CZ423099A3 - Soli aromatických sulfonových kyselin - Google Patents

Abstract

Sůltrans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetra-hydro-2-methyl-lHdibenz[2,3 :6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu, látky vykazující tlumící aktivitu vůči centrální nervové soustavě (CNS), a činidla vytvářejícího sůl, kterýje aromatická sulfonová kyselina. Předložená sůl, s výhodou besylát, má výhodné vlastnosti. Vykazuje požadovanou nerozpustnost a krystaličnost k tomu, aby se hodila pro použití v depotních injekčních přípravcích.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká solí sloučeniny trans-5-chloro-2,3,3a,12b - tetrahydro - 2 - methyl-lH-dibenz[2,3: 6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu a činidla vytvářejícího sůl.

Dosavadní stav techniky

Takové soli jsou známé. Tak například maleát výše uvedené sloučeniny (označovaný Org 5222), stejně jako způsob jeho výroby, byly popsány v patentu US 4 145 434, jehož popis je zde zahrnut jako reference.

Je popsáno, že tato sloučenina vykazuje tlumící aktivitu vůči centrální nervové soustavě (CNS) a antihistaminovou a antiserotoninovou aktivitu.

Farmakologický profil trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-ΙΗ-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu, j eho kinetika a metabolismus, stejně jako první studie bezpečnosti a účinnosti, prováděné na lidských dobrovolnících a u schizofrenních pacientů, byly shrnuty De Boerem a spoluautory (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). Bylo zjištěno, že sloučenina Org 5222, což je trans-5-chloro-2,3,3a,12btetrahydro-2-methyl-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrol(Z) -2-butendioát (1:1) je velmi účinný dopaminový a serotoninový antagonista a antihistaminikum s možnou antipsychotickou aktivitou.

• · · ·

Z hlediska použití sloučeniny je pro ni žádoucí začlenění do farmaceutických prostředků všech typů a zejména do takových, které jsou výhodné pokud jde o podávání pacientům, trpícím mentálními poruchami. Vzhledem k různé povaze jejich onemocnění tito pacienti často odmítají brát své léky nebo si je prostě zapomenou vzít, například v důsledku apatie. Je tedy velice žádoucí, aby sloučeniny, jako je tato výše uvedená, byly podávány ve formě depotního přípravku, tj . farmaceutického prostředku, obsahujícího dostatečnou dávku léku pro delší časové období, například několika týdnů, který bude díky trvalému uvolňování zajišťovat požadovaný účinek na centrální nervový systém.

Známé sloučeniny se však příliš nehodí pro použití v takových depotních přípravcích. Hlavním požadavkem pro takové použití je, aby sloučenina byla krystalická (jinak bude sloučenina metastabilní, vzhledem k čemuž nebude možné předpovědět množství biologicky žádoucí sloučeniny v určitém časovém okamžiku), a aby měla malou rozpustnost ve vodě.

Druhý z požadavků je důležitý pro dosažení požadované úrovně stálého uvolňování sloučeniny. Maleát, tj . (Z)-2-butendioát Org 5222, který je krystalický, má například rozpustnost 3 mg/ml (při 21°C) , což znamená, že také vyšší dávky, zamýšlené pro řízené stálé uvolňování, budou do pacientovy krve uvolňovány okamžitě. Volná base (Org 33254) má poměrně nízkou rozpustnost, menší než 0,1 mg/ml, je ale nestálá. Pamoát (Org 33388) je amorfní, hemipamoát (Org 39058) je směsí amorfního a krystalického materiálu. Déle je pak žádoucí, aby bod tání nebyl příliš nízký (s výhodou nad 80°C) a to může vést při výrobě tablet či granulí k problémům indukovaným teplotou.

• ·

V oboru bylo dlouhou dobu uznáváno, že neexistuje spolehlivý způsob, jak předpovědět vliv určitého druhu soli na chování mateřské sloučeniny, viz např. J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977. Činidla vytvářející soli jsou tedy obecně vybírána empiricky a rovněž v pozdější literatuře, např. v Int. Journal of Pharmaceutics 33, 201-217, 1986, se uznává, že zvláště pro vlastnosti jako je hydroskopičnost, stálost a rozpustnost, je obtížné činidlo pro vytvoření soli vybrat předem.

Totéž platí i pro předkládané sloučeniny, tím spíše, že je vyžadována rovněž krystaličnost. Z toho důvodu je předmětem předkládaného vynálezu zvolení činidla pro vytvoření soli výše uvedené sloučeniny, které povede k tomu, aby bylo toto léčivo v zásadě vodou nerozpustné a krystalické.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu je zvoleným činidlem, vytvářejícím sůl, aromatická kyselina sulfonová.

I když v principu je vhodná jakákoli přijatelná aromatická sulfonová kyselina, některé aromatické částice jsou jasně upřednostňovány. Aromatickou částicí tedy může být s výhodou ten typ, který má jeden fenylový kruh. Upřednostňovanými kyselinami tohoto typu jsou benzensulfonová kyselina a toluensulfonová kyselina, upřednostňovanými solemi podle vynálezu jsou besylát a tosylát. Jinou možností je, že pro aromatickou částici může být výhodné být nesubstituovanou částicí (nehledě samozřejmě na skupinu sulfonové kyseliny). V tomto ohledu není upřednostňovanou solí podle vynálezu pouze besylát, ale vhodným kandidátem na kyselinu je také kyselina • · · ·

naftalensulfonová, poskytující odpovídající nafsylát. Ovšem nejupřednostňovanější solí podle vynálezu je besylát.

Soli podle předkládaného vynálezu mohou být připravovány analogicky solím, popsaným v patentu US 4145 434. Odkaz na přípravu sloučeniny trans-5-chloro-2,3,3a,12b - tetrahydro 2-methyl-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu je dán v uvedeném dokumentu. Pro získání požadované soli může být uvedená sloučenina rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol a poté smíchána s roztokem vhodné aromatické sulfonové kyseliny, s výhodou ve stejném rozpouštědle, nebo v rozpouštědle mísitelném s rozpouštědlem uvedené sloučeniny. Směs pak může být ponechána stát po dostatečnou dobu k tomu, aby odpovídající sůl podle vynálezu vykrystalizovala (což nastává spontáně). Pokud je to žádoucí, mohou získané krystaly dále projít kroky běžného promytí a vysušení a/nebo vyčištění, např. jednoduchou rekrystalizací a následným vysušením.

Tak jako známé maleáty, jsou i prostředky podle vynálezu vhodné k léčbě savců, včetně lidí, trpících všemi nemocemi, citlivě reagujícími na léčbu trans-5-chloro-2,3,3a,12btetrahydro-2-methyl-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolem. Taková onemocnění zahrnují duševní poruchy, jako je napětí, podráždění, úzkost, psychóza a schizofrenie. Prostředky mohou být použity také v případě onemocnění, vztahujících se k antidopaminu, antihistaminu a antiserotoninu.

Sole podle předkládaného vynálezu mají proto užitek jako lék per se, samy o sobě, a mohou být podávány v jakékoli formě, i když, jak je popsáno ve WO 95/23600, perorální (ústní) podání může vést ke kardiotoxickým vedlejším účinkům. Přednost se tedy dává jiým formám podávání, například podkožnímu podávání, injikací, nebo pomocí farmaceutických prostředků vkládaných pod jazyk či do líce, jak je popsáno ve

WO 95/23600.

Všechny z těchto jednoduchých dávkovačích forem farmaceutických prostředků, obsahujících sůl podle předkládaného vynálezu, zahrnují jednu dávkovači jednotku trans - 5 - chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-lH-dibenz - [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu jako aktivní složky. Dávkovači jednotka může obsahovat 0,005 mg až 15 mg aktivní složky. S výhodou pak dávkovači jednotka obsahuje 0,03 až 0,50 mg trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-lHdibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu. Použit může být jakýkoli vhodný, farmaceuticky přijatelný nosič a přidány mohou být farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Všechny tyto farmaceuticky přijatelné pomocné látky jako nosičové materiály a přídavné látky jsou odborníkům v oboru známé a nevyžadují zde vysvětlení.

Přednost se dává tomu, a je to možné pouze jako výsledek předkládaného vynálezu, aby sůl byla podávána pomocí depotní injekce, tj . v dávce vyšší než je jedna dávkovači jednotka. Typické dávky takových přípravků zahrnují 10 až 40 mg aktivní složky. Depotní přípravky podle předkládaného vynálezu mohou ve své nej jednodušší formě zahrnovat vodu jako nosič, přičemž nižší rozpustnost sole ve vodě ji samozřejmě předurčuje k tomu, aby byla s výhodou spíše dispergována než rozpuštěna. K usnadnění vzniku stálé disperze mohou být použity běžné adjuvantní látky, např. Tween (povrchově aktivní látka), propylenglykol, lecitin a podobně. Vhodné jsou rovněž další farmaceuticky přijatelné nosiče, např. karboxymethylcelulosa, želatina, polyvinylpyrrolidon, nebo další dobře známé pomocné « · · 0 • >0 0

látky. Pro základní znalosti o depotních přípravcích je uveden odkaz na publikaci Leibermana, Riegera a Bunkera:

Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse System, díl 2.

Vynález bude dále dokreslen s odkazem na následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 940 mg bezensulfonové kyseliny v 15 ml ethanolu byl přidán k roztoku 1,7 g trans-5-chloro-2,3,3a, 12btetrahydro-2-methyl-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu. Proběhla krystalizace a získané krystaly byly shromážděny a rekrystalizovány ze 75 ml vroucího ethanolu. Po ochlazení na 20°C byly krystaly opět shromážděny a ve vakuu vysušeny nad chloridem vápenatým a hydroxidem draselným. Výtěžek činil 1,9 g (72 %) benzen sulfonátu (besylátu) trans-5-chloro-2,3,3a,12b - tetrahydro - 2 - methyl-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino [4, 5-c]pyrrolu. Bylo zjištěno, že bod tání této sole činí 227,8°C a rozpustnost ve vodě, měřená při 20°C, je mnohem menší než 1 mg/ml.

Srovnávací příklad

Postup z Příkladu 1 byl zopakován za použití velkého množství odlišných kyselin, o nichž je známo, že se pro léčivo hodí jako činidla tvořící soli. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.

• · · · • · φ φ ·

Tabulka

sůl	forma	bod tání (°C)	rozpustnost ve vodě (mg/ml)
maleát	krystalická	141-145	3
fumarát	krystalická	185,5-187	1
1-hydroxynaftoát	nekrystaluje	-	-
palmitát	nekrystaluj e	-	-
pamoát	amorfní	230-240	<0, 35
hemipamoát	amorfní/ krystalická	167-168	<0, 25
benzoát	nekrystaluj e	-	-
2-hydroxybenzoát	nekrystaluj e	-	-
4-acetylaminobenzoát	nekrystaluj e	-	-
3-hydroxy-2-naftoát	nekrystaluj e	-	-
2-methoxyfenylácetát	nekrystaluj e	-	-

Aromatické sulfonáty podle vynálezu tvoři jasně výjimku tím, že spojuji požadované vlastnosti být v krystalické formě, mit vysoký bod táni a tak nízkou rozpustnost ve vodě,že mohou být považovány za vodou nerozpustné.

Příklad 2

Postup z Příkladu 1 byl zopakován za nahražení benzensulfonové kyseliny kyselinou toluen-4-sulfonovou. Získán tak byl odpovídající toluensulfonát (tosylát).

Příklad 3

Postup z Příkladu 1 byl zopakován za nahražení benzensulfonové kyseliny kyselinou naftalen-l-sulfonovou a kyselinou naftalen-2-sulfonovou. Získány tak byly odpovídající naftalensulfonáty (nafsyláty).

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sůl trans-5-chloro-2,3,3a,12b - tetrahydro-2-methyl- IH - dibenz[2,3 : 6,7]oxepino[4,5 - c]pyrrolu a činidla vytvářejícího sůl, vyznačující se tím, že činidlem vytvářejícím sůl je aromatická sulfonová kyselina.
2. 2. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že aromatickou strukturou aromatické sulfonové kyseliny je jediný fenylový kruh.
3. 3. Sůl podle nároku 2, vyznačující se tím, že je tosylátem nebo besylátem.
4. 4. Sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že aromatická struktura aromatické sulfonové kyseliny je nesubstituovaná.
5. 5. Sůl podle nároku 4, vyznačující se tím, že je napsylátem nebo besylátem.
6. 6. Aromatický sulfonát trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu jako léčivo.
7. 7. Besylát trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetra-hydro-2-methyl-lH-dibenz [2,3 : 6,7 ] oxepino [4,5-c]pyrrolu jako léčivo.
8. 8. Farmaceutický prostředek obsahující sůl trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetra-hydro-2-methyl-lH-dibenz[2,3 : 6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolu jako léčebně účinnou sloučeninu a

   0 0 0··* • ·»·· • 0 ί • · 00 0 · t · • · « • · *

   0 · · · a · · ·

   0 0 0 0 » · · 0

   0 0 0 · • * * 0 < «0 » • 00 a

   0 0 «· farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že sůl je aromatickým sulfonátem.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že aromatický sulfonát je zvolen ze skupiny, sestávající z tosylátu, besylátu, nafsylátu a směsí těchto látek.
10. 10. Depotní injekční přípravek obsahující aromatický sulfonát trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetra-hydro-2-methyl-lH-dibenz[2,3 : 6,7]oxepino[4,5 - c]pyrrolu a farmaceuticky přijatelný nosič, vhodný pro použití v depotních injekčních přípravcích.