CN110862391B

CN110862391B - 一种他达拉非杂质g的制备方法

Info

Publication number: CN110862391B
Application number: CN201911108421.5A
Authority: CN
Inventors: 袁红波; 杨丽芳; 余盈盈; 王雪姣; 邹斌彬
Original assignee: Hunan Qianjin Xiangjiang Pharmaceutical Co ltd; Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Qianjin Xiangjiang Pharmaceutical Co ltd; Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-11-13
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2020-09-25
Anticipated expiration: 2039-11-13
Also published as: CN110862391A

Abstract

本发明公开了一种他达拉非杂质G的制备方法。包括如下步骤：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性试剂存在条件下，通过克莱森缩合反应，生成式Ⅱ化合物；然后式Ⅱ化合物在酸催化条件下发生席夫碱反应，即可制备得到杂质G。本发明所述杂质G的制备，以式Ⅰ化合物为原料，只需要经过两步反应，即可制备得到目标化合物，反应原料简单易得，反应条件和操作简单、不需要苛刻的条件或昂贵的试剂、设备等，反应成本低廉；且两步反应中，产物的产率较高，即可保证杂质G的产率较高。

Description

一种他达拉非杂质G的制备方法

技术领域

本发明涉及药物杂质合成技术领域，更具体地，涉及一种他达拉非杂质G的制备方法。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶V(PDE5)选择性可逆抑制剂，其由ICOS和礼来公司共同研发，2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。其于2005年5月批准在我国上市。

欧洲药典EP8.0收录了他达拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九种相关物质，并规定相应的质量标准，其中规定杂质G的含量不超过0.1％，他达拉非杂质G为他达拉非降解产物，对药品的安全性和有效性具有重要影响。因此药监部门对药物杂质越来越重视。对药品杂质细致充分的研究已成为目前药品生产研发的必然要求，因此，有必要对杂质合成方法进行改进，快速高效地得到杂质对照品尤为重要。

杂质G的结构如下式所示：

目前已有的杂质G的制备方法很少，其中，大多是以他达拉非为原料经过氧化、重排或者酰胺化等反应得到，如：专利US6686349，存在制备步骤繁多、反应过程不易控制，条件苛刻，副产物多，产率低下，他达拉非这种反应原料难得、成本较高等缺陷和不足，因此，有必要提供一种杂质G的简便、快速、原料易得的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种他达拉非杂质G的制备方法。本发明所述杂质G的制备，以式Ⅰ化合物为原料，只需要经过两步反应，即可制备得到目标化合物，反应原料简单易得，反应条件和操作简单、不需要苛刻的条件或昂贵的试剂、设备等，反应成本低廉；且两步反应中，产物的产率较高，即可保证杂质G的产率较高。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种他达拉非杂质G的制备方法，包括如下步骤：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性试剂存在条件下，通过克莱森缩合反应，生成式Ⅱ化合物；然后式Ⅱ化合物在酸催化条件下发生席夫碱反应，制备得到杂质G；

上述制备方法的机理为：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性条件下，通过克莱森缩合形成β-二酮(式Ⅱ化合物)，再在酸催化条件下分子内成环形成席夫碱，同时亚胺的β-位在酸性条件下酮式转化为更为稳定的烯醇式，最终形成γ-羟基吡啶环，即得到杂质G。

其中式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯容易获得或购买，减少了繁琐的实验步骤，节约了成本；克莱森缩合反应在强碱氢化钠或醇钠的催化下，拔氢能力更强，有利于形成碳负离子，进而有利于反应的进行；席夫碱反应在弱酸的催化下，可以通过形成六元环的稳定大Π键，形成稳定的席夫碱，有利于反应的进行。

优选地，所述克莱森缩合反应碱性试剂为氢化钠或醇钠。

本发明中，所述醇钠可以是钠与C1～C3脂肪醇形成的醇钠，优选为乙醇钠；更优选地，所述碱性试剂为氰化钠。

优选地，所述克莱森缩合反应在非极性溶剂中进行；更优地，所述非极性溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、石油醚、二甲苯或甲苯中的一种；发明人在实践中发现，最优选地，所述非极性溶剂为1，2-二甲氧基乙烷。

优选地，所述克莱森反应中式Ⅰ化合物、邻氨基苯甲酸甲酯和碱性试剂的摩尔比为1:1～3:1～5；更优选地，式Ⅰ化合物、邻氨基苯甲酸甲酯和碱性试剂的摩尔比为1:1～2:2～3；最优选地，式Ⅰ化合物、邻氨基苯甲酸甲酯和碱性试剂的摩尔比为1:1.2:2.5。

优选地，所述克莱森反应中式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在加热回流条件下进行反应；所述加热回流的温度为60～90℃；发明人在实践中发现，更优选地，所述加热回流的温度为80℃。

所述酸为质子酸；优选地，所述质子酸选自冰醋酸、盐酸或硫酸中的一种；更优选地，所述质子酸为冰醋酸。

发明人在试验过程中发现，酸太少，不利于脱水形成双键，酸过量，或者强酸，能够完全电离出质子，使得式Ⅱ化合物的伯氨基易形成盐，降低了胺的电子云密度，减弱了亲核反应的能力，从而降低了反应速率。

优选地，所述席夫碱反应中式Ⅱ化合物和酸的摩尔比为1:0.01～0.5；更优选地，为1:0.01～0.2；更优选地，为1:0.01～0.05；最优选地，为1:0.01。

优选地，所述席夫碱反应的温度为25～45℃；更优选地，所述席夫碱反应地温度为25～35℃；发明人在实践中发现，最优选地，所述席夫碱反应温度为35℃。

优选地，所述席夫碱反应在非极性溶剂中进行；所述非极性溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或1,2-二甲氧基乙烷中的一种；优选地，所述席夫碱反应采用的非极性溶剂为1,2-二氯乙烷。

所述式Ⅰ化合物可通过如下过程制备得到：

S1.以D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为1～5，加热反应，生成式2-Ⅱ所示曼尼希碱；

S2.式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺和胺解反应生成式2-Ⅲ化合物；

S3.式2-Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，生成式Ⅰ所述化合物；

上述反应的机理为：由D-谷氨酸二甲酯盐酸盐提供氨基和含α-H的酯基，在酸性条件下与胡椒醛中的醛基反应生成曼尼希碱(化合物2-Ⅱ)；再与肌氨酸经酰胺和胺解反应生成化合物2-Ⅲ，化合物2-Ⅲ在催化剂和过氧化氢的氧化下，高温脱羧，生成的羟基自由基氧化生成酮，即可得到化合物Ⅰ。

其中，在曼尼希反应中，酸性条件下，D-谷氨酸二甲酯盐酸盐与胡椒醛形成亚胺化合物，进而形成亚胺正离子，亚胺正离子进攻D-谷氨酸二甲酯盐酸盐酯基的α-H，形成曼尼希碱，酸性太强，容易产生烯的副产物，酸性太弱，不利于产生亚胺正离子，从而影响曼尼希碱的形成。

在氧化反应中，催化剂的存在，可能有利于过氧化氢形成羟基自由基，高温下有利于化合物脱羧，从而生成有利于氧化反应的进行。

优选地，步骤S1中，所述酸性条件的pH为2～5；更优选地，所述酸性条件的pH为3～4。

优选地，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:3；反应温度为25～65℃；更优选地，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:2；反应温度为45～55℃；最优选地，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1.2；反应温度为55℃。

优选地，步骤S2中，式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1～1:3；更优选地，式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1～1:2；最优选地，式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1.2。

优选地，步骤S2中，所述反应在碱性试剂、缩合剂组合、非质子类有机溶剂的存在下进行；所述碱性试剂选自三乙胺、醇镁或N,N-二异丙基乙胺中的一种；所述缩合剂组合选自EDCI/HOBT(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑)或DCC/DMAP(二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶)中的一种；所述非质子类有机溶剂选自四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜中的一种。

优选地，步骤S2的具体过程为：式Ⅱ所示曼尼希碱、肌氨酸和碱性试剂溶于无水的非质子类有机溶剂；然后滴加缩合剂组合，在20～35℃下反应，待反应结束后，反应液冷却至2～5℃，加入甲醇镁溶液，升温并回流反应。

优选地，步骤S3中，所述催化剂为二水杨醛缩乙二胺铜、二水杨醛缩乙二胺钴、二水杨醛缩乙二胺铁；所述氧化剂为过氧化氢、高锰酸钾、次氯酸钠、三氧化铬或叔丁基过氧化氢；更优选地，所述氧化剂为过氧化氢。

优选地，步骤S3中，所述加热的温度为30～90℃；更优选地，所述加热的温度为60～90℃；更优选地，所述加热的温度为80℃。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明所述杂质G的制备，以式Ⅰ化合物为原料，只需要经过两步反应，即可制备得到目标化合物，反应原料简单易得，反应条件和操作简单、不需要苛刻的条件或昂贵的试剂、设备等，反应成本低廉；且两步反应中，产物的产率较高，即可保证杂质G的产率较高。

式Ⅰ化合物的制备过程仅需要三步反应，且每一步反应的产率较高，均高于68％以上，相较于现有的制备方法，具有快速、简便和高产率的优点。

附图说明

图1为实施例1他达拉非杂质G制备方法的合成路线图。

图2为本发明实施例1制备的他达拉非杂质G的氢谱图。

图3为本发明实施例1制备的他达拉非杂质G的质谱图。

图4为本发明实施例1制备的他达拉非杂质G的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。

实施例1

1、式Ⅰ化合物的制备

合成路线如下所示：

(1)化合物2-Ⅱ的制备

将D-谷氨酸二甲酯盐酸盐(12.08g，57.08mmol，1.00eq)和胡椒醛(10.28g，68.50mmol，1.20eq)溶于无水乙醇(60mL)中，缓慢滴加浓盐酸调节pH至3-4，45℃下搅拌反应4-6h，TLC板监测反应，待反应结束后，静置析出，得到粗品，向粗品化合物中加入20mL乙醇溶液，加热溶解，迅速加到100mL去离子水中，在0-2℃条件下静置1h，过滤，得到固体，按照此法反复用乙醇重结晶2-3次，得到的固体室温下真空干燥，得终产物式2-Ⅱ所示曼尼希碱(13.82g，产率70.44％，HPLC：97.67％)，ESI(m/z)[M+H-HCl]⁺：308.1144。

(2)化合物2-Ⅲ的制备

将上一步骤合成的式2-Ⅱ所示曼尼希碱(13.82g，40.19mmol，1.00eq)、肌氨酸(4.30g，48.23mmol，1.20eq)、三乙胺(4.07g，40.19mmol，1.0eq)溶于重蒸的四氢呋喃(200mL)中，20-35℃条件下搅拌20min，缓慢滴加DCC(16.58g，80.38mmol，2.00eq)的四氢呋喃溶液30mL，30min滴加完毕后，加入4-二甲氨基吡啶(0.05g，0.40mmol，0.01eq)，20-35℃条件下反应7-8h，TLC板检测反应，待反应完全后，将反应液冷却到2-5℃，加入甲醇镁(5.21g，60.28mmol，1.50eq)的甲醇溶液(7％，w/w)，升温至80℃反应回流8-10h，TLC板监测反应，待反应结束后，冷却至室温，加入15g硅藻土，过滤回收固体残渣，并用甲醇洗涤，将滤液减压浓缩至30mL，加入100mL去离子水，200mL乙酸乙酯分两次萃取，回收有机层，静置析晶，收集固体，又重新溶解，静置析晶，重复3-4次，最后将固体物质在25℃条件下真空干燥得化合物2-Ⅲ(12.50g，产率89.81％，HPLC：95.11％)，ESI(m/z)[M+H]⁺：347.1259。

(3)化合物式Ⅰ的制备

将上一步骤合成的化合物2-Ⅲ(12.50g，36.09mmol，1.00eq)溶于乙腈(20mL)溶液中，加入二水杨醛缩乙二胺酮(0.24g，0.73mmol，0.02eq)，25℃下逐滴加入30％(v/v)过氧化氢溶液(36mL，10eq)，滴加完后，加热至80℃下搅拌回流5-7h，TLC板监测反应，待反应结束后，冷却至室温，加入1mmol/L的硫代硫酸钠(30mL)，加入二氯甲烷100mL分两次萃取，有机层用去离子水100mL分两次洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物Ⅰ(9.14g，产率83.78％，HPLC：99.05％)ESI:m/z[M+H]⁺303.1002。

2、杂质G的制备

合成路线如下所示：

(1)化合物Ⅱ的制备

将化合物Ⅰ(9.14g，30.24mmol，1.00eq)溶于无水1,2-二甲氧基乙烷(50mL)，80℃加热回流的条件下加入氢化钠(1.81g，75.42mmol，2.5eq)，搅拌1h后，逐滴加入邻氨基苯甲酸甲酯(5.48g，36.28mmol，1.20eq)的20mL无水1,2-二甲氧基乙烷溶液，1-2h内滴加完毕后，继续回流反应12-14h。TLC板监测反应，待反应结束后，冷却至室温，反应瓶置于冰中，缓慢加入10mL乙醇，静置30min，然后缓慢加入200mL蒸馏水，加入乙酸乙酯100ml分两次萃取，100ml去离子水分两次洗涤有机层，收集有机层，浓缩干燥得固体化合物Ⅱ(8.10g，产率66.57％，HPLC:96.39％)，ESI(m/z)[M+H]⁺：421.1415。

(2)杂质G的制备

将化合物Ⅱ(8.10g，19.27mmol，1.00eq)溶于1，2-二氯乙烷(50ml)中，加入冰醋酸(11.57mg，0.19mmol，0.01eq)，35℃下搅拌2-4h，TLC检测反应，待反应结束后，加入100ml去离子水，用100ml乙酸乙酯分两次萃取，合并有机层，浓缩干燥得杂质G(7.21g，产率93.00％，HPLC：100％)，ESI(m/z)[M+Na]⁺：426.1044[M+H]⁺：404.1225。

3、他达拉非杂质G的氢谱、质谱和高效液相色谱检测

对上述过程制备的他达拉非杂质G进行氢谱、质谱和高效液相色谱检测，得图2～4。

其中，高效液相色谱的检测方法为：

取上述过程制备的他达拉非杂质G适量，精密称定，参考《中国药典》(2015年版)第四部通则0512高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，设置检测波长为285nm，流速为1.0mL/min，进样量10μL，以0.1％的三氟乙酸为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1条件进行梯度洗脱，记录色谱图。

表1高效液相色谱梯度洗脱条件

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	90	10
5	80	20
			20	70	30
30	70	30
			33	10	90
45	10	90

其中，图2为他达拉非杂质G的氢谱；图3为他达拉非杂质G的质谱图；从图2和图3可知，上述过程制备的产物为他达拉非杂质G。图4为他达拉非杂质G的高效液相色谱图，由图中可知，他达拉非杂质G的出峰时间在13.074min。

实施例2

1、化合物Ⅱ的制备过程中，反应条件对于产物产率的影响，具体的影响结果如表2所示。

表2碱及溶剂对反应的影响

序号	碱	溶剂	收率(％)
				1	乙醇钠	1,2-二甲氧基乙烷	15.93
2	碳酸钾	1,2-二甲氧基乙烷	--
				3	氢氧化钠	1,2-二甲氧基乙烷	--
4	氢化钠	乙醇	5.29
				5	氢化钠	N,N-二甲基甲酰胺	21.06
6	氢化钠	甲苯	65.10
				7	氢化钠	二甲苯	63.78
8	氢化钠	石油醚	60.21
				实施例1	氢化钠	1,2-二甲氧基乙烷	66.57

通过表2可知，采用的碱的种类和溶剂的种类均对化合物Ⅱ的产率有影响，当溶剂为1,2-二甲氧基乙烷时，碱为碳酸钾或氢氧化钠时，则反应几乎不发生，无法得到化合物Ⅱ，而当碱为乙醇钠，虽然反应能够发生，但是化合物Ⅱ的产率极低，仅为15.93％；当碱为氢化钠时，则产率明显高于其他的碱，为66.57％。

当碱为氢化钠时，采用的溶剂不同时，同样化合物Ⅱ的产率也有所不同，当溶剂为乙醇或N,N-二甲基甲酰胺时，虽然反应能够发生，但是化合物Ⅱ的产率极低；而当溶剂为甲苯、二甲苯、石油醚或1,2-二甲氧基乙烷时，则化合物Ⅱ的产率较高，超过60％。

综上，化合物Ⅱ的制备过程中，采用的碱为氢化钠，溶剂为甲苯、二甲苯、石油醚或1,2-二甲氧基乙烷时，化合物Ⅱ的产率均较好，超过60％；溶剂为1,2-二甲氧基乙烷时，化合物Ⅱ的产率最佳，为66.57％。

2、席夫碱反应过程中，反应条件对于产物产率的影响，具体的影响结果如表3所示。

表3酸的用量对反应的影响

序号	化合物Ⅱ与冰醋酸的摩尔比	收率(％)
			1	1:0	--
2	1:0.005	8.37
			3	1:0.05	92.57
4	1:0.2	90.85
			5	1:0.5	85.29
6	1:1	--
			实施例1	1:0.01	93.00

从表3可知，化合物Ⅱ的席夫碱反应必须要在酸性条件下才能发生；而酸的用量，对于杂质G的产率具有明显的影响。当不加入酸时，则反应不发生，当酸的用量过多或者过少时，则杂质G的产率均较低；当化合物Ⅱ和冰醋酸的摩尔比在1:0.01～0.5范围内时，杂质G的产率均较好，超过85％；当比例为1:0.01～0.2时，杂质G的产率超过90％；当比例为1:0.01时，杂质G的产率最佳，为93％。

实施例3

1、化合物2-Ⅱ的制备过程中，各反应条件对于产物产率的影响，具体的影响结果如表4所示。

表4反应体系pH和温度对反应的影响

从表4的结果可知，反应体系pH的不同，对于产物的产率有较大的影响，当反应体系pH过低或者过高时，则无法得到反应产物或者反应产物的产率极低；只有当反应体系pH在2～5范围内时，产物的产率较好，超过60％，当pH为4时，收率最高，达到70.44％。反应温度同样对于产物的产率有较大的影响，当pH在4时，当反应温度在45～55℃范围内时，则产物的产率最佳，当温度过高或者过低时，则产物的产率较低。

综上，化合物2-Ⅱ的制备过程中，反应体系pH在2～5，反应温度为45～55℃时，化合物Ⅱ的产率最佳，超过60％。

2、化合物Ⅰ的制备过程中，氧化体系对于产物产率的影响，具体的影响结果如表5所示。

表5不同氧化体系对反应的影响

从表5中可知，当氧化体系中，仅有氧化剂和酸存在时，虽然反应也能进行，但产物的产率较低；而当氧化剂和催化剂同时存在时，则反应进行的更加充分，产物的产率较好。同样地，反应温度对于产物产率的影响也较大，当反应温度高于60℃时，则产物的产率高于70％，当温度较低时，则产物的产率明显降低。

综上，化合物Ⅰ的制备过程中，氧化体系中同时存在氧化剂和催化剂时，反应温度高于60℃时，反应产物的产率较好，均高于70％。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims

1.一种他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在碱性试剂存在条件下，通过克莱森缩合反应，生成式Ⅱ化合物；然后式Ⅱ化合物在酸催化条件下发生席夫碱反应，制备得到杂质G；

2.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为氢化钠或醇钠；所述克莱森缩合反应在非极性溶剂中进行。

3.根据权利要求2所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述非极性溶剂选自1,2-二甲氧基乙烷、石油醚、二甲苯或甲苯中的一种。

4.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物、邻氨基苯甲酸甲酯和碱性试剂的摩尔比为1:1～3:1～5。

5.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物和邻氨基苯甲酸甲酯在加热回流条件下进行反应；所述加热回流的温度为60～100℃。

6.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述酸为质子酸；所述式Ⅱ化合物和酸的摩尔比为1:0.01～0.5。

7.根据权利要求6所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述质子酸选自冰醋酸、盐酸或硫酸中的一种。

8.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，所述席夫碱反应的温度为25～45℃；

所述席夫碱反应在非极性溶剂中进行；所述非极性溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或1,2-二甲氧基乙烷的一种。

9.根据权利要求1所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，式Ⅰ化合物的制备过程包括：

S3.式2-Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在下，加热回流反应，生成式Ⅰ所述化合物；

10.根据权利要求9所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述酸性条件的pH为2～5；所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:3；反应温度为25～65℃。

11.根据权利要求9所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，步骤S2中，式2-Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1～1:3；所述反应在碱性试剂、缩合剂组合、非质子类有机溶剂的存在下进行；所述碱性试剂选自三乙胺、醇镁或N,N-二异丙基乙胺中的一种；所述缩合剂组合选自EDCI/HOBT或DCC/DMAP中的一种；所述非质子类有机溶剂选自四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜中的一种。

12.根据权利要求9所述他达拉非杂质G的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述催化剂选自二水杨醛缩乙二胺铜、二水杨醛缩乙二胺钴或二水杨醛缩乙二胺铁；所述氧化剂选自过氧化氢、高锰酸钾、次氯酸钠、三氧化铬或叔丁基过氧化氢中的一种；所述加热的温度为30～90℃。