NO844423L - 11-substituerte 5h,11h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzoksazepin, fremgangsmaate til dets fremstilling samt anvendelse som legemiddel - Google Patents

11-substituerte 5h,11h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzoksazepin, fremgangsmaate til dets fremstilling samt anvendelse som legemiddel

Info

Publication number
NO844423L
NO844423L NO844423A NO844423A NO844423L NO 844423 L NO844423 L NO 844423L NO 844423 A NO844423 A NO 844423A NO 844423 A NO844423 A NO 844423A NO 844423 L NO844423 L NO 844423L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
give
pyrrolo
piperidin
Prior art date
Application number
NO844423A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard C Effland
Larry Davis
Kevin J Kapples
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of NO844423L publication Critical patent/NO844423L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye 11-substituerte 5H,11H-pyrrolo/~2,l-c7 /~1,47benzodiazepiner med den generelle formel
hvor m og n hver for seg er 0, 1 eller 2, og m+n er 1 eller 2, X og Y hver for seg er hydrogen, laverealkyl eller halogen, og R er hydrogen, cyano, -C(NH2)NOH, usubstituert laverealkyl, eller substituert laverealkyl med et 1 til 3 substituenter som hver for seg er cyano, hydroksy,
idet k er 1, 2 eller 3, W er enten hydrogen, halogen, hydroksy, laverealkyl, trifluormetyl, laverealkoksy, nitro, amino, dilaverealkylamino, fenoksy eller benzyloksy, og Z er hydrogen, laverealkyl eller halogen, som er anvendbare som antipsykotika og analogetiske midler, farmasøytiske preparater som omfatter disse, nye mellomproduktforbindelser for disse, og fremgangsmåter til syntetisering av de foran nevnte forbindelser.
De nye mellomproduktforbindelser ifølge oppfinnelsen nevnt ovenfor, omfatter forbindelser med formel II nedenfor, hvor m, X og Y er som definert ovenfor, og R s er metyl eller benzyl.
Så vidt vites er forbindelsene ifølge foreliggende opp-ifinnelse ikke beskrevet eller foreslått tidligere.
I den ovenstående definisjon og slik de anvendes i beskrivelsen og de medfølgende krav, betyr uttrykket "lavere" at den gruppe det beskriver inneholder 1 til 4 karbonatomer. Uttrykket "alkyl" refererer til en linjaer eller forgrenet hydrokarbonkjede som ikke inneholder noen umettethet, f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tertiært-butyl, osv. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Der det forekommer optisk isomerisme, skal et gitt kjemisk navn eller gitt kjemisk formel omfatte alle optiske isomerer og blandinger derav, inkludert racemiske blandinger derav i hele beskrivelsen, og de medfølgende krav. Det samme gjelder for stereoisomerer inkludert geometriske isomerer.
Foreliggende oppfinnelse skal beskrives i detalj nedenfor hvor det legges spesiell vekt på situasjonen der m og n begge er 1, og X og Y begge er hydrogen i formlene I og II. Således vil syntetiske trinn beskrives nedenfor med henvis-ning til forbindelser med formel Ia og Ila nedenfor, men fagmannen vil lett forstå at forbindelser I og II kan fremstilles ved enkle modifikasjoner av de i syntesetrinnene som er beskrevet nedenfor.
Forbindelser Ia og Ila kan fremstilles ved å følge et eller flere av de følgende trinnene. Beskrivelsen av syntesetrinnene skal de samme symbolene ha de samme betydningene om ikke annet er angitt.
Trinn A
Forbindelse III omsettes med en Grignard reagens IV og produktet hydrolyseres for å gi forbindelse Ilb. Symbolet "Hal" skal bety klor eller brom.
Nevnte Grignard-reagens IV fremstilles eksempelvis ved å omsette l-metyl-4-klorpiperidin med magnesium i et passende løsningsmiddel som f.eks. THF og tilbakeløpsbehandle: blandingen i en passende tid som f. eks. 1 time. Typisk gjennom-føres Grignard-reaksjonen ved å tilsette en løsning av forbindelse III i et passende løsningsmiddel som f. eks. THF til løsningen av Grignard-reagens IV og omrøres blandingen under tilbakeløp i en passende tidsperiode som f. eks. en halv til 2 timer, fortrinnsvis 1 time. Hydrolyse av reak-sjonsproduktet gir forbindelse Ilb.
Trinn B
Forbindelse Ilb ringsluttes til forbindelse I, hvor R er metyl (=forbindelse V) i nærvær av en sterk base som f. eks. NaH, NaH, pluss di-metylsulfoksyd, (DMSO), KH, KH pluss DMSO, kalium-t-butoksyd og et passende medium som f. eks. lett, polart løsningsmiddel omfattende dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosformamid og DMSO, eller
et aromatisk løsningsmiddel som f. eks. benzen, toluen eller xylen, eller en blanding derav ved en temperatur på 50-15 0°C, fortrinnsvis 70 til 100°C. Det foretrekkes at minst en del av reaksjonsmediet er et polart løsningsmiddel som f. eks. de som er nevnt ovenfor.
Trinn C
Forbindelse V omsettes med cyanbromid fortrinnsvis i nærvær av K^ CO^ i et passende løsningsmiddel som f. eks. kloroform for å gi forbindelse VI. En typisk reaksjonsforbindelse er å omrøre reaksjonsblandingen ved 6 0°C i 2 timer.
Trinn D
Forbindelse VI omsettes med et hydroksydaminhydroklorid i et polart eller aromatisk løsningsmiddel, f. eks. DMF eller DMSO for å gi forbindelse VII. Typiske reaksjonsbetingelser er omrøring av reaksjonsblandinger ved 80 til 120°C, fortrinnsvis 100°C i 1 til 3, fortrinnsvis to timer.
Trinn E
Forbindelse lic vist nedenfor ringsluttes under de samme betingelser som beskrevet i trinn B for å gi forbindelse
En typisk reaksjonsbetingelse er omrøringen av blandingen ved 80°C i 3 timer. Nevnte forbindelse lic oppnås fra forbindelse III og et Grignard reagens med formél
på samme måte som beskrevet i trinn A.
Trinn F
Forbindelse VIII underkastes hydrogenolyse for å gi forbindelse
En typisk reaksjonsbetingelse er å omryste en løsning av forbindelse VIII i et passende løsningsmiddel som f. eks. laverealkanol, f. eks. isopropanol, ved romtemperatur til 8 0°C, fortrinnsvis 50°C, i nærvær av et passende katalysator som f. eks. Pd/C under et hydrogentrykk i opptil 10, fortrinnsvis'6 timer.
Trinn G
Forbindelse IX omsettes med et fenylisocyanat med den formel som er angitt nedenfor i et passende løsningsmiddel, f. eks. et aromatisk løsningsmiddel som f. eks. benzen, for å gi forbindelse IX. En typisk reaksjonsbetingelse er omrøring av reaksjonsblandingen ved 50 til 80°C, fortrinnsvis 65°C
i 1 time.
Trinn H
Forbindelse IX omsettes med et alkylklorid eller -bromid med formel R"-Hal (XI) for å gi forbindelse XII. I den ovenstående ligning er R" en usubstituert laverealkyl eller substituert laverealkyl-gruppe med en eller 3 substituenter som hver for seg kan være cyano, hydroksy, cykloheksyl, furyl, tienyl,
Vanligvis innføres reaksjonen i nærvær av K^ CO^ og en liten mengde Kl i et passende løsningsmiddel som f. eks. DMF. Selv om reaksjonsbetingelsene varierer avhengig av den spesielle reaktanten, er en typisk reaKsjonsbetingelse omrøring av reaks^onsblandingen ved temperatur på 70 til 90°C i 1 til 10 timer.
Et annet eksempel på et passende løsningsmiddel er butyl-acetat. Avhengig av systemets reaktivitet kan reaksjonen kreve kraftigere betingelser som f. eks. tilbakeløpsbehandling i 50 timer.
Trinn I
Som et alternativ til trinn H, kan forbindelse XII (bortsett fra hvor R" er en laverealkylgruppe substituert med
oppnås ira rorbindelse IX i to trinn. Først omsettes forbindelse IX med et acylklorid eller -bromid med formelen R"'CO-Hal for å gi forbindelse XIII hvor R"'CO er slik at dersom den reduseres til R"'CH2 tilsvarer den R" definert ovenfor. Nevnte reaksjon innføres vanligvis i nærvær av trietylamin i et passende løsningsmiddel som f. eks. diklormetan. En typisk reaksjonsforbindelse er omrøring av reaksjonsblandingen ved 0 til 25°C i 0,5 til 10 timer. Det resulterende amid, forbindelse XIII isoleres. For det andre reduseres forbindelse XIII med et passende reagens som f. eks. litiumaluminiumhydrid
i et passende medium som f. eks. vannfritt THF for å gi forbindelse XII. En typisk reaksjonsbetingelse er omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i noen få timer.
Således er nye forbindelser med formel XIII ifølge oppfinnelsen anvendbare som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser XII ifølge oppfinnelsen.
Trinn J
Som et alternativ til trinn H eller I, omsettes forbindelsene IX med en metansulfonatforbindelse med formel XIV nedenfor for å gi forbindelse XII.
Vanligvis gjennomføres reaksjonen i nærvær av en base som
f. eks. Na^CO^ eller K^ CO^ i et passende løsningsmiddel som f. eks DMF. En typisk reaksjonsbetingelse er omrøring av blandingen ved 70 til 9 0°C i flere timer.
Trinn K
Forbindelse IX omsettes med en forbindelse med formel XV for
å gi forbindelse XVI:
Nevnte reaksjon gjennomføres vanligvis i nærvær av en base, f. eks. trietylamin, i et passende løsningsmiddel, f. eks. et klorert hydrokarbon, som f. eks. diklormetan. En typisk reaksjonsforbindelse er omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur vanligvis i mindre enn 1 time.
Trinn L
Som et alternativ til trinn H, hvos R" er
omsettes forbindelse IX til en forbindelse med formel XVII for å gi forbindelse XVIII. Vanligvis gjennomføres nevnte reaksjon i nærvær av en base som f. eks. Na2CO.j, NaHCO^eller I^CO-^i et passende løsningsmiddel som f. eks. DMF. En typisk reaksjonsbetingelse er omrøring av reaksjonsblandingen ved
Trinn M
Forbindelse XVIII oppnås fra trinn L eller trinn H omsettes med cykloheksylmagnesiumklorid eller -bromid og produktet hydrolyseres for å gi forbindelse XIX. En typisk betingelse med Grignard-reaksjonen er omrøring av reaksjonsblandingen i et passende løsningsmiddel som f. eks. dietyleter, f. eks. dietyleter, ved romtemperatur i 1 til 3 timer.
Trinn N
Forbindelse VI underkastes hydrogenolyse ved bruk av et passende reagens som f. eks. LiAlH^for å gi forbindelse IX som et hovedprodukt. Nevnte hydrogenolysereaksjon gjennomføres i et passende løsningsmiddel som f.eks. THF, idet en typisk reaksjonsbetingelse er tilbakeløpsbehandling av reaksjonsblandingen (70°C) i to timer. Dette trinn kan anses som et alternativ til trinn F for fremstilling av forbindelse IX.
Trinn 0 Som et alternativ til trinn H, hvor R" er underkastes forbindelse XX oppnådd fra en av de foregående trinn, hydrogenolyse for å gi forbindelse XXI. Typisk gjennomføres nevnte hydrogenolysereaksjon ved bruk av en passende katalysator, som f. eks. Pd/C under et hydrogentrykk i et passende løsnings-middel, f. eks. en laverealkanol som f. eks. isopropanol. En typisk reaksjonsbetingelse er rysting av blandingen ved
Trinn P
Som et alternativ til trinn F, kan forbindelse IX oppnås ved hjelp av følgende to-trinns reaksjonssekvens. Først om-
settes forbindelse V med 2,2,2-trikloretylklorformiat for å
gi forbindelse XXII. Vanligvis gjennomføres denne reaksjon i nærvær av en base som f. eks. K^ CO^, KHCO^, Na^O-^eller NaHCO-j i et løsningsmiddel som f. eks. et halogert hydrokarbon, f. eks. diklormetan, idet en typisk reaksjonsbetingelse er omrøring av reaksjonsblandingen ved temperatur i opp til 30 timer.
Deretter tilsettes iseddik pg aktivert sinkmetall til en løsning av forbindelse XXII i et passende løsningsmiddel som f. eks.
THF, og blandingen omrøres, typisk ved romtemperatur en halv time
Som nevnt tidligere kan forbindelser I og II fremstilles ved enkle modifikasjoner av de syntesetrinn som er beskrevet ovenfor. Således kan f. eks. ved å ringslutte forbindelse XXIII på samme måte som beskrevet i trinn B forbindelse XXIV
og Grignard-reagenset IV på samme måte som beskrevet i trinn
A.
På lignende måte kan forbindelse XXVI nedenfor oppnås ved å
På lignende måte kan forbindelse XXVIII nedenfor oppnås ved å ringslutte forbindelse XXVII nedenfor.
Nevnte forbindelseXXVII kan oppnås fra 1-(2-fluor-benzyl)-5-metylpyrrol-2-karboksaldehyd og Grignard-reagenset IV på samme måte som i trinn A.
På lignende måte gir anvendelse av trinn P på forbindelse XXVI
Trinn Q
Forbindelse II hvor m = 1 og n = 0, kan oppnås ved hjelp av følgende fremgangsmåte:
N-(o-fluorbenzylpyrrol) bromeres med N-bromsuccinimid for å gi 2-brompyrrol, som omdannes til Grignard-reagenser med magnesium-i THF/eter, omsettes så med N-bensylpyrrolidin-3-karboks-aldehyd for å gi den sekundære alkohol. Ringslutning til 11-(pyrrolidin-3-yl)-5H,llH-pyrrolo/~2, lc/ /"l,4/benzoksasepin innføres på lignende måte som de tilsvarende piperidiner.
Når forbindelse II er oppnådd, kan forbindelsene I fremstilles ved å anvende de syntesetrinnene som er beskrevet ovenfor.
Alle andre startmaterialer som er vist ovenfor er enten kjente forbindelser eller kan lett fremstilles ved hjelp av rutine-fremgangsmåter, som er kjente for fagmannen fra lett tilgjenge-lige materialer.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare som
antipsykotiske midler.
Antipsykotisk aktivitet bestemmes i forsøket med klatrende
mus ved hjelp av fremgangsmåten som er lik de som er beskrevet av P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976)
og B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39, (1978).
De angjeldende CK-1 hann-mus (23-27 g) holdes sammen i en gruppe under standard laboratoriebetingelser. Musene plasseres enkeltvis i bur av metalltrådnett (10 cm x 10 cm x 25 cm) og får en time for tilpasning og undersøkelse av de nye omgivelsene.
Så injiseres apomorfin subkutant i en mengde av 1,5 mg/kg,
en dose som forårsaker klatring hos alle musene i 30 minutter. Forbindelsene som skal settes på antipsykotisk aktivitet injiseres intraperitonealt 30 minutter før tilførselen av apomorfin i en dose på 10 mg/kg.
For vurdering av klatring, gjøres 3 avlesninger ved 10,
20 og 30 minutter etter tilførselen av apomorfin overensstemmen-de med følgende skala:
Mus som klatret hele tiden før injeksjonen av apomorfin fjernes. Med fullt utviklet apomorfin-klatring henger dyrene ganske urørlig på burveggene i lengre tidsperioder. I motsetning til dette varer klatringen som er forårsaket bare av bevegelses-stimulering i bare noen få sekunder.
Klatrepoengene summeres enkeltvis (maksimal score: 6 pr. mus på 3 avlesninger) og totalpoengene for kontrollgruppen (løsnings-middel intraperitonealt, apomorfin subkutant) settes til 100 %. ED50-verdier med 95 % pålitelighetsgrenser, beregnet ved hjelp av en linjær regresjonsanalyse for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises i tabell 1. Antipsykotisk respons oppnås når forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres til en person som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesiell foretrukket effektiv mengde er ca. 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid forstås at for enhver spesiell pasient skal spesifikke doseringsregime justeres ifølge det individuelle behov den profesjonelle bestemmelsen til den person som administrerer eller overvåker administrer-ingen av den foran nevnte forbindelse. Det skal videre forstås at doseringene som er angitt her bare er angitt som eksempler, og at de ikke skal begrense området for eller utførelsen av oppfinnelsen.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er anvendbare
som analgetiske midler på grunn av deres evne til å lindre smerte hos pattedyr. Aktiviteten til forbindelsene påvises i den 2-fenyl-1,4-benzokinon-induserte vridningstest hos mus,
en standardprøve på analgesi (Proe. Soc. Expl. Biol. Med.
95, 729 (1957). Tabell 2 viser et resultat av testen på analgetiske aktiviteter for noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er gunstige sammenlignet med den vel kjente analgetiske forbindelser ibuprofen, som i en lignende test oppviste en analgetisk ED^q = 10,4 mg/kg, oralt.
Effektive mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved hjelp av en hvilken som helst av forskjellige fremgangsmåter, f. eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner, og noen tilfeller intravenøst i form av sterile løsninger. Sluttproduktene"i form av de frie basene som er effektive som sådanne, kan sammensettes og administreres i form av deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, for bedret stabiltet, hensiktsmessighet ved krystallisasjon, øket løselighet og lignende.
Syrer som er anvendbare for fremstilling av de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen, omfatter uorganiske syrer, som f. eks. salt-, hydrobrom-, svovel-, sal-peter-, fosfor- og perklor-syrer, så vel som organiske syrer,
som f. eks. vin-, sitron-, eddik-, rav-, malein-, fumar- og oksal-syrer.
De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan administreres oralt, f. eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan innesluttes i gelatinkapsler, eller de kan presses til tabletter. Når det gjelder oral, terapeutisk administrasjon kan de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen sammenblandes med bindemidler og brukes i form av tabletter, drageer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater, gummier og lignende. Disse preparater skal inneholde minst 0,5 % av den aktive forbindel-sen, men kan varieres, avhengig av den spesielle formen, og kan hensiktsmessig være mellom 4 til ca. 70 % av vekten av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en passende dose vil oppnås. Foretrukkede blandinger og preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles slik at en oral dosering-enhetsform inneholder mellom 1 og 300 mg aktiv forbindelse.
Tablettene, pillene, kapslene, drageene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: Et bindemiddel som f. eks. mikro-krystallinsk cellulose, tragant-gummi eller gelatin,
et fortynningsmiddel som f. eks. stivelse eller laktose, et desintegreringsmiddel som f. eks. alginsyre, maisstivelse og lignende, et smøremiddel som f. eks. magnesiumstearat, et glide-
middel som f. eks. kolloidalt silisiumdioksyd, og et søt-ningsmiddel som f. eks. sukrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksstoff som f. eks. peppermynte, metylsalicylat eller aprikosesmak. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av den overnevnte stivelse, inneholde en flytende bærer som f. eks. en fet olje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, f. eks. som belegg. Således kan tabletter eller piller be-legges med sukker, shellak eller andre enteriske belegnings-midler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelser inneholde sukrose som et søtningsmiddel og disse konserverings-midler, farvestoffer og smaksstoffer. Materialer som brukes ved fremstilling av disse forskjellige preparatene, skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de brukte mengder.
Når det gjelder parenteral, terapeutisk administrasjon kan
de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen innblandes i en løsning eller en suspensjon. Disse preparater skal inneholde minst 0,1 % aktiv forbindelse, med kan varieres slik at de er mellom 0,5 og ca. 30 % av vekten derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en passende dosering vil.oppnås. Foretrukne blandinger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doserings-enhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
Løsningene eller suspensjonene kan også omfatte følgende be- v standdeler: Et sterilt fortynningsmiddel som f. eks. vann for injeksjon, saltløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glycerol, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler, antibakterielle midler som f. eks. benzylalkohol eller metyl-paraben, antioksydanter, som f. eks. ascorbinsyre eller natrium-bisulfit, chelateringsmidler som f. eks. etylendiamintetra-eddiksyre, buffere, som f. eks. acetater, citrater eller fos-fater, og midler for justering av tonisiteten som f. eks. natriumklorid eller dextrose. Preparatet kan innesluttes i kostbare sprøyter eller fleredoseampuller laget av glass eller plast.
Eksempler på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: / 1-(2-fluorbenzyl)-2-pyrryl7-/ (1-metyl)piperidin-4-yl7~ metanol, 11-/" (1-metyl )piperidin-4-yl7~5H, HH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7~ benzoksazepin, 11-/ (1-karboksamidoksim)piperidin-4-yl7_5H, HH-pyrrolo-/ 2,l-c7/ 1,4/benzoksazepin, 11-/"(1-cyano)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7/~l,4_7-benzoksazepin, ll-/~(l-benzyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7-benzoksazepin, 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7/ 1,4_7benzoksazepin-oksalat, 11- [/~1-(4-bis-4-fluorfenyl)butyl7piperidin-4-ylJ -5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin, 11- fl-/ 1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7~ piperidin-4-yl} -5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin-oksalat, 11- £l-/ 3-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)propyl7~piperidin-4-ylj -5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7/~l/47benzoksazepin-oksalat, 11-/" (1-propyl) piperidin-4-yl7-5H, HH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7~ benzoksazepin-oksalat, 11- {l-/~2-(fenyl)etyl7piperidin-4-yl ] -5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7/ 1,4_7benzoksazepin-oksalat, 11- [l-/~3-(metylindol-3-yl)propyl7piperidin-4-ylj -5H, 11H-pyrrolo/ 2,l-c7/ 1 / 4_7benzoksazepin-oksalat, 11-/~1-(2,4,6-trimetylbenzyl)piperidin-4-yl7~5H, llH-pyrrolo - / 2,l-c7/ 1, 4_7benzoksazepin, ll-/~l-(2-furanylmetyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7 / 1,4_7benzoksazepin-oksalat,
11- {l-/~2-(1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)etyl7-piperidin-4-yl j -5H, llH-pyrinolo/-2 , l-c7/~l, 4/benzoksazepin-oksalat,
11-/" (1-etyl) piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4/-benzoksazepin-oksalat,
11-/~1-(3-triflyormetylbenzyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo /~2 , l-c7/ 1 / 4_7benzoksazepin-oksalat,
11-/~1-(l-metyletyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c/ / 1, 4_7benzoksazepin-oksalat,
11- l l-/~2-(4-metoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin-oksalat,
11-/ 1-(4-metoksybensyl)piperidin-4-yl/-5H, llH-pyrrolo-/ 2,l-c7/ 1 / 4_7benzoksazepin,
11- 1l-/~2-(4-fluorfenyl)etyl7piperidin-4-yl j-5H, llH-pyrrolo / 2, 1- c/ l 1, 47benzoksazepin-oksalat,
11- il-/ 2-(fenoksy)etyl7piperidin-4-yl i-5H, HH-pyrrolo-/ 2,l-c7/ 1,47benzoksazepin-oksalat,
11-/ l-(3,4-diklorobenzoyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo / 2,1-c// 1, 4_7benzoksazepin,
11-/ 1-(4-klorbenzyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7 / 1,4_7benzoksazepin-oksalat,
11- il-/~2-(4-metylfenyl)etyl7piperidin-4-yli -5H, llH-pyrrolo / 2,l-c7 / l,4_7benzoksazepin,
11- {i-/ 3-(fenyl)propyl7piperidin-4-yl j-5H, HH-pyrrolo-/ 2, 1- c/ l 1, 4_7benzoksazepin-oksalat,
11- i 1-/ (3-cyano-3 , 3-dif enyl)piDopyl7piperidin-4-yl J -5H,11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l,4_7benzoksazepin-oksalat,
11- £l-/ 3-(fenoksy)propyl7piperidin-4-ylj-5H, llH-pyrrolo-/ 2 , l-c7/~l r 4_7benzoksazepin,
11- {l-/~(2-fenyl)propyl7piperidin-4-ylj -5H, llH-pyrrolo-/ 2,l-c7/ 1,4_7benzoksazepin,
11-/~1-(2-fluorbenzyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7 / 1,4_7benzoksazepin,
11- il-/ (3-cykloheksyl-3-hydroksy-3-fenyl)propyl7piperidin-4-yl j -5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin-maleat,
11- tl-/~2-(4-etoksyfenyl)etyl7piperidin-4-yl} -5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c7/~l / 4_7benzoksazepin,
11- il-/~2-(4-klorfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H, llH-pyrrolo / 2,l-c7/ 1 / 4_7benzoksazepin,
11-/~1-(3-fenylpropan-3-on)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/ 2,l-c7/ 1, 4_7benzoksazepin-oksalat,
11- [l-/~2-(4-nitrofenyl)etyl7piperidin-4-yl J-5H, llH-pyrrolo / 2,1-c/ / 1, 4_7benzoksazepin,
11-/ 1-(3,4-diklorbenzyl)piperidin-4-yl/-5H, HH-pyrrolo-/ 2,l-c7/ 1,47benzoksazepin,
11- [l-/~2-(4-benzyloksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l,4_7benzoksazepin,
11- il-/~2-(3,4-diklorfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c// 1, 4_7benzoksazepin,
11- £l-/~2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H, 11H-pyrrolo/ 2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin,
11- ti-/ 2-(4-dimetylaminofenyl)etyl7piperidin-4-ylJ -5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l/Vbenzoksazepin,
11- ll-/~2-(2-metoksyfenyl)etyl7piperidin-4-yl ] -5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin,
11-/" (1-butyl) piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, Q-benzoksazepin,
11- £l-/~2-(4-hydroksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylJ 5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l/4.7benzoksazepin,
11- ll-/~2-(3-metoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylJ 5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin,
11- [l-/~2,3-dimetoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H, 11H-pyrrolo/ 2,l-c7/ 1, 4_7benzoksazepin-f umarat,
11- [l-/~2-(3-trifluormetylfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin,
11- £l-/~2-(3-klrofenyl)etyl7piperidin-4-ylJ -5H, llH-pyrrolo / 2,l-c7/ 1,4/benzoksazepin,
11- [l-/ 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H, HH-pyrrolo/~<2>,l-c7/~<l>,4<_>7benzoksazepin,
11- [i-/ 2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)etyl7piperidin-4-yl /-5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l / 4_7benzoksazepin,
8-klor-ll-/"(1-metyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7 / 1,4/benzoksazepin,
11- [ l-/~2-(2-tienyl)etyl7piperidin-4-yl j -5H, HH-pyrrolo-/ 2 , l-c7/l f 4_7benzoksazepin,
11- Ll-/~3-(4-klorfenyl)propan-3-on7piperidin-4-yli -5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/ 1,47benzoksazepin,
11- (l-/~2-(trifluormetylfenyl)etyl7piperidin-4-yl j-5H, 11H-pyrrolo/ 2,l-c7/ 1,4_7benzoksazepin,
11- { l- l 2-(2-fluorfenyl)etyl7piperidin-4-yl j -5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c// 1,4_7benzoksazepin,
11- £l-/~3-(4-fluorfenyl)propan-3-on7piperidin-4-ylJ -5H, llH-pyrrolo/ 2,l-c7/ 1,4_7benzoksazepin,
11- {l-/~4-(4-fluorfenyl)butan-4-ol7piperidin-4-ylJ -5H, 11H-pyrrolo/ 2,l-c7/ 1, 4_7benzoksazepin-f umarat,
7-klor-ll-/"(l-metyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7 / 1,4_7benzoksazepin,
N-fenyl-4- (5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l i 4_7benzoksazepin-ll-yl)-1-piperidin-karboksamid,
7-klor-ll- (piperidin-4-yl) -5H, HH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, i? benzoksazepin,
11- £l-/~2-(2-trifluormetylfenyl)etyl7piperidin-4-yl/ -5H, 11H-pyrrolo/ 2,l-c7/ 1, 4_7benzoksazepin-f umarat, og
3-metyl-ll-/~(1-metyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7 / 1,47benzoksazepin.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av følgende eksempler.
Eksempel 1
/~1-(2-fluorbenzyl)-2-pyrryl/-/~(1-metyl)piperidin-4-yl7_ metanol
Til magnesiumspon(2,43 g, 0,1 mol) i 15 ml THF ble det tilsatt noen få dråper 1,2-dibrometan, fulgt av noen få dråper av en løsning av 4-klor-l-metylpiperidin (gjenomdannet fra HCl-saltet, k.p. 163°C, 13,5 g 0,1 mol) i 30 ml THF.
Reaksjonen ble startet ved hjelp av varme, og et forsiktig tilbakeløp ble bibeholdt ved tilsetning av 4-klor-l-metyl-pipe-ridin-løsningen i en periode på 30 minutter. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 1 time, ved hvilken tid den var blitt uklar.
Varmen ble fjernet og til den varme løsning ble det tilsatt
en løsning av 1-(2-fluorbenzyl)pyrrol-2-karboksaldehyd (10,1 g, 0,05 mol) i 40 ml THF i 15 minutter (løsningen ble klar),
og den den resulterende løsningen omrørt under tilbakeløp i ytterligere 1 time.
Blandingen ble inndampet til ca. halvparten av dens volum, helt over i 100 ml is-NH4Cl-løsning, omrørt i 15 minutter,
og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket 2 ganger med vann, og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til en olje,
som ble fast ved utdriving med petroleter til 11,6 g (77 %)
av et fast stoff, sm.p. 109-112°C. En prøve av dette materialet ble omkrystallisert fra heksan/eter (4:1) for å gi krystaller, sm.p. 112-114°C.
Eksempel 2
ll-/~l-metyl)piperidin-4-yl7-5H. llH-pyrrolo/-2,l-c7/~l,4_7~benzoksazepin.
Til en suspensjon av natriumhydrid (2,0 g, 50 % i olje, be-handlet med heksaner, 0,04 mol) i 50 ml benzen ble det tilsatt en suspensjon av /~1-(2-fluorbenzyl)2-pyrryl7-/~l-metyl) piperidin-4-yl7metanol (10,0 g, 0,033 mol) i 100 ml benzen, fulgt av 5 0 ml dimetylformamid.
Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt ved 9 0°C i
1 time. Etter avkjøling ble løsningsmidlene fordampet til et halvfast stoff, som ble helt i 500 ml vann. omrørt -i 10 minutter og ekstrahert med eter/etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket 2 ganger med vann, og så tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering ble løsningsmidlene fordampet til en olje, som ble fast ved utgniding med heksaner til 9,0 g (95 %) av et fast stoff, sm.p. 100-102°C. En prøve av dette materialet ble omkrystallisert fra heksaner/eter (3:1) for å gi krystaller sm.p. 102-103°C.
Eksempel 3
ll-/~(1-cyano)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo/~2,l-c//~l,4_7~benzoksazepin
Malt K2C03(25 g, 0,18 mol) ble tilsatt til en løsning av cyanbromid (10,6 g, 0,1 mol) i 100 ml kloroform, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og en løsning av ll-/~l-metyl) piperidin-4-yl7~5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4.7-benzoksazepin (24 g, 0,085 mol) i 100 ml kloroform ble tilsatt dertil i løpet av en periode på 1 time.
Etter omrøring ved tilbakeløp (60°C) i 2 timer, ble blandingen avkjølt, filtrert og filtratet fordampet til 25 g av et fast stoff, sm.p. 80-90°C. En 4 g porsjon av dette materalet ble omkrystallisert fra heksaner/aceton (5:1) for å gi 2,9 g (76 %) av krystaller, sm.p. 120-122°C.
Eksempel 4
ll-/~(1-karboksamidoksim)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo-/ 2, l- c//~ l, 47benzoksazepin
Til 50 ml DMF ble tilsatt ll-/~(l-cyano)piperidin-4-yl7~
5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (6,5 g, 0,022 mol), hydroksylamin-hydroklorid (2,6 g, 0,04 mol) og malt K^ CO^
(9,7 g, 0,07 mol).
Etter omrøring ved 100°C i 2 timer ble blandingen avkjølt, helt i 500 ml vann, og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket 2 ganger med vann, og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet fordampet til 3,4 g (47 %) av et fast stoff, sm.p. 105°C. Dette materiale ble omkrystallisert 2 ganger fra heksaner/aceton (5:1) for å gi 2,4 g av et fast stoff, sm.p. 170-172°C.
Eksempel 5
ll-/~(l-benzyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7/~l,4?-benzoksazepin
Til en løsning av NaH (2,4 g, 0,05 mol) 50 % i olje, be-handlet med heksaner) i 20 ml tørr benzen ble det satt en løsning av /"(1-benzyl)piperidin-4-yl7/~l-(2-fluor-benzyl)-2-pyrryl7metanol (15,0 g, 0,04 mol, fremstilt fra l-(2-fluorbenzyl)pyrrol-2-karboksaldehyd, og l-benzyl-4-klorpiperi-din på en måte som i det vesentlige er det samme som beskrevet i eksempel 1) i 8 0 ml tørt benzen fulgt av 25 ml DMF.
Etter omrøring ved 80°C i 3 timer, ble blandingen helt i
200 ml isvann, omrørt i 10 minutter og så fortynnet med 100 ml eter. Det organiske sjiktet ble oppsamlet, vasket 2 ganger med vann og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet fordampet til en olje, som ble fast ved utgnidning med heksan til 10,0 g (71 %) av et fast stoff, sm.p. 111-113°C. Dette materiale ble omkrystallisert 2 ganger fra heksaner, for å gi et fast stoff, sm.p. 113-115°C.
Eksempel 6
11- (piperidin-4-yl) -5H, llH-pyrrolo/~2, l-c7/~l, 4_7benzoksazepin- oksalat
Til 2,0 g av 10 % Pd/C ble det tilsatt en løsning av 11-/"(1-benzyl)piperidin-4-yl7~5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7/~l, 4/-benzoksazepin (5,0 g, 0,014 mol) i 100 ml isopropanol. Blandingen ble satt under trykk ved 3,5 atmosfære med hydrogen og så rystet på et Parr- apparat ved 50°C i 6 timer.
Løsningen ble avkjølt, filtrert og så fordampet til et klart glass, som ble omdannet til et oksalatsalt ved tilsetning av en eterløsning av oksansyre for å gi 4,2 g (84 %) av et fast stoff, sm.p. 75-170°C. Dette materialet ble krystalli-sert fra etylacetat/metanol (10:1) for å gi krystaller,
sm.p. 165-170°C.
Eksempel 7
11- [ /~1-(4-bis-4-fluorfenyl)butyl7piperidin-4-ylj-5H, 11H-pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin
Til 40 ml DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l/47benzoksazepin (3,0 g, 0,011 mol), 4-klor-l-bis-(p-fluorfenyl)butan (3,0 g, 0,0106 mol) malt K2C03(10 g) og 0,01 g Kl.
Etter omrøring ved 90°C i 2 timer ble blandingen filtrert og filtratet fordampet til en olje. Denne oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og så ekstrahert med eter. Eter-løsningen ble vasket 2 ganger og tørket (mettet NaCl, vannfritt MsS04).
Etter filtrering ble filtratet surgjort til pH 1 med en eter-løsning av oksalsyre. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 5,1 g (77 %), sm.p. 90-120°C. Dette materiale ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat/metanol/eter (10:1:5) for å gi 3,5 g, sm.p. 145-147°C.
Eksempel 8
11- £l-/~3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)propyl7-piperidin-4-yl j -5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin-oksalat
Til 50 ml tørt DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c7/_l, 4_7benzoksazepin (5,0 g, 0,0186 mol), l-(3-klorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, (4,0 g, 0,019 mol), malt K2C03, (10 g, 0,07 mol) og Kl (0,01 g).
Etter omrøring ved 9 0°C i 2 timer ble blandingen filtrert, og filtratet inndampet til olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann i 5 minutter og så ekstrahert med eter/etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket 2 ganger med vann og en gang med mettet natriumklorid og så tørket over vannfritt MgSO^.
Etter filtrering, ble løsningen surgjort med en eterløsning
av oksalsyre til pH 1, og det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 2,4 g (24 %). sm.p. 130°C. Dette materiale ble omkrystallisert fra acetylacetat/metanol/eter (10:1:5) for å gi 2,1 g krystaller av sm.p. 135-138°C (spaltning) .
Eksempel 9
11- i l-/~3- (6-f luor-1, 2-benzisoksazol-.3-yl) propyl7piperidin-4- yl ] - 5H, llH- pyrrolo/~ 2, l- c// 1, 4/ benzoksazepin- oksalat Til 50 ml tørt DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l/47benzoksazepin (3,0 g, 0,0112 mol), 3-(3-klorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, (4,2 g, 0,02 mol),
malt K2C03, (10 g, 0,07 mol) og Kl (0,01 g).
Etter omrøring ved 90°C i 2 timer, ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til en olje. Oljen ble omrørt med 100 ml vann og ekstrahert med eter/etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket to ganger med vann, og tørket (mettet. NaCl, vandig MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlene fordampet til en olje, som ble oppløst i eter og filtrert. Løsningen ble surgjort til pH 1 med en eterløsning av oksalsyre. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 2,3 g (38 %), sm.p. 110°C. Dette materiale ble omkrystallisert fra etylacetat/ metanol/eter (10:1:2) fpr å gi et bunnfall, sm.p. 145°C (spaltning).
Eksempel 10
11-/"(1-propyl)piperidin-4-yl7-5H, HH-pyrrolo/-2,l-c7/~l, C/benzok sa zepin- ok salat
Til 50 ml tørr diklormetan ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, HH-pyrrolo/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (5,0 g, 0,0186 mol) og trietylamin (2,8 ml, 0,02 mol). Til denne løsning ble det tilsatt ved istemperatur en løsning av propionylklorid (1,8 ml, 0,02 mol) i 10 ml diklormetan dråpévis i løpet av ca. 10 minutter.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 20 timer, ble blandingen vasket to ganger med vann, pg tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04). Etter filtrering ble løsningsmidlet inndampet for å gi 6 g av en olje.
Til en kald suspensjon av LiAlH^(1,5 g 0,04 mol) i 50 ml tørt THF ble det tilsatt en løsning av amidet (6 g, 0,018 mol) i 50 ml tørt THF dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 24 timer, ble blandingen avkjølt, fortynnet med 100 ml eter og så avkjølt med 10 ml mettet NH^Cl-løsning. Etter filtrering, ble filtratet surgjort til pH 1 med eterholdig oksalsyre, og det resulterende bunnfallet oppsamlet og tørket for å gi 2,2 g (30 %), sm.p. 180°C. Dette materialet ble omkrystallisert fra etyl-acetat/ metanol)eter (10:1:5) for å gi et fast stoff, sm.p. 185°C (spaltning).
Eksempel 11
11- £l-/~2-(fenyl)etyl7piperidin-4-ylJ -5H, llH-pyrrolo-/ 2, l- c7/ 1, 4/ benzoksazepin- oksalat
Til 50 ml DMF ble det tilsatt ll-piperidin-4-yl j-5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c//~l,47benzoksazepin (4,5 g, 0,017 mol), (2-brometyl)-benzen (4,3 ml, 0,03 mol), malt K CO^ (10,0 g, 0,07 mol) og Kl (0,01 g). Etter omrøring ved 90 C i 4 timer ble blandingen avkjølt og filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje. Denne olje ble oppløst i etylacetat, vasket to ganger med vann, og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet konsentrert i vakuum for å gi 4,8 g av et fast stoff, sm.p. 65°C, som ble ekstrahert med 300 ml av en varm blanding av heksan/eter (2:1). Denne organiske ekstrakt ble surgjort til pH 1 med eterfeoliiliug oksalsyre, og det resulterte bunnfallet ble oppfangjeifc ts/ g tørket for å gi 2,7 g (34 %, sm.p. 100°C, (spalisuiragO).
Dette materiale ble omkrystallisert fra etyl-acetat/metanol/eter (10:1:5) for å gi et fast stoff, sm.p. 135°C (spffMaaicwj} .
Eksempel 12
11- { l-/~3- (2-metylindol-3-yl)propyl7piperidin-4-y/]i.J■- 5M„ llH- pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin- oksalat
Til 60 ml DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl3>-aJE,, SIE-pyrrolo/~2,l-c7/~l/47benzoksazepin (4,8 g, 0,018 mølL 1-metyl-3-(3-fenylsulfonyl)propylindol (8,2 g, 0,025- ma»l)) og malt K2C03(15 g, 0,11 mol). Etter omrøring ved Søfc' i. 3
timer ble blandingen filtrert og filtratet konserøtJrøaÆ. i vakuum til en olje. Denne olje ble omrørt i vanna & 1M<& ral)
og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjakte:* Sslie vasket to ganger med vann, og tørket (mettet NaCl!.,, v/amdiiLg MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet konsentrert i waik-mnni
til en olje, som ble omdannet til oksalatsaltet i e:tre^v/efc.yl-acetat-løsning. Det resulterende bunnfallet ble©gsgrøanBlet:, vasket med eter, tørket for å gi 4,0 g (42 %) , s-mi..g»... 110°C (spaltning) . Dette materiale ble omkrystallisert tso> <^aiager
fra etylacetat/metanol/eter (10:1:3) for å gi 2,35 gjffsaiup., 132°C (spaltning).
Eksempel 13
11-/~1-(2,4,6-trimetylbenzyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo / 2, 1- c// 1, 4/ benzoksazepin
Til 60 ml DMF, ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c//~l, 4_7benzoksazepin (5,0 g 0,0186 mol) 2,4,6-trimetylbenzyl-klorid (4,2 g, 0,025 mol) malt K3C03
(15 g, 0,1 mol) og Kl (0,01 g).
Etter omrøring ved 90°C i 3 timer, ble blandingen avkjølt og filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje. Denne olje ble omrørt ved 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann, og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04). Etter filtrering ble løs-ningsmidlet fordampet for å gi 6 g av et halvfast stoff,
som ble ekstrahert ved 200 ml varm heksan. Heksanløsningen ble konsentrert til sitt halve volum for å gi 3,0 g (40 %)
av et fast bunnfall, sm.p. 164-166°C. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra heksan for å gi 2,3 g krystaller, sm.p. 168-169°C.
Eksempel 14
11-/~1-(2-furanylmetyl)piperidin-4-yl7_5H, llH-pyrrolo-/~2, l- c// 1, 47benzoksazepin- oksalat
Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo-/~2, l-c7/~l, 4_7benzoksazepin (5,5 g, 0,0205 mol) og trietylamin (4,3 ml, 0,03 mol) i 50 ml diklormetan ble det tilsatt en løsning av 2-furanoyl-klorid (2,9 ml, 0,03 mol) i løpet av en periode på 2 0 minutter.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 7 timer, ble blandingen inndampet til et halvfast stoff, som ble omrørt i 100 ml vann, og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsning ble valket i rekkefølge med vann ( to ganger), 10 % HCl-løsning og vann, og så tørket (mettet NaCl, vannfritt MgSO^).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet fordampet for å gi ca.
7 g (90 %) av en gummi, som ble identifisert som mellom-produktamidet.
Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,2 g, 0,03 mol,
50 % i olje) i 50 ml tørr THF ble det tilsatt en løsning av amidet (5,0 g 0,014 mol) i 100 ml THF.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 4 timer, ble blandingen avkjølt, tilsatt 25 ml mettet NH^Cl-løsning, og så fortynnet med eter (100 ml). Etter filtrering ble midlene fordampet til en olje, som ble oppløst i eter, filtrert og surgjort med en eterløsning av oksalsyre. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket, for å gi 3,2 g (37 %) sm.p. 115°C (spaltning). Dette materialet ble omkrystallisert tre ganger fra etyl-acetat/metanol)eter (10:1:1) for å gi 2,2 g av et fast stoff, sm.p. 193°C (spaltning).
Eksempel 15
ll-£l-/~2-(1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)etyl7~piperidin-4-yl ] -5H, HH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoazepin-oksalat
Til 50 ml DMF, ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/ 2, 1- c/ l 1,4_7benzoazepin (4,0 g, 0,015 mol), 1-(2-kloracetyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (3,9 g, 0,02 mol), malt K2C03 (20 g, 0,15 mol) og Kl (0,01g). Etter om-røring ved 80 C i 3 timer ble blandingen avkjølt, filtrert og fordampet til en olje, som ble omrørt med vann, og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket to ganger med vann, og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgSO^).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet fordampet for å gi 2,6 g av et fast stoff, sm.p. 100°C (spaltning), som ble oppløst i eter/etylacetat og omdannet til 2,8 g (40 %) av oksalatsaltet, sm.p. 120°C (spaltning). Dette materiale ble omkrystallisert 3 ganger fra etyl-acetat/metanol/eter (10:2:1) for å gi et fast stoff, sm.p. 145°C (spaltning).
Eksempel 16
11-/" (1-metyl) piperidin-4-yl/-5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c//~l, 4 7-benzoazepin- oksalat
Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, HH-pyrrolo-/~2,l-c7/ 1,4_7benzoksazepin (6,7 g, 0, 025 mol) og trietylamin (4,0 ml, 0,03 mol) i 50 ml diklormetan ble tilsatt en løsning av acetylklorid (2,0 ml, 0,03 mol) i 30 ml diklormetan.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 4 timer, ble løs-ningen helt i 100 ml vann, fortynnet med 100 ml etylacetat og omrørt i 5 minutter. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann, og tørket, (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til en olje som ved utgnidning med eter/heksan (1:5) resulterte i 6,0 g (80 %) av et fast stoff, sm.p. 100°C.
Til en kald suspensjon av LiAlH^(4m0 g, 0,05 mol, 50 % i olje) i 50 ml THF ble det tilsatt en løsning av amidet (6,6 g, 0,02 mol) i 50 ml THF i løpet av en periode på 10 minutter. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble blandingen avkjølt, tilsatt 10 ml mettet NH^Cl-løsning, fortynnet med 200 ml eter og filtrert. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgSO^).
Etter filtrering, ble løsningsmidlene fordampet til 7 g
(2 g olje) av en olje som ble oppløst i eter og omdannet til oksalatsaltet ved tilsetning av en eterløsning av oksalsyre. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet, og tørket for å
gi 5,0 g (62 %), sm.p. 90°C. Dette materiale ble omkrystallisert to ganger fra etyl-acetat/metanol/eter (10:2:1) for å gi et fast stoff, sm.p. 140°C (spaltning).
Eksempel 17
11-/~1-(3-trifluormetylbenzyl)piperidin-4-yl7~5H, 11H-pyrrolo/~ 2 , l- c~ 7/~ l, 47benzoksazepin- oksalat
Til 50 ml DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/~2, l-c7/~l / 4_7benzoksazepin (6,0 g, 0,022 mol), 3-trifluormetylbenzyl-klorid (5,0 g, 0,02 6 mol) malt K3C03
(10 g, 0,07 mol) og Kl (0,01 g) .
Etter omrøring ved 90°C i 2 timer, ble blandingen avkjølt og filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje, som ble omrørt ved vann og ekstrahert med eter/metylacetat. Den organiske ekstrakten ble vasket to ganger med vann, og tørket
(mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet fordampet for å gi ca.
7 g av en olje, som ble oppløst i eter, filtrert og surgjort med en eterløsning av oksalsyre for å gi 5,2 g (46 %) av bunnfall, sm.p. 100°C (spaltning). Dette materiale ble omkrystallisert to ganger fra etyl-acetat/metanol/eter(10:1:2) for å gi et fast stoff, sm.p. 128°C (spaltning).
Bksempel 18
11-/~1-(1-metyletyl)piperidin-4-yl7"5H.llH-pyrrolo-/~2 , l-c/ / 1, 47benzoksazepin- oksalat
Til 50 ml DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (6,4 g, 0,024 mol), isopropyl-bromid (2,8 ml, 0,03 mol), malt K2C03(10 g, 0,07 mol) og Kl (0,01 g).
Etter omrøring ved 5 0°C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 2 timer, ble blandingen filtrert og filtratet inndampet til en olje. Denne olje ble omrørt med vann i 5 minutter og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket to ganger med vann, og tørket, (mettet NaCl, vannfritt MgSO^).
Etter filtrering ble løsningen surgjort med eterholdig oksalsyre, og det resulterende bunnfallet oppsamlet og tørket for å gi 2,3 g (24 %), sm.p. 115°C (spaltning). Dette materialet ble omkrystallisert to ganger fra etyl-acetat/metanol/eter (10:1:1) for å gi et fast stoff, sm.p. 135°C (spaltning).
Eksempel 19
11- [l-/~2-(4-metoksyfenyl)etyl7piperidin-4-yl 3-5H, 11H-pyrrolo/~ 2 , l- c//~ l, 4/ bensoksazepin- oksalat
Til en kal løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, HH-pyrrolo-/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (2,57 g, 0,01 mol i 75 ml CH2C12) og 1,7 ml Et^N (0,012 mol) ble langsomt tilsatt en løsning p-metoksyfenacetyl-klorid (2,22 g, 0,012mol i 20 ml CH2C12.Blandingen ble bragt til romtemperatur og omrørt i 45 minutter.
Løsningen ble så vasket to ganger med vann og tørket, (mettet NaCl, MgSO^). Denne ble så filtrert og konsentrert for å gi et fast stoff, sm.p. 50-59°C. Dette ble kromatografert ved HLPC med CH2C12fulgt av 1 % MeOH/CH2Cl2. Amidet ble isolert som 3,47 g av en olje.
Til en kald løsning av 11-/~1-(4-metoksyfenacetyl)-piperidin-4-yl7-5H. llH-pyrrolo/~2,l-c7Z~l'47benzoazepin (3,4 g, 0,008 mol i 50 ml THF) ble det tilsatt 9 ml av en 1 molar litium-aluminiumhydridløsning i THF. Blandingen ble bragt til roms-temperatur og omrørt i 1,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og mettet NH^Cl-løsning ble tilsatt til blandingen inntil det falt ut bunnfall fra løs-ningen. Dette ble filtrert, vasket med etylacetat. De kombinerte organiske stoffer ble vasket to ganger med vann og tørket (mettet NaCl, MgSC»4) . Disse ble filtrert og konsentrert til et fast stoff som ble oppløst i eter og filtrert.
En tilsetning av eterholdig oksalsyre ga 2,97 g (60 %) av oksalatsaltet som et fast stoff. Dette ble omkrystallisert to ganger fra etyl-acetat/metanol (10:1) for å gi et analytisk, rent faststoff, sm.p. 140-142°C.
Eksempel 2 0
11-/~1- (4-metoksybenzyl) piperidin-4-yl7-5H, HH-pyrrolo-/~ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin
Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7Z~l/47benzoksazepin (8,0 g 0,03 mol i 200 ml CH2C12) og trietylamin (4,7 ml, 0,034 mol) ble det tilsatt p-metoksy-benzoyl-klorid (5,96 g, 0,034 mol i 20 ml CH2C12). Dette ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble så vasket to ganger med vann, tørket, (mettet NaCl, MgS04). Denne ble så filtrert og konsentrert til en olje, som ble brukt uten ytterligere rensning.
Til en kald løsning av 11-/~1-(4-metoksybenzoyl)piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo/~2,l-c//~l,47benzoksazepin (13,0 g i 100 ml THF) ble det tilsatt 45 ml av en 1 molar litiumaluminiumhydrid-løsning i etyleter. Denne ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble så tilsatt NH4C1, filtrert, og bunnfallet ble vasket med etylacetat. De organiske stoffene ble vasket to ganger med vann, og tørket (mettet NaCl, MgSO^). Disse ble filtrert, og konsentrert til en olje. Amidet
ble renset via HPLC (heksan/etyl-acetat/dimetylamin 60:40:1) for å gi 3,55 g (30 %) som et fast stoff, sm.p. 142,5-145°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyl-eter/metanol (10:1) for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 145,5-148°C.
Eksempel 21
11- [l-/~2-(4-fluorfenyl)etyl7piperidin-4-ylJ-5H, 11H-pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l/ 47benzoksazepin- oksalat
Til 70 ml DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/~2 , l-c7/~l, 4_7benzoksazepin (8,0 g, 0,03 mol), 4-fluorfenetyl-klorid (6,3 g, 0,04 mol) malt K3CC>3 (10>0 9 > 0,07 mol) og Kl (0,01 g).
Etter omrøring ved 90°C i 2 timer ble blandingen helt i 50
ml isvann, omrørt i 5 minutter og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble vasket to ganger med vann og tørket (mettet NaCl, MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet fordampet til ca. 9 g
av en olje, som ble renset ved hjelp av HPLC på silikagel ved bruk av etyl-eter/heksan (1:1) inneholdende 0,5 % dietylamin. Produktfraksjonen ble fordampet til ca. 3,5 g av
en olje, som ble oppløst i eter. Løsningen ble surgjort med eterholdig oksalsyre, og det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 3,2 g (22 %), sm.p. 128°C (spaltning).
Dette materiale ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat/ metanol)eter (10:1:5) for å gi et fast stoff, sm.p. 128°C (spaltning).
Analyse: C % H % N % Beregnet for C25H27FN20.(C02H) : 67,48 6,08 5,83 Funnet: 67,31 6,16 5,63
Eksempel 22
11- 11-/ 2-(f enoksy) etyl7piperidin-4-yl } -5H, HH-pyrrolo-/ 2 , 1 - c // 1, 4/ benzoazepin- oksalat
Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, HH-pyrrolo-/ 2,l-c7/ 1,4/benzoazepin (8,0 g, 0,03 mol) og trietylamin
(4,2 ml, 0,03 mol) i 50 ml diklormetan ble det tilsatt en
løsning av fenoksyacetyl-klorid (4,2 ml, 0,03 mol) i 25 ml diklormetan i løpet av en periode på 10 minutter.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 0 timer, ble blandingen fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket to ganger med vann og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04). Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til ca. 8 g av et fast stoff, som ble renset ved hjelp av HPLC på silikagel ved bruk av etyl-acetat/heksan (7:3). Produktftaksjonen ble oppsamlet og inndampet for å gi 3,0 g (25 %) av et fast stoff, sm.p. 75°C (spaltning).
Til en løsning av LiAlH^i THF (1 M i THF, 15 ml, 0,015
mol) ble det tilsatt en løsning av 11-/~1-(fenoksyacetyl)-piperidin-4-yl7-5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7/"l, 4/benzoksazepin (0,3 g, 0,0075 mol) i 40 ml THF.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer, ble blandingen avkjølt, tilsatt 5 liter mettet NH4Cl-løsning og filtrert. Filtratet ble fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket to ganger med vann, og tørket, (mettet NaCl, vann-
fritt MgS04).
Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til ca. 3 g av
en gummi, som ble oppløst i eter. Løsningen ble surgjort til pH 1, med oksalsyre, og det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 2,8 g (78 %), sm.p, 140°C (spaltning). Dette materialet ble omkrystallisert fra etyl-acetat/metanol/ eter (10:1:5) for å gi et fast stoff, sm.p. 145°C.
Eksempel 23
11-/~1-(3,4-diklorbenzoyl)piperidin-4-yl/-5H, llH-pyrrolo / 2, 1- c// 1, 47benzoksazepin
Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7/~l, 4/benzoksazepin (10,4 g, 0,04 mol i 150 ml CH2C12) og 6,7 ml Et^N (0,048 mol) ble det langsomt tilsatt en løsning av 3,4-diklorbenzoyl-klorid (10,05 g, 0,048 mol i 60 ml CH2C12). Denne ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter.
Løsningen ble så vasket med en gang med mettet Na^O^-løsning, og to ganger med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04). Denne ble filtrert og konsentrert for å gi et halvfast stoff.
Amidet ble renset ved hjelp av HPLC (2 % EtOAc/CH2Cl2) for
å gi 11,63 (68 %) av analytisk rene krystaller, sm.p. 90-94°C.
Eksempel 2 4
11-/~1-(3,4-diklorbenzyl)piperidin-4-yl7~5H, llH-pyrrolo-/~ 2 , l- c//~ l, 4/ benzoksazepin
Til en avkjølt løsning av 11-/~1-(3,4-diklorbenzoyl)-piperidin-4-yl/-5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/ 1, 4_7t>enzoksazepin (4,8 g, 0,011 mol i 100 ml THF) ble det tilsatt en 1 molar løsning av litiumaluminiumhydrid i THF (17 ml, 0,017 mol). Denne ble så omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt og tilsatt mettet NH^Cl-løsning, filtrert og fortynnet med etylacetat. De organiske stoffer ble vasket to ganger med en fortynnet NaCl-løsning og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgSO^). Denne ble filtrert og konsentrert for å gi en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av ''flash"-kromatografi for å gi 2,78 g (59 %) av et fast stoff, sm.p. 94-100°C. Dette ble omkrystallisert to ganger fra isopropyleter for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 96-99°C.
Eksempel 25
11-/~1-(4-klorbenzyl)piperidin-4-yl7~5H, HH-pyrrolo-/~ 2, l- c7/~ l, 4 7benzoksazepin- oksalat
Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7/~l, 4/benzoksazepin (5,99 g, 0,022 mol i 80 ml CH2C12) og trietylamin (4,2 ml, 0,03 mol) ble det tilsatt en løsning av p-klorbenzoyl-klorid (4,55 g, 0,026 mol i 20 ml CH2C12).
Denne ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter.
Reaksjonsblandingen ble så vasket en gang med mettet Na2C03~løsning og to ganger med vann og tørket (mettet NaCl, MgSO^). Denne ble filtrert og konsentrert til et fast stoff, sm.p. 55-75°C, som ble brukt uten ytterligere rensning.
Til en kald løsning av 11- fl-(4-klorbenzoyl)piperidin-4-yl7~ 5H, llH-pyrrolo/~2,l-c//~l, 4/benzoksazepin (8,9 g, 0, 022 mol i 100 ml THF ble det tilsatt 38 ml av en 1 molar litiumaluminiumhydrid-løsning i THF. Denne ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet NH4C1, filtrert og bunnfallet ble vasket med etylacetat. De organiske stoffene ble vasket to ganger med vann, og tørket (mettet NaCl, MgS04). Disse ble filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (CH2Cl2/EtOAc/Et2NH, 95:5:0,5). Tilsetning av eterholdig oksalsyre ga 5,7 g (52 %) av oksalatsaltet som et fast stoff, sm.p. 118-125°C, spaltning .
Dette ble omkrystallisert fra etyl-acetat/metanol (8:1) for
å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 123-128°C, spaltning.
Eksempel 2 6
11- l l-/~2-(4-metylfenyl)etyl7piperidin-4-yl } -5H, 11H-pyrrolo/~ 2, l- c// 1, 4/ benzoksazepin
Til en kald oppløsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (3,8 g, 0,014 mol i 60 ml CH2C12) og trietylamin (2,4 ml, 0,017 mol) ble det tilsatt en løsning av p-metylfenylacetyl-klorid (2,83 g, 0,017 mol i 15 ml CH2C12). Denne ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med ytterligere CH2C12, vasket to ganger med mettet Na^O^-løsning og en gang med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04).
Denne ble filtrert og konsentrert til et fast stoff, sm.p. 55-66°C, som ble brukt uten ytterligere rensning.
Til en kald løsning av 11-/ 1-(4-metylfenylacetyl)piperidin-4-yl7~5H, llH-pyrrolo(/~2, l-c//~l, 4/benzoksazepin (ca. 5,6 g, 0,014 mol i 100 ml THF), ble det tilsatt 20 ml 1 molar litiumaluminium-hydrid-løsning i THF. Løsningen ble bragt til romtemperatur og omrørt i 2 timer.
Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og tilsatt mettet Nød-løsning, filtrert og bunnfallet ble vasket med etylacetat.
De organiske stoffene ble vasket to ganger med vann og
tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04).
Disse ble filtrert og konsentrert til en olje som ble renset ved hjelp av HPLC (diklormetan/etyl-acetat/dietylamin,
90:10:1) for å gi et fast stoff, sm.p. 104-114°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi 2,2 g (59 %) av et analytisk rent fast stoff, sm.p. 122-123°C.
Eksempel 2 7
11- tl-/~3-(fenyl)propyl7piperidin-4-ylJ -5H, llH-pyrrolo-/~ 2, l- c7/ 1, 47benzoksazepin- oksalat
Til 70 ml tørr DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo(/~2 , l-c7/~l, 4/bensoksazepin (6,0 g, 0,022 mol), 3-fenylpropylklorid, (4,6 g, 0,03 mol) malt K2C03(10 g,
0,07 mol) og Kl (0,01 g).
Etter omrøring ved 90°C i 3 timer ble blandingen helt over
i 500 ml vann, omrørt i 5 minutter og ekstrahert med etyl-acetat. Etylacetatløsningen ble vasket to ganger med vann og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet inndampet til 8 g av en olje, som ble renset ved hjelp av HPLC ved bruk av eter/heksan (1:1) inneholdende 0,5 % dietylamin. Den resulterende olje (6,0 g) ble oppløst i eter og surgjort til pH 1 med eterholdig oksalsyre. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og tørket for å gi 5,5 g (53 %), sm.p. 105°C. Dette materialet ble omrkystallisert tre ganger fra etyl-acetat/metanol/eter (5:1:50) f0r å gi et fast stoff, sm.p. 145°C.
Eksempel 28
11- £l-(3-cyano-3,3-difenyl)propyl7piperidin-4-ylj-5H, 11H-pyrrolo/~ 2, l- c// 1, 47benzoksazepin- oksalat
Til 75 ml DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (6,0 g, 0,022 mol) 4-brom-2,2-difenylbutyronitril, (7,5 g, 0,025 mol),malt K2C03(10 g, 0,07 mol) og Kl (0,01 g) .
Etter omrøring ved 90°C i 5 timer ble blandingen helt over i 500 ml vann, omrørt i 5 minutter og ekstrahert med etyl-acetat. Etylacetatet ble vasket to ganger med vann og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering, ble løsningsmidlet fordampet til ca. 13 g av en olje, som ble renset ved hjelp av HPLC ved bruk av etyl-acetat/diklormetan (1:9) inneholdende 0,5 % dietylamin. Fraksjonene ble oppsamlet og inndampet til ca. 4 g av et halvfast stoff, som ble oppløst i eter og surgjort ved eterholdig oksalsyre til pH 1. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og trørket for å gi 4,0 g (32 %) sm.p. 40°C (spaltning). Dette materiale ble omkrystallisert to ganger fra isopropanol/ eter (1:20) for å gi et fast stoff, sm.p. 153°C (spaltning).
Eksempel 2 9
11- il-/~3-(fenoksy)propyl/piperidin-4-ylJ -5H, llH-pyrrolo-/" 2 , l- c//~ l, 4/ benzoksazepin
Til en løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, HH-pyrrolo-/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (5,07 g, 0,019 mol i 75 ml DMF), 10 g malt K2C03og 10 mg Kl, ble det tilsatt en løsning av 3-fenoksypropylbromid (4,78 g, 0,022 mol i 20 ml DMF).
Blandingen ble oppvarmet til 85 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i isvann og ekstrahert to ganger med dietyleter. De organiske stoffene ble vasket og tørket (mettet NaCl- løsning, vannfritt Na2S04).
Denne ble så filtrert og konsentrert for å gi en olje. Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (etyl-acetat/diklor-metan/ dietylamin, 10:90:0,5) for å gi 5,25 g (69 %) av et fast stoff sm.p. 90-98°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi et analytisk, rent fast stoff, sm.p. 102-103°C.
Eksempel 3 0
11- ^_ l-/~ (2-f enyl) propyl7piperidin-4-yl/-5H, llH-pyrrolo-/~ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin
Til 75 ml tørr DMF ble det tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H- pyrrolo/~2,l-c//~l,4/benzoksazepin (6,0 g, 0,022 mol) brom-isopropylbenzen, (6,0 g, 0,03 mol) malt K2C03(10 g, 0,07 mol) og Kl (0,01 g).
Etter omrøring ved 90°C i 4 timer ble blandingen helt i 500 ml vann, omrørt i 5 minutter og ekstrahert med eter. Eterløsningen ble vasket to ganger med vann og en gang med mettet NaCl, og tørket over vannfritt MgSO^).
Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til ca. 8 g av
en olje, som ble eluert på en silikagelkolonne ved hjelp av HPLC ved bruk av etyl-acetat/diklormetan/dietylamin (3:97:0,5). Fraksjonene ble oppsamlet og inndampet til 3,0 g (35 %) av
et fast stoff, sm.p. 96-99°C, Dette materiale ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi krystaller, sm.p. 107-108°C.
Eksempel 31
11-/~1-(2-fluorbenzyl)piperidin-4-yl/-5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7 /~ 1, 47benzoksazepin
Til en løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo/~2,l-c7 /~l,47benzoksazepin (5,0 g, 0,010 mol i 75 ml DMF) og 10 g malt K2S03ble det tilsatt 2-fluorbenzyl-klorid (3,18 g, 0,022 mol i 15 ml DMF. Denne ble omrørt ved 85°C i 1,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ekstrahert to ganger med etyleter. De kombinerte organiske stoffer ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfrittNa^O^). Denne ble konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (etyl-acetat/diklormetan/ dietylamin, 5:95:0,5) for å gi 5,6 g (75 %) av et fast stoff sm.p. 98-100°C. Dette ble omkrystallisert tre ganger fra isopropyleter for å gi et analytisk rent, fast stoff, sm.p. 110-112°C.
Eksempel 32
11- tl-Z~2-(4-etoksyfenyletyl7piperidin-4-ylJ -5H, 11H-pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l, 4/ benzoksazepin
Til en løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo-/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (5,5 g, 0,2 mol i 100 ml DMF), 10 g K2S03og 0,1 g Kl ble det tilsatt p-etoksyfenetyl-klorid (4,25 g, 0,023 mol). Denne blanding ble så oppvarmet til 80°C badtemperatur, og omrørt i 3 timer.
Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stanse reaksjonen og blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte organiske stoffene ble vasket en gang med vann og tørket. (mettet NaCl-løsning, vannfri MgSO^).
Denne ble filtrert og konsentrert for å gi en olje. Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (etyl-acetat/diklormetan/dietylamin 8:92:0,5 for å gi 2,42 g (29 %) av et fast stoff, sm.p. 114-117°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropanol-eter/heksan (1:1) for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 116-117°C.
. Eksempel 33
11- tl/~2-(4-klorfenyletyl)_7piperidin-4-yl j 511, llH-pyrrolo /~ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin
Til en avkjølt blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo- /~2,l-c//~l,4/benzokszzepin (6,5 g, 0,024 mol i 100 ml diklormetan) og Et3N (5,6 ml, 0,04 mol) ble tilsatt 4-klor-fenacetyl-klorid (5,44 g, 0,029 mol 10 ml diklormetan).
Dette ble omrørt ved romtemperatur i time. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med ytterligere diklormetan,
vasket en gang med vann, og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04).
Denne ble filtrert, konsentrert og ført gjennom en silikagelkolonne (THF) for å gi en olje. Denne ble brukt uten ytterligere rensning.
Til en avkjølt løsning av 11-/~1-(4-klorfenacetyl)-piperidin-4-yl7~5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c_7/~l / 4_7benzoksazepin (ca. 7,0 g, 0,016 mol i 100 ml THF) ble tilsatt i 1 molar løsning av litiumaluminiumhydrid i THF (25 ml, 0,025 mol). Denne ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet NH^Cl-løsning, for å danne et bunnfall, fortynnet med etylacetat, vasket en gang med vann, og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgSO^). Denne ble filtrert og konsentrert for å gi et halvfast stoff.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (1% MeOH/diklormetan
for å gi 2,87 f (29 %) av et fast stoff, sm.p. 115-118°C.
Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 117-118°C.
Eksempel 34
11- ti-/ 3-(1-fenylpropan-l-on)piperidin-4-ylJ -5H,11H-pyrrolo/~ 2, 1 - cJ / 1, 47benzoksazepin- oksalat
Til 125 ml DMF ble tilsatt 11-(piperidin-4-yl)-5H, 11H- pyrrolo/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (10,0 f, 0,037 mol) beta-dimetylaminopropiof enon-metyljodid (12,7 g, 0,04 mol) og malt K2C03 (10,0 g, 0,07 mol).
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 0 timer, ble blandingen helt i 1 liter vann, omrørt i 5 minutter og ekstrahert med eter/etyl-acetat. Det organiske sjiktet ble vasket to ganger med vann, og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering ble løsningsmidlene fordampet til 12,5 g
(84 %) av en olje, hvorav 4,0 g ble oppløst i eter og surgjort til pH 1 med en eterholdig oksalsyre. Det resulterende bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert tre ganger fra isopropanol/eter (1:10) for å gi et fast stoff, sm.p. 132°C (spaltning).
Eksempel 35
11- t l-/~ (3-cykloheksyl-3-hydroksy-3-f enylpropyl)_7piperidin-4- yli - 5H, llH- pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l/ 4/ benzoksazepin- maleat Til en kald løsning av cykloheksyl-magnesiumklorid (2,3 M
i eter, 10 ml, 0,023 mol) ble det tilsatt dråpevis ved om-røring en løsning av 11-£l-/~3-(1-fenylpropen-l-on)_7-piperidin-4-yl j -5H, llH-pyrrolo/-!, 2-c7/ 1,4/benzoksazepin (7,4 g, 0,018 mol i 100 ml eter i ca. 15 minutter.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time, ble blandingen helt i 200 ml isblandet NH^Cl-løsning, omrørt i 5 minutter og så fortynnet med 200 ml eter. Etersjiktet ble oppsamlet, vasket to ganger med vann og en gang med mettet NaCl, og tørket over vannfritt MgS04.
Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til 8 g av
et fast stoff, som ble renset ved hjelp av HPLC ved bruk av 2 % metanol/diklormetan som et elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble oppnådd, inndampet og tørket til 4,0 g (44 %) av et fast stoff. Dette materialet ble oppløst i eter og surgjort til pH 1 med maleinsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørket for å gi 4,0 g (37 %), sm.p. 80°C. Dette materiale ble omkrystallisert fra isopropanol/ eter (1:10) for å gi et fast stoff, sm.p. 125°C spaltning.
Eksempel 36
11- £ l-/~2-(4-nitrof enyletyl)_7piperidin-4-yl J -5H, llH-pyrrolo /~ 2, l- c// 1, 4/ benzoksazepin
Til en løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/"2,l-c7/~l,47benzoksazepin (4,4 g, 0,016 mol i 100 ml DMF),
10 g malt K2C03og 0,1 g Kl ble tilsatt 4-nitrofenetyl-bromid, (4,53 g, 0,02 mol). Denne ble oppvarmet til 60°C
i 4 timer.
Reaksjonsblandingen ble så helt i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04). Denne ble filtrert og konsentrert for å gi en olje.
Aminet ble puffret ved hjelp av HPLC (1 % metanol/diklormetan) før å gi 3,7 g (55 %) av et fast stoff, sm.p. 141-145°C.
Dette ble omkrystallisert fra isopropyl-eter for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. svak smelting ved 123-125°C. 144-146°C.
Eksempel 37 % i- 1l-/~2-(4-benzyloksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylJ-5H,11H-pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,HH-pyrrolo-fl , l- c/ fl, 4_7benzoksazepin (6,0 g, 0,022 mol) og trietylamin (3,6 ml, 0,025 mol) i 25 ml diklormetan ble det tilsatt en løsning av 4-benzyloksyfenacetyl-klorid (6,5 g, 0,025 mol) i 50 ml diklormetan (DCM), heteretter). Tilsetningen tok 10 minutter og omrøring ble fortsatt i 5 timer ved omgivelsestemperatur. DCM-løsning ble vasket med 100 ml vann og tørket over vannfri Na2S04.
Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til 13 g av
en olje, som ble renset ved hjelp av HPLC på en silikagal-kolonne ved bruk av 5 % etylacetat i DCM som et elueringsmiddel.
De ønskede fraksjoner ble oppsamlet og inndampet til et
klart glass for å gi 9,0 g (83 %) av de ønskede amid.
Til en kald løsning av LiAlH^ (1 M THF, 30 ml, 0,03 mol) ble det tilsatt en løsning av amidet (9,0 g, 0,018 mol) i 60 ml THF i løpet av ca. 15 minutter. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time, ble blandingen avkjølt, tilsatt 20 ml mettet NH^Cl-løsning og filtrert. Filtratet ble fortynnet med 2 00 ml etylacetat, vasket to ganger med vann og tørket
(mettet NaCl, vannfritt MgS04).
Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet til 7,Og av
et fast stoff, sm.p. 129-133°C. Dette materiale ble renset ved hjelp av HPLC på en silikagelkolonne ved bruk av etyl-acetat/DCM/dietylamin (20:80:1). Den ønskede fraksjon ble konsentrert til 6,0 g (66 %) av et fast stoff, sm.p. 126-127°C. Dette materiale ble omkrystallisert fra isopropyleter
for å gi nåler, sm.p. 127-128°C.
Eksempel 38
11- £l-/~2-(4-hydroksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H,11H-pyrrolo/ 2, l- c//~ l, 47benzoksazepin
Til 200 ml isopropanol ble det tilsatt 11-£ 1-(4-benzyloksy-f enyl) etyl7piperidin-4-yl j -5H, llH-pyrrolo/-2 , l-c7/~l , 4_7~ benzoksazpin (2,8 g, 0,006 mol) og 10 % Pd/C (2,0 g).
Etter risting på et Pass-apparatur under 3,5 atmosfære hydrogen i 24 timer ble løsningen filtrert og inndampet til fast stoff (2,2 g, sm.p. 77°C),
Dette materiale ble oppløst i etylacetat, eluert gjennom en silikagelkolonne med etylacetat og konsentrert til 2,0 g (83 %) av et fast stoff, sm.p. 87-89°C.
Eksempel 39
11- £l-/~2-(3,4-diklorfenyletyl)_7piperidin-4-yl j 5H, llH-pyrrolo / 2, l- c//~ l, 4/ benzoksazepin
Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c7/~l, 4/benzoksazepin (4,2 Og, 0,016 mol i 80 mlDCMog 2,4 ml (0,017 mol) trietylamin ble det tilsatt en løsning av 3,4-diklorfenacetyl-klorid (3,85 g, 0,017 mol i 20 ml DCM). Denne ble omrørt i 15 minutter ved isbadtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ytterligere diklormetan, vasket med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04).
Amidet ble renset ved hjelp av "flash"-kromatografi (Et20) for å gi 5,85 g (81 %) av et fast stoff, sm.p. 71-75oC.
En avkjølt løsning av 11-/~1-(3,4-diklorfenacetyl)-piperidin-4-yl7~5H, llH-pyrrolo/~2,l-c7Z~l,4/benzoazepin (5,1 g,
0,011 mol i 80 ml THF) ble tilsatt til 17 ml av en en molar løsning av litiumaluminium-hydrid i THF. Denne ble omrørt i isbadtemperatur i 15 minutter.
Det ble utfelt et bunnfall fra reaksjonsblandingen med en mettet NØCl-løsning, filtrert og fortynnet med etylacetat, vasket to ganger med en fortynnet NaCl-løsning og tørket, (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgSO^). Denne ble filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (EtOAc/heksan for å gi 2,2 g (37 %) av et fast stoff, sm.p. 88-99°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 110-113°C.
Eksempel 4 0
11- [l-/~2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H.11H-pyrrolo/ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin
Til en kald løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo /~2,l-c7/~l/47benzoksazepin (4,0 g, 0,015 mol) og trietylamin (2,9 ml, 0,02 mol) i 25 ml DCM ble det tilsatt en løsning av 3,4-dimetoksyfenacetyl-klorid (4,3 g, 0,02 mol) i 25 ml DCM.
Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 3 timer ble løs-ningen vasket med 100 ml vann, tørket over vannfritt MgS04, filtrert og inndampet til ca. 9 g av et halvfast stoff,
som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat/DCM
(1:4) ved hjelp av HPLC for å gi 5,0 g (75 %) av et klart glass.
Til en kald løsning av LiAlH^( m THF-løsning, 2 0 ml 0,02 mol) ble det tilsatt en løsning av ovenstående amid i THF. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time, ble blandingen avkjølt, tilsatt 20 ml NØCl-løsning, fortynnet med 200 ml etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl, vannfritt MgSC>4).
Etter filtrering, ble løsningsmidlene inndampet til 4,5 g
av et halvfast stoff, som ble eluert på en silikagelkolonne med etylacetat ved hjelp av HPLC for å gi 3,4 g (77 %) av et fast stoff, sm.p. 114°C. Dette materiale ble omkrystallisert to ganger fra isopropyleter for å gi et fast stoff, sm.p. 119-120°C.
Eksempel 41
11- t l-/~2-(4-dimetylaminofenyletyl)_7piperidin-4-yl J -5H,11H-pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l/ 4?benzoksazepin
Til en løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo/~2,l-c7 /~l,47benzoksazepin, (3,53 g, 0,013 mol), 10 g K3C03og 0,1 g Kl i 100 ml DMF ble tilsatt en løsning av 4-dimetyl-aminofenetyl-klorid (2,85 g, 0,015 mol i 15 ml DMF. Denne ble oppvarmet ved 75°C i 10 timer.
Reaksjonen ble tilsatt til isvann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med vann og tørket. (mettet NaCl-løsning, vann-
fritt MgSO^). Denne løsning ble filtrert og konsentrert for å gi en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (3 % MeOH/DMC for å gi 1,8 g (33 %) av et fast stoff, sm.p. 94-99°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 98-99,5°e.
Eksempel 42
11- il-/~2-(2-metoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylj -5H,11H-pyrrolo/~ 2, l- c// 1, 4/ benzoksazepin
Til en avkjølt oppløsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,11H-pyrrolo/~2,l-c7/~l,47benzoksazepin (6,2 g, 0,023 mol i 80 ml DCM) og trietylamin (3,5 ml, 0,025 mol) ble det langsomt tilsatt en løsning (i DCM) av 2-metoksyfenacetyl-klorid (4,62 g, 0,025 mol). Denne ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ytterligere diklormetan, vasket to ganger med vann og tørket. (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na2S04). Denne ble filtrett og konsentrert for å gi olje.
Amidet ble renset ved hjelp av "flash"-kromatografi (5 % EtOAc/DCM for å gi 8,5 g, (89 %) av et fast stoff, sm.p. 72-86°C.
En løsning av 11-/~1-(2-metoksyfenacetyl)piperidin-4-yl7~5H,llH-pyrrolo/~2,l-c7/~l/47benzoksazepin, (8,15 g, 0,019 mol i 120 ml THF) ble tilsatt til en avkjølt løsning av litiumaluminiumhydrid i THF (40 ml, 0,04 mol fortynnet til 14 0 ml totalt volum med THF. Denne ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter.
Reaksjonen ble tilsatt en mettet NH^Cl-løsning, filtrert og fortynnet med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket tre ganger med fortynnet NaCl-løsning og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na2S04).
Aminet ble renset ved hjelp av "Flash"-kromatografi (5 % MeOH/ DCM for å gi 5,8 g (73 % fra det sekundære aminet) av et
fast stoff, sm.p. 119-125°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 126-128,5°C.
Eksempel 43
11- f (1-butyl) piperidin-4-yl7-5H, HH-pyrrolo/~2 , l- cjfl, 47 benzoksazepin
En løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c7 l~ l, 4_7benzoksazepin, (6,1 g, 0, 023 mol), 1-klorbutan,
(2,42 g, 0,026 mol) K2CC>3, (10 g) , og Kl (0,1 g) i 100 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 70°C i totalt 7 timer.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasker med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04). Denne ble filtrert og konsentrert for å gi en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (4 % MeOH/DCM) f pa: å gi 3,6 g (48 %) av et fast stoff, sm.p. 82-94°C. Dette ble omkrystallisert fra dietyleter/heksan (1:1) for å gi et analytisk, rent fast stoff, sm.p. 84,5-87°C,
Eksempel 4 4
11- il-/~2-(3-metoksyfenyl)etyl/piperidin-4-yl 3-5H,11H-pyrrolo/~ 2, l- c//~ l, 4/ benzoksazepin- fumarat
Til en avkjølt løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H. 11H-pyrrolo/~2,l-c//~l/4/benzoksazepin (6,7 g, 0,025 mol) og trietylamin (4,2 ml, 0,03 mol) i IDO ml diklormetan ble tilsatt 3-metoksyfenacetyl-klorid (5,0 g, 0,027 mol i 15 ml DCM. Denne ble omrørt i 15 minutter ved isbadtemperatur.
Blandingen ble fortynnet med ytterligere diklormetan, vasket
to ganger med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na^SO^. Løsningen ble så konsentrert til en olje.
Amidet ble renset ved hjelp av "flash"-kromatografi (10 % EtOAc/DCM) for å gi 8,3 g (80 %) av et fast stoff, sm.p. 136-14 0°C.
En løsning av 11-/~1-(3-metoksyfenacetyl)piperidin-4-yl7~5H,llH-pyrrolo/~2,l-c7/-l, 4/benzoksazepin (8,2 g, 0,02 mol) i 110 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en avkjølt 1 molar løsning av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (40 ml, 0,04 mol fortynnet med 80 ml THF. Denne ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time.
Reaksjonsblandingen vie så tilsatt en mettet NØCl-løsning, slik at det ble dannet et bunnfall. Dette ble frafiltrert og vasket med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med en blanding med en fortynnet NaCl-løsning og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04). Denne ble filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble mettet ved hjelp av HPLC (EtOAc/DCM) for å gi
6,0 g (60 %) fra startaminet) av en olje.
En del av dette amin ble omdannet til fumaratsaltet ved tilsetning av en eterholdig løsning av fumarsyre for å gi et fast stoff, sm.p. 100-130°C. Dette ble omkrystallisert tre ganger fra isopropanol/dietyleter (1:2) for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 143-145°C.
Eksempel 45
11- [l-/~2-(2,3-dimetoksyfenyl)etyl7piperidin-4-yl j-5H,HH-pyrrolo/ 2, l- c7/~ l, 4/ benzoksazepin- fumarat
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c7 /~l,47benzoksazepin (2,93 f, 0,011 mol), K2C03(10 g) ,
Kl (0,1 g) og 2,3-dimetoksyfenetyl-klorid (2,45 g, 0,012 mol) i 100 ml n-butyl-acetat ble oppvarmet under tilbakeløp i 50 timer. Blandingen ble så filtrert og konsentrert for å gi 5,5 g av en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (EtOAc)DCM/MeOH, 50:50:1) for å gi 2,7 g (57 %) av en olje. Fumaratsaltet ble så dannet ved tilsetning av eterholdig fumarsyre for å gi 2,6 g av et fast stoff, sm.p. 120-146°C. Dette ble omkrystallisert to ganger fra etyl-acetat/metanol (10:1) for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 150-152°C.
Eksempel 4 6
11- £l-/~2-(3-trifluormetylfenyl)etyl7piperidin-4-yl } -5H,11H-pyrrolo/ 2, 1- c// 1, 47benzoksazepin
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2, l- c/ /~1, 4_7benzoksazepin, (6,15 g, 0,023 mol), 2-(3-trif luormetyl-fenyl) etyl-metansulfonat (7,27 g, 0,027 mol) og K2C03(10,6 g) i 125 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 65°C i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble tilsatt til isvann og ekstrahert
to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket to ganger med vann, og tørket. (mettet NaCl-løsning vannfritt MgSO^). Denne ble så konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (EtOAc/ECM/Et2NH), 5:95: 0,5) for å gi 4,75 g (74 %) av et fast stoff, sm.p. 92-99°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi et analy-i tisk, rent fast stoff, sm.p. 99-100,5°C.
Eksempel 47
11- £l-/~2-(3-klorfenyl)etyl7piperidin-4-yl ] -5H,llH-pyrrolo /~ 2, l- c7/ 1, 4/ benzoksazepin
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c/ /~1, 4/benzoksazepin (6,05 g, 0,023 mol) 3-kloretyl-klorid, (4,74 g, 0,027 mol), K2C03, (10,9 g) og Kl (0,1 g) i 130 ml n-butyl-acetat ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert til en olj<
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (1 % MeOH/CH2Cl2) for å
gi 4,15 g (44 %) av et fast stoff, sm.p. 101-107°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 98-100°C.
Eksempel 48
11- 1 l-/~2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylJ -5H,11H-pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H, HH-pyrrolo/~2 , l-c7 /~l,4_7benzoksazepin (5,8 g, 0,0222 mol), K CO. (11,0 g) og 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl-metansulfonat (7,53 g, 0,026 mol) i 12 0 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 7 0°C i 4,5 timer.
Reaksjonen ble tilsatt til isvann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske stoffene ble vasket med vann,
og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na2S04). Denne ble konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (EtOAc/DCM) for å gi
5,9 g (58 %) av et fast stoff, sm.p. 91-99°C. Dette ble omkrystallisert to ganger fra isopropyleter for å gi et analytisk rent fast stoff,s m.p. 86-88°C.
Eksempel 4 9
11- 1l-/~2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)etyl7piperidin-4-ylJ-5H, llH- pyrrolo/~ 2 , l- c7/~ l, 47benzoksazepin
v En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H, llH-pyrrolo-i/~2 , l-c7 /"1,4_7benzoksazepin (5,1 g, 0,019 mol) 4-hydroksy-3-metoksy-fenetyl-klorid (4,25 g, 0,023 mol) og NaHC03(ll g) i 110 ml n-butyl-acetat ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, filtrert og konsentrert til olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (EtOAc/DCM/MeOH, 25:75:1) for å gi 5,65 g (71 %) av et fast stoff, sm.p. 163-172°C (spaltning). En del av dette faste stoffet ble omkrystallisert fra isopropyleter/metanol (10:1) for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 169,5-172°C (spaltning).
Eksempel 50
8-klor-ll-/~(1-metyl)piperidin-4-yl/-5H,llH-pyrrolo/~2,l-c7 / 1, 4/ benzoksazepin
En blanding av /~1-(4-klor-2-fluorbenzyl)-2-pyrryl7~/~(1-metyl)-piperidin-4-yl7metanol (0,65 g, 0,002 mol) og natriumhydrid (50 % i olje, 0,12 g, 0,0023 mol, vasket en gang med heksan) i 25 ml 20 % DMF/benzen ble oppvarmet ved 80°C i 7 timer.
Reaksjonen ble tilsatt til en istilsatt NaCl-løsning og omrørt med etylacetat. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na2S04. Denne ble filtrert og konsentrert for å gi 0,63 g av et fast stoff, sm.p. 155-171°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter for å gi 0,35 g (55 %) av et fast stoff, sm.p. 177-179,5°C.
Eksempel 51
11- [l-/"2-(2-tienyl)etyl7piperidin-4-yl }-5H,llH-pyrrolo /~ 2, l- c7/~ l/ 47benzoksazepin
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c7 /~1,4_7benzoksazepin (4,65 g, 0,017 mol), 2-tiof enetylmetan-sulfonat (4,13 g, 0,002 mol) og K2C03(10 g) i 135 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 70 C i 4 timer.
Reaksjonen ble tilsatt til vann, og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske stoffene ble vasket med vann og tørket, (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na2S04). Denne ble så konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (DCM/EtOAc/MeOH, 75:25:1) får å gi 3,9 g (61 %) av et fast stoff, sm.p. 77-85°C, En 3,6 g porsjon av dette ble omkrystallisert fra isopropyleter/ petroleter (1:2) for å;gi 2,25 g (38 %) av et analytisk rent fast stoff, sm.p. 83.85°C.
Eksempel 52
11-1 l/~3-(4-klorfenyl)propan-3-on7piperidin-4-ylJ -5H,11H-pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l, 47benzoksazepin
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c7 /~l,47benzoksazepin (5,1 g, 0,019 mol). K2C03(10,5 g) og 130 ml n-butyl-acetat ble oppvarmet ved 130°C i 15 minutter, denne ble så avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (etyl-acetat/diklormetan/ metanol, 20:80:1) for å gi 2,7 g (33 %) av et fast stoff, sm.p. 123-126°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter, for å gi 2,35 g (28 %) av et anlytisk rent fast stot, sm.p. 124-127°C
Eksempel 53
11- l l-/~2-(4-trif luormetylf enyl) etyl7piperidin-4-yl ~] -5H,11H-pyrrolo/~ 2, l - c // 1, 47benzoksazepin
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo/~2,l-c7/~l, i? benzoksazepin (5,07 g, 0,019 mol), (p-trifluormetylfenyl)etyl-metansulfonat (6,08 g, 0,023 mol) og K2C03(10,7 g), i 150
ml dimetylformamid ble oppvarmet i 90 C i 7 timer.
Reaksjonsblandingen ble så helt over i isvann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske stoffene ble vasket med vann og tørket, (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgSO^).
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (etyl-acetat/diklormetan/ metanol, 10:90:1) for å gi 3,75 g (45 %) av et fast stoff, sm.p. 80-85°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter/ heksan (1:3) for å gi 2,3 g (27 %) av et analytisk rent fast stoff, sm.p. 85-88°C.
Eksempel 54
11- ll-/~2-(2-fluorfenyl)etyl/piperidin-4-yl j -5H,llH-pyrrolo / 2, l- c//~ l, 4/ benzoksazepin
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c7 fl, 47benzokszepin (5,0 g, 0,019 mol), (2-f luorf enyl) etyl, metanzulfonat (4,47 g, 0,02 mol), K2C03(11 g) og 150 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 85°C i 9 timer.
Reaksjonsblandingen ble så awkjølt i isvann og ekstrahert
to ganger med etylacetat. De organiske stoffene ble vasket med vann og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgSO^). Denne ble filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (2 % MeOH/DCM) for å gi 3,9g (54 %) av et fast stoff, sm.p. 80-91°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter/heksan (1:2) for å gi 2,19 g (30 %) av et fast stoff, sm.p. 96-99°C.
Eksempel 55
11-£l-/ 3-(4-fluorfenyl)propan-3-on/piperidin-4-yl } -5H,11H-pyrrolo/~ 2, l- c7/~ l, 4/ benzoksazepin
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-g7 /~1,4_7benzoksazepin (5,2 g, 0,019 g mol) betaklor-4-f luor-propiofenon (4,16 g, 0,022 mol) og K2C03(10,7 g) i 130 ml n-butyl-acetat ble oppvarmet vedl30°C i 20 minutter. Blandingen ble så filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (1 % MeOH/DCM) for å gi
3,15 g (40 %) av et fast stoff, sm.p. 111-116°C. Dette ble omkrystallisert fra isopropyl-eter/heksan (1:1) for å gi 2,02 g (25 %) av et analytisk rent fast stoff, sm.p. 104-109°C.
Eksempel 56
11- {l-/~4-(4-fluorfenyl)butan-4-ol7piperidin-4-yl ] -5H,11H-pyrrolo/ 2, l- c7/~ l/ 4/ benzoksazepin- fumarat
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c7 /~l,47benzoksazepin (5,1 g, 0,019 mol, (4-klor-l-(4-fluorfenyl) butanol (4,62 g, 0,022 mol), K2C03(10,2 g) og Kl (0,1 g) i 130 m n-butylacetat ble oppvarmet til 45°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (3 % MeOH/DCM for å gi 2,3 g (28 %) av et fast stoff, sm.p. 57-67°C. Fumaratsaltet av aminet ble dannet ved tilsetning av en fumarsyre/dietyleter-løsning for å gi 1,85 g (18 %) av et analytisk rent fast stoff, sm.p. 95-105°
Eksempel 57
7-klor-ll-/"(1-metyl)piperidin-4-yl-/-5H, llH-pyrrolo/~2, l-c7 / 1, 47benzoksazepin
Til en suspensjon av natriumhydrid (60 % i olje, vasket en gang med heksan) i 75 ml av en 25 %-ig DMF-blanding ble det tilsatt en løsning av /~1-(5-klor-2-fluorbenzyl)-2-pyrryl7~/"(1-metyl)piperidin-4-yl7metanol (83,7 g, 0,248 mol i 200 ml 25 % DMF/benzen). Denne ble oppvarmet ved 70°C i 3,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble så avkjølt med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og tørket (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na^O^). Denne løsning ble filtrert og konsentrert for å gi 59,2 g (75 %) av et fast stoff, sm.p. 165-167,5°C.
En 5 g porsjon av faststoffet ble omkrystallisert fra tetra-hydrof uran/dietyleter (2:3) for å gi 3,05 g av et analytisk rent fast stoff, sm.p. 165-167,5°C.
Eksempel 58
N-f enyl-4- (5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/"l/4_7benzoksazepin-ll-yl) - 1- piper idin- karboksamid
En løsning av 11-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo-/~2,l-g7 / 1,4_7benzoksazepin (4,8 g, 0,018 mol) og f enylisocyanat (2,14ml, 0.02 mol) i 140 ml benzen ble oppvarmet ved 65°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt. Produktet ble filtrert og tørket for å gi 6,25 g (90 %) av et fast stoff, sm.p. 184-192°C. Dette ble omkrystallisert fra tetrahydrofuran/dietyleter (1:4) for å gi 5,9 g (85 %) av et analytisk rent fast stoff, sm.p. 167-107°C.
Eksempel 59
7-klor-ll-(piperidin-4-yl)-5H,llH-pyrrolo_~2, l- c/ fl, 4/-benzoksazepin
Til en blanding av 7-klor-ll-_~(metyl)piperidin-4-yl7_5H,11H-pyrrolo_~2, l- cjfl,4/benzoksazepin (11,95 g, 0,038 mol) og K2C03(22 g) i 200 ml diklormetan ble tilsatt 2,2,2-trikloretylklorformiat (8,8 g, 0,04 mol). Dette ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 0 timer.
Blandingen ble så tilsatt til vann og ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med mettet NaHC03~løsning og vann, og tørket, (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na2S04. Dette ble filtcert og konsentrert til en olje.
Karbamatet ble renset ved hjelp av "flash"-kromatografi for å gi 14,6 g (80 %) av en olje. Denne ble brukt uten ytterligere rensning.
Til en løsning av karbamat^mellomproduktet (14,5 g, i 150 ml THF ble tilsatt ved isbadtemperatur, iseddik (3,6 g, 0,06 mol)
og aktivert sinkmetall (vasket en gang med fortynnet HC1 og to ganger med H20). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i \ time, eluert og konsentrert. Den resulterende olje ble tatt opp i en mettet Na2C03-løsning og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med vann og tørket, (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgSO^). Denne ble filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (tetrahydrofuran/dietylamin, 100:1 for å gi 5,6 g, (62 %, 49 % fra N-metylamin av et fast stoff, sm.p. 98-110°C. En del av dette ble omkrystallisert fra isopropyl-eter/heksan (1:1) for å gi et analytisk rent, fast stoff, sm.p. 115-117°C.
Eksempel 6 0
11-_l-/~2-(2-trifluormetylfenyl)ety<_>7piperidin-4-ylJ -5H,11H-pyrrolo/~ 2, l- c// 1, 4/ benzoksazepin- fumarat
En blanding av 11-(piperidin-4-yl)-5H,HH-pyrrolo/~2,l-c// 1/47 benzoksazepin (4,93 g, 0,018 mol), 2-(2-trifluormetylfenyl) etyl-metansulfonat (5,41 g, 0,021 mol) og K2C03(10,8 g) i 150 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 75°C i 4h time.
Reaksjonsblandingen ble så helt i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket med vann og tørket. (mettet NaCl-løsning, vannfritt MgS04). Denne ble filtrert og konsentrert til en olje.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (30 % EtOAc/DCM) for å gi 2,65 g, (33 %) av en olje. Fumaratsaltet ble dannet ved tilsetning av 1 ekvivalent fumarsyre i isopropanol til en løsning av aminet i isopropanol. Fumaratet som krystalliserte ble filtrert og utgnidd i kokende metanol/isopropanol for å gi 2,35 g (23 %) av et fast stoff, sm.p. 186-188°C (spaltning).
Eksempel 61
3-metyl-ll-/~(1-metyl)piperidin-4-yl7~5H,llH-pyrrolo-/~2,l-c7 /~ 1, 47benzoksazepin
Til en suspensjon av natriumhydrid (3,20 g, 60 % dispersjon i ol;
vasket to ganger med heksan) i 20 ml dimetylformamid/benzen (20:80) ble det tilsatt en løsning av _~1-(2-fluorbenzyl)-5-metylpyrrol-2T-y_7/~ (1-metyl)piperidin-4-y_7metanol (15,45 g, 0,088 mol) i 80 ml av det samme løsningsmiddel. Denne ble oppvarmet til 7 0°C i 5 timer.
Reaksjonsblandingen ble så tilsatt til vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske stoffene ble vasket to ganger med vann og tørket. (mettet NaCl-løsning, vannfritt Na2 „SO4.). Denne ble konsentrert til et halvfast stoff.
Aminet ble renset ved hjelp av HPLC (4 % MeOH/DCM) for å gi 9,90 g (68 %) av et fast stoff, sm.p. 131-136°C. Dette ble omkrystallisert to ganger fra isopropyleter/heksan (1:2) for å gi et analytisk rent fast stoff, sm.p. 136-138,5°C.

Claims (2)

  1. hvor m og n uavhengig av hverandre er 0, 1 eller 2 og m + n er 1 eller 2, X og Y er uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl eller halogen, og R er hydrogen, cyano, usubstituert laverealkyl, eller substituert laverealkyl med en til tre substituenter som hver uavhengig av hverandre er cyano, hydroksy, cykloheksyl, furyl, tienyl, idet k er 1, 2 eller 3, W uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, hydroksy, laverealkyl, trifluormetyl, laverealkoksy, nitro, amino, dilaverealkylamino, fenoksy eller benzyloksy, og Z er hydrogen, laverealkyl eller halogen, eller et farma-søytisk godtagbart syreaddisjonssalt- derav.
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisertv e d at m er 1 og n er 1. I 3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R er laverealkyl. 4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisertved at den er ll-_~(1-butyl)piperidin-4-yl/-5H,11H-pyrrolo_~2, l- c/ fl,4_7-benzoksazepin. 5. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat R er en substituert laverealkylgruppe med en til tre substituenter som hver uavhengig av hverandre er cyano, hydroksy, cykloheksyl, furyl, tienyl, 6. Forbindelser ifølge krav 5,karakterisertved at den substituert laverealkylgruppen har en enkelt substituent. 7. Forbindelser ifølge krav 6,karakterisertved at den er ll-£l-_~3-(1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-1-yl)propy_7-piperidin-4-yl } -5H,llH-pyrrolo_~2, l- c/ fl/4/ benzoksazepin. 8. Forbindelse ifølge krav 6,karakterisertved at den er 11- £,l-/~2-(4-metoksyf enyl) ety_7piperidin-4-ylj -5H,llH-pyrrolo_~2,l-c//~l,_7benzoksazepin. 9. Forbindelser ifølge krav 6,karakterisertved at den er 11- £l-_~2-(3,4-dimetoksyfenyl)ety_7-piperidin-4-yl J-5H,HH-pyrrolo/~2,l-c7_~l,47benzoksazepin. 10. Forbindelser ifølge krav 6,karakterisert vedat den er 11- £l-_ 2-(4-hydroksyfenyl)ety_7_piperidin-4-yl J-5H, llH-pyrrolo/~2 , l-c7/~l / 4_7benzoksazepin. 11. Forbindelser ifølge krav 6,karakterisert vedat den er 11- £l-/~2-(4-dimetylaminofenyl)ety_7_piperidin-4-yl J-5H, llH-pyrrolo_ 2 , l- c/ fl, 4_7benzoksazepin. 12. Et farmasøytisk preparat,karakterisertved at det omfatter som aktiv ingrediens en forbindelse med formel I som definert i krav 1, eller et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt derav med forbindelse med en farmasøytisk godtagbar bærer. 13. Forbindelse som definert i krav 1 for anvendelse som et legemiddel. 14. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater,karakterisert vedat en forbindelse med formel som definert i krav 1 og/eller et av dets fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter bringes, sammen med minst et fast, flytende eller halvflytende bindemiddel eller hjelpemiddel og, eventuelt, sammen med ytterligere aktive ingredienser, i en passende doseringsform. hvor m og n uavhengig av hverandre er 0,1 eller 2, og m + n = 1 eller 2, X og Y uavhengig av hverandre er hydrogen, laverealkyl eller halogen, og R ser metyl eller benzyl. 16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor m og n uavhengig av hverandre er 0, 1 eller 2, og m + n er 1 eller 2, X og Y uavhengig av hverandre er hydrogen, laverealkyl eller halogen, og R er hydrogen, cyano, -C(NH2)NOH, usubstituert laverealkyl, eller substituert laverealkyl med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig av hverandre er cyano, hydroksy, cykloheksyl, furyl, tienyl, idet k er 1, 2 eller 3, W uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, hydroksy, laverealkyl, trifluormetyl, laverealkoksy, nitro, amino, dilaverealkylamino, fenoksy eller benzyloksy, og Z er hydrogen, laverealkyl eller halogen, eller et farma-søytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav,karakterisert vedat den omfatter a) ringslutning av en forbindelse med formel II hvori R er metyl eller benzyl og X, Y, m og n er som definert ovenfor, i nærvær av en sterk base, for å gi en forbindelse med formel I hvor R er butyl eller benzyl, b) eventuelt omsetning av den oppnådde forbindelse hvor R er metyl med cyanbromid for å gi en forbindelse med formel I hvor R er cyano, c) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I hvor R er cyano med hydroksydamin-hydroklorid for å gi en forbindelse med formel I, hvor R er radikalet -(^(NI^JNOH, d) eventuelt underkasting av en forbindelse med formel I hvor R er benzyl eller cyano en hydrogenolyse for å gi en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, e) eventuelt omsetning av forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, med et fenylisocyanat med formel hvor Z er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel I hvor R er radikalet eller med et alkylhalogenid med formel R"-Hal eller med en metansulfonatforbindelse med formel hvor R" er en usubstituert laverealkyl eller substituert lavere-C alkyl-gruppe med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig av hverandre er cyano, hydroksy, cykloheksyl, furyl, tienyl, idet k og W er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel I hvor R har betydningen av R" som definert foran, eller f) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen med et acylhalogenid med formel R"<1>CO-Hal hvor Hal er klor eller brom, og R"' er en usubstituert laverealkyl-, eller substituert laverealkyl-gruppe med 1 til 3 substituenter som hver uavhengig av hverandre er cyano, hydroksy, cyklo- heksyl, furyl, tienyl, hvor k og W er som definert ovenfor, til å gi en forbindelse og så redusering av den oppnådde forbindelse for å gi en * forbindelse med formel I hvor R er radikalet -CH2R"<1>hvor R"<1>er som definert ovenfor, eller g) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, med en forbindelse med formel hvor Hal er halogen og W og k er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel I hvor R er radikalet h) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, med en forbindelse med formel hvor Z er som definert ovenfor, og R<1>er laverealkyl, for å gi en forbindelse med formel I, hvor R er radikalet, j) eventuelt omsetning av forbindelse med formel I hvor R er radikalet med cykloheksylmagnesiumklorid eller -bromid, og så hydroly- sering av produktet for å gi en forbindelse med formel I hvor Z er som definert ovenfor, og R<1>er laverealkyl, k) eventuelt hydrogenolysering av en forbindelse med formel I hvor R er radikalet for å gi en forbindelse med formel I hvor R er radikalet 1) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I hvor R er metyl, med 2,2,2-trikloretyl-klorformiat med formel C1-C0-CH2CC13for å gi en forbindelse med formel I hvor R er radikalet og deretter behandling av den oppnådde forbindelse med aktivert sinkmetall for å gi en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, og m) eventuelt fremstilling på vanlig måte av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav. 17. Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisertved at ringslutningen utføres i nærvær av NaH i et passende polart eller aromatisk løsningsmiddel ved en temperatur på fra 70 til 100°C.
NO844423A 1983-11-07 1984-11-06 11-substituerte 5h,11h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzoksazepin, fremgangsmaate til dets fremstilling samt anvendelse som legemiddel NO844423L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/549,098 US4608374A (en) 1983-11-07 1983-11-07 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO844423L true NO844423L (no) 1985-05-08

Family

ID=24191656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844423A NO844423L (no) 1983-11-07 1984-11-06 11-substituerte 5h,11h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzoksazepin, fremgangsmaate til dets fremstilling samt anvendelse som legemiddel

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4608374A (no)
EP (2) EP0144729B1 (no)
JP (1) JPS60115590A (no)
KR (1) KR850003893A (no)
AT (1) ATE47856T1 (no)
AU (2) AU582553B2 (no)
CA (1) CA1267893A (no)
DE (1) DE3480399D1 (no)
DK (1) DK527984A (no)
ES (4) ES8608524A1 (no)
FI (1) FI78103C (no)
GR (1) GR80839B (no)
HU (1) HU193233B (no)
IL (1) IL73434A0 (no)
NO (1) NO844423L (no)
NZ (1) NZ210100A (no)
PH (1) PH21257A (no)
PT (1) PT79457B (no)
ZA (1) ZA848655B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4758559A (en) * 1986-01-21 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
US4794110A (en) * 1987-07-20 1988-12-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents
US4865764A (en) * 1987-07-20 1989-09-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-][1,4]benzoxazepines as hypotensive agents
US4812450A (en) * 1987-07-30 1989-03-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Spiro((piperidine-pyrrolidine- or hexahydroazepinyl substituted) pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines)
US5015637A (en) * 1990-05-25 1991-05-14 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Inc. Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepines
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
JP4400441B2 (ja) 2004-12-14 2010-01-20 三菱電機株式会社 半導体装置
EP2392258B1 (en) 2005-04-28 2014-10-08 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
GB0711776D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
AU2010216512B2 (en) 2009-02-20 2016-06-30 2-Bbb Medicines B.V. Glutathione-based drug delivery system
WO2010129819A2 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053599A (en) * 1976-02-26 1977-10-11 American Hoechst Corporation Piperazionalkylpyrrolobenzoxazalkanes
US4029672A (en) * 1976-02-26 1977-06-14 American Hoechst Corporation Aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes
US4045448A (en) * 1976-02-26 1977-08-30 American Hoechst Corporation Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine and benzoxazocine derivatives
US4169094A (en) * 1977-01-19 1979-09-25 American Hoechst Corporation Process for preparing aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes
US4169095A (en) * 1977-01-19 1979-09-25 American Hoechst Corporation Process for preparing aminoalkylpyrrolobenzoxazalkanes
US4263438A (en) * 1977-09-13 1981-04-21 Pfizer Inc. 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics
US4208417A (en) * 1978-06-29 1980-06-17 Pharmindustrie Indole derivatives and their use as anxiolytics
GR73560B (no) * 1979-02-24 1984-03-15 Pfizer
CA1211437A (en) * 1981-08-12 1986-09-16 Rene Borer Benzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
PT79457B (en) 1986-11-14
FI78103B (fi) 1989-02-28
AU2856589A (en) 1989-07-13
AU582553B2 (en) 1989-04-06
CA1267893A (en) 1990-04-17
FI78103C (fi) 1989-06-12
JPS60115590A (ja) 1985-06-22
GR80839B (en) 1985-02-26
ATE47856T1 (de) 1989-11-15
PT79457A (en) 1984-12-01
ES8608524A1 (es) 1986-06-16
EP0144729A1 (en) 1985-06-19
KR850003893A (ko) 1985-06-29
ES8704950A1 (es) 1987-04-16
FI844333A0 (fi) 1984-11-05
EP0258612A1 (en) 1988-03-09
ZA848655B (en) 1985-06-26
FI844333L (fi) 1985-05-08
ES552578A0 (es) 1987-09-16
PH21257A (en) 1987-08-31
NZ210100A (en) 1988-06-30
IL73434A0 (en) 1985-02-28
ES545728A0 (es) 1987-08-01
ES8707953A1 (es) 1987-09-16
US4608374A (en) 1986-08-26
DK527984D0 (da) 1984-11-06
EP0144729B1 (en) 1989-11-08
ES537369A0 (es) 1986-06-16
ES551522A0 (es) 1987-04-16
HUT36127A (en) 1985-08-28
ES8707538A1 (es) 1987-08-01
DK527984A (da) 1985-05-08
AU3510484A (en) 1985-05-16
DE3480399D1 (en) 1989-12-14
HU193233B (en) 1987-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82242B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat.
NO844423L (no) 11-substituerte 5h,11h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzoksazepin, fremgangsmaate til dets fremstilling samt anvendelse som legemiddel
KR100815772B1 (ko) 신규 고리상 아미드 유도체
US6380238B1 (en) Indoline derivatives as 5-HT2B and or 5-HTC receptor ligands
US6727264B1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US4670447A (en) Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
TW200811141A (en) Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2454613A1 (en) Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
NO176143B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[4(1-substituert 4-piperazinyl)butylÅ-4-tiazlidinoner
US5864039A (en) Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
DK155327B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
WO2000066551A1 (fr) Composes d&#39;amides cycliques, leurs procedes de preparation et d&#39;utilisation
MX2011003500A (es) Derivado de 7-piperidinoalquil-3,4-dihidroquinolona.
KR20130119854A (ko) 시그마 수용체 억제제로서의 피라졸 화합물
IL99264A (en) 6,7-Dihydro-3-Phenyl-1,2-Benziazoxazole-H5) -4 (- helium and oils A process for their preparation and use as drugs
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
IL98920A (en) Carbamates converted to 1- (pyridinylaminomers) (H1-indole-5-yl), a method and materials for their preparation and use as drugs
US4458075A (en) 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles
US4681879A (en) 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4667039A (en) 11-substituted 5H,11H-pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US8912179B2 (en) Heterocyclyl compounds as histamine H3 receptor ligands
RU2038355C1 (ru) Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов
AU718719B2 (en) 4-{(thien-2-yl)methyl}imidazole derivatives having alpha2-adrenoceptor agonistic activity
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
WO1997011054A1 (en) Benzoic acid compounds and medicinal use thereof