CN111285899A - 一种二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，涉及化合物制备领域，基于现有的二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法收率低、成本高的问题而提出的，包括以下步骤：(1)用一锅法进行磷酰化反应生成化合物Ⅰ；(2)将化合物Ⅰ与酸混合，发生水解反应生成化合物Ⅱ；(3)将化合物Ⅱ与饱和链酸，即肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸发生酯化反应生成化合物Ⅲ；(4)将化合物Ⅲ与DBU，即1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯混合，发生脱保护反应生成化合物Ⅳ；(5)将化合物Ⅳ与锌粉，醋酸混合，发生脱保护反应生成二饱和酰基磷脂酰乙醇胺。本发明合成路线简短，反应条件温和，适应范围广，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法。
背景技术
磷脂酰乙醇胺，简称PE，是含量第二大的磷脂类化合物，具有多种生物学功能。PE是构成LDL磷脂的重要组成部分，并且是某些大脑和视网膜膜的主要成分，由于其固有的亲水亲酯的双亲功能结构而拥有的独特的理化性质使其应用于药物制剂领域。由于高效,可以降低毒副作用，新型靶向脂质体作为药物载体应用于临床。
近年来，PE作为药物传递系统的载体受到广泛关注，如今非病毒载体介导的基因治疗已进入各期临床的研究，一些PE可用来合成阳性脂质体，是其中最有前景的载体之一。除此之外，PE还可用于新型声敏载体--脂质体气泡以及靶向材料的制备，所以研发出一条步骤简短，操作简便的制备方法有着非常重要的意义和市场价值。
关于磷脂酰乙醇胺中间体的合成已有相关文献报道。目前文献报道二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的合成路线有两种。路线一：如反应式1所示，饱和链酸被DCC活化后与GPC(甘油磷脂酰胆碱)、DBU反应得到中间体PC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)；PC再在磷脂酶D的作用下与乙醇胺反应，得到目标化合物。该方案中使用的磷脂酶D昂贵，合成成本高。
路线二：如反应式2所示，以饱和链酸二酰甘油为原料，与膦试剂反应得到中间体，中间体与氨反应得到目标产物。该方案中的饱和链酸二酰甘油需要由2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-羧酸甲酯经过6步反应制备得到。反应步骤繁琐，原子经济性差，总收率低。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提出的一种二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法。该方法简便、成本低。
实现本发明目的的具体技术方案是：
一种二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤1：先将(s)-丙酮缩甘油与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦、四氮唑反应1-2h，再向体系中加入Troc-乙醇胺、四氮唑反应1-2h，最后加入mCPBA反应0.5-1h，用一锅法进行磷酰化反应生成化合物I；其中，所述(s)-丙酮缩甘油与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦、四氮唑、Troc-乙醇胺、mCPBA的摩尔比为1∶1.0-1.5∶1.0-1.5∶1.0-1.2∶1.5-2.0；反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0-20℃；
步骤2：将步骤1中合成的化合物I与酸溶液混合，发生水解反应生成化合物Ⅱ；其中，所述酸为盐酸、醋酸；酸溶液过量；反应溶剂为甲醇；反应温度为0-30℃，反应时间为8-12h；
步骤3：将步骤2中合成的化合物Ⅱ与饱和链酸、DCC、DMAP发生酯化反应生成化合物Ⅲ；所述饱和链酸为肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸；化合物Ⅱ与饱和链酸、DCC、DMAP的摩尔比为1∶2.0-2.5∶2.0-2.5∶0.03-0.1；反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0-20℃，反应时间为2-6h；
步骤4：将步骤3中合成的化合物Ⅲ与DBU混合，发生脱保护反应生成化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅲ与DBU的摩尔比为1:1.0-1.2；反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0-20℃，反应时间为0.5～1h；
步骤5：将步骤4中合成的化合物Ⅳ与锌粉、醋酸混合，发生脱保护反应生成二饱和酰基磷脂酰乙醇胺；其中，所述化合物Ⅳ与锌粉、醋酸的摩尔比为1∶4.0-10.0∶4.0-10.0；反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为0-20℃，反应时间为4-9h；
具体制备过程如下式所示：
步骤1所述反应完成后还包括：亚硫酸钠水溶液洗涤、碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、蒸干、过柱纯化；步骤1所述mCPBA为间氯过氧苯甲酸。
步骤2所述反应完成后还包括蒸干、过柱纯化。
步骤3所述反应完成后还包括抽滤、0.5M盐酸洗涤、分液、干燥、蒸干、过柱纯化；
步骤3所述DCC为二环己基碳二亚胺,DMAP为4-二甲氨基吡啶。
步骤4所述反应完成后还包括蒸干、过柱纯化。
步骤5所述反应完成后还包括蒸干、过柱纯化。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用简单的(s)-丙酮缩甘油为起始原料，经过磷酰化、水解、酯化反应以及脱保护反应得到终产物，即二饱和酰基磷脂酰乙醇胺，反应中化合物的手性不发生变化。
(2)本发明未使用昂贵试剂，降低了生产成本；
(3)本发明的合成工艺的操作简便，条件温和易控，可用于工业化生产。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1
化合物I：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环)-4-甲基)磷酯的合成
将1g(s)-丙酮缩甘油与2.28g双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦溶于10mL二氯甲烷(DCM)中，冰水浴下加入0.530g四氮唑。反应温度为0℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)，反应1h。加入1.79gTroc-乙醇胺和0.530g四氮唑，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)，反应1h。冰水浴下加入3.06gmCPBA(85％)，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，反应0.5h。加入8ml亚硫酸钠饱和水溶液，搅拌10Min。分液，DCM层用8ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。分液，无水硫酸钠干燥，蒸干。过柱纯化得化合物I3.07g，收率为3.07/(1*483.6/132.2)＝83.9％。
其中，化合物I的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.83(d,J＝24.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.41–4.08(m,9H),3.82(dd,J＝10.1,3.8Hz,1H),3.57(s,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.06(d,J＝1.5Hz,1H),1.46(d,J＝9.5Hz,3H),1.38(s,3H),1.31–1.24(m,2H)。
实施例2
化合物I：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环)-4-甲基)磷酯的合成
将1g(s)-丙酮缩甘油与2.74g双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦溶于10mL二氯甲烷(DCM)中，冰水浴下加入0.640g四氮唑。反应温度为0℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)，反应1h。加入2.15gTroc-乙醇胺和0.640g四氮唑，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)，反应1h。冰水浴下加入3.06gmCPBA(85％)，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，反应0.5h。加入8ml亚硫酸钠饱和水溶液，搅拌10Min。分液，DCM层用8ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。分液，无水硫酸钠干燥，蒸干。过柱纯化得化合物I3.41g，收率为3.41/(1*483.6/132.2)＝93.2％。
其中，化合物I的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.83(d,J＝24.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.41–4.08(m,9H),3.82(dd,J＝10.1,3.8Hz,1H),3.57(s,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.06(d,J＝1.5Hz,1H),1.46(d,J＝9.5Hz,3H),1.38(s,3H),1.31–1.24(m,2H)。
实施例3
化合物I：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环)-4-甲基)磷酯的合成
将1g(s)-丙酮缩甘油与2.74g双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦溶于10mL二氯甲烷(DCM)中，冰水浴下加入0.640g四氮唑。反应温度为0℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)，反应1h。加入2.15gTroc-乙醇胺和0.640g四氮唑，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝3：1)，反应1h。冰水浴下加入2.60gmCPBA(85％)，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)，反应0.5h。加入8ml亚硫酸钠饱和水溶液，搅拌10Min。分液，DCM层用8ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次。分液，无水硫酸钠干燥，蒸干。过柱纯化得化合物I3.42g，收率为3.42/(1*483.6/132.2)＝93.5％。
其中，化合物I的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.83(d,J＝24.5Hz,1H),4.76(s,2H),4.41–4.08(m,9H),3.82(dd,J＝10.1,3.8Hz,1H),3.57(s,2H),2.80(t,J＝5.9Hz,2H),2.06(d,J＝1.5Hz,1H),1.46(d,J＝9.5Hz,3H),1.38(s,3H),1.31–1.24(m,2H)。
实施例4
化合物Ⅱ：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二羟丙基)磷酯的合成
将3g化合物I(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环)-4-甲基)磷酯溶于15mL甲醇中，加入2mL0.5MHCl。反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯)，反应8h。蒸干得无色油状物。过柱纯化得化合物Ⅱ2.61g，收率为2.61/(3*443.6/483.6)＝94.8％。
其中，化合物Ⅱ的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝30.2,18.9Hz,1H),6.95(td,J＝15.1,12.6Hz,2H),6.50(ddt,J＝30.2,8.6,1.9Hz,1H),5.72(dt,J＝30.2,12.4Hz,1H),5.48(tt,J＝13.5,10.8Hz,1H),5.32(d,J＝30.2Hz,1H),4.56(dd,J＝24.9,13.6Hz,1H),4.46(s,1H),4.18(dd,J＝24.8,13.6Hz,1H),3.79(s,1H),3.71(dd,J＝24.7,10.8Hz,1H),3.39(dd,J＝24.7,10.8Hz,1H),2.11-1.89(m,2H),1.41–1.15(m,23H),0.96–0.80(m,3H)。
实施例5
化合物Ⅱ：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二羟丙基)磷酯的合成
将3g化合物I(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环)-4-甲基)磷酯溶于15mL甲醇中，加入2mL70％AcOH(aq)。反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯)，反应12h。蒸干得无色油状物。过柱纯化得化合物Ⅱ2.23g，收率为2.23/(3*443.6/483.6)＝81.0％。
其中，化合物Ⅱ的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝30.2,18.9Hz,1H),6.95(td,J＝15.1,12.6Hz,2H),6.50(ddt,J＝30.2,8.6,1.9Hz,1H),5.72(dt,J＝30.2,12.4Hz,1H),5.48(tt,J＝13.5,10.8Hz,1H),5.32(d,J＝30.2Hz,1H),4.56(dd,J＝24.9,13.6Hz,1H),4.46(s,1H),4.18(dd,J＝24.8,13.6Hz,1H),3.79(s,1H),3.71(dd,J＝24.7,10.8Hz,1H),3.39(dd,J＝24.7,10.8Hz,1H),2.11-1.89(m,2H),1.41–1.15(m,23H),0.96–0.80(m,3H)。
实施例6
化合物Ⅲ：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二棕榈酰氧基丙基)磷酯的合成
将2g化合物Ⅱ(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二羟丙基)磷酯溶于20mL DCM中，加入2.43g棕榈酸，冰水浴下加入277mg的DMAP和1.95g DCC，体系逐渐变得浑浊，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石棕榈醚＝1：1)，反应4.5h。加入15mLHCl(0.5M)搅拌2min，抽滤，10mLDCM洗涤滤饼。分液，干燥，蒸干。过柱纯化得化合物Ⅲ3.47g，收率为3.47/(2*920.42/443.6)＝83.6％。
其中，化合物Ⅲ的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.84(d,J＝23.1Hz,1H),5.31–5.24(m,1H),4.80–4.72(m,2H),4.38–4.14(m,8H),3.55(dd,J＝10.3,5.4Hz,2H),2.79(td,J＝6.1,2.4Hz,2H),2.34(dt,J＝13.2,7.6Hz,4H),1.67–1.57(m,4H),1.28(d,J＝14.8Hz,50H),0.89(t,J＝6.9Hz,6H)。
实施例7
化合物Ⅲ：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二棕榈酰氧基丙基)磷酯的合成
将2g化合物Ⅱ(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二羟丙基)磷酯溶于20mL DCM中，加入2.66g棕榈酸，冰水浴下加入277mg的DMAP和2.14g DCC，体系逐渐变得浑浊，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石棕榈醚＝1：1)，反应4.5h。加入15mLHCl(0.5M)搅拌2min，抽滤，10mLDCM洗涤滤饼。分液，干燥，蒸干。过柱纯化得化合物Ⅲ3.46g，收率为3.46/(2*920.42/443.6)＝83.4％。
其中，化合物Ⅲ的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.84(d,J＝23.1Hz,1H),5.31–5.24(m,1H),4.80–4.72(m,2H),4.38–4.14(m,8H),3.55(dd,J＝10.3,5.4Hz,2H),2.79(td,J＝6.1,2.4Hz,2H),2.34(dt,J＝13.2,7.6Hz,4H),1.67–1.57(m,4H),1.28(d,J＝14.8Hz,50H),0.89(t,J＝6.9Hz,6H)。
实施例8
化合物Ⅲ：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二肉豆蔻酰氧基丙基)磷酯的合成
将2g化合物Ⅱ(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二羟丙基)磷酯溶于20mL DCM中，加入1.16g肉豆蔻酸，冰水浴下加入277mg的DMAP和2.14g DCC，体系逐渐变得浑浊，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石棕榈醚＝1：1)，反应4.5h。加入15mLHCl(0.5M)搅拌2min，抽滤，10mLDCM洗涤滤饼。分液，干燥，蒸干。过柱纯化得化合物Ⅲ3.31g，收率为3.31/(2*864.32/443.6)＝84.7％。
其中，化合物Ⅲ的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.88(d,J＝23.1Hz,1H),5.31–5.26(m,1H),4.84–4.72(m,2H),4.42–4.14(m,8H),3.24(dd,J＝10.3,5.4Hz,2H),2.78(td,J＝6.1,2.4Hz,2H),2.35(dt,J＝13.2,7.6Hz,4H),1.67–1.57(m,4H),1.26(d,J＝14.8Hz,40H),0.88(t,J＝6.9Hz,6H)。
实施例9
化合物Ⅲ：(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二硬脂酰氧基丙基)磷酯的合成
将2g化合物Ⅱ(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二羟丙基)磷酯溶于20mL DCM中，加入2.69g硬脂酸，冰水浴下加入277mg的DMAP和2.14g DCC，体系逐渐变得浑浊，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石棕榈醚＝1：1)，反应4.5h。加入15mLHCl(0.5M)搅拌2min，抽滤，10mLDCM洗涤滤饼。分液，干燥，蒸干。过柱纯化得化合物Ⅲ3.66g，收率为3.66/(2*976.53/443.6)＝83.1％。
其中，化合物Ⅲ的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.84(d,J＝23.1Hz,1H),5.31–5.24(m,1H),4.80–4.72(m,2H),4.38–4.18(m,8H),3.55(dd,J＝10.3,5.4Hz,2H),2.79(td,J＝6.1,2.4Hz,2H),2.34(dt,J＝13.2,7.6Hz,4H),1.67–1.57(m,4H),1.28(d,J＝14.8Hz,56H),0.90(t,J＝6.9Hz,6H)。
实施例10
化合物Ⅳ：(R)(2-羟基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二棕榈酰氧基丙基)磷酯的合成
将3g化合物Ⅲ(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二棕榈酰氧基丙基)磷酯溶于15mL DCM中，干燥过滤，冰水浴下向母液中加入545mg DBU，反应温度为0℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石棕榈醚＝1：1)，反应1h。加入10mLHCl(0.5M)，10mL水先后洗涤次。分液，干燥，蒸干得化合物Ⅳ2.50g，收率为2.50/(3*867.36/920.42)＝88.4％。
实施例11
化合物Ⅳ：(R)(2-羟基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二棕榈酰氧基丙基)磷酯的合成
将3g化合物Ⅲ(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二棕榈酰氧基丙基)磷酯溶于15mL DCM中，干燥过滤，冰水浴下向母液中加入545mg DBU，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石棕榈醚＝1：1)，反应0.5h。加入10mLHCl(0.5M)，10mL水先后洗涤次。分液，干燥，蒸干得化合物Ⅳ2.37g，收率为2.37/(3*867.36/920.42)＝83.8％。
实施例12
化合物Ⅳ：(R)(2-羟基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二肉豆蔻酰氧基丙基)磷酯的合成
将3g化合物Ⅲ(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二肉豆蔻酰氧基丙基)磷酯溶于15mL DCM中，干燥过滤，冰水浴下向母液中加入580mg DBU，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石棕榈醚＝1：1)，反应0.5h。加入10mLHCl(0.5M)，10mL水先后洗涤次。分液，干燥，蒸干得化合物Ⅳ2.44g，收率为2.44/(3*811.25/864.32)＝86.7％。
实施例13
化合物Ⅳ：(R)(2-羟基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二硬脂酰氧基丙基)磷酯的合成
将3g化合物Ⅲ(R)(2-氰基乙氧基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二硬脂酰氧基丙基)磷酯溶于15mL DCM中，干燥过滤，冰水浴下向母液中加入514mg DBU，反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(乙酸乙酯：石棕榈醚＝1：1)，反应0.5h。加入10mLHCl(0.5M)，10mL水先后洗涤次。分液，干燥，蒸干得化合物Ⅳ2.38g，收率为2.38/(3*923.47/976.53)＝83.9％。
实施例14
终产物：二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成
将2g化合物Ⅳ(R)(2-羟基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二棕榈酰氧基丙基)磷酯加到10mL THF中，加入742mg锌粉和685mg AcOH,反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(二氯甲烷：甲醇＝9：1)，反应7h。抽滤，蒸干，甲苯带干，过柱纯化得到白色蜡状固体1.33g，收率为1.33/(2*692.0/867.36)＝83.3％。
其中，终产物的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(s,3H),5.24(s,1H),4.40(d,J＝10.9Hz,1H),4.25–3.89(m,5H),3.19(s,2H),2.32(dd,J＝18.2,7.6Hz,5H),1.61(s,4H),1.28(s,49H),0.90(t,J＝6.5Hz,6H)。
实施例15
终产物：二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺的合成
将2g化合物Ⅳ(R)(2-羟基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二棕榈酰氧基丙基)磷酯加到10mL THF中，加入1.50g锌粉和1.38g AcOH,反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(二氯甲烷：甲醇＝9：1)，反应7h。抽滤，蒸干，甲苯带干，过柱纯化得到白色蜡状固体1.24g，收率为1.24/(2*692.0/867.36)＝77.7％。
其中，终产物的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(s,3H),5.24(s,1H),4.40(d,J＝10.9Hz,1H),4.25–3.89(m,5H),3.19(s,2H),2.32(dd,J＝18.2,7.6Hz,5H),1.61(s,4H),1.28(s,49H),0.90(t,J＝6.5Hz,6H)。
实施例16
终产物：二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺的合成
将2g化合物Ⅳ(R)(2-羟基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二肉豆蔻酰氧基丙基)磷酯加到10mL THF中，加入801mg锌粉和740mg AcOH,反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(二氯甲烷：甲醇＝9：1)，反应7h。抽滤，蒸干，甲苯带干，过柱纯化得到白色蜡状固体1.31g，收率为1.31/(2*635.86/811.25)＝83.5％。
其中，终产物的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,3H),5.24(s,1H),4.40(d,J＝10.8Hz,1H),4.21–4.05(m,3H),3.98(s,2H),3.18(s,2H),2.39–2.23(m,4H),1.61(s,4H),1.28(s,40H),0.90(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例17
终产物：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的合成
将2g化合物Ⅳ(R)(2-羟基)(三氯乙氧基甲酰氨基乙氧基)(2,3-二硬脂酰氧基丙基)磷酯加到10mL THF中，加入703mg锌粉和650mg AcOH,反应温度为18℃，薄层色谱(TLC)监测反应进度(二氯甲烷：甲醇＝9：1)，反应7h。抽滤，蒸干，甲苯带干，过柱纯化得到白色蜡状固体1.32g，收率为1.32/(2*748.08/923.47)＝81.5％。
其中，终产物的核磁共振数据如下所示，根据氢原子的归属确定化合物结构：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(s,2H),5.23(s,1H),4.43–4.36(m,1H),4.20–4.07(m,3H),3.97(s,2H),3.18(s,2H),2.32(dt,J＝12.1,7.6Hz,4H),1.61(d,J＝6.0Hz,4H),1.28(s,56H),0.90(t,J＝6.8Hz,6H)。
综上所述，合成工艺中的参数为最佳，膦酰化反应中使用过量的膦试剂的产率更高，氧化剂的量太多则会增加成本；水解反应中，反应时间不宜过长，否则会有部分原料变质；酯化反应中，饱和链酸的量不可以低于2.0，否则会产生单酯化的副产物，降低产率；倘若过量加入，则不仅要除去未反应的饱和链酸，还会导致成本升高；第一个脱保护反应中冰水浴下反应可收率更高，减少饱和脂肪酸链的重排；第二各脱保护反应的醋酸体系不宜过多，否则需要更多的甲苯去带干。本发明的二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的合成方法具有合成路线简短、条件温和，效率高、易于工业化生产的优点。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，与本发明构思无实质性差异的各种工艺方案均在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种二饱和酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
步骤1：先将(s)-丙酮缩甘油与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦、四氮唑反应1-2h，再向体系中加入Troc-乙醇胺、四氮唑反应1-2h，最后加入mCPBA反应0.5-1h，用一锅法进行磷酰化反应生成化合物Ⅰ；其中，所述(s)-丙酮缩甘油与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦、四氮唑、Troc-乙醇胺、mCPBA的摩尔比为1∶1.0-1.5∶1.0-1.5∶1.0-1.2∶1.5-2.0；反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0-20℃；
步骤2：将步骤1中合成的化合物Ⅰ与酸溶液混合，发生水解反应生成化合物Ⅱ；其中，所述酸为盐酸、醋酸；酸溶液过量；反应溶剂为甲醇；反应温度为0-30℃，反应时间为8-12h；
步骤3：将步骤2中合成的化合物Ⅱ与饱和链酸、DCC、DMAP发生酯化反应生成化合物Ⅲ；所述饱和链酸为肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸；化合物Ⅱ与饱和链酸、DCC、DMAP的摩尔为1∶2.0-2.5∶2.0-2.5∶0.03-0.1；反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0-20℃，反应时间为2-6h；
步骤4：将步骤3中合成的化合物Ⅲ与DBU混合，发生脱保护反应生成化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅲ与DBU的摩尔比为1:1.0-1.2；反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0-20℃，反应时间为0.5～1h；
步骤5：将步骤4中合成的化合物Ⅳ与锌粉、醋酸混合，发生脱保护反应生成二饱和酰基磷脂酰乙醇胺；其中，所述化合物Ⅳ与锌粉、醋酸的摩尔比为1∶4.0-10.0∶4.0-10.0；反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为0-20℃，反应时间为4-9h；
具体制备过程如下式所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述反应完成后还包括：亚硫酸钠水溶液洗涤、碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、蒸干、过柱纯化；步骤1所述mCPBA为间氯过氧苯甲酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述反应完成后还包括蒸干、过柱纯化。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述反应完成后还包括抽滤、0.5M盐酸洗涤、分液、干燥、蒸干、过柱纯化。步骤3所述DCC为二环己基碳二亚胺,DMAP为4-二甲氨基吡啶。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4所述反应完成后还包括蒸干、过柱纯化。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5所述反应完成后还包括蒸干、过柱纯化。
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