
여기서 R1은 전자 끄는 그룹이고, X는 할로겐 원자이다. 한 구체예에서, R1은 화학식 (IIb)의 화합물에서 아미드 그룹의 질소 원자에 직접 결합될 적어도 하나의 황, 인 또는 탄소 원자를 가지는 전자 끄는 그룹이다. 특정 구체예에서, R1은　화학식 (IIb)의 화합물의 N 원자에 결합되는 설포닐 그룹을 포함한다. 한 구체예에서, R1은　치환되거나 치환되지 않은 -SO2-알킬 또는 -SO2-아릴 그룹, 예를 들어 -SO2C6H4(p-CH3), 캠퍼 설포닐, -SO2C6H4(o-NO2)이다. 한 구체예에서, R1은　치환되거나 치환되지 않은 -CO2-알킬 또는 -CO2-아릴 그룹, 예를 들어 -CO2C6H5이다. 상기 반응은 반응식 (VI)에 나타난다 (아래).
반응식 (VI)
Figure pct00045
한 구체예에서, 화학식 (IIb)의 화합물은 반응식 (IV)의 반응을 유기리튬 염기의 존재하에서 저온(-78℃ 내지 0℃)에서 수행하여 제조된다. 액체 질소 또는 드라이아이스와 아세톤 같은 통상적인 냉각 수단을 사용하여 저온에 도달할 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 (IIa)의 화합물 제조 방법은 유기리튬 염기 또는 유기리튬 염기의 용액을 화합물 C에 첨가하는 것을 포함한다. 유기리튬 염기는 화합물 C와 R1-X 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 반응을 촉진하기 위하여 첨가될 수 있다. 유기리튬 염기는, 예를 들어 메틸 리튬, n-부틸 리튬 및 t-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬 화합물, 페닐 리튬과 같은 아릴 리튬 화합물, 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘-1-아이드와 같은 리튬 아미드 염기 등을 포함한다. 유기리튬의 양은 보통 화합물 C 몰량의 0.9배 내지 2배이다. 이러한 유기리튬 반응물은 전형적으로 느리게, 예를 들어 약 1분 내지 1시간, 약 5분 내지 45분, 또는 약 10 내지 40분에 걸쳐 첨가된다. 유기리튬 시약을 옮기는 시간을 포함하여, 이러한 반응은 전형적으로 5분 내지 24시간, 또는 약 15분 내지 4시간, 또는 약 30분 내지 3시간 동안 진행된다.
한 구체예에서, 유기리튬 염기는 알킬 리튬이다. 한 구체예에서, 유기리튬 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 한 특정 하위구체예에서, 유기리튬 염기는 n-부틸 리튬이다.
상기 반응은 보통 용매 또는 용매의 혼합물 존재하에서 수행된다. 용매 또는 용매의 혼합물은 헥산, 톨루엔, 사이클로헥산 및 자일렌과 같은 탄화수소, 및 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르를 포함한다. 한 특정 구체예에서, 용매는 THF이다. 이러한 용매는 단독으로 또는 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 사용되는 용매의 양은 용매의 유형에 따라 변하고, 보통 출발 물질 중량의 1배 내지 100배이다.
일부 구체예에서, 반응은 질소 또는 아르곤 기체와 같은 비활성 기체의 대기에서 수행된다.
한 구체예에서, 반응은 화합물 C 및 유기리튬 화합물로 미리 채워지고 교반기를 구비한 반응 용기에 화학식 (III)의 화합물을 공급하여 수행될 수 있다. 이러한 반응의 기간은 사용되는 반응 조건에 따라 변한다. 적절한 반응 시간은 약 1시간 내지 약 48시간이다.
화학식 (IIb)로 표시되는 화합물의 예는 다음과 같다. R1이 R-SO2- 그룹인 경우에, R은 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, o-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, p-니트로벤젠설포닐 클로라이드, o-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-브로모벤젠설포닐 클로라이드 p-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 2,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드 등과 같은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 탄화수소일 수 있다. R은 또한 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소일 수 있고, R이 지방족 탄화수소인 R1　그룹의 비-제한적 예에는 메틸설포닐 클로라이드, 캠퍼설포닐 클로라이드, 클로로에탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드, 사이클로헥산설포닐 클로라이드 등이 포함된다. 일부 구체예에서, R은 또한 카이랄 방향족 또는 지방족 탄화수소 그룹일 수 있고, 이들의 예에는 (R)-(-)-10-캠퍼설포닐 클로라이드, (R)-1-페닐프로판-1-설포닐 클로라이드, (S)-1-페닐프로판-1-설포닐 클로라이드 등이 포함된다.
화학식 (III)의 화합물은 보통 화합물 C 몰량의 1배 내지 2배의 양으로 사용된다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물은 선택적으로 아세트산과 같은 산으로 중화된다. 추후 반응물이 NaCl의 포화 수용액에 첨가될 수 있다. 생성된 용액은 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 추출되고, 용매가 생성된 추출물로부터 증발된다. 혼합물은 추후에 정제하지 않고 사용될 수 있거나, 컬럼 크로마토그래피 및/또는 재결정, 예를 들어 톨루엔 용액으로부터 결정화되는 재결정과 같은 하나 이상의 정제 방법으로 더욱 정제될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 (IIb)로 표시되는 바이사이클로아미드 유도체는 우수한 수율, 예를 들어 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과의 수율, 또는 약 50% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 90% 수율, 또는 약 60 내지 85% 수율로 수득된다.
화학식 (IIb)의 다양한 바이사이클로아미드 화합물이 본 명세서에 기재한 공정에서 사용될 수 있다. 상기 바이사이클로아미드 유도체의 전형적인 예에는 다음이 포함된다:
(1) 화학식 (IIb-1)로 표시되는 N-설포닐바이사이클로아미드 유도체:
Figure pct00046
여기서 R2는 앞에서 정의한 것과 같은, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 탄화수소 그룹이다.
(2) 화학식 (IIb-2)로 표시되는 N-설포닐바이사이클로아미드 유도체:
Figure pct00047
여기서 R2는 앞에서 정의한 것과 같은, 치환되거나 치환되지 않은 포화 지방족 탄화수소 그룹이다.
(3) 화학식 (IIb-3)로 표시되는 N-설포닐바이사이클로아미드 유도체:
Figure pct00048
여기서 R4는　앞에서 정의한 것과 같은, 치환되거나 치환되지 않은 카이랄 탄화수소 그룹이다.
단계 3. 대응하는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체(화학식 (IVb))의 제조.
Figure pct00049
여기서 R1은　아미드 그룹의 질소 원자에 직접 결합되는 황, 인 또는 탄소 원자를 가지는 전자 끄는 그룹이고, Y는 치환되거나 치환되지 않은 핵산 염기, 예를 들어 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기, 헤테로고리 염기의 잔기 또는 아미노, 아미도, 아자이드, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 니트로, 시아노, 이민 등이다.
화학식 (IVb)로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체를 제조하는 방법은 아래에 설명된다. 반응식 (VII)에 나타나는 이러한 반응에서, 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체(화학식 (IVb))는 전이금속 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에서 주위 온도의 THF와 같은 용매에서, 바이사이클로아미드 유도체(화학식 (IIb))와 뉴클레오사이드 염기 또는 다른 염기의 반응으로 수득될 수 있다.
반응식 (VII)
Figure pct00050
용어 "뉴클레오사이드 염기", "핵산 염기", "헤테로고리 염기" 및 뉴클레오사이드 염기의 예는 앞에서 정의한 것과 같다. 이 반응에서 사용된 핵산 또는 다른 염기 염을 형성하기 위한 염기는 특정하게 한정되지 않고, 알칼리금속, 알킬 리튬의 하이드라이드 또는 테트라암모늄 하이드록사이드와 같은 4차 암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 반응에서 사용되는 염기의 양은 화학식 (lIb)로 표시되는 화합물 몰량의 1배 내지 1.2배이다.
사이클로펜텐카르복스아미드 유도체(화학식 (IVb))를 형성하는 화학식 (IIb)의 화합물과 뉴클레오사이드 염기 또는 다른 염기의 반응에서 사용하는 전이금 촉매는, 화학식 (IIa)의 화합물 및 뉴클레오사이드 염기 또는 다른 염기로부터 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하기 위하여 사용하는 촉매일 수 있다. 유사하게, 이러한 반응에서 사용하기에 적절한 용매는 상기한 바와 같다.
반응은 뉴클레오사이드 염기 또는 헤테로고리 염기 및 전이금속 촉매 또는 팔라듐 촉매로 미리 채워지고 교반기를 구비한 반응 용기에 화학식 (IIb)로 표시되는 화합물을 공급하여 수행될 수 있다. 이러한 반응의 기간은 보통 10분 내지 24시간이고, 반응 온도는 보통 0℃ 내지 100℃, 또는 약 0℃ 내지 60℃, 약 10℃ 내지 40℃, 또는 약 15℃ 내지 30℃이다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물은 농축되고, 컬럼 크로마토그래피 및/또는 재결정과 같은 한 가지 이상의 정제 방법에 의하여 더욱 정제될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 (IVb)로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체는 우수한 수율, 예를 들어 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과의 수율, 또는 약 45% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 65% 수율, 약 55% 내지 약 80% 수율, 또는 약 60 내지 85% 수율로 수득된다.
퓨린 염기 및 피리미딘을 포함하는 다양한 염기가 반응에서 사용되어, 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체를 형성할 수 있다. 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체를 형성하기 위한 상기 반응의 전형적인 예에는 다음이 포함된다:
반응식 (VII-1)
Figure pct00051
반응식 (VII-1)에서, 예를 들어 본 발명에 의하여 수득된 생성물은 화학식 (IVb)의 Y가 티민 염기인 화합물 D이다.
반응식 (VII-2)
Figure pct00052
반응식 (VII-2)에서, 예를 들어, 본 발명에 의하여 수득된 생성물은 화학식 (IVb)의 Y가 2-포르밀-아미노-6-클로로퓨린-4-일 그룹인 화합물 E이다.
상기 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체의 전형적인 예에는 다음이 포함된다:
(1) 화학식 (IVb-I)로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체:
Figure pct00053
　여기서 R2는 선택적으로 치환될 수 있고 앞에서 정의한 것과 같은 방향족 탄화수소 그룹이다.
(2) 화학식 (IVb-2)로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체:
Figure pct00054
　여기서 R3는　치환되거나 치환되지 않은 포화 지방족 탄화수소 그룹이고, 앞에서 정의한 것과 같다.
(3) 화학식 (IVb-3)으로 표시되는 사이클로펜텐카르복스아미드 유도체:
Figure pct00055
여기서 R4는　치환되거나 치환되지 않은 카이랄 탄화수소 그룹이고, 앞에서 정의한 것과 같다.
사이클로펜텐카르복스아미드 유도체는 다양한 항바이러스 뉴클레오사이드 합성을 위한 유용한 중간물질로서 수득된다. 추후의 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹의 분해 및 뉴클레오사이드 염기의 선택적인 유도체화는 합성 뉴클레오사이드 또는 화학식 (I)의 화합물을 생성한다. 이러한 변형은 당업자의 능력 내에 있다. 예를 들어, X가 OH인 화학식 (I)의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 (IVa)의 화합물은 환원제 및 알코올로 처리된다. 대안으로, X가 OH인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IVb)의 화합물의 N을 우선 메틸화한 다음 화합물을 환원제 및 알코올로 처리하여 수득될 수 있다. 한 특정 구체예에서, 화학식 (IVb-1), 화학식 (IVb-2) 또는 화학식 (IVb-3)의 화합물은 메틸 아이오다이드 또는 메탄올과 같은 메틸화제로 처리되고, 추후 NaBH4와 같은 환원제, 그리고 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올로 처리된다.
입체이성
카이랄 중심을 가지는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 및 라세미 형태로 존재하고 분리될 수 있다. 본 발명은 라세미, 광학적으로 활성 또는 입체이성질성 형태, 또는 이들의 혼합물인 본 발명의 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 본 명세서에서 기재한 유용한 특성을 가진다. 광학적으로 활성인 형태는, 예를 들어 재결정 기술, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성, 카이랄 합성, 또는 카이랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리 또는 효소적 분할과 같은 반응속도론적 분할에 의하여 라세미 형태를 분할하여 제조될 수 있다.
아래에 나타나는 바와 같이, 뉴클레오사이드는 적어도 둘의 카이랄 탄소 원자(*)를 보유한다. 일반적으로, 뉴클레오사이드의 카이랄 탄소상의 치환기(1'-치환기라고 함) 및 CH2OH(4'-치환기라고 함)는 당 고리 시스템에 대하여 시스나 β(같은 쪽) 또는 트랜스나 α(반대 쪽)일 수 있다. 본 발명에서, 두 시스 거울상이성질체가 함께, β-거울상이성질체의 라세미 혼합물로 일컬어진다.
Figure pct00056
광학적으로 활성인 물질을 얻기 위한 방법의 예가 당해 분야에서 공지이고, 적어도 다음을 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리--각 거울상이성질체의 거대(macroscopic) 결정이 수동으로 분리되는 기술. 이 기술은 개별적인 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우, 즉, 물질이 응집되고, 결정이 시각적으로 뚜렷한 경우 사용될 수 있다;
ii) 동시 결정화--각 거울상이성질체가 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화되는 기술, 라세미체의 용액이 고체 상태로 응집되는 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분할--효소를 사용하여 거울상이성질체의 반응 속도를 다르게 하여 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성--합성의 적어도 한 단계가 효소 반응을 사용하여 원하는 거울상이성질체의, 거울상이성질성으로 순수하거나 농축된 합성 전구물질을 얻는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성--생성물에 비대칭성(즉, 카이랄성)을 발생시키는 조건하에서 원하는 거울상이성질체가 카이랄 전구물질로부터 합성되는 합성 기술, 비대칭성 발생은 카이랄 촉매 또는 카이랄 보조제(auxiliary)를 사용하여 달성될 수 있다;
vi) 부분입체이성질체 분리--라세미 화합물이 각 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환하는 거울상이성질성으로 순수한 시약(카이랄 보조제)과 반응되는 기술. 이후 생성된 부분입체이성질체는 더욱 뚜렷한 구조적 상이함으로 인하여 크로마토그래피 또는 결정화로 분리되고, 추후 카이랄 보조제가 제거되어 원하는 거울상이성질체를 수득한다;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환--라세미체에서 유래한 부분입체이성질체들이 평형을 이루어 원하는 거울상이성질체에서 유래한 부분입체이성질체가 용액에서 우세함을 야기, 또는 원하는 거울상이성질체에서 유래한 부분입체이성질체의 우선적인 결정화가 평형을 교란시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 원하는 거울상이성질체에서 유래한 결정성 부분입체이성질체로 전환되는 기술. 이후 원하는 거울상이성질체가 부분입체이성질체에서 방출된다;
viii) 반응속도론적 분할--이 기술은 반응속도론적 조건하에서 카이랄, 비-라세미 시약 또는 촉매를 사용하여 거울상이성질체의 상이한 반응 속도에 의한 라세미체의 일부의 또는 완전한 분할(또는 일부가 분할된 화합물의 심층 분할)을 달성하는 것을 일컫는다;
ix) 비-라세미 전구물질로부터 거울상특이성(enantiospecific) 합성--원하는 거울상이성질체가 비-카이랄 출발 물질로부터 수득되고, 입체화학적 무결성(integrity)이 합성 동안에 걸쳐 손상되지 않거나 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 카이랄 액체 크로마토그래피--라세미체의 거울상이성질체가 정지상과의 상이한 상호작용으로 인하여 액체 이동상에서 분리되는 기술. 상이한 상호작용을 유발하기 위하여 정지상이 카이랄 물질로 이루어질 수 있거나 이동상이 추가적인 카이랄 물질을 포함할 수 있다;
xi) 카이랄 기체 크로마토그래피--라세미체가 휘발되고, 거울상이성질체가 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 카이랄 흡착제상(adsorbent phase)을 포함하는 컬럼과의 상이한 상호작용으로 인하여 분리되는 기술;
xii) 카이랄 용매로 추출--특정 카이랄 용매에 한 거울상이성질체의 우선적인 용해로 인하여 거울상이성질체가 분리되는 기술;
xiii) 카이랄 막을 가로지르는 수송--라세미체가 박막 배리어와 접촉하여 배치되는 기술. 배리어는 전형적으로 두 가지 혼합 가능한 유체를 격리하는데 유체 중 하나는 라세미체를 포함하고, 농도 또는 압력 차이와 같은 추진력(driving force)이 막 배리어를 통하여 우선적인 수송을 야기한다. 분리는 라세미체의 한 거울상이성질체만을 통과시키는 막의 비-라세미 카이랄 성질의 결과로서 일어난다.
본 명세서에서 기재한 공정은 다음 실시예와 관련하여 더욱 완전히 이해되는데, 실시예는 발명의 범위를 한정하려고 의도하지 않는다.
다음의 실시예는 단지 예시적인 것이고, 이러한 합성의 변형 또한 본 발명에서 고려된다.
실시예 1. (1S,5R)-6-토실-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온 (5a) 및 Pd 촉매를 통한 아바카비어 또는 카르보비어의 합성 (반응식 (VIIII)).
반응식 (VIIII)
Figure pct00057
단계 1. (±)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온(3)의 합성 (나타나지 않음). 무수 Et2O(70ml)에 용해된 새로 증류된 사이클로펜타디엔(33.0ml, 489mmol)의 용액을 무수 Et2O(200ml)에 용해된 클로로설포닐 이소시아네이트(21.3ml)의 용액에 격렬하게 교반하며 -78℃에서 한 방울씩 첨가했다. 이 온도에서 교반한 후 혼합물을 0℃에서 Na2SO3의 수용액(25%; 300ml)으로 처리한 다음 수성 KOH(10%)로 처리하여 pH = 8이 되었다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 층이 분리되었고, 수성층을 CH2Cl2(3×100ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 진공에서 건조 및 증발시키고, 잔류물을 FC(헥산-EtOAc, 2:1)로 정제하여 3(12.90g, 수율: 48%)을 제공했다.　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.43-2.51 (m, 1H), 2.70-2.78(m, 1H), 3.81-3.89(m, 1H), 4.50-4.55(m, 1H), 5.91-5.99(m, 1H), 6.00-6.04(m, 1H), 6.35(br s, 1H).
단계 2. (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온(4)의 합성 (나타나지 않음). 결정성 라세미 3(4g, 36.6mmol)을 디이소프로필 에테르(80ml)에 용해했다. Lipolase(4.0g, 50mg/ml) 및 물(0.32ml, 17.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 인큐베이터 셰이커(incubator shaker)에서 70℃에서 5 시간 동안 흔들었다. 효소를 여과하여 반응을 정지시켰다. 용매가 증발되어 나오고, 잔류물 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온이 결정화되었다. (1.8g, 수율:45%; 디이소프로필 에테르로부터 재결정화됨; [α]25 D=-34.7 (C=0.45, CHCl3); mp 76-77℃; ee 99%).
단계 3. (1S,5R)-6-토실-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-7-온(5a)의 합성 (나타나지 않음). 무수 THF(33ml)에 용해된 4(2.0g, 18.3mmol)의 용액을 -78℃에서 Ar하에서 헥산에 용해된 1.6M n-BuLi(19.5ml, 31.2mmol) 및 무수 THF(33ml)의 교반되는 혼합물에 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.65g, 24.4mmol)를 첨가했다. 반응 온도를 점차 실온까지 올렸다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 FC(헥산-EtOAc, 4:1)로 정제하여 백색 고체 5a(2.9g, 수율: 60%)를 제공했다. IR (cm-1) 3068, 2921, 1781, 1348, 1119; Mp: 93-95℃;　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ= 2.44(s, 3H), 2.46-2.53(m, 1H), 2.65-2.70(m, 1H), 3.80-3.84(m, 1H), 4.99-5.01(m, 1H), 6.02(s, 2H), 7.33(d, 2H, J=8), 7.84(d, 2H, J=8.4);　13C NMR (100MHz, CDCl3): δ=167.3, 145.2, 138.9, 136.5, 130.1, 128.4, 127.5, 66.2, 52.0, 31.2, 21.9; M+1: C13H14NO3S 264.0688.
단계 4. (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-N-토실사이클로펜트-2-엔카르복스아미드(6a)의 합성. 2,6-디클로로퓨린 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 10ml DMF에 용해시켜 제조된 2,6-디클로로퓨린의 테트라부틸암모늄 염(0.67g, 1.5mmol)이 무수 THF(20ml)에 용해된 교반되는 용액에, 팔라듐 아세테이트(34mg, 0.15mmol) 및 트리이소프로필 포스페이트(0.21ml, 0.91mmol)를 첨가하고 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반했다. 무수 THF(5ml)에 용해된 5a(0.40g, 1.5mmol)의 용액을 생성된 혼합물에 한 방울씩 첨가한 다음 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 FC(CH2Cl2-메탄올, 95:5)로 정제하여 황색을 띠는 고체 6a(0.33g, 수율: 49%)를 제공했다. IR (cm-1) 3256, 2966, 1686, 1683, 1609, 1503; 1H NMR (400MHz, CDCl3 및 한 방울의 CD3OD): δ= 2.09-2.15(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.72-2.80(m, 1H), 3.58-3.60(m, 1H), 5.73-5.76(m, 1H), 5.88-5.91(m, 1H), 6.11-6.13(m, 1H) 7.27(d, 2H, J=8), 7.85(d, 2H, J=8), 8.24(s, 1H);　13C NMR (100MHz, CDCl3): δ=21.9, 33.8, 51.4, 59.5, 128.4, 129.8, 130.8, 131.4, 135.7, 135.7, 145.4, 145.5, 151.8, 152.8, 170.9; M+1: C18H16Cl2N5O3S 452.0342.
단계 5. (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-N-토실사이클로펜트-2-엔카르복스아미드(7)의 합성. THF-CH2Cl2(1:1)에 용해된 6a(0.65g, 1.44mmol)의 용액에 메탄올(0.2ml), PPh3(1.33g, 5.76mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.98ml, 5.74mmol)를 아르곤 대기하에 실온에서 교반하며 첨가했고, 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 잔류물을 제공했고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피를 거쳤다. 헥산-EtOAc(1:2)로 용리하여 0.63g의 생성물 7을 제공했다. IR (cm-1) 3256, 2966, 1686, 1683, 1609, 1503;　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ= 2.12-2.16(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.82-2.90(m, 1H), 3.25(s, 3H), 4.54-4.56(m, 1H), 5.80-5.83(m, 1H), 5.96-5.99(m, 1H), 6.16-6.18(m, 1H) 7.36 (d, 2H, J=8), 7.73(d, 2H, J=8), 8.31(s, 1H);　13C NMR (100MHz, CDCl3): δ=21.9, 33.7, 35.8, 51.2, 59.6, 127.5, 130.5, 130.8, 131.1, 135.9, 137.1, 145.5, 145.8, 151.8, 152.9, 153.0, 173.9; M+1: C19H18Cl2N5O3S 466.0501.
단계 6. ((1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)사이클로펜트-2-에닐)메탄올(8)의 합성. 메탄올에 용해된 7(0.63g, 1.35mmol)의 용액에 NaBH4(51.3mg, 1.35mmol)를 -20℃에서 교반하며 여러 번에 나누어 첨가했다. 이 기간 동안, 내부 온도가 0℃ 아래로 유지되었다. 이후 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응물을 AcOH로 중화한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 추출물을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 제공했고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. CH2Cl2-MeOH(95:5)로 용리하여 0.29g의 생성물 8을 제공했다. IR (cm-1) 3256, 2966, 1686, 1683, 1609, 1503;　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.85-1.91(m, 1H), 2.53(s, 1H), 2.84-2.92(m, 1H), 3.10-3.11(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.88(m, 1H), 5.75-5.80(m, 1H), 5.84-5.87(m, 1H), 6.21-6.24(m, 1H), 8.42(s, 1H);　13C NMR (100MHz, CDCl3): δ=34.1, 47.7, 60.8, 64.4, 129.2, 131.1, 140.3, 145.7, 151.6, 152.8, 152.9; M+1: C11H11Cl2N4O1　285.0304.
단계 7. ((1S,4R)-4-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로펜트-2-에닐)메탄올(10)의 합성. 에탄올에 용해된 8(200mg, 0.70mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(0.14ml, 2.1mmol)을 첨가한 다음 혼합물을 5시간 동안 환류 가열했다. 용매를 증발시킨 후, 미정제(crude) 생성물 9를 더 정제하지 않고 다음 반응에서 사용했다. 미정제 11을 하이드라진 모노하이드레이트(10ml) 및 MeOH(5ml)에 용해했다. 50℃에서 하룻밤 동안 가열한 후, 용액을 건조로 농축시키고 백색 검을 수득할 때까지 2-프로판올(2×30ml)과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산 수용액(10ml)에 용해하고 아이스 배스(ice bath)에서 냉각했다. 소듐 니트라이트(0.075g, 1.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 에탄올에 용해하고, 틴(II) 클로라이드 탈수물(315mg, 1.4mmol)을 첨가했다. 2 시간 동안 환류 가열한 후, 혼합물을 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. CH2Cl2-MeOH(95:5)로 용리하여 133 mg의 생성물 10을 제공했다. IR (cm-1) 3321, 3207, 1589, 1474;　1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.54-0.64(m, 4H), 1.51-1.58(m, 1H), 2.52-2.60(m, 1H), 2.83(m, 1H), 3.00(br, 1H), 3.40-3.42(m, 2H), 4.73(m, 1H), 5.37(m, 1H), 5.83(m, 2H), 6.07 (m, 1H), 7.57(s, 1H);　13C NMR (100MHz, CDCl3): δ=7.1, 22.0, 35.0, 48.4, 58.8, 64.8, 114.2, 130.7, 135.5, 138.7, 156.6, 160.7; M+1: C14H19N6O1 287.1611.
대안 단계 7. 카르보비어의 합성. 카르보비어는 8로부터 합성될 수도 있다. 반응식 (VIIII)에 나타나는 바와 같이, 염소는 에탄올에 용해된 LiN3　를 사용한 처리(70℃)에 이어, 에탄올에 용해된 SnCl2를 사용한 반응(환류)을 통하여 아민으로 치환될 수 있다. (95% 수율). 이러한 2,6-디아미노퓨린 생성물은 아데노신 탈아민효소(deaminase)로 처리되어 카르보비어를 생성한다.
실시예 2. (1S,5R)-6-(p-니트로벤젠설포닐)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3엔-7-온 4 및 Pd 촉매를 통한 아바카비어의 합성 (반응식 (X)).
반응식 (X)
Figure pct00058
단계 1. 사이클로펜타디엔 이합체 1 의 열분해. 200 mL의 디사이클로펜타디엔을 증류 응축기 장치가 구비된 250 mL 플라스크에 넣었다. 응축기의 헤드에는 온도계가 갖추어졌다. 분별 증류를 165℃에서 수행했고, 사이클로펜타디엔은 38-46℃에서 원활히 증류된다. 5-6시간 동안 사이클로펜타디엔의 3분의 2가 열분해된 후, 더 높은 열분해 온도가 빠른 증류를 달성하기 위하여 필요하다. 새로 증류된 사이클로펜타디엔 1 이 드라이 아이스 배스에 잠긴 250 mL 플라스크에 포획되었다. 열분해는 질소 대기하에 수행된다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=3 (s, 2H), 6.5 (s, 2H), 6.8 (s, 2H).
단계 2. (±)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3엔-7-온 2 . 질소/온도계 입구를 가지는 5 L, 3-구 플라스크를 3 L의 건조 디에틸 에테르로 채우고 -78℃로 냉각했다. 사이클로펜타디엔(30 g, 37.5 mL, 0.453 몰)을 용액에 첨가했다. 반응물에서 사이클로펜타디엔의 농도는 0.15 M이었다. 클로로설포닐 이소시아네이트(CSI)(61.17 g, 37.62 mL, 0.43 몰)를 반응물에 한 방울씩 첨가했다. 반응에 이어서 1H NMR을 수행했는데, 1H NMR을 위하여 반응물의 분취물(aliquot)을 취하고 이를 CDCL3에 용해시켜 NMR 샘플을 제조했다. 5시간 후, 0.2당량의 클로로설포닐 이소시아네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -20℃로 데우고, 첨가 깔대기로 천천히 첨가한 60 mL의 Na2SO3 1.5 M 용액으로 처리했다. 온도를 5℃로 올린 다음, 차가운 5 N KOH 용액 400 mL로 처리하여 pH 8이 되었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 데웠고, 이 공정 동안 디사이클로펜타디엔이 불용성으로 되었다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하여 사이클로펜타디엔 이합체를 제거하고, 200 mL 에테르로 세척했다. 층이 분리되었고, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축시켜 락탐 2 (33 g, 70% 수율)를 밝은 갈색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.4-2.5 (m, 1H), 2.65-2.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.5 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.4 (br s, 1H).
단계 3. (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3엔-7-온 3 . 3-구 3 L 플라스크에서, 라세미 락탐(63 g, 0.578 몰)을 1.6 L의 디이소프로필 에테르에 용해하여 0.36 M의 락탐 농도가 되도록 했다. 탈이온수(10.9 mL, 0.607 몰, 1.05당량)을 첨가했다. 용액은 40℃로 가열되었을 때 천천히 투명해졌다. Lipolase 효소, Novozym 435(31.5 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 65℃로 올렸다. 반응의 진척을 1H NMR로 모니터링했다. 효소적 분할 동안 형성된 아미노산은 용해성이 아니고, 형성이 반응 동안 관찰될 수 있다. 반응 시간은 24시간이었다. 반응물을 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 여과하여 효소를 회수하고, 1 L의 디이소프로필 에테르로 세척했다. 층이 분리되었고, 에테르 상을 농축하여 연한 황색 고체를 제공했다. 상기 물질을 디이소프로필 에테르 100 mL에서 숙성하고, 여과하고, 차가운 디이소프로필 에테르 용액 70 mL로 세척하여 백색 결정성 물질 3 (22 g, 70% 수율)을 제공했다.
단계 4. (1S,5R)-6-(p-니트로벤젠설포닐)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3엔-7-온 4 . 건조 THF(300 mL)에 용해된 (1S,5R)-6-아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3엔-7-온 3 (13.8 g, 0.126 몰)의 용액에 -78℃에서 BuLi-n-헥산 용액 1.6 M(94.5 mL, 0.151 몰)을 35분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 1시간 30분 동안 교반한 다음 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(29.46 g, 0.133 몰)의 차가운 -78℃ 용액에 45분에 걸쳐 캐뉼라로 옮겼다. 옮김을 완료한 후 반응이 종결되었다. 반응물을 0.2당량의 아세트산(1.44 mL)으로 퀀칭(quenching)하고 400 mL의 NaCl 포화 용액에 부었다. 혼합물을 1.5 L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 톨루엔(200 mL)과 함께 두 번 공증발시켰다. 미정제 물질 41 g을 메탄올에서 결정화하여 연한 황색 고체 4 (30 g, 81% 수율)를 제공했다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.55 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 5.1 (s, 1H), 6.05 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.4 (d, 2H).
단계 5. 2,6-디클로로퓨린 테트라부틸암모늄 1:1 염 형성 5 .
1 L 플라스크에서, 2,6-디클로로퓨린(21.28 g, 0.112 몰)을 50 mL의 THF에 일부 용해했다. 300 mL의 탈이온수에 용해된 테트라부틸암모늄(90 g, 0.112 몰)의 새로 제조한 수용액을 혼합물에 첨가했다. 혼합물은 용해성이 되었고, 2시간 후 혼합물을 농축하고, 톨루엔(200 mL)과 함께 두 번 공증발시켰다. 디에틸 에테르(400 mL)를 점착성의(gummy) 잔류물에 부었다. 염기-염 생성물이 백색 고체가 될 때까지 혼합물을 교반하고 트리터레이션(trituration)했다. 에테르를 진공에서 제거하고, 생성물을 고진공에서 건조하여 47 g의 물질 5 를 제공했다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1 (m, 12H), 1.35 (m, 8H), 1.55 (m, 8H), 3.1 (m, 8H), 8.1 (s, 1H).
단계 6. (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-N-p-니트로벤젠설포닐사이클로펜트-2-엔카르복스아미드 6 . 세 번 탈기된 500 mL의 건조 THF로 채워진 1 L 플라스크에 Pd2dBa3(3.86 g, 3.74 mmol, 0.05당량) 및 P(OEt)3(3.86 mL, 11.22 mmol, 0.15당량)을 첨가했다. 30분 후, 2,6-디클로로퓨린 테트라부틸암모늄 염 5 (32.77 g, 78.56 mmol, 1.05당량) 및 보호된 락탐 4 (22 g, 74.8 mmol, 1당량)를 반응 용기에 첨가했다. 50분 후 반응이 완료되었다. 이후 2/3의 용매가 제거되었고, 500 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 250 mL의 HCl 1N 용액으로 세 번 세척하여 테트라부틸암모늄 성분을 제거했다. 유기층을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축하고, 톨루엔(100 mL)과 함께 두 번 공증발시켰다. 생성물은 메탄올에서 결정화되어 연한 회색 고체 6 (25 g, 69% 수율)을 제공했다. 화합물은 퓨린 염기의 클로라이드 염 형태였고, 상기 물질을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화했다.　1H NMR (400 MHz, CD3OD를 함유하는 CDCl3　): δ= 2.0 (dt, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 6.1 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.2 (s, 1H 퓨린 염기), 8.3 (d, 2H) 염 형태 8.5 (s, 1H) 유리 염기.
단계 7. (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-N-(4-니트로페닐설포닐)사이클로펜트-2-엔카르복스아미드 7 . 건조 디메틸포름아미드(DMF)(50 mL)에 용해된 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-N-p-니트로벤젠설포닐사이클로펜트-2-엔카르복스아미드 6 (4.82 g, 0.01 몰)의 용액에 K2CO3(4.20 g, 0.03 몰) 및 메틸 아이오다이드(MeI)(6.6 mL, 0.1 mol)를 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 400 mL의 NaCl 포화 용액에 부었다. 혼합물을 1.0 L의 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 톨루엔(200 mL)과 함께 두 번 공증발시켰다. 미정제 물질을 메탄올에서 결정화하여 연한 황색 고체 7 (3.5 g, 70% 수율)을 제공했다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 2.12-2.16(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.82-2.90(m, 1H), 3.25(s, 3H), 4.54-4.56(m, 1H), 5.80-5.83(m, 1H), 5.96-5.99(m, 1H), 6.16-6.18(m, 1H) 7.36(d, 2H, J = 8), 7.73(d, 2H, J = 8), 8.31(s, 1H).
단계 8. ((1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)사이클로펜트-2-에닐)메탄올 8 . 30 mL(1:1) 에탄올 및 THF에 용해된 (1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)-N-메틸-N-(4-니트로페닐 설포닐)사이클로펜트-2-엔카르복스아미드 7 (0.63 g, 1.35 mmol)의 용액에 NaBH4(51.3 mg, 1.35 mmol)를 첨가했다. 이후 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 아세트산으로 중화한 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. CH2Cl2-MeOH (95:5)로 용리하여 0.29g의 생성물 8을 제공했다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.85-1.91(m, 1H), 2.53(s, 1H), 2.84-2.92(m, 1H), 3.10-3.11(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.88(m, 1H), 5.75-5.80(m, 1H), 5.84-5.87(m, 1H), 6.21-6.24(m, 1H), 8.42 (s, 1H).
단계 9. ((1S,4R)-4-(2-아미노-6-(사이클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)사이클로펜트-2-에닐)메탄올 (아바카비어). 에탄올에 용해된 ((1S,4R)-4-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)사이클로펜트-2-에닐)메탄올 8 (200 mg, 0.70 mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(0.14 mL, 2.1 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 5시간 동안 환류 가열했다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 더 정제하지 않고 다음 반응에서 사용했다. 미정제 생성물을 하이드라진 모노하이드레이트(10 mL) 및 MeOH(5 mL)에 용해했다. 50℃에서 하룻밤 동안 가열한 후, 용액을 건조로 농축하고, 백색 검을 수득할 때까지 2-프로판올(2×30 mL)과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 10% 아세트산 수용액(10 mL)에 용해하고 아이스 배스에서 냉각했다. 소듐 니트라이트(0.075 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 디옥산에 용해하고, 트리페닐 포스핀(366 mg, 1.4 mmol) 및 2 mL의 암모니아 하이드록사이드를 첨가했다. 5시간 동안 환류 가열 후, 혼합물을 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. CH2Cl2-MeOH(95:5)로 용리하여 133 mg의 최종 생성물을 제공했다.　1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 0.54-0.64(m, 4H), 1.51-1.58(m, 1H), 2.52-2.60(m, 1H), 2.83(m, 1H), 3.00(br, 1H), 3.40-3.42(m, 2H), 4.73(m, 1H), 5.37(m, 1H), 5.83(m, 2H), 6.07 (m, 1H), 7.57(s, 1H).
실시예 3. (반응식 (IV))을 통한 엔테카비어의 합성.
반응식 (IV)
Figure pct00059
일반적으로, 엔테카비어의 합성은, 사이클로펜타디엔 대신 풀벤이 출발 물질로 사용되는 것을 제외하고, 아바카비어에 대하여 위에서 약술된 반응 단계에 따라 달성될 수 있다. 본 발명에 따른 엔테카비어의 합성에 대한 반응식이 상기 반응식 (IV)에 제공된다.
이와 같이 기재된 본 발명에서, 여러 변형 및 변경이 상기 구체예에 가해질 수 있다. 이러한 모든 변경 및 변형은 이러한 개시의 범위 내에서 본 명세서에 포함되도록 의도되고, 다음의 청구범위에 의하여 보호된다.

Claims (25)

  1. a) 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 단계,
    b) 전이금속 촉매의 존재하에서 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기 또는 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계; 및
    c) 사이클로펜텐카르복스아미드로부터 카르복스아미드 그룹을 절단시켜 합성 뉴클레오사이드를 형성하는 단계를 포함하는, 합성 뉴클레오사이드의 제조 방법:
    Figure pct00060

    Figure pct00061

    상기 식에서 각 R1은 독립적으로 전자 끄는 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 합성 뉴클레오사이드가 아바카비어, 카르보비어 또는 엔테카비어인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, o-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, p-니트로벤젠설포닐 클로라이드, o-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-클로로벤젠설포닐 클로라이드, p-브로모벤젠설포닐 클로라이드, p-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 메틸설포닐 클로라이드, 캠퍼설포닐 클로라이드, 클로로에탄설포닐 클로라이드, 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드 및 사이클로헥산설포닐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 핵산 염기가 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린 (여기서 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬)), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸레닉 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 사이토신, 5-플루오로사이토신, 5-메틸사이토신, 6-아자사이토신을 포함하는 6-아자피리미딘, 2- 및/또는 4-머캅토피리미딘, 우라실, 5-할로우라실, 5-플루오로우라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸레닉 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자사이티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로-피리미디닐, 구아닌, 아데닌, 하이포잔틴, 2,6-디아미노퓨린, 및 6-클로로퓨린으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 전이금속 촉매가 선택적으로 담지되고, Ni, Fe, Co, Pd, Cu, Mo, Ru, Rh, Pt, W 및 Ir로 이루어진 군에서 선택되는 전이금속을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 전이금속 촉매가 Pd를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 전이금속 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 테트라키스(트리에틸포스핀)팔라듐, 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 및 팔라듐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 합성 뉴클레오사이드가 화학식 (I)의 화합물인 방법:
    Figure pct00062

    상기 식에서,
    Y는 CH2　또는 C=CH2이고;
    B는 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기이고;
    X는 독립적으로 H, OH, 알킬, 아실, 포스페이트, 지질, 아미노산, 탄수화물, 펩타이드 또는 콜레스테롤이고;
    Ra　및 Rb는　H, OH, 알킬, 아지도, 시아노, 알케닐, 알키닐, Br-비닐, -C(O)O(알킬), -O(아실), -O(알킬), -O(알케닐), Cl, Br, F, I, NO2, NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -NH(아실), -N(알킬)2, -N(아실)2에서 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra　및 Rb는 함께 결합을 형성한다.
  9. 제8항에 있어서, Y가 CH2인 방법.
  10. 제9항에 있어서, Ra　및 Rb가　함께 결합을 형성하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, Y가 C=CH2인 방법.
  12. a) 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 제조하는 단계; 및
    b) 전이금속 촉매의 존재하에서 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체를 핵산 염기 또는 헤테로고리 염기 또는 이들의 염과 반응시켜 사이클로펜텐카르복스아미드를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 (IVa) 또는 (IVb)의 사이클로펜텐카르복스아미드의 제조 방법:
    Figure pct00063

    Figure pct00064

    상기 식에서, 각 R1은　독립적으로 전자 끄는 그룹이다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 (IVa)의 화합물이
    Figure pct00065

    으로 이루어진 군에서 선택되고,
    화학식 (IIa)의 화합물이
    Figure pct00066

    로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 (IVb)의 화합물이
    Figure pct00067

    로 이루어진 군에서 선택되고,
    화학식 (IIb)의 화합물이
    Figure pct00068

    로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 전이금속 촉매가 팔라듐을 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 전이금속 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 테트라키스(트리에틸포스핀)팔라듐으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 전이금속 촉매가 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(사이클로옥타-1,5-디엔)팔라듐, 디-μ-클로로비스(η-알릴)디팔라듐, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 유기인 화합물이 첨가되는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 유기인 화합물이 포스핀, 트리알킬포스핀, 트리아릴포스핀, 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리퓨릴포스핀, 두자리(bidentate) 포스핀, Ph2P(CH2)nPPh2[여기서, n = 2, 3, 4 또는 5]; 포스파이트, 트리(알킬)포스파이트, 트리(아릴)포스파이트, 트리(에틸)포스파이트, 아르신 및 트리페닐아르신으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 유기인 화합물이 포스파이트, 트리(알킬)포스파이트, 트리(아릴)포스파이트 및 트리(에틸)포스파이트로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  21. Figure pct00069

    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 바이사이클로아미드 유도체의 제조 방법:
    Figure pct00070

    Figure pct00071

    상기 식에서,
    각 R1은 독립적으로 전자 끄는 그룹이고;
    X는 할로겐이다.
  22. 제21항에 있어서, 유기리튬 화합물의 존재하에서 수행되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 유기리튬 화합물이 알킬 리튬 화합물, 메틸 리튬, n-부틸 리튬, t-부틸 리튬, 아릴 리튬 화합물, 페닐 리튬, 리튬 아미드 염기, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘-1-아이드로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 반응이 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행되는 방법.
  25. 제21항에 있어서, R1이 화학식 (IIa)의 화합물에서 아미드 그룹의 질소 원자에 결합될 적어도 하나의 황, 인 또는 탄소 원자를 가지는 전자 끄는 그룹인 방법.
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