KR101331186B1 - 페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 페녹시프로판올 유도체, 이의 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널 저해 용도, 및 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도에 관한 것이다.

Description

페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물{Derivatives of 1-Phenoxy propan-2-ol and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 신규한 페녹시프로판올 유도체, 이의 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널 저해 용도, 및 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료 용도에 관한 것이다.
신경세포 내 칼슘은 신경세포 간의 신호전달에 중요한 역할을 한다. 칼슘은 여러가지 이동경로가 존재하나 말단 자극의 전달 시에는 전압-의존성 칼슘 채널(Voltage-dependent Ca2 + channel)이 중요한 역할을 한다. 즉, 막 단백질인 전압-의존성 칼슘 채널은 세포 바깥쪽으로부터 칼슘 이온의 유입을 조절함으로써 근육수축, 신경세포 발생 및 시냅스 가소성, 신경전달 물질 및 호르몬의 분비, 유전자 발현 등의 다양한 세포 내 작용들을 조절한다.
이러한 전압-의존성 칼슘 채널의 기능적 분류는 그 생·물리학적 성질에 근거하여 낮은 전압에서 활성화되는 저전압-의존성 칼슘 채널(low voltage-activated Ca2+ channel; 이하 LVA라 약칭함)과 높은 전압에서 활성화되는 고전압-의존성 칼슘 채널(high voltage-activated Ca2 + channel; 이하 HVA라 약칭함)로 나눌 수 있다.　HVA 칼슘 채널은 유발하는 전류의 약리학적 성질에 따라 다시 L, P/Q, N 및 R-형으로 세분화되고, LVA 칼슘 채널은 아주 빠르게 활성화 및 비활성화되는 작은 전도도가 특징이므로 T(transient)-형 칼슘 채널로 보다 널리 불리고 있다(Tsien, R. W. et al., Trends Neurosci. 1988, 11, 431-438).
현재까지 T-형 칼슘 채널의 알려진 기능으로는 신경세포의 다발성 발화(bursting firing)(Huguenard, J. R. et al., Annu. Rev. Physiol. 1996, 58, 329-348), 심장의 페이스 메이커 활동(Zhou, Z et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 1994, 26, 1211-1219), 호르몬 알도스테론 분비(Rossier, M. F. et al., Endocrinology 1996, 137, 4817-4826) 및 수정(Arnoult, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 13004-13009)을 조절하는 것으로 알려져 있다.　 또한, 이러한 T-형 칼슘 채널이 유전적 또는 다양한 원인 등에 의하여 과발현(over-expression)이 일어날 경우 간질(Tsakiridou, E. et al., J. Neurosci. 1995, 15, 3110-3117), 고혈압(Self, D. A. et al. J. Vacs. Res. 1994, 31, 359-366), 심실비대(Nuss, H. B. et al., Circ. Res. 1995, 73, 777-7825), 통증(Shin, H. S. et al., Science, 2003, 302, 117-119), 협심증(Van der Vring, J.A et al., Am. J. Ther. 1999, 6, 229-233)과 같은 질환들을 유발할 수 있는 것으로 알려지고 있다.
최근에는 통증의 완화작용(Ikeda, H. et al., Science, 2003, 299, 1237-1240)에도 T-형 칼슘 채널이 관여함이 밝혀진 바 있다.　종래 HVA 칼슘 채널은 감각 말단세포에서부터 중추신경계에 이르기까지 고루 발현되며 통각전달 및 반사작용에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있으며, 이들 채널에 대한 억제제는 여러 가지 통증의 진통제로 이미 상용화되고 있다(Schaible, Prog. Brain Res., 2000, 129:173-190).　
그러나 T-타입 칼슘 전류를 생성하는 LVA 칼슘 채널의 통증조절기능과 관련해서는 아직까지 확실하게 밝혀진 바가 없다.　T-타입 칼슘 전류를 LVA 칼슘 채널의 기능으로 분류하는 이유는 이들 칼슘전류들을 신경세포의 흥분성이 낮아질 때 오히려 생성되어 다시 흥분성(excitability)을 높이는 역할을 하기 때문이다(Llinas, J. Physiol(Lond), 1981, 315:549-567; McCormick, Neuroscience, 1990, 39:103-113).　 이렇게 T-타입 칼슘 채널에 의해 흥분된 신경세포는 다발성 발화(burst firings)를 하게 되어 T-타입 칼슘 채널이 관여하는 긴장성 발화(tonic firings)와 다른 형태의 흥분성을 유도한다(Llinas, J. Physiol(Lond), 1981, 315:549-567).　
T-타입 칼슘 채널의 통로 단백질은 세 가지 유전자가 암호화하고 있는데, 각각 알파(α)1G, α1H 및 α1I로 명명된다(Perez-Reyes, Nature, 1998, 391: 896-900).　 이들 중 α1G 및 α1H의 T-타입 칼슘 채널이 척수 등쪽 부위에서 발현되고, 특히 α1G가 시상의 감각전달세포(thalamocortical relay neurons)에서 발현된다는 사실(Talley, J. Neurosci., 1999, 19:1895-1911)이 알려져 있으며 이는 통증감각 이동통로와 일치한다.　 최근 말초신경부위에서 T-타입 칼슘 전류의 기능이 환원제에 의한 기계적 또는 열자극에 대한 통각과민(hyperalgesia) 반응과 연관이 있다는 사실이 T-타입 칼슘전류 억제제인 미베프라딜(mibefradil - 등록상표명:포지콜, 호프만 라로슈사)을 이용한 실험에서 규명되었으나(Todorovic, Neuron , 2001, 31:75-85), 어떠한 T-타입 칼슘채널이 관여하는지는 알려져 있지 않다.　 미베프라딜은 초기에는 혈압강하 효능(Clozel,Cardiovasc Drugs Ther., 1990, 4: 731-736; Hefti, Arzneimittelforschung, 1990, 40: 417-421)으로 알려진 약제로서, 이후 T-타입 칼슘채널을 비롯한 몇 가지 칼슘 채널 억제 효과가 보고된바 있으나(Viana, Cell Calcium, 1997, 22:299-311) 최근에는 T-타입 칼슘채널에 가장 선택적인 억제 효과를 보이고 있다고 알려져 있다.
그러나 현재까지 미베프라딜과 ZD7288(Felix, R et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 311, 187-192)을 제외하고 이러한 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 억제하는 효과적인 차단제가 개발되지 않고 있다.　 따라서, T-형 칼슘 채널에 선택적인 차단제의 개발은 여러 가지 통증의 치료뿐만 아니라, 고혈압, 협심증, 심부전증, 부정맥 등 심혈관계 질환들의 획기적인 치료제의 개발을 가져올 수 있을 것이다.
본 발명은 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK (TWIK-related K+) 채널에 선택적으로 작용하는 차단제로서 미베프라딜 및 ZD7288을 대체할 수 있는 새로운 물질을 개발하여 이의 T-형 칼슘 채널 차단제 및/또는 TREK 채널 차단제로서의 용도를 제공하기 위한 것이다.
이에, 본 발명의 일례는 신규한 페녹시프로판올 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
다른 예는, 상기 페녹시프로판올 유도체를 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널의 선택적 차단제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또 다른 예는, 상기 프로판올 유도체를 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널 관련 질환의 예방, 개선, 및/또는 치료 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 미베프라딜을 대체할 수 있는 새로운 물질의 선택적인 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK 채널 선택적 차단제를 연구하던 중, 가상검색기술로 제안된 히트화합물의 구조에 근거하여 화합물을 설계하는 기술에 기초하여, (1-(치환된 페닐)-5-알킬-1H-피라졸-3-일)을 가상 현실검색에서 제안된 구조에 도입하여 새로운 유도체들을 합성하고 그 효능을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
다양한 유도체를 얻기 위해서　 (R)- 또는 (S)-1-페녹시 프로판-2-올을 분자 내에 함유하는 치환된 피페라진 또는 피페리딘 유도체를 설계하였으며, 키랄 합성 단위체(chiral synthon)로 흔히 사용되는 (R)- 또는 (S) epichlorophydrin을 사용할 경우 광학이성질성(chirality)의 조절이 가능하다. 그 후에 아마이드 결합이 포함된 피페라진 또는 피페리딘을 도입하여 원하는 목적화합물을 얻었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일례는 화학식 I의 구조를 갖는 (R)- 또는 (S)-1-페녹시프로판-2-올 유도체, 및 이의 라세미체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 및 수화물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112013070903478-pat00001
상기 식 중
*는 (R)형 또는 (S)형을 나타내고,
X는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4의 알킬, 및 할로겐 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고, n은 X의 개수를 나타내는 것으로 1 내지 5 중의 정수이며,
R은 다음의 화학식 II 내지 VI의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
[화학식 II]
Figure 112013070903478-pat00002
[화학식 III]
Figure 112013070903478-pat00003
[화학식 IV]
Figure 112013070903478-pat00004
[화학식 V]
Figure 112013070903478-pat00005
[화학식 VI]
Figure 112013070903478-pat00006
R1은 페닐기 탄소에 결합하는 치환기로, 하나 또는 2개가 존재할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬(예컨대, 메틸 등), 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬(예컨대, 트리플루오로메틸 등), 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R2는 하나 또는 2개가 존재할 수 있으며, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬(예컨대, 이소부틸, 이소프로필 등), 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필 등) 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R3는 페닐기 탄소에 결합하는 치환기로, 하나 또는 2개가 존재할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬(예컨대, 메틸 등), 하나 이상의 수소가 할로겐(예컨대, 플루오로 등)으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬(예컨대, 트리플루오로메틸 등), 및 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로 등) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종(예컨대, 메틸-플루오로, 디클로로, 등)이고,
R4는 알킬벤질(상기 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬)(예컨대, 메틸벤질 등), 알킬기의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 알킬벤질(상기 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬)(예컨대, 트리플루오로메틸벤질 등), 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬(예컨대, 사이클로헥실 등) 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
Y는 모포린, 피페리딘, 피롤리딘, 알콕시 페닐(상기 알콕시는 탄소수 1 내지 4의 알콕시기에서 선택됨, 예컨대, 메톡시 페닐 등), 하이드록시페닐, 하이드록시페녹시, 디플루오로, 및 하이드록시 등으로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
상기 X의 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬은 알킬에 포함된 수소원자 중 하나 이상이 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된 것, 예컨대, 트리플루오로메틸 등일 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 상기 (R)- 또는 (S)-1-페녹시프로판-2-올 유도체는 아래의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
(R)-1-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
(R)-1-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
(R)-1-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페라진-1-일)-3-(4-플루오로)페녹시)프로판-2-올;
(R)-N-벤질-2-(4-(2-하이드록시-3-(p-톨릴옥시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(S)-N-벤질-2-(4-(2-하이드록시-3-(p-톨릴옥시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시-3-(p-톨릴옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-(4-메틸벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(p-톨릴옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-(4-메틸벤질)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시-3-(p-톨릴옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
　(S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(p-톨릴옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(R)-N-벤질-2-(4-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(S)-N-벤질-2-(4-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)피페라진-1-일)-N-(4-메틸벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)피페라진-1-일)-N-(4-메틸벤질)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)피페라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)피페라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-(4-메틸벤질)아세트아마이드;
(S)-N-사이클로헥실-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-N-사이클로헥실-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
N-사이클로헥실-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(R)-N-((5-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(R)-N-((1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-N-((1-(4-플루오로메틸)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-N-((1-(3,5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(S)-N-((1-(4-플루오로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(S)-N-((1-(3,5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(S)-N-((1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(R)-N-((1-(3,5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-N-((1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((1-(4-플루오로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((1-(4-플루오로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
(S)-N-((1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(S)-N-((1-(3,5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
(R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-모폴리노피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-모폴리노피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(R)-1-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
(S)-1-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
(R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(R)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(S)-1-(4-플루오로페녹시)-3-(4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일)프로판-2-올;
(R)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
(R)-4-플루오로-1-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페리딘-4-올;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올;
(S)-4-플루오로-1-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피리딘-4-올;
(R)-1-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
(R)-1-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
(R)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
(R)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)메녹시)프로판-2-올;
(R)-1-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)-4-페닐피페리딘-4-올;
(S)-1-(4-모폴리노피페리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
(S)-1-(1,4'-바이피페리딘-1'-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
(S)-1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올;
(S)-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로판-2-올; 및
(S)-1-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)-4-페닐피페리딘-4-올.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 (R)- 또는 (S)-이 혼합된 라세미체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체 형태로 제공될 수 있다.
상기 '약학적으로 허용 가능한 염'은 무기 또는 유기산, 또는 염기로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 모든 종류의 염일 수 있다. 예컨대, 상기 염으로는?약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염으로 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트,헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트 등을 들 수 있다.
상기 '용매화물'은 본원에서 화학식 I의 화합물 분자와 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 분자가 착체를 형성한 것을 의미하며, 상기 '수화물'은 화학식 1의 화합물 분자가 물 분자와 착체를 형성한 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물의 범위에는 일반적으로 알려진 보호기 도입이나 탈 보호기가 도입된 형태까지 확장될 수 있으며, 화합물 내에 광학 이성질체가 있을 경우는 각각의 에난티오머(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomer), 라세믹 혼합물(racemic mixture)이 모두 포함된다.
시험예 1 및 시험예 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 대조 약물과 비교하여 동등 이상의 우수한 T-형 칼슘 채널 및 TREK-1 채널 차단 및/또는 억제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 본 발명의 화학식 I의 화합물은 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK-1 채널의 차단제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이에, 본 발명의 다른 예는 본 발명의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 및/또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 화합물은 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK-1 채널의 차단 및/또는 억제 용도를 제공한다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 및/또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 화합물은 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK-1 채널의 차단 및/또는 억제용 조성물이 제공된다. 또 다른 측면에서, 생체로부터 분리된 생물시료를 준비하는 단계; 및 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 및/또는 이성체를 상기 생물 시료에 적용하는 단계를 포함하는 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK-1 채널의 차단 및/또는 억제 방법이 제공된다. 상기 생물 시료는 포유류, 바람직하게는 인간에서 유래하는 세포, 조직, 혈액, 타액, 그 외 기타 체액 등으로서, 생체로부터 분리된 시료를 의미한다.
또한, T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK-1 채널의 과발현 및/또는 과다 활성은 다양한 질병을 유발하므로, 본 발명의 다른 예는 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 및/또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK-1 채널 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 예에서는 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 및/또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK-1 채널 관련 질환의 예방 및/또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기한 바와 같이, T-형 칼슘 채널은 신경세포의 다발성 발화(bursting firing)(Huguenard, J. R. et al., Annu. Rev. Physiol. 1996, 58, 329-348), 심장의 페이스 메이커 활동(Zhou, Z et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 1994, 26, 1211-1219), 호르몬 알도스테론 분비(Rossier, M. F. et al., Endocrinology 1996, 137, 4817-4826) 및 수정(Arnoult, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 13004-13009)을 조절하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 T-형 칼슘 채널이 과발현되면 간질(Tsakiridou, E. et al., J. Neurosci. 1995, 15, 3110-3117), 고혈압(Self, D. A. et al. J. Vacs. Res. 1994, 31, 359-366), 심실비대(Nuss, H. B. et al., Circ. Res. 1995, 73, 777-7825), 통증(Shin, H. S. et al., Science, 2003, 302, 117-119), 협심증(Van der Vring, J.A et al., Am. J. Ther. 1999, 6, 229-233)과 같은 질환들을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있고, 특히, 통증의 완화작용(Ikeda, H. et al., Science, 2003, 299, 1237-1240)에 T-형 칼슘 채널이 관여함이 밝혀짐으로써, 이들 채널에 대한 억제제는 여러 가지 통증의 진통제로 이미 상용화되고 있다(Schaible, Prog. Brain Res., 2000, 129:173-190).　
또한, TREK-1 (KCNK2, potassium channel, subfamily K, member 2) 채널의 과발현 및/또는 과다 활성은 저산소증(hypoxia) (Kemp PJ, Peers C, Lewis A, Miller P, J Cell Mol Med. 2004 Jan-Mar; 8(1): 38-44, 'Regulation of recombinant human brain tandem P domain K+ channels by hypoxia: a role for O2 in the control of neuronal excitability? '), 뇌허혈(brain ischemia) (Xu X, Pan Y, Wang X, Brain Res Mol Brain Res. 2004 Jan 5; 120(2): 205-9, 'Alterations in the expression of lipid and mechano-gated two-pore domain potassium channel genes in rat brain following chronic cerebral ischemia'), 알칼리 혈증 (alkalosis) (Miller P, Peers C, Kemp PJ, Am J Physiol Cell Physiol. 2004 Feb; 286(2): C272-82, Epub 2003 Oct 1, 'Polymodal regulation of hTREK1 by pH, arachidonic acid, and hypoxia: physiological impact in acidosis and alkalosis'), 우울증 (Heurteaux C, Lucas G, Guy N, El Yacoubi M, Thummler S, Peng XD, Noble F, Blondeau N, Widmann C, Borsotto M, Gobbi G, Vaugeois JM, Debonnel G, Lazdunski M, Nat Neurosci. 2006 Sep; 9(9): 1134-41. Epub 2006 Aug 13, 'Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype'; Gordon JA, Hen R, Nat Neurosci. 2006 Sep;9(9):1081-3), 'TREKing toward new antidepressants', Liou YJ, Chen TJ, Tsai SJ, Yu YW, Cheng CY, Hong CJ, Pharmacogenet Genomics. 2009 Oct;19(10):735-41, 'Support for the involvement of the KCNK2 gene in major depressive disorder and response to antidepressant treatment'), 전립선암 (Voloshyna I, Besana A, Castillo M, Matos T, Weinstein IB, Mansukhani M, Robinson RB, Cordon-Cardo C, Feinmark SJ, Cancer Res. 2008 Feb 15;68(4):1197-203, 'TREK-1 is a novel molecular target in prostate cancer'), 고혈압 (Pokojski S, Busch C, Grgic I, Kacik M, Salman W, Preisig-Muller R, Heyken WT, Daut J, Hoyer J, Kohler R, Cardiovasc Res. 2008 Jul 1;79(1):80-8. Epub 2008 Mar 13, 'TWIK-related two-pore domain potassium channel TREK-1 in carotid endothelium of normotensive and hypertensive mice') 등을 유발하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 및/또는 이성체에 의하여 예방 및/또는 개선 및/또는 치료 가능한 T-형 칼슘 채널 및/또는 TREK-1 채널 관련 질환은 파킨슨병, 알츠하이머, 정신분열증, 수면장애, 간질, 통증, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전증, 심근경색, 암, 저산소증, 뇌허혈, 알칼리혈증, 전립선암, 우울증 등일 수 있다.
본 발명의 약한 조성물 내의 유효성분인 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물 및/또는 이성체의 함량은 질병의 정도, 증세, 적용 대상 환자 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.001 내지 99.9중량%, 예컨대, 0.01 내지 90 중량%, 0.1 내지 70 중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량%인 것이 좋으나, 이에 한정되는 것은 아니다.　
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.　　
상기 약학 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.　 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 분말제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 한 가지 이상의 부형제 및/또는 윤활제 등을 포함할 수 있다.　경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 주사제, 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
상기 조성물의 바람직한 투여량은 병세, 증세, 환자의 체중, 약물형태, 투여경로 및 기간 등에 따라 적절하게 정할 수 있다.　보다 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물의 투여량은 유효성분 중량 기준으로 1일 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg으로 하는 것이 좋으며, 바람직하게는 1 내지 500 mg/kg이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 　투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.　 본 발명의 조성물은 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유류 또는 조류에 다양한 경로로 투여될 수 있다.　투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 정맥, 근육, 피하주사 등에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 유효성분의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 페녹시프로판올 유도체는 T-형 칼슘채널 또는 TREK-1 채널을 효과적으로 저해하므로 이들의 활성에 의해 유발되는 다양한 질환의 치료에 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예를 통하여 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 대표적으로 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1:
아래의 반응식 1에 따라 페녹시프로판올 유도체를 제조하였다.
[반응식 1]
Figure 112013070903478-pat00007
(R)-2-(4-trifluoromethyl-phenoxymethyl)oxirane (200 mg, 0.917 mmol)을 무수 메탄올 (3 mL)에 녹인 후,　1-((1-benzyl-1-H-imidazol-2-yl) methyl)piperazine (305 mg, 1.19 mmol)을 상온에서 적가하면서 반응시켰다. 얻어진 반응물을 15시간동안 가열 환류하였다.　 얻어진 반응물을 감압 농축 시키고, 잔여물을 컬럼크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:MeOH = 10:1 (v:v))를 이용하여 분리 정제하여, 하얀 고체 성상의 (R)-1-(4-((1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol 356.6 mg (수율 81.98%)을 얻었다.
KKRE10153 : (R)-1-(4-((1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )피페라진-1-일)-3-(4-(트 리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 [(R)-1-(4-((1- benzyl -1H- imidazol -2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol] (X= trifluoromethyl)
수율: 81.98%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.52-2.64 (m, 8H, 4CH2), 2.68 (br s, 2H, CH2), 3.57 (s, 2H, CH2), 4.03 (d, 2H, J = 9.96 Hz, CH2), 4.11-4.16 (m, 1H, CH), 5.27 (s, 2H, CH2), 6.90 (s, 1H, CH (imidazole)), 6.97 (s, 1H, CH(imidazole), 6.99-7.55 (m, 9H, Ph)
위와 같은 방법으로 X 치환기에 상응하는 substituted methyl-phenoxymethyl)oxirane을 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
KKRE10154 : (R)-1-(4-((1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )피페라진-1-일)-3-(4-플루오로페녹시)프로판-2-올 [(R)-1-(4-((1- benzyl -1H- imidazol -2-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol]　(X= fluoro)
수율: 84.89%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.50-2.62 (m, 8H, 4CH2), 2.66 (br s, 2H, CH2), 3.56 (s, 2H, CH2), 3.93 (dd, 2H, J 1 = 1.8 Hz, J 1 = 4.9 Hz, CH2), 4.07-4.11 (m, 1H, CH), 5.26 (s, 2H, CH2), 6.83-6.85 (m, 2H, 2CH (imidazole)), 6.90-7.36 (m, 9H, Ph)
KKRE10155
(R)-1-(4-((1-벤질- 1H - 이미다졸 -2-일) 메틸 )피페라진-1-일-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올
(R)-1-(4-((1- benzyl - 1H - imidazol -2- yl ) methyl ) piperazin -1- yl )-3-(4- fluorophenoxy ) propan -2- ol
수율: 85.38%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.50-2.62 (m, 8H, 4CH2), 2.66 (br s, 2H, CH2), 3.56 (s, 2H, CH2), 3.93 (dd, 2H, J 1 = 1.8Hz, J 1 = 4.9 Hz, CH2), 4.07-4.11 (m, 1H, CH), 5.26 (s, 2H, CH2), 6.83-6.85 (m, 2H, 2CH (imidazole)), 6.90-7.36 (m, 9H, Ph)
실시예 2:
다음의 반응식 2에 따라서 화합물을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure 112013070903478-pat00008
2-(ρ-tolylmethyl)oxirane (70.4 mg, 0.4286 mmol)과 N-benzyl-2-(piperazin-1-yl)acetamide (100 mg, 0.429 mmol)를 methanol 3 mL에 녹이고, 60 ℃에서 800 rpm으로 15시간 동안 교반시켰다. 얻어진 반응물을 감압 농축 시키고 남은 잔여물을 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리 정제하여 (SiO2, eluent　Ethylacetate only), 고체 성상의 (R)-N-benzyl-2-(4-(2-hydroxy-3-(p-tolyloxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide 104.5 mg (수율: 61.34%)을 수득하였다.
KKRE10196 :
(R)-N-벤질-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(p- 톨릴옥시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)-N- benzyl -2-(4-(2- hydroxy -3-(p- tolyloxy ) propyl ) piperazin -1-yl)acetamide]　(R1 = H, X = methyl)
수율: 61.34%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.28 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 2H, CH2), 2.53 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.95 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 4.49 (d, 2H, J = 6.02 Hz, CH2), 6.80-7.37 (m, 9H, 2Ph), 7.44 (brs, 1H, NH)
위와 같은 방법으로, R1과 X 치환기에 상응하는 2-(4-substituted oxymethyl)oxirane과 N-(4-substituted benzyl)-2-(piperazin-1-yl)acetamide를 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
KKRE10197
(S)-N-벤질-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(p- 톨릴옥시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아미이드 [(S)-N- benzyl -2-(4-(2- hydroxy -3-(p- tolyloxy ) propyl ) piperazin -1-yl)acetamide]　(R1= H, X= methyl)
수율: 65.09%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.28 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 2H, CH2), 2.53 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.95 (d, 2H, J = 4.90 Hz, CH2), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 4.49 (d, 2H, J = 6.01 Hz, CH2), 6.80-7.37 (m, 9H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10198
(R)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(p- 톨릴옥시 )프로필)피페라진-1-일)-N-(4- 메틸벤질 ) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(2- hydroxy -3-(p- tolyloxy ) propyl ) piperazin -1- yl )-N-(4-methylbenzyl)acetamide]　(R1= methyl, X= methyl)
수율: 53.91%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.28 (s, 6H, 2Me), 2.50 (m, 2H, CH2), 2.53 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.95 (d, 2H, J = 4.90 Hz, CH2), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 4.49 (d, 2H, J = 6.01 Hz, CH2), 6.80-7.37 (m, 9H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10199
(S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(p- 톨릴옥시 )프로필)피페라진-1-일)-N-(4- 메틸벤질 ) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2- hydroxy -3-(p- tolyloxy ) propyl ) piperazin -1- yl )-N-(4-methylbenzyl)acetamide]　(R1= methyl, X= methyl)
수율: 85.04%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.28 (s, 6H, 2Me), 2.50 (m, 2H, CH2), 2.53 (m, 2H, CH2), 2.56-2.59 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.95 (d, 2H, J = 4.90 Hz, CH2), 4.04-4.08 (m, 1H, CH), 4.49 (d, 2H, J = 6.01 Hz, CH2), 6.80-7.37 (m, 9H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10200
(R)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(p- 톨릴옥시 )프로필)피페라진-1-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(2- hydroxy -3-(p-tolyloxy)propyl)piperazin-1-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)acetamide]　(R1 = trifluoromethyl, X= methyl)
수율: 55.81%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.87 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.58-2.61 (m, 4H, CH2), 2.67 (brs, 2H, CH2), 3.10 (s, 2H, PhCH2NH), 3.95 (d, 2H, J = 4.94Hz, CH2), 4.04-4.09 (m, 1H, CH), 4.54 (d, 2H, J = 6.23 Hz, CH2), 6.80-7.61 (m, 8H, 2Ph), 7.54 (brs, 1H, NH)
KKRE10201
(S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(p- 톨릴옥시 )프로필)피페라진-1-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2- hydroxy -3-(p-tolyloxy)propyl)piperazin-1-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)acetamide]　(R1 = trifluoromethyl, X= methyl)
수율: 63.93%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.87 (s, 3H, Me), 2.50 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.58-2.61 (m, 4H, CH2), 2.67 (brs, 2H, CH2), 3.10 (s, 2H, PhCH2NH), 3.95 (d, 2H, J = 4.96 Hz, CH2), 4.04-4.09 (m, 1H, CH), 4.54 (d, 2H, J = 6.20 Hz, CH2), 6.80-7.61(m, 8H, 2Ph), 7.54 (brs, 1H, NH)
KKRE10202
(R)- N -벤질-2-(4-(2- 하이드록시 -3- 페녹시프로필 )피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)- N - benzyl -2-(4-(2- hydroxy -3- phenoxypropyl ) piperazin -1- yl ) acetamide ] (R1 = H, X= H)
수율: 43.04%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, J = 6.02 Hz, CH2), 6.91-7.43 (m, 10H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10203
(S)- N -벤질-2-(4-(2- 하이드록시 -3- 페녹시프로필 )피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(S)- N - benzyl -2-(4-(2- hydroxy -3- phenoxypropyl ) piperazin -1- yl ) acetamide ] (R1 = H, X= H)
수율: 55.34%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.67 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.98 (d, 2H, J = 4.9 Hz, CH2), 4.05-4.13 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 6.91-7.42 (m, 10H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10204
(R)-2-(4-(2- 하이드록시 -3- 페녹시프로필 )피페라진-1-일)-N-(4- 메틸벤질 ) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(2- hydroxy -3- phenoxypropyl ) piperazin -1- yl )-N-(4-methylbenzyl)acetamide]　(R1= methyl, X= H)
수율: 82.01%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =　2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, J = 6.02 Hz, CH2), 6.91-7.43 (m, 8H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10205
(S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3- 페녹시프로필 )피페라진-1-일)-N-(4- 메틸벤질 ) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)piperazin-1-yl)-N-(4-methylbenzyl)acetamide] (R1 = methyl, X= H)
수율: 26.61%,　
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =　2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, J = 6.02 Hz, CH2), 6.91-7.43 (m, 8H, 2Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10206
(R)-2-(4-(2- 하이드록시 -3- 페녹시프로필 )피페라진-1-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(2- hydroxy -3- phenoxypropyl ) piperazin -1-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)acetamide]　(R1 = trifluoromethyl, X= H)
수율: 55.14%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =　2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, J = 6.02 Hz, CH2), 6.80-7.08 (m, 4H, Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
KKRE10207
(S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3- 페녹시프로필 )피페라진-1-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2- hydroxy -3- phenoxypropyl ) piperazin -1-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)acetamide]　(R1 = trifluoromethyl, X= H)
수율: 58.13%,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ =　2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.57-2.60 (m, 4H, CH2), 2.66 (brs, 2H, CH2), 3.09 (s, 2H, PhCH2NH), 3.98 (d, 2H, J = 4.92 Hz, CH2), 4.05-4.15 (m, 1H, CH), 4.50 (d, 2H, J = 6.02 Hz, CH2), 6.80-7.08 (m, 4H, Ph), 7.43 (brs, 1H, NH)
실시예 3:
다음의 반응식 3에 따라서 화합물을 제조하였다.
[반응식 3]
Figure 112013070903478-pat00009
화합물 3 (150 mg, 0.73 mmol, (S)형) 을 무수 methanol 3 mL에 녹이고 화합물 2 (221 mg, 0.73 mmol, R4: 4-Trifluoromethylbenzyl)를 천천히 첨가하였다. 상온에서 12시간동안 700 rpm으로 교반한 후 용매를 감압 증발시키고, Column chromatography 법 (EtOAc:n-Hex = 2:3 (v:v)) 으로 분리 정제하여, 흰색 고체 성상의 화합물 4((S)-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)acetamide, (수율: 41%)를 얻었다.
KKRE10173
(S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일)-N-(4-( 트리플루오로메틸 )벤질) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl ) piperazin -1- yl )-N-(4-(trifluoromethyl)benzyl)acetamide]　(R4= 4-Trifluoromethylbenzyl)
수율: 41%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.50-2.69 (m, 10H), 3.09 (s, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H), 4.07-4.11 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 6.16 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.76 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.12 Hz)
위와 같은 방법으로, R4 치환기에 상응하는 화합물 2를 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
KKRE10174
(S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일)-N-(4- 메틸벤질 ) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl ) piperazin -1- yl )-N-(4- methylbenzyl ) acetamide ]　(R4= 4-Methylbenzyl)
수율: 54%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.34 (s, 3H), 2.50-2.77 (m, 10H), 3.09 (s, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.44 (d, 2H, J = 5.92Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.13-7.18 (m, 4H), 7.30 (bs, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 8.64 Hz)
KKRE10175
(S)-N- 사이클로헥실 -2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(S)-N- cyclohexyl -2-(4-(2- hydroxy -3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide]　(R4= Cyclohexyl)
수율: 36%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.16-1.21 (m, 2H), 1.38-1.41 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 4H), 1.87-1.90 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 10H), 3.03 (s, 2H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.68 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.76 Hz)
KKRE10176
(R)-N- 사이클로헥실 -2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)-N- cyclohexyl -2-(4-(2- hydroxy -3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide]　(R4= Cyclohexyl)
수율: 57%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.16-1.21 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 4H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.57-2.76 (m, 10H), 3.00 (s, 2H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.03 (d, 2H, J = 4.84 Hz), 4.11-4.15 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.76 Hz)
KKRE10177
N- 사이클로헥실 -2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [N- cyclohexyl -2-(4-(2- hydroxy -3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide]　(R4= Cyclohexyl)
수율: 66%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.16-1.21 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 4H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.56-2.76 (m, 10H), 3.00 (s, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.03 (d, 2H, J = 4.84 Hz), 4.11-4.15 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.76 Hz)
실시예 4:
다음의 반응식 4에 따라서 화합물을 제조하였다.
[반응식 4]
Figure 112013070903478-pat00010
화합물 27(300 mg, 0.97 mmol, X: 트리플루오로메틸)을 무수 CH3CN 5mL에 녹인 후, 탄산칼륨(potassium carbonate, 225 mg, 1.62 mmol)과 화합물 26(300 mg, 0.81 mmol, R2: 이소부틸, R3: 수소)을 적가하였다. 이 혼합물을 4시간동안 가열 환류하고 반응이 종결되면 침전물을 여과한 후, 감압 증발시킨 후 메틸렌클로라이드와 물로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조, 감압 증발시키고, Column chromatography 법 (MC:MeOH　= 20:1 (v/v))을 수행하여, 흰색 고체 성상의 화합물 28((R)-2-(4-(2-Hydroxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)-N-((5-isobutyl-1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)acetamide)(수율: 90%, white solid)을 얻었다.
KKRE10210
(R)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일)- N -((5-이소부틸-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(2- Hydroxy -3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl ) piperazin -1- yl )- N -((5- isobutyl -1-phenyl-1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2= isobutyl, R3= H)
수율: 90%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.85-0.87 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3), 1.78-1.88 (1H, m, CH), 2.50-2.52 (2H, d, J = 7.18Hz, CH2), 2.56-2.84 (10H, m, 5CH2), 3.70 (2H, s, CH2), 4.01-4.02 (2H, d, J = 4.87Hz, CH2), 4.12-4.17 (1H, m, CH), 6.24 (1H, s, Ar), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.66Hz, 2Ph), 7.37-7.40 (3H, m, 3Ph), 7.44-7.48 (2H, m, 2Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J = 8.70Hz, 2Ph)
위와 같은 방법으로, X 및 R3 치환기에 상응하는 화합물 26 및 27을 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
KKRE10211
(R)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소프로필-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(2- hydroxy -3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl ) piperazin -1- yl )-N-((5- isopropyl -1-phenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2= isopropyl, R3 = H)
수율: 86%,
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 1.17 (d, 6H, J = 6.84 Hz), 2.46-2.66 (m, 10H), 3.02 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 4.01-4.11 (m, 3H), 4.51 (d, 2H, J = 5.68 Hz), 6.15 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.68 Hz), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.54 (d, 2H, J = 8.72 Hz), 7.67 (bs, 1H)
KKRE10212
(R)-N-((5- 사이클로프로필 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-(트 리플루오 로메틸) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)-N-((5- cyclopropyl -1- phenyl -1H- pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(2- hydroxy -3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2= cyclopropyl, R3= H)
수율: 83%,
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 0.74-0.78 (m, 2H), 0.97-1.00 (m, 2H),　1.79 (m, 1H), 2.69-3.04 (m, 10H), 3.13 (s, 2H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 4.48 (d, 2H, J = 5.60 Hz), 5.89 (s, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 8.64 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.42 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 7.84 Hz), 7.55-7.60 (m, 1H)
KKRE10213
(R)-2-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일)- N -((5-이소부틸-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(3-(4- Fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1- yl )- N -((5- isobutyl -1- phenyl -1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= fluoro, R2= isobutyl, R3= H)
수율: 83.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.85-0.87 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3), 1.77-1.88 (1H, m, CH), 2.49-2.74 (12H, m, 6CH2), 3.62 (2H, s, CH2), 3.93-3.94 (2H, d, J = 4.73Hz,CH2), 4.04-4.12 (1H, m, CH), 6.18 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.93-6.99 (2H, m, 2Ph), 7.35-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.43-7.47 (2H, m, 2Ph)
KKRE10214
(S)-2-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일)- N -((5-이소부틸-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(3-(4- Fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1- yl )- N -((5- isobutyl -1- phenyl -1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= fluoro, R2= isobutyl, R3= H)
수율: 78.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.86-0.87 (6H, d, J = 6.62Hz, 2CH3), 1.77-1.87 (1H, m, CH), 2.48-2.74 (12H, m, 6CH2), 3.62 (2H, s, CH2), 3.93-3.94 (2H, d, J = 4.40Hz, CH2), 4.04-4.11 (1H, m, CH), 6.18 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.92-6.98 (2H, m, 2Ph), 7.35-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.43-7.47 (2H, m, 2Ph)
KKRE10215
(S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일)- N -((5-이소부틸-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2- Hydroxy -3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl ) piperazin -1- yl )- N -((5- isobutyl -1-phenyl-1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2= isobutyl, R3= H)
수율: 82.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.86-0.87 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3), 1.77-1.88 (1H, m, CH), 2.50-2.51 (2H, d, J = 7.12Hz, CH2), 2.53-2.75 (10H, m, 5CH2), 3.62 (2H, s, CH2), 4.01-4.02 (2H, m, CH2), 4.07-4.13 (1H, m, CH), 6.18 (1H, s, Ar), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.60Hz, 2Ph), 7.37-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.43-7.47 (2H, m, 2Ph), 7.52-7.54 (2H, d, J = 8.65Hz, 2Ph)
KKRE10216
(R)- N -((1-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(2-하 이드록 시-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)- N -((1-(5- fluoro -2- methylphenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2: isobutyl, R3= 2-methyl-5-fluoro)
수율: 91.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.84-0.85 (6H, d, J = 6.62Hz, 2CH3), 1.72-1.79 (1H, m, CH), 1.99 (3H, m, CH3), 2.26-2.27 (2H, d, J = 7.31Hz, CH2), 2.43-2.64 (10H, m, 5CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 4.00-4.13 (3H, m, CH, CH2), 4.50-4.51 (2H, d, J = 5.72Hz, CH2), 6.13 (1H, s, Ar), 6.93-6.96 (1H, dd, J 1 = 8.67Hz, J 2 = 2.65Hz, Ph), 6.98-7.00 (2H, d, J = 8.65Hz, 2Ph), 7.06-7.11 (1H, td, J 1 = 8.28Hz, J 2 = 2.68Hz, Ph), 7.24-7.30 (1H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J = 8.64Hz, 2Ph), 7.60-7.63 (1H, m, NH)
　
KKRE10217
(R)- N -((1-(4- 플루오로페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)- N -((1-(4- fluorophenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2: isobutyl, R3= 4-fluoro)
수율: 94.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.85-0.86 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3), 1.74-1.84 (1H, m, CH), 2.45-2.46 (2H, d, J = 7.18Hz, CH2), 2.49-2.66 (10H, m, 5CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 3.98-4.12 (3H, m, CH, CH2), 4.50-4.51 (2H, d, J = 5.70Hz, CH2), 6.10 (1H, s, Ar), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.70Hz, 2Ph), 7.13-7.18 (2H, m, 2Ph), 7.32-7.37 (2H, m, 2Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J = 8.74Hz, 2Ph), 7.61-7.64 (1H, m, NH)
KKRE10218
(R)- N -((1-(3,5- 디클로로페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)- N -((1-(3,5- dichlorophenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2: isobutyl, R3= 3,5-dichloro)
수율: 93.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.89-0.91 (6H, d, J = 6.59Hz, 2CH3), 1.80-1.90 (1H, m, CH), 2.50-2.70 (12H, m, 6CH2), 3.08 (2H, s, CH2), 4.01-4.02 (2H, d, J = 4.50Hz, CH2), 4.06-4.12 (1H, m, CH), 4.49-4.51 (2H, d, J = 5.56Hz, CH2), 6.15 (1H, s, Ar), 6.97-7.00 (2H, d, J = 8.68Hz, 2Ph), 7.33-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.53-7.56 (2H, d, J = 8.72Hz, 2Ph), 7.72-7.74 (1H, m, NH)
　
KKRE10219
(S)- N -((1-(4- 플루오로페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(S)- N -((1-(4- fluorophenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2: isobutyl, R3= 4-fluoro)
수율: 42.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.85-0.86 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3), 1.74-1.84 (1H, m, CH), 2.45-2.47 (2H, d, J = 7.14Hz, CH2), 2.49-2.66 (10H, m, 5CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 3.98-4.12 (3H, m, CH, CH2), 4.50-4.51 (2H, d, J = 5.70Hz, CH2), 6.10 (1H, s, Ar), 6.97-6.99 (2H, d, J = 8.66Hz, 2Ph), 7.13-7.18 (2H, m, 2Ph), 7.33-7.37 (2H, m, 2Ph), 7.53-7.55 (2H, d, J = 8.69Hz, 2Ph), 7.61-7.64 (1H, m, NH)
KKRE10220
(S)- N -((1-(3,5- 디클로로페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(S)- N -((1-(3,5- dichlorophenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2: isobutyl, R3= 3,5-dichloro)
수율: 82.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.90-0.91 (6H, d, J = 6.59Hz, 2CH3), 1.80-1.90 (1H, m, CH), 2.50-2.70 (12H, m, 6CH2), 3.08 (2H, s, CH2), 4.01-4.02 (2H, d, J = 4.53Hz, CH2), 4.06-4.12 (1H, m, CH), 4.49-4.51 (2H, d, J = 5.56Hz, CH2), 6.15 (1H, s, Ar), 6.97-7.00 (2H, d, J = 8.70Hz, 2Ph), 7.33-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.53-7.56 (2H, d, J = 8.76Hz, 2Ph), 7.72-7.74 (1H, m, NH)
KKRE10221
(S)- N -((1-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(2-하 이드록 시-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(S)- N -((1-(5- fluoro -2- methylphenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(2-hydroxy-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2: isobutyl, R3= 2-methyl-5-fluoro)
수율: 62.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.84-0.85 (6H, d, J = 6.63Hz, 2CH3), 1.72-1.79 (1H, m, CH), 1.99 (3H, m, CH3), 2.26-2.28 (2H, d, J = 7.28Hz, CH2), 2.44-2.64 (10H, m, 5CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 4.00-4.13 (3H, m, CH, CH2), 4.50-4.51 (2H, d, J = 5.72Hz, CH2), 6.13 (1H, s, Ar), 6.93-6.96 (1H, dd, J 1 = 8.67Hz, J 2 = 2.65Hz, Ph), 6.98-7.00 (2H, d, J = 8.60Hz, 2Ph), 7.06-7.11 (1H, td, J 1 = 8.28Hz, J 2 = 2.68Hz, Ph), 7.24-7.30 (1H, m, Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J = 8.64Hz, 2Ph), 7.60-7.63 (1H, m, NH)
KKRE10222
(S)-2-(4-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)피페라진-1-일)- N -((5-이소부틸-1-o- 톨릴 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(2- Hydroxy -3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl ) piperazin -1- yl )- N -((5- isobutyl -1-o-tolyl-1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= trifluoromethyl, R2: isobutyl, R3= 2-methyl)
수율: 57.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.83-0.84 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3), 1.70-1.80 (1H, m, CH), 2.02 (3H, m, CH3), 2.25-2.27 (2H, d, J = 7.22Hz, CH2), 2.42-2.62 (10H, m, 5CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 4.00-4.09 (3H, m, CH, CH2), 4.51-4.52 (2H, d, J = 5.67Hz, CH2), 6.11 (1H, s, Ar), 6.98-7.00 (2H, d, J = 8.65Hz, 2Ph), 7.18-7.20 (1H, m, Ph), 7.27-7.37 (3H, m, 3Ph), 7.54-7.56 (2H, d, J = 8.70Hz, 2Ph), 7.60-7.63 (1H, m, NH)
KKRE10223
(R)- N -((1-(3,5- 디클로로페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(3-(4-플 루오로페녹 시)-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)- N -((1-(3,5- Dichlorophenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl, R3= 3,5-dichloro)
수율: 93.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.89-0.91 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3), 1.80-1.90 (1H, m, CH), 2.48-2.70 (12H, m, 6CH2), 3.08 (2H, s, CH2), 3.93-3.94 (2H, d, J = 4.82Hz, CH2), 4.03-4.08 (1H, m, CH), 4.49-4.51 (2H, d, J = 5.70Hz, CH2), 6.15 (1H, s, Ar), 6.83-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.94-7.00 (2H, m, 2Ph), 7.35 (2H, m, 2Ph), 7.37-7.38 (1H, m, Ph), 7.71-7.74 (1H, m, NH)
KKRE10224
(R)- N -((1-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(3-(4-플 루오로 페녹시)-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(R)- N -((1-(5- Fluoro -2- methylphenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl, R3= 2-methyl-5-fluoro)
수율: 89.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.83-0.85 (6H, d, J = 6.58Hz, 2CH3), 1.71-1.82 (1H, m, CH), 2.26-2.28 (2H, d, J = 7.23Hz, CH2), 2.42-2.62 (10H, m, 5CH2), 3.06 (2H, s, CH2), 3.92-3.94 (2H, d, J = 4.71Hz, CH2), 4.00-4.06 (1H, m, CH), 4.50-4.51 (2H, d, J = 5.70Hz, CH2), 6.12 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.93-6.99 (2H, m, 2Ph), 7.06-7.11 (1H, td, J 1 = 8.26Hz, J 2 = 2.61Hz, Ph), 7.26-7.29 (1H, m, Ph), 7.61-7.63 (1H, m, NH)
KKRE10225
(R)-2-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일)- N -((5-이소부틸-1-o- 톨릴 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(3-(4- Fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1- yl )- N -((5- isobutyl -1-o- tolyl -1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl, R3= 2-methyl)
수율: 91.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.82-0.84 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3), 1.70-1.80 (1H, m, CH), 2.01 (3H, s, CH3), 2.24-2.26 (2H, d, J = 7.22Hz, CH2), 2.41-2.61 (10H, m, 5CH2), 3.06 (2H, s, CH2), 3.92-3.94 (2H, d, J = 4.77Hz, CH2), 3.99-4.05 (1H, m ,CH), 4.50-4.51 (2H, d, J = 5.67Hz, CH2), 6.11 (1H, s, Ar), 6.84-6.87 (2H, m, 2Ph), 6.94-6.99 (2H, m, 2Ph), 7.17-7.19 (1H, d, J = 7.59Hz, Ph), 7.25-7.35 (3H, m, 3Ph), 7.62-7.63 (1H, m, NH)
KKRE10226
(R)-2-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일)- N -((1-(4-플 루오로페 닐)-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(R)-2-(4-(3-(4- Fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1- yl )- N -((1-(4- fluorophenyl )-5-isobutyl-1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl, R3= 4-fluoro)
수율: 92.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.85-0.86 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3), 1.72-1.84 (1H, m, CH), 2.45-2.65 (12H, m, 6CH2), 3.07 (2H,s,CH2), 3.93-3.94 (2H, d, J = 4.87Hz, CH2), 4.01-4.07 (1H, m, CH), 4.50-4.51 (2H, d, J = 5.76Hz, CH2), 6.13 (1H, s, Ar), 6.84-6.87 (2H, m, 2Ph), 6.94-7.00 (2H, m, 2Ph), 7.13-7.18 (2H, m, 2Ph), 7.33-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.62-7.64 (1H, m, NH)
KKRE10227
(S)-2-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일)- N -((5-이소부틸-1-o- 톨릴 -1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(3-(4- Fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1- yl )- N -((5- isobutyl -1-o- tolyl -1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl, R3= 2-methyl)
수율: 86.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.82-0.84 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3), 1.70-1.80 (1H, m, CH), 2.01 (3H, s, CH3), 2.24-2.26 (2H, d, J = 7.22Hz, CH2), 2.41-2.61 (10H, m, 5CH2), 3.06 (2H, s, CH2), 3.92-3.94 (2H, d, J = 4.65Hz, CH2), 3.99-4.05 (1H, m, CH), 4.50-4.52 (2H, d, J = 5.66Hz, CH2), 6.11 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.95-6.99 (2H, m, 2Ph), 7.18-7.20 (1H, d, J = 7.58 Hz, Ph), 7.25-7.35 (3H, m, 3Ph), 7.61-7.62 (1H, m, NH)
KKRE10228
(S)-2-(4-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일)- N -((1-(4-플 루오로페 닐)-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 ) 아세트아마이드 [(S)-2-(4-(3-(4- Fluorophenoxy )-2- hydroxypropyl ) piperazin -1- yl )- N -((1-(4- fluorophenyl )-5-isobutyl-1 H -pyrazol-3-yl)methyl)acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl, R3= 4-fluoro)
수율: 42.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.84-0.86 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3), 1.74-1.84 (1H, m, CH), 2.45-2.65 (12H, m, 6CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 3.93-3.94 (2H, d, J = 4.77Hz, CH2), 4.01-4.07 (1H, m, CH), 4.49-4.51 (2H, d, J = 5.73Hz, CH2), 6.13 (1H, s, Ar), 6.84-6.87 (2H, m, 2Ph), 6.94-6.98 (2H, m, 2Ph), 7.13-7.18 (2H, m, 2Ph), 7.33-7.39 (3H, m, 3Ph), 7.61-7.64 (1H, m, NH)
KKRE10229
(S)- N -((1-(5- 플루오로 -2- 메틸페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(3-(4-플 루오로 페녹시)-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(S)- N -((1-(5- Fluoro -2- methylphenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl, R3= 2-methyl-5-fluoro)
90.0%, 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.83-0.85 (6H, d, J = 6.60Hz, 2CH3), 1.70-1.82 (1H, m, CH), 2.26-2.27 (2H, d, J = 7.24Hz, CH2), 2.42-2.62 (10H, m, 5CH2), 3.06 (2H, s, CH2), 3.92-3.94 (2H, d, J = 4.42Hz, CH2), 4.00-4.06 (1H, m, CH), 4.49-4.51 (2H, d, J = 5.70Hz, CH2), 6.11 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.93-6.99 (2H, m, 2Ph), 7.06-7.11 (1H, td, J 1 = 8.30Hz, J 2 = 2.68Hz, Ph), 7.26-7.29 (1H, m, Ph), 7.60-7.63 (1H, m, NH)
KKRE10230
(S)- N -((1-(3,5- 디클로로페닐 )-5-이소부틸-1 H - 피라졸 -3-일) 메틸 )-2-(4-(3-(4-플 루오로페녹 시)-2- 하이드록시프로필 )피페라진-1-일) 아세트아마이드 [(S)- N -((1-(3,5- Dichlorophenyl )-5- isobutyl -1 H - pyrazol -3- yl ) methyl )-2-(4-(3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)acetamide] (X= fluoro, R2: isobutyl, R3= 3,5-dichloro)
수율: 95.0%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 0.89-0.91 (6H, d, J = 6.61Hz, 2CH3), 1.79-1.89 (1H, m, CH), 2.48-2.69 (12H, m, 6CH2), 3.07 (2H, s, CH2), 3.93-3.94 (2H, d, J = 4.66Hz, CH2), 4.03-4.08 (1H, m, CH), 4.49-4.51 (2H, d, J = 5.63Hz, CH2), 6.15 (1H, s, Ar), 6.84-6.88 (2H, m, 2Ph), 6.94-7.00 (2H, m, 2Ph), 7.34-7.35 (2H, m, 2Ph), 7.36-7.37 (1H, m, Ph), 7.71-7.74 (1H, m, NH)
실시예 5:
다음의 반응식 5에 따라서 화합물을 제조하였다.
[반응식 5]
Figure 112013070903478-pat00011
(R)-2-(4-Fluoro-phenoxymethyl)oxirane (100 mg, 0.595 mmol)을 이소프로필 알코올 3 mL에 녹인 후, morpholinopiperidine (131.61 mg, 0.773 mmol)을 적가하고, 18시간동안 가열 환류 시켰다. 얻어진 반응물을 감압 농축 시켜 잔여물을 컬럼크로마토그래피 (SiO2, MC:MeOH = 10:1 (v:v))로 분리 정제하여, 고체 성상의 화합물 (R)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-2-ol (103.2 mg, 수율 75.40%)을 얻었다.
KKRE10156
(R)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4- 모폴리노피페리딘 -1-일)프로판-2-올 [(R)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III, Y: 4-morpholino (4-morpholinopiperidinyl))
수율: 75.40%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.51-1.58 (m, 2H, CH2), 1.85 (d, 2H, J = 12.4 Hz, CH2), 2.03 (t, 1H, J = 11.72 Hz, CHa), 2.16-2.20 (m, 1H, CH [piperidine]), 2.32 (t, J = 11.72 Hz, CHb), 2.43-2.51 (m, 2H, CH2), 2.55 (t, 4H, J = 4.66 Hz, 2CH2 [morpholine]), 2.91 (d, 1H, J = 12.84 Hz, CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 12.84 Hz, CHCHb), 3.72 (t, 4H, J = 4.71 Hz, 2CH2 [morpholine]), 3.93 (d, 2H, J = 4.8 Hz, OCH2), 4.02-4.08 (m, 1H, CHOH), 6.85 (d, 1H, J = 4.24 Hz, Ph), 6.87 (d, 1H, J = 4.34 Hz, Ph), 6.96 (t, 2H, J = 8.50 Hz, Ph)
위와 같은 방법으로, X 및 R 치환기에 상응하는 옥시란 화합물과 피페리딘 화합물을 사용하여 아래의 화합물을 제조하였다.
R = morpholinopiperidinyl, piperidinopiperidinyl, 4,4-difluoropiperidinyl, pyrrolidinopiperidinyl, 4-hydroxy-4-phenylpiperidinyl, 3-methoxyphenylpiperidinyl이며, X = fluoro, trifluoromethyl
KKRE10157
(S)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4- 모폴리노피페리딘 -1-일)프로판-2-올 [(S)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-morpholinopiperidin-1-yl)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 4-morpholino, 4-morpholinopiperidinyl))
수율: 48.10%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.51-1.58 (m, 2H, CH2), 1.85 (d, 2H, J = 12.4 Hz, CH2), 2.03 (t, 1H, J = 11.72 Hz, CHa), 2.16-2.20 (m, 1H, CH [piperidine]), 2.32 (t, J = 11.72 Hz, CHb), 2.43-2.51 (m, 2H, CH2), 2.55 (t, 4H, J = 4.66 Hz, 2CH2 [morpholine]), 2.91 (d, 1H, J = 12.84 Hz, CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 12.84 Hz, CHCHb), 3.72 (t, 4H, J = 4.71 Hz, 2CH2 [morpholine]), 3.93 (d, 2H, J = 4.8 Hz, OCH2), 4.02-4.08 (m, 1H, CHOH), 6.85 (d, 1H, J = 4.24 Hz, Ph), 6.87 (d, 1H, J = 4.34 Hz, Ph), 6.96 (t, 2H, J = 8.50 Hz, Ph)
KKRE10158
(R)-1-(1,4'- 바이피페리딘 -1'-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 [(R)-1-(1,4'-bipiperidin-1'-yl)-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 4-piperidino, 4-piperidinopiperidinyl))
수율: 48.2%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.52-1.66 (m, 8H, 4CH2), 1.99 (t, 2H, J = 11.56 Hz, 2CH), 2.43-2.55 (m, 8H, 4CH2), 2.91 (d, 1H, J = 10.74 Hz, CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 11.24 Hz, CHCHb), 3.93 (d, 2H, J = 4.84 Hz, OCH2), 4.03-4.06 (m, 1H, CHOH), 6.86 (dd, J 1 = 9.12 Hz, J 2 = 4.3Hz, Ph), 6.96 (t, 2H, J = 8.32 Hz, Ph)
KKRE10159
(S)-1-(1,4'- 바이피페리딘 -1'-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 [(S)-1-(1,4'-bipiperidin-1'-yl)-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 4-piperidino, 4-piperidinopiperidinyl))
수율: 75.26%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.52-1.66 (m, 8H, 4CH2), 1.99 (t, 2H, J = 11.56 Hz, 2CH), 2.43-2.55 (m, 8H, 4CH2), 2.91 (d, 1H, J = 10.74 Hz, CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 11.24 Hz, CHCHb), 3.93 (d, 2H, J = 4.84 Hz, OCH2), 4.03-4.06 (m, 1H, CHOH), 6.86 (dd, J 1 = 9.12 Hz, J 2 = 4.3Hz, Ph), 6.96 (t, 2H, J = 8.32 Hz, Ph)
KKRE10160
(R)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올 [(R)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 4-pyrrolidino, 4-pyrrolidinopiperidinyl))
수율: 84.96%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.54-1.67 (m, 2H, CH2), 1.78-1.81 (m, 4H, 2CH2), 1.92 (d, 2H, J = 12.87 Hz, CH2), 1.99-2.08 (m, 2H, CH2), 2.35 (td, 1H, J 1 = 11.74 Hz, J 2 = 2.22 Hz, CH), 2.46-2.50 (m, 2H, CH2), 2.53-2.59 (m, 4H, 2CH2), 2.86, (d, 1H, J = 12.53 Hz, CHCHa), 3.02 (d, 1H, J = 12.80 Hz, CHCHb), 3.93 (d, 1H, J = 4.80 Hz, CH2), 4.03-4.07 (m, 1H, CHOH), 6.86 (dd, J 1 = 9.12 Hz, J 2 = 4.3Hz, Ph), 6.98 (t, 2H, J = 8.32 Hz, Ph)
KKRE10161
(S)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일)프로판-2-올 [(S)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 4-pyrrolidino, 4-pyrrolidinopiperidinyl))
수율: 48.2%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.54-1.67 (m, 2H, CH2), 1.78-1.81 (m, 4H, 2CH2), 1.92 (d, 2H, J = 12.87 Hz, CH2), 1.99-2.08 (m, 2H, CH2), 2.35 (td, 1H, J 1 = 11.74 Hz, J 2 = 2.22 Hz, CH), 2.46-2.50 (m, 2H, CH2), 2.53-2.59 (m, 4H, 2CH2), 2.86, (d, 1H, J = 12.53 Hz, CHCHa), 3.02 (d, 1H, J = 12.80 Hz, CHCHb), 3.93 (d, 1H, J = 4.80 Hz, CH2), 4.03-4.07 (m, 1H, CHOH), 6.86 (dd, J 1 = 9.12 Hz, J 2 = 4.3Hz, Ph), 6.98 (t, 2H, J = 8.32 Hz, Ph)
KKRE10162
(R)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일)프로판-2-올 [(R)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 3-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl piperidine))
수율: 32.79%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.73-1.88 (m, 4H, 2CH2 (piperidine)), 2.12 (td, 1H, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 2.13 Hz), 2.40-2.61 (m, 4H, 2CH2(piperidine)), 2.97 (d, 1H, CHa, J = 12.4 Hz), 3.14 (d, 1H, CHb, J = 10.4 Hz), 3.81 (s, 3H, OMe), 3.97 (d, 2H, CH2, J = 4.84 Hz), 4.09-4.12 (m, 1H, CH), 6.74-7.23 (m, 8H, 2Ph)
KKRE10163
(S)-1-(4- 플루오로페녹시 )-3-(4-(3- 메톡시페닐 )피페리딘-1-일)프로판-2-올 [(S)-1-(4-fluorophenoxy)-3-(4-(3-methoxyphenyl)piperidin-1-yl)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 3-methoxypheny, 3-methoxyphenyl piperidine))
수율: 25.19%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.70-1.88 (m, 4H, 2CH2[piperidine]), 2.13 (td, 1H, J 1 = 11.7 Hz, J 2 = 2.13 Hz), 2.41-2.62 (m, 4H, 2CH2[piperidine]), 2.97 (d, 1H, CHa, J = 11.6 Hz), 3.14 (d, 1H, CHb, J = 11.2 Hz), 3.81 (s, 3H, OMe), 3.97 (d, 2H, CH2, J = 5.2 Hz), 4.09-4.12 (m, 1H, CH), 6.75-7.23 (m, 8H, 2Ph)
KKRE10178
(R)-1-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 [(R)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 4,4-difluoro, 4,4-difluoropiperidine))
수율: 37.08%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.98-2.08 (m, 4H, 2CH2), 2.55-2.65 (m, 4H, 2CH2), 2.75-2.81 (m, 2H, CH2), 3.94 (d, 1H, CHa), 3.95 (s, 1H, CHb), 4.05-4.09 (m, 1H, CHOH), 6.86 (dd, J 1 = 9.14 Hz, J 2 = 4.33 Hz, Ph), 6.97 (t, 2H, J = 9.06 Hz, Ph)
KKRE10179
(R)-4- 플루오로 -1-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피페리딘-4-올 (R)-4-fluoro-1-(3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxypropyl)piperidin-4-ol (X= fluoro, R= 화학식 III (Y=4-hydroxy-4-phenyl, 4-hydroxy-4-phenyl piperidine))
수율: 67.06%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.80 (d, 2H, J = 11.82 Hz, CH2), 2.09-2.23 (m, 2H, CH2), 2.54 (td, 1H, J 1 = 11.70 Hz, J 2 = 2.20 Hz, CHa), 2.60-2.62 (m, 2H, CH2), 2.76 (d, 1H, J = 11.30 Hz, CHa'), 2.84 (td, 1H, J 1 = 11.70 Hz, J 2 = 2.20 Hz, CHb), 2.93 (d, 1H, J = 11.30 Hz, CHb'), 3.98 (d, 2H, J = 4.48 Hz, CH2), 4.10-4.14 (m, 1H, CHOH), 6.88 (dd, J 1 = 9.12 Hz, J 2 = 4.33 Hz, Ph), 6.97 (t, 2H, J = 8.41 Hz, Ph), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, Ph), 7.38 (t, 2H, J = 7.88 Hz, Ph), 7.52 (d, 2H, J = 7.62 Hz, Ph)
KKRE10180
(S)-1-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-3-(4- 플루오로페녹시 )프로판-2-올 [(S)-1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-(4-fluorophenoxy)propan-2-ol] (X= fluoro, R= 화학식 III (Y=4,4-difluoro, 4,4-difluoropiperidine))
수율: 29.82%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.98-2.08 (m, 4H, 2CH2), 2.55-2.65 (m, 4H, 2CH2), 2.75-2.81 (m, 2H, CH2), 3.94 (d, 1H, CHa), 3.95 (s, 1H, CHb), 4.05-4.09 (m, 1H, CHOH), 6.86 (dd, J 1 = 9.14 Hz, J 2 = 4.33 Hz, Ph), 6.97 (t, 2H, J = 9.06 Hz, Ph)
KKRE10181
(S)-4- 플루오로 -1-(3-(4- 플루오로페녹시 )-2- 하이드록시프로필 )피리딘-4-올 (S)-4-fluoro-1-(3-(4-fluorophenoxy)-2-hydroxyppropyl)piperidin-4-ol (X= fluoro, R= 화학식 III (Y= 4-hydroxy-4-phenyl, 4-hydroxy-4-phenyl piperidine))
수율: 81.63%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.80 (d, 2H, J = 11.82 Hz, CH2), 2.09-2.23 (m, 2H, CH2), 2.54 (td, 1H, J 1 = 11.70 Hz, J 2 = 2.20 Hz, CHa), 2.60-2.62 (m, 2H, CH2), 2.76 (d, 1H, J = 11.30 Hz, CHa'), 2.84 (td, 1H, J 1 = 11.70 Hz, J 2 = 2.20 Hz, CHb), 2.93 (d, 1H, J = 11.30 Hz, CHb'), 3.98 (d, 2H, J = 4.48 Hz, CH2), 4.10-4.14 (m, CHOH), 6.88 (dd, J 1 = 9.12 Hz, J 2 = 4.33 Hz, Ph), 6.97 (t, 2H, J = 8.41 Hz, Ph), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, Ph), 7.38 (t, 2H, J = 7.88 Hz, Ph), 7.52 (d, 2H, J = 7.62 Hz, Ph)
KKRE10182
(R)-1-(4- 모폴리노피페리딘 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 [(R)-1-(4- morpholinopiperidin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2-ol] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 4-morpholino, 4-morpholinopiperidinyl))
수율: 33.7%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.49-1.59 (m, 2H, CH2), 1.87 (d, 2H, J = 12.08 Hz, CH2), 2.02 (t, 1H, J = 10.16 Hz, CHa), 2.17-2.20 (m, 1H, CH [piperidine]), 2.34 (t, J = 11.60 Hz, CHb), 2.47-2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (t, 4H, J = 5.50 Hz, 2CH2 [morpholine]), 2.92 (d, 1H, J = 11.12 Hz, CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 10.96 Hz, CHCHb), 3.73 (t, 4H, J = 4.56 Hz, 2CH2 [morpholine]), 4.02 (d, 2H, J = 4.78 Hz, OCH2), 4.06-4.19 (m, 1H, CHOH), 6.98 (d, 1H, J = 8.82 Hz, Ph), 7.54 (d, 1H, J = 8.82 Hz, Ph)
KKRE10183
(R)-1-(1,4'- 바이피페리딘 -1'-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 [(R)-1-(1,4'- bipiperidin -1'- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2- ol ] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 4-piperino, 4-piperidinopiperidinyl))
수율: 25.09%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.51-1.66 (m, 3H, CH2+CH), 1.80, (brs, 4H, 2CH2), 1.92 (d, 2H, J = 12.77 Hz, CH2), 2.06 (t, 2H, J = 11.70 Hz, CH2), 2.36 (t, 2H, J = 11.78 Hz, CH2), 2.45-2.55 (m, 2H, CH2), 2.59 (brs, 4H, 2CH2), 2.85 (d, 1H, J = 11.54 Hz, CHCHa), 3.03 (d, 1H, J = 11.27 Hz, CHCHb), 3.92 (d, 2H, J = 4.95 Hz, OCH2), 4.01-4.11 (m, 1H, CHOH), 6.99 (dd, J = 8.75 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ph)
KKRE10184
(R)-1-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 [(R)-1-(4-( pyrrolidin -1- yl ) piperidin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 4-pyrrolidinopiperidinyl, 4-pyrrolidinopiperidinyl))
수율: 39.60%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.44-1.47 (m, 2H, CH2), 1.56-1.63 (m, 5H, 2CH2+CHa), 1.82 (d, 2H, J = 10.32 Hz, CH2), 2.00-2.05 (m, 1H, CH), 2.26-2.32 (m, 2H, CH2), 2.45-2.58 (m, 5H, 2CH2+CHb), 2.90, (d, 1H, J = 11.88 Hz, CHCHa), 3.08 (d, 1H, J = 11.40 Hz, CHCHb), 3.99 (d, 1H, J = 4.74 Hz, CH2), 4.04-4.09 (m, 1H, CHOH), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, Ph), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph)
KKRE10185
(R)-1-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 메녹시 )프로판-2-올 [(R)-1-(4,4- difluoropiperidin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y=4,4-difluo (4,4-difluoropiperidinyl))
수율: 49.06%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.98-2.08 (m, 4H, 2CH2), 2.55-2.65 (m, 4H, 2CH2), 2.75-2.81 (m, 2H, CH2), 3.94 (d, 1H, CHa), 3.95 (s, 1H, CHb), 4.39-4.45 (m, 1H, CHOH), 6.99 (d, J = 8.49 Hz, Ph), 7.24 (d, 2H, J = 8.72 Hz, Ph)
KKRE10186
(R)-1-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)-4- 페닐피페리딘 -4-올 [(R)-1-(2- hydroxy -3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl )-4-phenylpiperidin-4-ol] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 4-hydroxy-4-phenoxy, 4-hydroxy-4-phenoxypiperidine))
수율: 28.08%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.82 (d, 2H, J = 11.72 Hz, CH2), 2.10-2.24 (m, 2H, CH2), 2.57 (d, 1H, J = 11.16 Hz, CHa), 2.62-2.64 (m, 2H, CH2), 2.77 (d, 1H, J = 9.88 Hz, CHa'), 2.85 (d, 1H, J = 11.76 Hz, CHb), 2.93 (d, 1H, J = 11.07 Hz, CHb'), 4.05 (m, 2H, CH2), 4.13-4.19 (m, 1H, CHOH), 7.01 (d, 2H, J = 8.54 Hz, Ph), 7.29 (t, 2H, 1H, J = 7.46 Hz, Ph), 7.38 (t, 2H, J = 7.94 Hz, Ph), 7.49-7.58 (m, 4H, Ph)
KKRE10187
(S)-1-(4- 모폴리노피페리딘 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 [(S)-1-(4- morpholinopiperidin -1- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2-ol] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 4-morpholino, 4-morpholinopiperidinyl))
수율: 38.25%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.49-1.59 (m, 2H, CH2), 1.87 (d, 2H, J = 12.08 Hz, CH2), 2.02 (t, 1H, J = 10.16 Hz, CHa), 2.17-2.20 (m, 1H, CH [piperidine]), 2.34 (t, J = 11.60 Hz, CHb), 2.47-2.51 (m, 2H, CH2), 2.54 (t, 4H, J = 5.50 Hz, 2CH2 [morpholine]), 2.92 (d, 1H, J = 11.12 Hz, CHCHa), 3.07 (d, 1H, J = 10.96 Hz, CHCHb), 3.73 (t, 4H, J = 4.56 Hz, 2CH2 [morpholine]), 4.02 (d, 2H, J = 4.78 Hz, OCH2), 4.06-4.19 (m, 1H, CHOH), 6.98 (d, 1H, J = 8.82 Hz, Ph), 7.54 (d, 1H, J = 8.82 Hz, Ph)
KKRE10188
(S)-1-(1,4'- 바이피페리딘 -1'-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 [(S)-1-(1,4'- bipiperidin -1'- yl )-3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propan -2- ol ] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 4-piperidino, 4-piperidinopiperidine))
수율: 51.21%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.51-1.66 (m, 3H, CH2+CH), 1.80, (brs, 4H, 2CH2), 1.92 (d, 2H, J = 12.77 Hz, CH2), 2.06 (t, 2H, J = 11.70 Hz, CH2), 2.36 (t, 2H, J = 11.78 Hz, CH2), 2.45-2.55 (m, 2H, CH2), 2.59 (brs, 4H, 2CH2), 2.85 (d, 1H, J = 11.54 Hz, CHCHa), 3.03 (d, 1H, J = 11.27 Hz, CHCHb), 3.92 (d, 2H, J = 4.95 Hz, OCH2), 4.01-4.11 (m, 1H, CHOH), 6.99 (dd, J = 8.75 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.75 Hz, Ph)
KKRE10189
(S)-1-(4-( 피롤리딘 -1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 [(S)-1-(4-( pyrrolidin -1- yl ) piperidin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 4-pyrrolidino, 4-pyrrolidinopiperidine))
수율: 42.88%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.44-1.47 (m, 2H, CH2), 1.56-1.63 (m, 5H, 2CH2+CHa), 1.82 (d, 2H, J = 10.32 Hz, CH2), 2.00-2.05 (m, 1H, CH), 2.26-2.32 (m, 2H, CH2), 2.45-2.58 (m, 5H, 2CH2+CHb), 2.90, (d, 1H, J = 11.88 Hz, CHCHa), 3.08 (d, 1H, J = 11.40 Hz, CHCHb), 3.99 (d, 1H, J = 4.74 Hz, CH2), 4.04-4.09 (m, 1H, CHOH), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, Ph), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ph)
KKRE10190
(S)-1-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로판-2-올 [(S)-1-(4,4- difluoropiperidin -1- yl )-3-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)propan-2-ol] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 4,4-difluoro, 4,4-difluoropiperidine))
수율: 15.10%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.98-2.08 (m, 4H, 2CH2), 2.55-2.65 (m, 4H, 2CH2), 2.75-2.81 (m, 2H, CH2), 3.94 (d, 1H, CHa), 3.95 (s, 1H, CHb), 4.39-4.45 (m, 1H, CHOH), 6.99 (d, J = 8.49 Hz, Ph), 7.24 (d, 2H, J = 8.72 Hz, Ph)
KKRE10191
(S)-1-(2- 하이드록시 -3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)-4- 페닐피페리 딘-4-올 [(S)-1-(2- hydroxy -3-(4-( trifluoromethyl ) phenoxy ) propyl )-4-phenylpiperidin-4-ol] (X= trifluoromethyl, R= 화학식 III (Y= 하이드록히페녹시, 4-hydroxy-4-phenoxypiperidine))
수율: 86.07%,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.82 (d, 2H, J = 11.72 Hz, CH2), 2.10-2.24 (m, 2H, CH2), 2.57 (d, 1H, J = 11.16 Hz, CHa), 2.62-2.64 (m, 2H, CH2), 2.77 (d, 1H, J = 9.88 Hz, CHa'), 2.85 (d, 1H, J = 11.76 Hz, CHb), 2.93 (d, 1H, J = 11.07 Hz, CHb'), 4.05 (m, 2H, CH2), 4.13-4.19 (m, 1H, CHOH), 7.01 (d, 2H, J = 8.54 Hz, Ph), 7.29 (t, 2H, 1H, J = 7.46 Hz, Ph), 7.38 (t, 2H, J = 7.94 Hz, Ph), 7.49-7.58 (m, 4H, Ph)
시험예 1: T-형 칼슘 채널 활성 억제 시험
T-형 칼슘 채널의 활성 검색 12-24 시간 전에 폴리-L-라이신 (0.05 ㎎/㎖)으로 처리된 96-웰 플레이트에 96-웰 세포 분배기 (Titertek 제품)를 이용하여 α1G T-형 칼슘채널과 Kir2.1이 안정적으로 발현되어 있는 HEK293 세포주 (α1G 세포주: KCTC 10519BP, 한국생명공학연구원 유전자은행)의 세포를 한 웰당 4 x 104 밀도로 분주해 주었다.　 실험 당일 96-웰 플레이트에 부착된 세포들은 96-웰 플레이트 자동 세척 기기 (Bio Tek)를 이용하여 HEPES 완충용액 (단위 mM: 150 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES, 10 글루코스, pH 7.4)으로 3 회 세척한 후, 5 μM 플루오-3/AM과 0.001%(w/v) 플루로닉(Pluronic) F-127을 포함하는 HEPES 완충용액의 실온 조건에서 1 시간동안 반응시켜 형광 염료로 표지한 후, HEPES 완충용액으로 다시 2 회 세척하였다.　 그 후 FDSS6000 기기 측정 10분 전에 10 mM CaCl2을 포함하는 HEPES 완충용액으로 1회 씻고 최종 부피를 81 μl로 조정하였다.　 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 T-형 칼슘 채널을 활성화시킬 KCl (최종농도 75 mM)과 차단제 약물을 포함할 2개의 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다.　
대부분의 세포기반 HTS (High throughput screening) 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 KCl을 5 배의 고농도로 10 mM CaCl2 HEPES 완충용액에 27 μl씩 준비하여 세포 플레이트의 최종 부피인 135 μl에서 1/5 로 희석되어 측정된다.　 이에 본 시험예서는 HTS 기기를 대체하여 FDSS6000(Hamamatsu Photonics)를 사용하였다.
구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20초의 기준 수치 기록 후 75초간의 약물(상기 제조된 화합물, 10mM) 전처리 후 KCl 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 340/380 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 퍼센티지 (%) 억제효과를 구하였고, 항상 10 μM의 미베프라딜을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠 (computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장 (340 nm 및 380 nm)을 선택적으로 세포에 노출시켰다.　 매 1.23초 간격으로 데이터를 얻었으며 515 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광 (emitter fluorescence light)은 기기 안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 340/380의 비율값으로 얻었다.　 모든 영상 데이터와 분석은 상기한 바와 같이 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
제조된 화합물들의 T-형 칼슘 채널 억제 활성
code calcium channel activity (% inhibition / FDSS /10 mM )
KKRE10153 46.86
KKRE10154 39.90
KKRE10155 33.69
KKRE10196 26.03
KKRE10197 27.11
KKRE10198 28.60
KKRE10199 33.92
KKRE10200 43.74
KKRE10201 55.41
KKRE10202 21.43
KKRE10203 17.04
KKRE10204 12.28
KKRE10173 53.65
KKRE10174 48.84
KKRE10175 43.10
KKRE10176 43.89
KKRE10177 41.95
KKRE10211 79.03
KKRE10212 74.31
KKRE10210 66.97
KKRE10213 77.40
KKRE10214 77.49
KKRE10215 80.86
KKRE10216 77.41
KKRE10217 75.74
KKRE10218 73.52
KKRE10219 74.07
KKRE10220 35.75
KKRE10221 68.90
KKRE10222 79.16
KKRE10223 63.40
KKRE10224 77.76
KKRE10225 81.07
KKRE10226 78.82
KKRE10227 74.74
KKRE10228 73.20
KKRE10229 77.56
KKRE10230 59.98
KKRE10156 5.31
KKRE10157 9.33
KKRE10158 6.65
KKRE10159 6.37
KKRE10160 0.31
KKRE10161 -0.06
KKRE10178 37.57
KKRE10179 15.99
KKRE10180 17.26
KKRE10181 35.38
KKRE10182 12.54
KKRE10183 11.96
KKRE10184 9.54
KKRE10185 14.78
KKRE10186 46.14
KKRE10187 10.11
KKRE10188 5.73
KKRE10189 8.45
KKRE10190 34.95
KKRE10191 16.78
시험예 2: TREK 채널 억제 활성 측정
전세포 패치 클램프 레코딩(whole cell patch clamp recording)에 의한 생리활성 측정을 통하여, 본 발명의 화합물의 TREK-1 채널의 억제 활성을 측정하였다.
Effectene transfection reagent(Qiagen)를 이용하여 COS7 세포(한국세포주은행(KCLB, Korean Cell Line Bank)에서 분양받음)에 GFP-rTREK-1 유전자(accession number:AY727922)를 트랜스펙션시키고, 37℃로 유지되는 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 배지로는 10 중량%의 fetal bovine serum (FBS)와 1 중량%의 penicillin/streptomycin (5000unit/ml)을 포함하는 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, 이상 모두 Invitrogen 사의Gibco 제품)을 사용하였다. 이와 같이 준비한 세포를 커버글라스 위에 붙이고 이를 챔버위에 올려놓은 후 레코딩 용액(150mM NaCl, 10mM HEPES, 10mM KCl, 2mM CaCl2, 5.5mM D-Glucose, 이상의 시약은 Sigma에서 구입)을 흘려주었다. 150mM KCl, 5mM EGTA, 10mM HEPES, 0.5mM CaCl2, 1mM MgCl2, 4mM Mg-ATP, 및 0.3mM Na-GTP (이상의 시약은 Sigma에서 구입)의 조성으로 제작한 세포내 용액을 유리 마이크로전극에 채워 넣은 후, whole-cell patch clamp recording을 진행하였다. Digidata 1322A data acquisition system (Molecular Devices사)과 Axopatch 200A amplifier(Axon Instruments사)를 이용하여 -70mV로 전압을 고정하고, -100mV에서 +100mV로 전압 ramp를 1초동안 주는 동안 나오는 전류를Clampex9.2 프로그램을 이용하여 측정하였다. +100mV일 때 측정된 전류값과 -100mV일 때 측정된 전류값의 차이를 위 실험에서 전류로 정의하였으며, blocker를 처리하기 전의 전류와 blocker를 처리한 후의 전류를 각각 측정하여 억제 활성을 구하였다.
Block %= 100-(blocker 처리후 전류/blocker 처리전 전류)*100
이와 같이 얻어진 TREK-1 채널의 억제 활성을 아래의 표 2에 나타내었다.
Figure 112013070903478-pat00012
Figure 112013070903478-pat00013
Figure 112013070903478-pat00014

Claims (6)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 페녹시프로판올 유도체, 또는 이의 라세미체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure 112013070903478-pat00015

    상기 식 중
    *는 (R)형 또는 (S)형을 나타내고,
    X는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 것이고, n은 X의 개수를 나타내는 것으로 1 내지 5 중의 정수이며, 이 때 상기 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬은 알킬에 포함된 수소원자 중 하나 이상이 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상으로 치환된 것이고,
    R은 다음의 화학식 IV 의 화합물이고,
    [화학식 IV]
    Figure 112013070903478-pat00016

    R2는 하나 또는 두개가 존재하며, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬, 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R3은 페닐기 탄소에 결합하는 치환기로, 하나 또는 두개가 존재하며, 각각 독립적으로, 수소, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 수소, 메틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R2는 이소부틸, 이소프로필, 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R3는 메틸, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인,
    페녹시프로판올 유도체, 또는 이의 라세미체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서
    하기하는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 라세미체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이성체:
    (R)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (R)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (R)-N-((5-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (R)-N-((1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (R)-N-((1-(4-플루오로메틸)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (R)-N-((1-(3,5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (S)-N-((1-(4-플루오로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (S)-N-((1-(3,5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (S)-N-((1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (S)-2-(4-(2-하이드록시-3-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (R)-N-((1-(3,5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (R)-N-((1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (R)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((1-(4-플루오로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((5-이소부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (S)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-N-((1-(4-플루오로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아세트아마이드;
    (S)-N-((1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드;
    (S)-N-((1-(3,5-디클로로페닐)-5-이소부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(4-(3-(4-플루오로페녹시)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)아세트아마이드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 구조를 갖는 페녹시프로판올 유도체, 또는 이의 라세미체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 유효성분으로 함유하며, 파킨슨병, 알츠하이머, 정신분열증, 수면장애, 간질, 통증, 고혈압, 부정맥, 심실비대증, 협심증, 심부전증, 심근경색, 암, 저산소증, 뇌허혈, 알칼리혈증, 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택되는 T-형 칼슘 채널 또는 TREK-1 채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 페녹시프로판올 유도체, 및 이의 라세미체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물을 유효성분으로 함유하며, 파킨슨병, 알츠하이머, 정신분열증, 수면장애, 간질, 통증, 고혈압, 부정맥, 협심증, 심부전증, 심근경색, 암, 저산소증, 뇌허혈, 알칼리혈증, 전립선암, 및 우울증으로 이루어진 군에서 선택되는 T-형 칼슘 채널 또는 TREK-1 채널 관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  6. 생체로부터 분리된 생물시료를 준비하는 단계; 및
    제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 페녹시프로판올 유도체, 및 이의 라세미체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물을 상기 생물 시료에 적용하는 단계
    를 포함하는, T-형 칼슘 채널 또는 TREK-1 채널의 억제 방법.




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