JPS6351328A

JPS6351328A - 脳細胞保護作用を有する医薬組成物

Info

Publication number: JPS6351328A
Application number: JP61194925A
Authority: JP
Inventors: Hisaya Kogure; 小暮　久也; Mitsuo Mazaki; 光夫真崎
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1986-08-20
Filing date: 1986-08-20
Publication date: 1988-03-04
Anticipated expiration: 2011-01-10
Also published as: DK169055B1; JPH08776B2; US4835155A; EP0256890B1; DK427887A; EP0256890A3; KR950009095B1; KR880002528A; AU7720487A; DE3781483D1; DK427887D0; AU603373B2; EP0256890A2; DE3781483T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は脳細胞保護作用を有する医薬組成物、更に詳細
には、脳細胞保護作用を有する次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ
２は水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の低級
アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオキシ
基を示し、Ｒ３は水素原子、アラルキルオキシ基、炭素
数１へ５の低級アルコキシ基又は炭素数３゛〜５の低級
アルケニルオキシ基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数
１〜５の低級アルキル基を示す。）で表わされるピペラジン誘導体を活性成分とする医薬組
成物に関する。

近年救急医療の体制が整備され脳梗塞や脳出血での直播
の死亡率が低下したことによシ、その後の後遺症として
の痴呆が問題となっており、それを防止あるいは治療す
ることの重要性が増している。脳血管性痴呆は脳梗塞や
脳出血による虚血状態により細胞が破壊された結果、そ
の後遺症として生じる。

近年この細胞脱落は、虚血状態による直接的な細胞壊死
とともにその後血流が回復しても連発性の細胞壊死を生
ずることが確認されている。

すなわちスナネズミ（ｍｅｒｉｏｎｅｓ　ｕｎｇｕｉｃ
ｕｌａｔｕｓ）前脳虚血実験モデルにおいて短時間虚血
にし、再開通させ、一定期間経過後、海馬のＣＡＬ領域
の錐体細胞が障害を起こし、脱落することが知られてい
る。（桐野ら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ　２３９：５７−６
９゜′８２）。

これは−時的な虚血による遅発性の神経細胞障害が起こ
ることを示している。海馬は脳内において情緒、記憶な
どの知的活動に大きく関与する領域であり、この領域の
障害は痴呆の一原因と考えられる。

桐野らは、細胞膜安定化作用を有するベンドパルビター
ルが脳細胞の保護作用を有し、連発性神経細胞障害を効
果的に抑制することを報告している。（桐野ら、ｔｂ　
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅｒｃｈ
。

Ｖｏｌ、６３：３９−５８．　’８５　）しかしながら
、ベンドパルビタールは、非選択的に作用するため、副
作用として強度に中枢抑制作用があられれ、実用上脳細
胞保護剤として使用出来ない。

本発明者らは、脳細胞保護作用を有する化合物を探索研
究した結果、上記一般式（１）で表わされるピペラジン
誘導体が選択的な脳細胞保護作用を有することを見い出
し本発明を完成した。

一般式（Ｉ）で表わされるピペラジン誘導体は、末梢血
管、特に椎骨動脈を特異的に拡張して血流量を増加させ
る作用と血小板凝集抑制作用を併有し、脳循環改善剤と
して有用であることが知られている。（特開昭５８−１
２４７７６、５９−１０１４７５　）一般式（Ｉ）で表
わされるピペラジン誘導体において、Ｒ１で表わされる
「低級アルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、１ｓｏ−プロピル基等が挙げられる。ま
た、Ｒ２、ＲＪ及びＲ４で表わされる「低級アルコキシ
基」としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ
基等が、「低級アルケニルオキシ基」としてはプロペニ
ルオキシ、イソプロペニルオキシ、アリルオキシ基等が
、「アラルキルオキシ基」としてはベンジルオキシ、フ
ェネチルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ基等が挙
げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば、次の反応式に従って、
カルボニル化合物（Ｉｔ）を還元することによって製造
される。

（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒｊ及びＲ４は前記と同じ意味を
有する）本発明医薬組成物の活性成分である一般式（１）の化合
物の代表化合物は、次のとおりである。

化合物１：　　１−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール
・−塩酸塩化合物２：１−（２，４−ジベンジルオキシフェニル）
−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノー
ル・−塩酸塩化合物３：ａｔ−スレオ−１−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
プロパツール・二塩酸塩化合物４：１−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）エタノール・二塩酸塩化合物５：１−（３，４−ジメトキシフエニ＃）−２−
（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・二
塩酸塩化合物６：２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
−１−（２、３、４−）ジメトキシフェニル）エタノー
ル・二塩酸塩化合物７：２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）
−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノー
ルφ−塩酸塩化合物ｓ：　　１−（４−アリルオキシフェニル）−２
−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・
−塩酸塩化合物９：１−（２−アリルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エ
タノール・二塩酸塩化合物１０：　　２−（４−ジフェニルメチルピペラジ
ニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール・
−塩酸塩化合物１１：ａｚ−エリスロー２−（４−ジフェニルメ
チルピペラジニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
プロパツール・上酒石酸塩化合物１２：ａｚ−スレオ−
２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（４
−ヒドロキシフェニル）プロパツール・酒石酸！その他の有用化合物についても本発明者らの出願特許（
Ｉｖｆ開昭５８−１２４７７６、　５９−１０１４７５
　）に記載の方法で合成できる。

次に、本発明の薬理作用である遅発性神経細胞障害に対
する抑制効果について、本発明の活性成分である一般式
（１）の化合物を大循環系に投与した薬理実験及び活性
成分の毒性試験を示す。

遅発性神経細胞障害に対する抑制効果実験方法実験には１２−１６週齢の雄性スナネズミ（ｍｅｒｉｏ
ｎｅｓ　ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ　）、両側総頭動脈
５分間遮断による前脳虚血モデルを用い、血流再開通と
同時に１−（３、４−ジメトキシフェニル）−２−（４
−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸
塩（以下薬物Ａと略す）　３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）
及び薬剤のｖｅｈｔｃｌｅである０、２％ｍｅｔｈｙｌ
　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　　（ｎ　＝　１０　）同体積を
、それぞれ腹腔内投与した。７日後、これらの動物を１
０％ホルマリン溶液約３００ｍｔを用い、左心室より１
２０ｃｍ水柱圧で潅流固定し断頭した。１時間室温放置
後層を摘出し、同液中に４８時間浸漬した。

定法に従って脱水、パラフィン包埋処理の後、これらの
ブロックよｊ）　１３ｒｅｇｍａ　の後方約２ｒｒｒｍ
で、脳の長軸にほぼ垂直な面の５μｍ冠状断切片を作成
し、Ｎ１５ｓｌｅ　　染色を行った。また虚血負荷のさ
れない正常群６匹も同様の過程で作製された。次に光学
顕微鏡にてそれぞれの切片の左右の海馬ＣＡＬ領域に存
在する形態の良好に保存された錐体細胞を数え、写真撮
影しその錐体細胞層の長さを測定、１ｒｒｒｎ　当たシ
の細胞数を算出して比較検討を行った。

結果正常群では弱拡大の組織像から、ＣＡＩ領域の錐体細胞
は他の領域と同様に染色性が一様に保たれ、強拡大像に
おいても細胞の形態は良く保たれているＷ０薬物Ａ３０
　ｍｇ／ｋｇ　投与群においては正常群とほぼ同様の組
織像が認められておシ、弱拡大、強拡大像ともに正常群
の所見と同等の結果が得られ、細胞は明らかに生き残っ
ている。

こ呑素味ヨテ対照のＶｅｈｉｃｌｅ投与群では、ｍ細胞は不可逆性の
変性に陥ジ、融解壊死し毎＝モ＝訃る。各群ＣＡＩ領域
の錐体細胞層１順当ｆｃｐの細胞数のｑし分析結果より、薬物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ　投与群Ｖｅｈｉ
ｃｌｅ投与群と比較し、細胞の脱落が抑制されていたこ
と、つまり薬剤の有効性が明らかとなった（表１）。

プたこの群は正常対照群と比較すると細胞数の減少傾向
は認められたが、統計学的に有意差はなく、細胞障害は
抑制された。

急性毒性体重２０ｇ前後のｄｄＮ系雄性マウスを用いて本発明の
活性成分を経口投与し７日間観察した結果を表２に示す
。

表　　２゜Ａ：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−
ジフェニルメチルピペラジニル）エタノール・二塩酸塩Ｂ：２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−
（３，４，５−）ジメトキシフェニル）エタノール・−
塩酸塩Ｃ：２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）エタノール・−塩酸塩細胞保護作用ケイ５、安全性。高い薬つアあ、ユゞ・と
がわかりた。従って一般式（１）で表されるピペラジン
銹導体は、老人に多く見られる脳項塞や脳出血などの血
管障害が原因となる脳細胞障害、すなわち遅発性の細胞
障害による後遺症の程度を大巾に軽減し、また痴呆の予
防として有用である。

また水に溺れた時、麻酔の事故、外傷、あるいは薬物に
よる一過性の血圧下降などによる一過性の虚血による遅
発性障害による後遺症の防止に使用できる。

一般に脳に作用する薬物は血液・脳関門（ＢＢＢ）通過
性が問題となる。本発明の医薬組成物は、大循環系投与
で効果を示すことから、ＢＢＢ’によ〈通過しているこ
とを示しており、このことは−般的な経口又は注射、串
刺のような非経口投与で良いので医薬品として有用であ
る。

経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ、非経口投
与剤の剤型としては、注射剤、串刺等があげられる。こ
れらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、
ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤とし
てはステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤
としてはヒドロキシグロビルセルロース、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で活性成分である
一般式（Ｉ）の化合物を１日約０．５ｍｇ〜１００ｍｇ
　、経口投与で１日５ｒｎｇ〜１０００ｍｇであるが、
年令、症状等によフ増減することができる。

次に参考例、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明す
る。

参考例１゜ノール２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）−１−（２
，３，４−）ジメトキシフェニル）エタノン１３．８ｇ
（３０ミリモル）をエタノール（１００ｍｔ　）　　−
クロロホルム（３０ｍ４）に溶解させ水冷下水素化ホウ
素ナトリウム２．２７ｇ（６０ミリモル）を２０分間で
加えた。室温で２時間撹拌したのち飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（５０ｍ４）および水（１００ｍｚ）　　を加
えた。酢酸エチル２００ｍｚで抽出し、有機層を水およ
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し、残留物をクロロホルム−エタノールで再
結晶し、白色結晶の２−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）　−１−（２、３、４−トリメトキシフェニル
）エタノール９．７０ｇを得た（ｌＩＳ１７ｏ％）。

融点＝　１２８℃ 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ。

Ｘ　　１ ’　３４２０，２９４０，２８０５，１６００．１４８
５゜１４６０．１４２０．１２７０．１１４０．１１０
０　。

１０２０．１０００．　７４５．　７００　　ｃｍ核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔｓ）δ　：３．９０　　（
３Ｈ，ｓ　、　　０ＣＨ３）３．９２　　（３Ｈ、９、
０ＣＨ３）３．９４　　（３Ｈ，ｓ　、　　０ＣＨ３）４．２１　
　（Ｌ　Ｈ、ｓ　、　　Ｐ　ｈ、ｃａ）４．９４　　（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ。

ＣＨ−ＯＨ）６．５＝　７．５　（１２Ｈ，ｍ、　　芳香族水素）元
素分析：　ＣｚｓＨ３４Ｎｚ０４としてＣＨＮ計算値（％）　　　７２．７０　　７．４１　　６．０
６実験値（％）　　　７２．４８　　７．６０　　５．
８にの遊離塩基２．３１ｇ（５ミリモル）をアセトン２
３ｍｔに加熱溶解させ、ＩＮＨ（ｊ　　アセトン溶液ｌ
Ｑｍｌを加えることにより白色粉末品の２−（４−ジフ
ェニルメチルピペラジニル）　−１−（２、３、４−）
ＩＪメトキシフェニル）エタノール・二塩酸塩ｉ２．１
９ｇ得た（収率８２％）。

融点：　１８９℃（分解）ＫＢｒ　　。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｘ　’ ３２５０　、２９４０’、　２４２０　、１６００　、
１４９０　。

１４５０　、１４２０　、１２８０　、１１９５　、１
０９５　。

１０１５、７５０．７１０　ｃｍ、’ 参考例２゜１　　（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジ
フェニルメチルピペラジニル）エタノンを用い参考例１
と同様に反応処理したのち、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーでｒＩ製し、エメ！チルから再結晶して１−
（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−ジフェニ
ルメチルピペラジニル）エタノールを得た（収４７５％
）。

融点二　８５℃ ＫＢｒ　　。

赤外線吸収スペクトル　ν。ａｘ　　’３４００．２８
２０．１６００．１５１０．１４５０　。

１２６５．１２３５，１１４０，１０３０．　８６０゜
７６０、　７０５　　ｃｍ核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣ２３）δ：３．８３　
　（３Ｈ，８，０ＣＨｖ）３．８６　　（３Ｈ、ｓ　、　　０ＣＨｓ）４．２１　
　（ＩＨ、Ｓ　、　　ＰｈｚＣＨ）４．６１　　（ｌｌ
■、　ｔ　、　Ｊ＝７ＩＩｚ　、　ＣＨＯＨ）６．７〜
７．５　（１３Ｈ、ｍ　、芳香族水素）元素分析：　　
Ｃ２？Ｈ３２Ｎ２０３　　としてＣＨＮ計算値（％）　　７４．９７　　７．４６　　６．４８
実験値（％）　　７５．１９　　７．６２　　６．６８
この遊離塩基を参考例１．と同様に塩酸塩化し、エタノ
ール−エーテルで再結晶して１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル
）エタノール・二塩酸塩を得た（収率７４％）。

融点：　１７５℃（分解）赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　。

ｍａｘ　　’ ３３６０．２９５０．２５５０．１６００．１５０５　
。

１４５０．１２６０，１２３０，１１６０，１１４０゜
１０２０、　７５５．　７００　　ａｍ実施例１製剤例（錠剤）１錠（２２０ｍｇ）　　中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　５０ｍｇラ　　り　　ト　　−　　ス　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１００ｍｇでんぷん　　　　　５
０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　５
ｍｇヒトロキシグロビルセルロース　　　　　　　　　
１５ｍｇ実施例２製剤例（カプセル剤）ゼラチン硬カプセル１錠中に下記成分（３５０ｍｇ　）
　　を含有する。

活性成分　　　　４０　ｍｇラ　　り　　ト　　−　　ス　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２００　ｍｇでんぷん　　　　７
０ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　　　５
ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　　　３５ｍｇ実施例
３製剤例（顆粒）顆粒１ｇ中に下記成分を含有する。

活性成分　　　　２００ｍｇ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）脳細胞保護作用を有する、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ＾２は水酸基、アラルキルオキシ基、炭素数１〜５の
低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の低級アルケニルオ
キシ基を示し、Ｒ＾３は水素原子、アラルキルオキシ基
、炭素数１〜５の低級アルコキシ基又は炭素数３〜５の
低級アルケニルオキシ基を示し、Ｒ＾４は水素原子又は
炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示す。）で表わされるピペラジン誘導体を活性成分とする医薬組
成物。
（２）活性成分が１−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−（４−ジフェニルメチルピペラジニル）エタノー
ルである特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。