CN1813783A - 一种阿奇霉素微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿奇霉素微丸胶囊，尤其涉及一种阿奇霉素微丸胶囊及其制备方法。一种阿奇霉素微丸胶囊由胶囊外壳和微丸组成，微丸由阿奇霉素以及药用微丸丸芯、粘合剂组成，按重量百分比计每片中含有阿奇霉素占微丸总重量的15％～80％，药用微丸丸芯占微丸总重量的15％～60％，粘合剂占微丸总重量的1％～30％。本发明胶囊具有药物分布于胃肠道迅速，对胃肠道刺激性小，吸收完全均匀，生物利用度高，微丸胶囊外壳无苦味等优点。本发明还提供了一种制得的微丸大小均匀，粒度分布较窄，外形圆整，无粘连，原辅料不受损失，有利于改善操作环境和降低生产成本的阿奇霉素制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿奇霉素微丸胶囊，尤其涉及一种阿奇霉素微丸胶囊及其制备方法。
背景技术
阿奇霉素(Azithromycin，Azi)系由Pliva制药公司首先创制，美国Pfizer制药公司开发上市。阿奇霉素与红霉素在化学结构上和作用机制上具有共同性，但它们的生物学特性却截然不同。阿奇霉素不仅具有对酸稳定、半衰期长，而且感染部位组织及细胞内浓度高、疗效显著，安全性和耐受性好等优点，在临床上应用具有很好的前景。
阿奇霉素通过抑制核糖体50s亚基蛋白质表面而达到抗菌作用。它对多种需氧和厌氧革兰氏阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌。对泌尿生殖系统分离的常见致病菌，如沙眼衣原体及溶解尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性，并且对非典型呼吸道致病菌、肺炎衣原体、肺炎支原体也有抑菌活性。临床分离的空肠弯曲菌对阿奇霉素的敏感性高于红霉素、克拉红霉素。临床分离的幽门螺杆菌对阿奇霉素十分敏感。对于产β内酰胺酶的一些菌株，如产酶金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌等，阿奇霉素均能有效地加以抑制。
由于阿奇霉素在体内组织细胞内浓度可达到3mg/kg以上，远远超过许多致病原的最低抑菌浓度，从而具有杀菌作用。阿奇霉素嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体、肺炎链球菌和沙眼衣原体等呈杀菌作用。
空腹口服阿奇霉素500mg的生物利用度为37％。500mg单剂口服后2.5小时达峰血浓度为0.4～0.45mg/L，多次给药后高峰血药浓度略有上升。0～72小时内的曲线下面积(AUC)为3.39mg/(L.h)。阿奇霉素的血浆蛋白结合率低，血药浓度0.2mg/L时为50％，0.5mg/L时为12％。
阿奇霉素的组织渗透性好，组织浓度为同期血药浓度的10～100倍。单剂500mg口服后12小时至3天，扁桃体、肺、前列腺、女性生殖系组织中的浓度达1～9mg/L，超过呼吸道、泌尿生殖道常见病原菌的最低抑菌浓度。药物在组织中维持时间久，在前列腺、扁桃体中药物t 1/2达2.3天至3.2天。
公开号为CN1116043C的中国发明专利公开了一种阿奇霉素包衣微丸的制备方法，它主要包括将阿奇霉素和高分子肠溶材料溶于有机溶剂中采用溶媒析出法或喷雾干燥法制成阿奇霉素包衣微丸，解决了现有技术中阿奇霉素易与胶囊壳发生交联反应，造成阿奇霉素在体外的溶解度不符合标准的问题，具有制备方法简单、易行，制成的阿奇霉素包衣微丸可加工制作成胶囊、片剂、混悬剂等多种口服制剂，有效提高了阿奇霉素的稳定性等优点。
发明内容
为了解决阿奇霉素药物生物利用度，对肠胃刺激性，以及药物稳定性的问题。本发明的目的是提供一种药物生物利用度高，对肠胃刺激小，药物稳定性好的阿奇霉素微丸胶囊。
本发明的另外的一个目的是解决现有微丸制备中微丸大小不均匀，微丸容易粘连的问题，提供一种制得的微丸大小均匀，粒度分布较窄，外形圆整，无粘连，原辅料不受损失，有利于改善操作环境和降低生产成本的阿奇霉素制备方法。
为了到达第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种阿奇霉素微丸胶囊，由胶囊外壳和微丸组成，微丸由阿奇霉素以及药用微丸丸芯、粘合剂组成，按重量百分比计每片中含有阿奇霉素占微丸总重量的15％～80％，药用微丸丸芯占微丸总重量的15％～60％，粘合剂占微丸总重量的1％～30％。
作为优选，阿奇霉素占微丸总重量的20％～60％，药用微丸丸芯占微丸总重量的30～50％，粘合剂占微丸总重量的2～25％。
作为优选，药用微丸丸芯是选自微晶纤维素丸心、蔗糖丸心，或两者的混合物。
作为优选，粘合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素中的一种或多种。
如上所述的阿奇霉素微丸胶囊的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)、通过将1～30％重量百分比的粘合剂溶解在乙醇溶液中，制备成醇溶液的制微丸液体；
(2)、将15％～80％重量百分比的阿奇霉素加入上述的制微丸液体中，并不断搅拌使其成为均匀混悬液；
(3)、将15％～60％重量百分比的微丸丸芯置于流化床中；
(4)、使用混悬液喷雾于置于流化床中，进行流化床制微丸；
(5)、在制微丸干燥完成后，筛选所得微丸；
(6)、将微丸填充于胶囊外壳得到微丸胶囊。
作为优选，步骤(4)中喷雾的入口空气温度为30～50℃，压力为0.1～0.5兆帕斯卡，蠕动泵的速率为2～30rpm。
作为优选，在步骤(5)的干燥步骤中，干燥温度为40～60℃，干燥时间为60～120分钟。
作为优选，在步骤(5)筛选步骤中，选用16～30目筛。
作为优选，流化床设有粉末回收装置。
本发明的阿奇霉素微丸胶囊的技术效果如下：
1、本发明的阿奇霉素微丸的大小均匀，流动性好，易于处理，如包衣、分剂量、填装胶囊等。
2、可以采用不同释药速率的多种微丸混合，制成可方便调节药物的理想释药速度，避免体内吸收的时滞问题。
3、药物局部刺激性小，因为微丸以单位小丸广泛的分布在胃肠道中释放药物，有效的避免了局部药物浓度过大，降低了药物的刺激性。
4、由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等)。
5、在胃肠道分布面积大，生物利用度高。
6、改善药物稳定性，掩盖不良味道。
7、微丸胶囊可以打开及分剂量服用，更适合老人、儿童和吞咽困难的人群使用。而有一些药物掰开食用，会对胃肠道造成刺激作用，或者掰开后更易被胃液灭活，不利于疾病治疗。
本发明阿奇霉素微丸胶囊采用流化床设备，通过将粘合剂、阿奇霉素醇溶解制成均匀混悬液。然后将微丸丸芯置于流化床侧喷中，侧喷加载药物，开始聚结成均一的球粒，当颗粒大小达到规定要求时，停止喷雾，形成的颗粒直接在流化室内干燥。因微丸处于流化状态，可有效地防止粘连现象。
微丸的制备全过程在密闭环境中进行，边润湿母丸边供粉，产尘少，利于劳动保护；整个操作过程中供粉、喷润湿剂和筛丸均由自动和半自动设备完成，避免了人对药品的污染，同时也降低了操作人员的劳动强度；制得的微丸结实、圆整度好、光洁，操作过程中不断有洁净风鼓入，使湿微丸得到预干燥，既缩短了真空干燥的时间，又大大减少了干燥过程中产生的细粉量，还消灭了结块现象；流化床制备的干微丸堆密度大，保存稳定性好；休止角小，流动性好；填充装量差异小，剂量更准确。这一制备方法降低成本，缩短生产周期，又提高效率。同时，流化床设有粉末回收装置，原辅料不受损失，有利于操作环境的改善和生产成本的降低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。
实施例1：
本发明阿奇霉素微丸胶囊的制备：
阿奇霉素 250g
聚维酮 50g
药用微丸丸芯 200g
制成 1000粒
1、含药微丸的制备：
取50克的聚维酮，用400ml乙醇溶解，制成聚维酮乙醇溶液作为粘合剂。将处方量的阿奇霉素加入上述粘合剂中，并不断搅拌使其成为均匀混悬液；
称取处方量的药用微丸丸芯置于流化床侧喷中，预热5分钟后，侧喷加载药物，喷雾的入口空气温度为40℃，压力为0.3兆帕斯卡，蠕动泵的速率为7rpm。直至均匀混悬液全部加载完毕；筛取30目微丸，置于流化床中，50℃干燥2小时。
2、微丸胶囊制备
将微丸填充于零号微丸胶囊中制成微丸胶囊。
实施例2：
阿奇霉素微丸胶囊的制备：
阿奇霉素 100g
羟丙基甲基纤维素 100g
药用微丸丸芯 200g
制成 1000粒
1、含药微丸的制备：
取100克的羟丙基甲基纤维素，用400ml乙醇溶解，制成羟丙基甲基纤维素乙醇溶液作为粘合剂。将处方量的阿奇霉素加入上述粘合剂中，并不断搅拌使其成为均匀混悬液；
称取处方量的药用微丸丸芯置于流化床侧喷中，预热5分钟后，侧喷加载药物，喷雾的入口空气温度为30℃，压力为0.5兆帕斯卡，蠕动泵的速率为30rpm。直至均匀混悬液全部加载完毕；筛取30目微丸，置于流化床中，50℃干燥1小时。
2、微丸胶囊制备
将微丸填充于零号微丸胶囊中制成微丸胶囊。
实施例3：
本发明阿奇霉素微丸胶囊的制备：
阿奇霉素 125g
羧甲基纤维素钠 75g
药用微丸丸芯 200g
制成 1000粒
1、含药微丸的制备：
取75克的羧甲基纤维素钠，用400ml乙醇溶解，制成羧甲基纤维素钠乙醇溶液作为粘合剂。将处方量的阿奇霉素加入上述粘合剂中，并不断搅拌使其成为均匀混悬液；
称取处方量的药用微丸丸芯置于流化床侧喷中，预热5分钟后，侧喷加载药物，喷雾的入口空气温度为50℃，压力为0.1兆帕斯卡，蠕动泵的速率为20rpm。直至均匀混悬液全部加载完毕；筛取30目微丸，置于流化床中，50℃干燥2小时。
2、微丸胶囊制备
将微丸填充于零号微丸胶囊中制成微丸胶囊。
实施例4：
本发明阿奇霉素微丸胶囊的制备：
阿奇霉素 500g
聚维酮 100g
药用微丸丸芯 400g
制成 1000粒
1、含药微丸的制备：
取100克的聚维酮，用800ml乙醇溶解，制成聚维酮乙醇溶液作为粘合剂。将处方量的阿奇霉素加入上述粘合剂中，并不断搅拌使其成为均匀混悬液；
称取处方量的药用微丸丸芯置于流化床侧喷中，预热5分钟后，侧喷加载药物，喷雾的入口空气温度为50℃，压力为0.1兆帕斯卡，蠕动泵的速率为20rpm。直至均匀混悬液全部加载完毕；筛取16目微丸，置于流化床中，50℃干燥2小时。
2、微丸胶囊制备
将微丸填充于零号微丸胶囊中制成微丸胶囊。
实施例5
药物在光照、高温、高湿条件下，第10天测得的相关数据：性状、含量、有关物质、溶出度等。
实施例1初步稳定性试验
| 性状 | 含量％ | 有关物质％ | 溶出度％ | ||
| 第0天 | 类白色微丸 | 99.81 | 符合规定 | 99.77 | |
| 光照 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.71 | 符合规定 | 94.68 |
| 包装 | 类白色微丸 | 99.23 | 符合规定 | 95.26 | |
| 高温 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.61 | 符合规定 | 96.06 |
| 包装 | 类白色微丸 | 99.22 | 符合规定 | 95.49 | |
| 高湿 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.08 | 符合规定 | 94.44 |
| 包装 | 类白色微丸 | 98.56 | 符合规定 | 95.68 | |
实施例2初步稳定性试验
| 性状 | 含量％ | 有关物质％ | 溶出度％ | ||
| 第0天 | 类白色微丸 | 99.75 | 符合规定 | 99.69 | |
| 光照 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.45 | 符合规定 | 94.50 |
| 包装 | 类白色微丸 | 99.33 | 符合规定 | 95.21 | |
| 高温 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.51 | 符合规定 | 95.63 |
| 包装 | 类白色微丸 | 99.34 | 符合规定 | 94.71 | |
| 高湿 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.32 | 符合规定 | 95.12 |
| 包装 | 类白色微丸 | 98.45 | 符合规定 | 95.33 | |
实施例3初步稳定性试验
| 性状 | 含量％ | 有关物质％ | 溶出度％ | ||
| 第0天 | 类白色微丸 | 99.79 | 符合规定 | 99.58 | |
| 光照 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.53 | 符合规定 | 95.23 |
| 包装 | 类白色微丸 | 99.42 | 符合规定 | 95.51 | |
| 高温 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.44 | 符合规定 | 95.88 |
| 包装 | 类白色微丸 | 99.53 | 符合规定 | 95.61 | |
| 高湿 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.60 | 符合规定 | 95.01 |
| 包装 | 类白色微丸 | 98.25 | 符合规定 | 95.54 | |
实施例4初步稳定性试验
| 性状 | 含量％ | 有关物质％ | 溶出度％ | ||
| 第0天 | 类白色微丸 | 99.85 | 符合规定 | 99.66 | |
| 光照 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.75 | 符合规定 | 94.53 |
| 包装 | 类白色微丸 | 99.31 | 符合规定 | 95.52 | |
| 高温 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.51 | 符合规定 | 96.17 |
| 包装 | 类白色微丸 | 99.12 | 符合规定 | 95.39 | |
| 高湿 | 裸露 | 类白色微丸 | 99.17 | 符合规定 | 94.54 |
| 包装 | 类白色微丸 | 98.61 | 符合规定 | 95.47 |
实施例5
本发明阿奇霉素微丸胶囊在各时间点的溶出度
| 时间min | 溶出度测定结果(％) | |||
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| 5 | 50.08 | 51.56 | 51.98 | 51.40 |
| 8 | 93.91 | 92.87 | 93.50 | 93.09 |
| 10 | 95.97 | 95.49 | 95.83 | 95.87 |
| 12 | 100.51 | 99.87 | 102.20 | 100.63 |
| 15 | 99.71 | 100.91 | 102.86 | 99.84 |
| 30 | 99.16 | 99.87 | 100.71 | 101.24 |
| 45 | 98.57 | 98.72 | 100.82 | 98.36 |
| 50 | 98.48 | 98.51 | 100.14 | 98.98 |
Claims (9)
1.一种阿奇霉素微丸胶囊，由胶囊外壳和微丸组成，其特征在于微丸由阿奇霉素以及药用微丸丸芯、粘合剂组成，按重量百分比计每粒中含有阿奇霉素占微丸总重量的15％～80％，药用微丸丸芯占微丸总重量的15％～60％，粘合剂占微丸总重量的1％～30％。
2.如权利要求1所述的一种阿奇霉素微丸胶囊，其特征在于阿奇霉素占微丸总重量的20％～60％，药用微丸丸芯占微丸总重量的30～50％，粘合剂占微丸总重量的2～25％。
3.如权利要求1或2所述的一种阿奇霉素微丸胶囊，其特征在于药用微丸丸芯是选自微晶纤维素丸心、蔗糖丸心，或两者的混合物。
4.如权利要求1或2所述的一种阿奇霉素微丸胶囊，其特征在于粘合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的阿奇霉素微丸胶囊的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)、通过将1～30％重量百分比的粘合剂溶解在乙醇溶液中，制备成醇溶液的制微丸液体；
(2)、将15％～80％重量百分比的阿奇霉素加入上述的制微丸液体中，并不断搅拌使其成为均匀混悬液；
(3)、将15％～60％重量百分比的微丸丸芯置于流化床中；
(4)、使用混悬液喷雾于置于流化床中，进行流化床制微丸；
(5)、在制微丸干燥完成后，筛选所得微丸；
(6)、将微丸填充于胶囊外壳得到微丸胶囊。
6.如据权利要求5所述的阿奇霉素微丸胶囊的制备方法，其特征在于步骤(4)中喷雾的入口空气温度为30～50℃，压力为0.1～0.5兆帕斯卡，蠕动泵的速率为2～30rpm。
7.如据权利要求5所述的阿奇霉素微丸胶囊的制备方法，其特征在于在步骤(5)的干燥步骤中，干燥温度为40～60℃，干燥时间为60～120分钟。
8.如据权利要求5所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于在步骤(5)筛选步骤中，选用16～30目筛。
9.如据权利要求5所述的阿奇霉素胶囊的制备方法，其特征在于流化床设有粉末回收装置。
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