CN114591260A - 一种莫沙必利有机酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种莫沙必利有机酸盐及其制备方法,本发明提供的莫沙必利有机酸盐是由莫沙必利与5‑磺基水杨酸或者氨基磺酸形成,具体为莫沙必利5‑磺基水杨酸盐的甲醇合物、莫沙必利氨基磺酸三水合物,本发明提供的莫沙必利有机酸盐具有较高的溶解度和良好的稳定性,有助于改善生物利用度,对莫沙必利制剂的优化和开发具有重要价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种莫沙必利有机酸盐及其制备方法。
背景技术
莫沙必利(Mosapride)商品名为Gasmotin@且化学名称是(+/-)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[4-氟苄基)-吗啉-2-基甲基]苯甲酰胺柠檬酸盐二水合物。以品牌销售,适用于胃肠道症状与慢性胃炎有关(胃灼热,恶心/呕吐)。莫沙必利刺激胃肠神经丛中的血清素5-HT4受体,这增加乙酰胆碱的释放,从而增强胃肠运动和胃排空。
莫沙必利目前已获批准,用于治疗与慢性胃炎相关的胃肠症状,包括胃灼热、恶心、呕吐和胃食管反流病(GERD)。莫沙必利也正处在用于胃肠倾倒综合征或胃切除术后综合征治疗的IⅡ期临床试验中。已使用莫沙必利开始其它临床研究,用于治疗患有帕金森病(Parkinson's disease)的患者的便秘;治疗患有2型糖尿病的患者以改进胰岛素作用;治疗患有胃轻瘫的患者;和治疗患有鸦片剂(opiate)诱发的呼吸抑制的患者。
目前有关莫沙必利的晶型报道较少,现有技术所公开的晶型包括专利JP2011225491A报道的莫沙必利乙醇溶剂合物,专利KR20090044694A报道的莫沙必利一水合物晶型及专利WO2011107903A1报道的柠檬酸二水合物,其在pH1.0的盐酸溶液中溶解度较小,在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题。
对于莫沙必利稳定性的研究,《HPLC法测定枸橼酸莫沙必利的稳定性》临床合理用药2015年8月第8卷第8A期,报道了莫沙必利固体在4500Lx光照下10天后无明显降解,在高温3h、氧化5h下主峰会降低了10.0%左右,但是并未公开具体杂质结构。
专利CN111505154A公开了一种枸橼酸莫沙必利及其制剂中五种关键杂质的检测方法,
五种杂质的具体结构为:
其中,杂质A是莫沙必利合成的中间体,也是降解产物,降解途径为莫沙必利水解产生;杂质B为莫沙必利的脱氟产物,是原料药莫沙必利合成过程中产生的副产物;杂质C为莫沙必利的降解产物,在加热或光照或酸性条件下产生;杂质D为莫沙必利和枸橼酸的缩合产物,在加热条件下产生;杂质E为莫沙必利的氧化产物,在光照或氧化条件下产生。
发明内容
鉴于以上缺点,本发明提供一种高纯度溶解度高的莫沙必利有机酸盐,为莫沙必利在药物应用方面提供更好的依据,从而更高效的发挥莫沙必利的药用价值。
本发明内容如下:
一种莫沙必利有机酸盐,所述莫沙必利有机酸盐是由莫沙必利与有机酸形成,其中,所述有机酸选自5-磺基水杨酸或者氨基磺酸。
莫沙必利与5-磺基水杨酸形成的盐:
在一个实施方案中,所述莫沙必利有机酸盐还可以与甲醇结合,本发明涉及一种莫沙必利5-磺基水杨酸盐,具体为莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物,其中,莫沙必利、5-磺基水杨酸和甲醇的摩尔比为2:2:1。
优选地,莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物可以被表征为具有以下物理特征中的一种或几种:
(a)具有包括6.42±0.2°,9.21±0.2°,11.70±0.2°,13.21±0.2°的2θ处的X射线衍峰;优选地,具有包括6.42±0.2°,9.21±0.2°,11.70±0.2°,13.21±0.2°,13.60±0.2°,14.49±0.2°,16.40±0.2°,17.45±0.2°,18.52±0.2°,19.41±0.2°,20.73±0.2°,23.74±0.2°的2θ处的X射线衍峰;进一步优选地,具有包括6.42±0.2°,7.31±0.2°,9.21±0.2°,11.70±0.2°,13.21±0.2°,13.60±0.2°,14.49±0.2°,16.40±0.2°,16.83±0.2°,17.45±0.2°,18.30±0.2°,18.52±0.2°,19.41±0.2°,20.73±0.2°,21.70±0.2°,22.20±0.2°,23.74±0.2°,24.63±0.2°,25.72±0.2°的2θ处的X射线衍峰;更加优选地,具有如图1所示的X射线衍图谱;
(c)DSC检测谱图显示具有一个吸热峰,温度范围是263.27~289.28℃的吸热峰,其峰值为266.68℃。
莫沙必利与氨基磺酸形成的盐:
在一个实施例方案中,所述莫沙必利有机酸盐还可以与水结合,本发明涉及一种莫沙必利氨基磺酸盐,具体为莫沙必利氨基磺酸三水合物,其中,莫沙必利、氨基磺酸和水的摩尔比为1:1:3。
莫沙必利氨基磺酸三水合物可以被表征为具有以下物理特征中的一种或多种:
(a)具有包括6.89±0.2°,7.27±0.2°,8.32±0.2°,8.63±0.2°,11.19±0.2°,17.29±0.2°,21.81±0.2°,25.69±0.2°的2θ处的X射线衍峰;优选地,具有包括6.89±0.2°,7.27±0.2°,8.32±0.2°,8.63±0.2°,10.71±0.2°,10.89±0.2°,11.19±0.2°,11.55±0.2°,12.34±0.2°,16.79±0.2°,17.29±0.2°,19.22±0.2°,21.81±0.2°,23.18±0.2°,24.11±0.2°,24.55±0.2°,25.12±0.2°,26.42±0.2°,25.69±0.2°,29.54±0.2°,31.66±0.2°,32.79±0.2°的2θ处的X射线衍峰;更加优选地,具有如图5所示的X射线衍图谱;
(c)DSC检测谱图显示具有两个吸热峰,温度范围分别是61.48~133.84℃、200.65~221.17℃。
莫沙必利有机酸盐的制备和表征:
莫沙必利可以通过市售获得或者按照现有技术公开的合成方法制备。
可以用于制备莫沙必利有机酸盐的方法描述在实施例1-10中,其中,实施例1-5描述了莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的制备方法,实施例6-10描述了莫沙必利氨基磺酸三水合物的制备方法。
进行了多种试验以便在物理上表征莫沙必利有机酸盐,包括X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)。用于检验莫沙必利有机酸盐溶解度的方法描述在验证实施例1中、用于检验莫沙必利有机酸盐稳定性的方法描述在验证实施例2中。
莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物:
莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如,快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、研磨法、溶剂和抗溶剂添加)。实施例1-5总结了一种制备莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的方法,具体包括以下过程:将莫沙必利和5-磺基水杨酸置于溶剂A中,加热溶解,溶液澄清后,降温析晶,过滤干燥得莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物。
优选地,所述溶剂A为甲醇与溶剂B的混合溶剂。
优选地,所述溶剂B选自丙酮、乙醇、乙腈中的至少一种。
进一步优选地,所述溶剂B为乙醇和丙酮的混合溶剂。
优选的,所述溶剂A中,甲醇的体积分数为20~50%。
优选地,所述溶解加热的温度为56~64℃
优选地,所述莫沙必利与有机酸的投料摩尔比为1:1.1~1.3。
优选地,所述降温析晶的温度为1~10℃,进一步优选为6~9℃。
优选地,所述莫沙必利和溶剂A的质量体积比为10~25:1,其中质量以mg计,体积以mL计。
优选地,所述降温析晶的时间为30~60小时。
优选地,所述干燥的温度为55~65℃。
优选地,所述干燥的时间为12~20小时。
表1莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的特征性XRPD峰(CuKα)
上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物。
图4是莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的DSC/TGA图,TGA分析表明,在温度范围263.27~289.28℃处,莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物表现出一个较大重量损失,显示该共晶有一个吸热峰,其峰值为266.68℃。
莫沙必利氨基磺酸三水合物:
莫沙必利氨基磺酸三水合物可以通过在多晶型物筛选过程中所使用的多种溶剂和在各种结晶条件下结晶来制备(例如,快和慢的蒸发、饱和溶液的冷却、研磨法、溶剂和抗溶剂添加)。实施例6-10总结了一种制备莫沙必利氨基磺酸三水合物的方法,具体包括以下过程:将莫沙必利和氨基磺酸置于溶剂A中,加热溶解,溶液澄清后,降温析晶,过滤干燥得莫沙必利氨基磺酸三水合物。
优选地,所述溶剂A为水与有机溶剂C的混合。
优选地,有机溶剂C选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈的一种或者至少两种以上的混合溶剂。
优选地,所述溶剂A中水的体积分数为5~15%。
优选地,所述溶解加热的温度为56~64℃
优选地,所述莫沙必利与有机酸的投料摩尔比为1:1.1~1.3。
优选地,所述降温析晶的温度为1~10℃,进一步优选为6~9℃。
优选地,所述莫沙必利和溶剂A的质量体积比为10~25:1,其中质量以mg计,体积以mL计。
优选地,所述降温析晶的时间为30~60小时。
优选地,所述干燥的温度为55~65℃。
优选地,所述干燥的时间为12~20小时。
表2莫沙必利氨基磺酸三水合物的特征性XRPD峰(CuKα)
上述的XRPD峰位置的集合或其子集可用于鉴定莫沙必利氨基磺酸三水合物。
图8是莫沙必利氨基磺酸三水合物的DSC/TGA图,TGA分析表明,在温度范围61.48~133.84℃、200.65~221.17℃处,莫沙必利氨基磺酸三水合物表现出两个较大重量损失,显示该晶体有两个吸热峰,其峰值分别为93.88℃、210.21℃。
莫沙必利有机酸盐结构的确认:
本发明提供的莫沙必利有机酸盐,对其进行X-射线单晶衍测试分析。本发明所涉及的X-射线单晶衍仪器及测试条件为:理学射线单晶衍仪器及测试条件为:理学XtaLABSynergy X-射线单晶衍射仪,测试温度293(2)K,用CuKa辐射,以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构,差值傅里叶法找出全部非氢原子,所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到,采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物所得晶体学数据见表3,其晶体学参数是:三斜晶系,空间群为P-1;晶胞参数为: α=90.7014(13)°,β=93.5995(15)°,γ=98.1085(13)°,晶胞体积
表3莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的主要晶体学数据
本发明制备的莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的ORTEP图表明两分子的莫沙必利结合了两分子5-磺基水杨酸和一分子甲醇,如图2所示;莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的氢键图表明莫沙必利和5-磺基水杨酸通过分子间氢键,连接成三维立体结构,如图3所示。
测试及解析本发明制备的莫沙必利氨基磺酸三水合物所得晶体学数据见表4,其晶体学参数是:三斜晶系,空间群为P-1;晶胞参数为: α=85.8270(10)°,β=80.2660(10)°,γ=81.1930(10)°,晶胞体积
表4莫沙必利氨基磺酸三水合物的主要晶体学数据
本发明制备的莫沙必利氨基磺酸三水合物的ORTEP图表明一分子的莫沙必利结合了一分子氨基磺酸和三分子水,如图6所示;莫沙必利氨基磺酸三水合物的氢键图表明莫沙必利和氨基磺酸及水通过分子间氢键,连接成三维立体结构,如图7所示。
本发明所述方法制备的莫沙必利有机酸盐相对于目前报道的莫沙必利晶型具有以下优势:
(1)溶解度高,莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物在水中和pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶解度可分别达到0.68mg/mL、0.67mg/mL,而枸橼酸莫沙必利二水合物在水中和pH6.8的磷酸盐缓冲液中几乎不溶。
(2)稳定性好,莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物在高温环境中稳性较好,产生的杂质C和杂质D的量较少。
附图说明
图1:莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的甲醇合物X射线粉末衍射图谱;
图2:莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的ORTEP图;
图3:莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的氢键图;
图4:莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的DSC/TGA图;
图5:莫沙必利氨基磺酸三水合物的X射线粉末衍射图谱;
图6:莫沙必利氨基磺酸三水合物的ORTEP图;
图7:莫沙必利氨基磺酸三水合物的氢键图;
图8:莫沙必利氨基磺酸三水合物的DSC/TGA图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制。所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物的制备:
本发明所使用的5-磺基水杨酸为带两分子结晶水的5-磺基水杨酸,其分子量为254.21。
实施例1
将莫沙必利2.5g和5-磺基水杨酸1.8g溶于120mL混合溶剂(40mL甲醇、40mL丙酮和40mL乙醇)中,加热到60℃,溶解后,过滤,控温6~9℃析晶45小时,过滤,用甲醇淋洗滤饼,将滤饼在60℃下烘干15h,得3.62g莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物。收率93.50%,纯度99.97%。
实施例2
将莫沙必利2.5g和5-磺基水杨酸1.65g溶于160mL混合溶剂(32mL甲醇、50mL丙酮和78mL乙醇),加热至56℃,溶解后,过滤,控温1~5℃析晶30小时,过滤,用甲醇淋洗滤饼,将滤饼在50℃下烘干12h,得3.59g莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物。收率92.62%,纯度99.95%。
实施例3
将莫沙必利2.5g和5-磺基水杨酸1.95g溶于250mL混合溶剂(125mL甲醇、80mL丙酮和45mL乙醇),加热至64℃,溶解后,过滤,控温6~9℃析晶60小时,过滤,用甲醇淋洗滤饼,将滤饼在55℃下烘干20h,得3.58g莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物。收率92.41%,纯度99.93%。
实施例4
将莫沙必利2.5g和5-磺基水杨酸1.65g溶于100mL混合溶剂(15mL甲醇、45mL乙醇和40mL乙腈)中,加热至70℃,溶解后,过滤,控温-1~-5℃析晶35小时,过滤,用甲醇淋洗滤饼,将滤饼在70℃下烘干12h,得3.45g莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物。收率89.10%,纯度99.68%。
实施例5
将莫沙必利2.5g和5-磺基水杨酸1.5g溶于100mL混合溶剂(60mL甲醇和40mL丙酮)中,加热至50℃,溶解后,过滤,控温10~15℃析晶25小时,过滤,用乙醇淋洗滤饼,将滤饼在65℃下烘干12h,得3.34g莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物,收率86.15%,纯度99.52%。
莫沙必利氨基磺酸三水合物的制备:
实施例6
将莫沙必利2.5g和氨基磺酸0.69g溶于132mL混合溶剂(80mL丙酮、40mL乙醇和12mL水)中,加热至60℃,溶解后,过滤,控温6~9℃析晶45小时,过滤,用乙醇淋洗滤饼,将滤饼在60℃下烘干15h,得3.12g莫沙必利氨基磺酸三水合物。收率92.25%,纯度99.92%。
实施例7
将莫沙必利2.5g和氨基磺酸0.63g溶于165mL混合溶剂(60mL丙酮、80mL乙醇和25mL水),加热至56℃,溶解后,过滤,控温1~5℃析晶30小时,过滤,用乙醇淋洗滤饼,将滤饼在50℃下烘干12h,得3.06g莫沙必利氨基磺酸三水合物。收率90.36%,纯度99.89%。
实施例8
将莫沙必利2.5g和氨基磺酸0.75g溶于250mL混合溶剂(137mL丙酮、100mL乙醇和13mL水),加热至64℃,溶解后,过滤,控温6~9℃析晶60小时,过滤,用乙醇淋洗滤饼,将滤饼在55℃下烘干20h,得3.04g莫沙必利氨基磺酸三水合物。收率89.85%,纯度99.81%。
实施例9
将莫沙必利2.5g和氨基磺酸0.63g溶于100mL混合溶剂(60mL乙醇、20mL乙腈和20mL水)中,加热至70℃,溶解后,过滤,控温-1~-5℃析晶35小时,过滤,用乙醇淋洗滤饼,将滤饼在70℃下烘干12h,得2.90g莫沙必利氨基磺酸三水合物。收率85.66%,纯度99.64%。
实施例10
将莫沙必利2.5g和氨基磺酸0.57g溶于120mL混合溶剂(50mL甲醇、65mL丙酮和5mL水)中,加热至50℃,溶解后,过滤,控温10~15℃析晶25小时,过滤,用乙醇淋洗滤饼,将滤饼在65℃下烘干12h,得2.82g莫沙必利氨基磺酸三水合物,收率83.53%,纯度99.31%。
验证实施例1、溶解度试验
参照药典的方法,为节约物料,同比例缩小用量。分别配制成pH=6.8的磷酸盐缓冲液和水,分别取实施例1制备的适量莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物、实施例6制备的适量莫沙必利氨基磺酸三水合物、按照WO2011107903A1公开的方法制备的枸橼酸莫沙必利二水合物依次放入有pH=6.8磷酸盐缓冲液和水的具塞试管内,将样品放入水浴恒温振荡器中,于37℃,200r/min条件下平衡24h,取样,0.45μm微孔滤膜过滤,取续滤液,用水稀释至线性范围,以水溶液为空白溶液,在波长274nm测定吸光度,至吸光度不再发生变化为止。试验结果见表5。
表5莫沙必利有机酸盐的溶解度
本发明实施例中所制备的莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物和莫沙必利氨基磺酸三水合物的溶解度均远高于枸橼酸莫沙必利二水合物的溶解度。
验证实施例2、莫沙必利有机酸盐的高温稳定性试验
分别取莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物、莫沙必利氨基磺酸三水合物、枸橼酸莫沙必利二水合物各约10mg,置10ml量瓶中,于105℃的烘箱中放置1h,取出,放冷,用甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,离心,取上清液作为供试溶液,取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,纯度检测用HPLC法,可以参照中国药典2015版第二部附录VD的方法,结果见表6。
表6莫沙必利有机酸盐的高温稳定性试验结果
备注:/表示未检测出
结论:莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物经过1小时105℃高温稳定性试验后纯度稍有降低,为98.93%,杂质C为0.26%、杂质D为0.53%;莫沙必利氨基磺酸三水合物经过1小时高温稳定性试验后纯度降低至94.16%,杂质D明显增多至3.12%,枸橼酸莫沙必利二水合物经过1小时高温稳定性试验后纯度降低至93.76%,杂质D明显增多,为3.27%。
Claims (10)
1.一种莫沙必利有机酸盐,其特征在于,所述莫沙必利有机酸盐是由莫沙必利与有机酸形成,其中,所述有机酸选自5-磺基水杨酸或者氨基磺酸。
2.如权利要求1所述的莫沙必利有机酸盐,其特征在于,所述莫沙必利有机酸盐为莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.42±0.2°,9.21±0.2°,11.70±0.2°,13.21±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的莫沙必利有机酸盐,其特征在于,所述莫沙必利5-磺基水杨酸盐的甲醇合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.42±0.2°,9.21±0.2°,11.70±0.2°,13.21±0.2°,13.60±0.2°,14.49±0.2°,16.40±0.2°,17.45±0.2°,18.52±0.2°,19.41±0.2°,20.73±0.2°,23.74±0.2°处有特征峰,优选地,具有如图1所示的X射线衍射图谱。
4.如权利要求1所述的莫沙必利有机酸盐,其特征在于,所述莫沙必利有机酸盐为莫沙必利氨基磺酸三水合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.89±0.2°,7.27±0.2°,8.32±0.2°,8.63±0.2°,11.19±0.2°,17.29±0.2°,21.81±0.2°,25.69±0.2°处有特征峰。
5.如权利要求4所述的莫沙必利有机酸盐,其特征在于,所述莫沙必利氨基磺酸三水合物,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱在6.89±0.2°,7.27±0.2°,8.32±0.2°,8.63±0.2°,10.71±0.2°,10.89±0.2°,11.19±0.2°,11.55±0.2°,12.34±0.2°,16.79±0.2°,17.29±0.2°,19.22±0.2°,21.81±0.2°,23.18±0.2°,24.11±0.2°,24.55±0.2°,25.12±0.2°,26.42±0.2°,25.69±0.2°,29.54±0.2°,31.66±0.2°,32.79±0.2°处有特征峰,优选地,具有如图5所示的X射线衍射图谱。
6.一种权利要求1所述的莫沙必利有机酸盐的制备方法,其特征在于,具体制备步骤包括:将莫沙必利和有机酸置于溶剂A中,加热溶解,溶液澄清后,降温析晶,过滤干燥得莫沙必利有机酸盐。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述溶解加热的温度为56~64℃。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述莫沙必利与有机酸的投料摩尔比为1:1.1~1.3。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述降温析晶的温度为1~10℃。
10.权利要求1~5中任一项所述的莫沙必利有机酸盐作为活性成分用于制备治疗功能性消化不良胃病药物的应用。
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