SISTEMA DE CRISTALIZACION QUE UTILIZA ATOMIZACION
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un sistema para cristalización de compuestos farmacéuticos orgánicos y más particularmente a un proceso de cristalización que utiliza atomización y al aparato para practicar tal proceso. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se sabe bien en la industria farmacéutica que la biodisponibilidad de un compuesto orgánico escasamente soluble es mejorada frecuentemente cuando el compuesto es muy puro y las moléculas del compuesto tienen un tamaño de partícula uniforme, pequeño, un área superficial grande y un tiempo de disolución breve. La purificación puede ser "efectuada " por" cristal!¿áció'n del "compués'tb" de" la solución." Sin embargo, cuando la cristalización se lleva a cabo directamente en un medio ambiente de supersaturación elevada, el material resultante es frecuentemente insatisfactorio debido a la baja pureza, friabilidad elevada y falta de estabilidad a causa de que la formación de la estructura cristalina es inadecuada. Además, los aceites producidos comúnmente durante el procesamiento del material supersaturado pueden solidificarse sin una estructura suficiente . Es posible retardar el proceso de cristalización Ref.159536 para obtener un producto más estable, de pureza más elevada. Sin embargo, retardar el proceso reduce la productividad del cristalizador y produce partículas que son demasiado grandes, que tienen un área superficial 5 baja. Tales partículas requieren una molienda de gran intensidad para crear un producto que se pueda utilizar. Para superar estos problemas, y para proporcionar partículas de área superficial elevada, de pureza química elevada y de estabilidad elevada, sin la 0 necesidad de una molienda post-cristalización, un proceso de cristalización, conocido como proceso de "chorros de fluido convergentes", ha sido desarrollado. Una versión bien conocida del proceso de "chorros de fluido convergentes" es descrito con detalle ~5~ "en la"" " Patente U.S. No. 5,314", 506 ~ titulada" " Crystal 1 i zat ion Method To Improve Crystal Structure And Size" expedida el 24 de mayo de 1994, a favor de Midler, et al, poseída por Merek & Co . , de Rahway, New Jersey. El lector puede consultar esta patente en su 0 sección de información de antecedentes y detalles del proceso . Básicamente, el proceso de chorros de fluido convergentes, como se describe en la Patente U.S. No. 5,314,506, utiliza una solución supersaturada del compuesto 5 que va a ser cristalizado en el solvente y una solución "anti- solvente" apropiada. Las corrientes de chorro de alta velocidad diametraímente opuestas de las soluciones, son formadas y micro mezcladas en una cámara para el choque de los chorros. Las soluciones mezcladas son transferidas entonces hacia un recipiente en donde las mismas son agitadas para producir el producto final. El producto, tal como una molécula neutral o una sal, es cristalizado externamente por el mezclado de las soluciones, lo cual reduce la solubilidad del compuesto en la mezcla de solventes. El proceso de corrientes de fluido convergentes también ha sido utilizado para llevar a cabo la cristalización reactiva en donde una reacción química y la cristalización controlada se llevan a cabo simul áneamente. El lector puede consultar la Publicación de la Solicitud de Patente" No.": U.S.* 2002/0016498 del" 7 "de ~febrer'o ""dei " 2002,~ titulada "Reactive Crystallization Method to Improve Particle Size", a nombre de Am Ende et al, poseída por Pfizer Inc., para información adicional a este respecto. La cristalización reactiva involucra dos compuestos intermedios reactivos. Las corrientes de fluido de las soluciones de los compuestos intermedios reactivos se hacen chocar en una cámara bajo condiciones reactivas apropiadas. Por ejemplo, una primera solución que contiene un reactivo (tal' como un ácido) en un solvente se hace reaccionar con una segunda solución que contiene otro reactivo (tal como una base) en un solvente, para formar un producto, tal como una sal . El producto no es soluble en la mezcla de solventes y así se cristaliza rápidamente. En la industria farmacéutica, la substancia del fármaco está frecuentemente en una forma de sal, de modo que la cristalización reactiva es utilizada comúnmente . El ' proceso de chorros de fluido convergentes produce un resultado satisfactorio en términos de la pureza, tamaño de partícula y estabilidad. Sin embargo, varias desventajas principales de este proceso han sido observadas. Por ejemplo, las boquillas utilizadas para formar las corrientes de fluido deben ser alineadas muy exactamente de modo que las corrientes choquen correctamente. La relación de la velocidad de flujo de las dos corrientes está limitada por el tamaño de las boquillas ~ El* "proceso ño- puede "ser utilizado para velocidades de flujo bajas porque el choque de los chorros podría no ofrecer un grado suficiente de mezclado. Además, el aparato utilizado para practicar el proceso consume mucho tiempo para el montaje y es difícil de controlar . Se ha desarrollado un sistema de cristalización diferente que puede ser utilizado tanto con constituyentes que no son químicamente reactivos como con constituyentes químicamente reactivos, el cual supera las desventajas del proceso de chorros de fluido convergentes eliminando la necesidad de formar corrientes de fluido de alta velocidad y alineando exactamente las boquillas. En el sistema de la invención, la relación de las velocidades de flujo no está limitada por el tamaño de la boquilla y se puede adaptar a velocidades bajas de flujo. Además, el aparato utilizado para efectuar el proceso es fácil de montar y controlar. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El sistema de la invención produce partículas de pureza, área superficial y estabilidad que son comparables con o mejores que aquellas obtenidas con el proceso de chorros de fluido convergentes. De manera semejante al proceso de chorros de fluido convergentes, el producto de la invención no requiere una molienda post-cristalización. El proceso de la invención trabaja particularmente bien eñ~ compuestos" que "cristalizan" rápidamente". Esto"" es "a" causa de que el mezclado y cristalización se llevan a cabo simultáneamente. Además, el proceso de la invención puede ser practicado continuamente o en un modo por lotes. El proceso de la invención utiliza un atomizador convencional en lugar de las boquillas para los chorros de fluido. Una primera solución es suministrada el atomizador. El atomizador crea una niebla fina de gotitas de la primera solución. Las gotitas son introducidas en una segunda solución. La solución atomizada y la segunda solución son mezcladas para producir el producto cristalizado.
Cuando los constituyentes no reactivos químicamente son combinados, . la primera solución puede ser una solución que contiene el material que va a ser cristalizado, tal como una molécula neutral o una sal, disuelta en un solvente. La solución que contiene el material es atomizada y las gotitas son introducidas en y mezcladas con la segunda solución, la cual es una solución que contiene un anti - solvente . El mezclado de las soluciones reduce la solubilidad del material, provocando que el mismo cristalice. El proceso también puede ser utilizado para cristalización reactiva, por ejemplo, para preparar sales farmacéuticas. En este caso, la primera solución contiene un primer compuesto intermedio reactivo, tal como un ácido, en un solvente y la segunda solución contiene un segundo compuesto" "intermedio reactivo ," ~~tal "como "una ~b"ase,~ én "un " solvente. La solución atomizada y la segunda solución son mezcladas bajo condiciones de temperatura y presión que permiten la reacción del primer y segundo compuestos intermedios reactivos. El producto tiene estabilidad limitada en la mezcla de solventes y así rápidamente cristaliza cuando las soluciones son mezcladas. Cuando se utilicen aquí, los términos "primero" y "segundo" no están propuestos para denotar un orden o para limitar la invención a una secuencia particular de la combinación de los constituyentes. Además, el término "solución" es utilizado genéricamente y se debe entender que incluye dispersiones, emulsiones, sistemas de fases múltiples y solventes puros, así como soluciones. El proceso de la invención puede ser efectuado utilizando un atomizador ultrasónico no accionado a presión, convencional . Este tipo de atomizador ha probado que va a ser muy efectivo cuando están involucradas cantidades pequeñas, tal como en el laboratorio. Sin embargo, en situaciones de fabricación, en donde deben ser producidas cantidades más grandes, se ha encontrado que los atomizadores accionados a presión son más adecuados. En consecuencia, se describe la implementación del proceso de cristalización de la invención utilizando aquí ambos tipos de atomizadores. Por lo tanto, un objeto principal de la presente " íñvéncioñ "es" proporcionar un"" sistema' para ~la' "cristalización de un compuesto farmacéutico utilizando atomización, el cual conduce a partículas de alta pureza, de alta estabilidad y de área superficial elevada, sin la necesidad de molienda postcristalización. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un sistema para la cristalización de un compuesto farmacéutico orgánico utilizando atomización en donde la necesidad de la alineación crítica de las corrientes de chorro de fluido convergentes es completamente eliminada. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un sistema para la cristalización de un compuesto farmacéutico orgánico que utiliza atomización, en donde la relación de las soluciones alimentadas al aparato puede ser controlada fácilmente. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un sistema para cristalizar un compuesto farmacéutico orgánico que utiliza atomización en donde el aparato para efectuar el proceso puede ser montado de manera relativamente rápida. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un sistema para cristalizar un compuesto farmacéutico orgánico utilizando atomización, que puede ser utilizado en un modo continuo o por lotes. Es otro objeto de la presente invención "proporcionar" un""sistema para~cri'stali'zación"de ~uñ "compuesto farmacéutico orgánico utilizando atomización, que puede ser utilizado con cons ituyentes no reactivos químicamente o constituyentes reactivos químicamente. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un sistema para cristalizar un compuesto farmacéutico orgánico utilizando atomización, que puede ser utilizado efectivamente para producir cantidades pequeñas de producto para uso de laboratorio o cantidades de fabricación más grandes. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la cristalización de un material químico a partir de una primera solución y una segunda solución. La primera solución es atomizada. La solución atomizada es introducida en la segunda solución. La solución atomizada y la segunda solución son mezcladas entonces para formar el producto. Cuando los constituyentes no reactivos químicamente son combinados, la primera solución puede incluir el material que va a ser cristalizado disuelto en un solvente. La segunda solución puede incluir una solución que contiene un antisolvente . Cuando se emplean constituyentes reactivos químicamente, la primera solución puede incluir un solvente y un primer compuesto intermedio reactivo. La segunda solución puede "incluir" un' "solvente ~y 'un~segürido' compuesto 'intermedio reactivo. Las soluciones son combinadas bajo condiciones de temperatura y presión que permiten que el primer y segundo compuestos intermedios reactivos formen un · producto de solubilidad limitada en la mezcla de solventes. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la cristalización de un material químico a partir de una solución que contiene el compuesto que va a ser cristalizado disuelto en un solvente y una solución que incluye un anti-solvente . La solución que contiene el material es atomizada. La solución atomizada es introducida en la solución ' anti-sol ente . La solución atomizada y la solución anti -solvente son mezcladas entonces para formar el producto. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, un proceso es provisto para la cristalización de un material químico a partir de una primera solución que incluye un solvente y un primer compuesto intermedio reactivo y una segunda solución que incluye un solvente y un segundo compuesto intermedio reactivo. La primera solución es atomizada. La primera solución atomizada es introducida en la segunda solución. Las soluciones son mezcladas bajo condiciones de temperatura y presión que permiten la reacción del primer y segundo compuestos intermedios reactivos para formar un producto de solubilidad limitada en la mezcla de -solventes . " '"" " "" ' " La primera solución es atomizada utilizando un atomizador. Preferentemente, el atomizador es un atomizador de un tipo ultrasónico no accionado a presión. Alternativamente, se puede utilizar un atomizador del tipo accionado a presión. El atomizador tiene una entrada que está conectada para recibir la primera solución. El atomizador también tiene una salida. La solución atomizada puede ser introducida en la segunda solución por la localización de la salida del atomizador arriba de la superficie de la segunda solución.
Sin embargo, en algunas situaciones, es preferible localizar la salida del atomizador abajo de la superficie de la segunda solución de tal modo que el contacto inmediato entre las gotitas de la primera solución y la segunda solución, sea logrado. La etapa de atomización de la primera solución es efectuada suministrando la primera solución a la entrada del atomizador. Esto puede ser efectuado utilizando una bomba. El atomizador puede ser controlado haciendo variar el tamaño de la gotita. La etapa de atomizar la primera solución incluye preferentemente la etapa de ajusfar el atomizador para producir una niebla fina en la salida. La etapa de mezclado de la solución atomizada y la segunda solución incluye la agitación o sacudimiento de la mezcla." 'Esto "puede ser efectuado * "por ~~üñ~ mecanismo de agitación convencional, tal como un agitador mecánico o magnético . En una forma preferida, el proceso comprende las etapas de introducir continuamente la primera solución en la mezcla y remover continuamente el producto mezclado. De esta manera, el proceso de cristalización puede ser efectuado continuamente . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, un aparato es provisto para la cristalización de un material químico a partir de una primera solución y una segunda solución. El aparato incluye medios para atomizar la primera solución y para introducir la solución atomizada en la segunda solución. La solución atomizada y la segunda solución son mezcladas para producir el producto. Cuando los cons ituyentes no reactivos químicamente son combinados, la primera solución puede incluir el material que va a ser cristalizado disuelto en un solvente. La segunda solución puede incluir una solución que incluye un antisolvente. Cuando son empleados constituyentes químicamente reactivos, la primera solución puede incluir un solvente y un primer compuesto intermedio reactivo. La segunda solución puede incluir un solvente y un segundo compuesto intermedio reactivo. La solución atomizada y la segunda solución son mezcladas bajo condiciones "~de "temperatufá~~y " presión' que permiten que los compuestos intermedios reactivos produzcan un producto de solubilidad limitada en la mezcla de solventes . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, un aparato es provisto para la cristalización de un material químico a partir de una solución que incluye el material que va a ser cristalizado disuelto en un solvente y una solución que incluye un anti-solvente . El aparato incluye medios para atomizar la solución que contiene el material y para introducir la solución atomizada en una solución anti-solvente. También se proporcionan medios para mezclar la solución atomizada y la solución anti - solvente para formar el producto. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, un aparato es provisto para la cristalización de un material químico a partir de una primera solución que incluye un solvente y un primer compuesto intermedio reactivo y una segunda solución que incluye un solvente y un segundo compuesto intermedio reactivo. El aparato incluye medios para atomizar la primera solución y para introducir la solución atomizada en la segunda solución. Se proporcionan medios para mezclar la solución atomizada y la segunda solución bajo condiciones de temperatura y presión que permiten la reacción del primer y segundo compuestos intermedios reactivos para producir "uñ producto 'de"solubilidad limitada en la mezcla de solventes . Los medios de atomización pueden tomar la forma de un atomizador ultrasónico no accionado mecánicamente. Alternativamente, los medios de atomización pueden ser un atomizador accionado mecánicamente. En este último caso, se proporcionan medios para suministrar gas presurizado al atomizador . Los medios de atomización pueden introducir la solución atomizada arriba de la superficie de la segunda solución. Alternativamente, la solución atomizada puede ser introducida abajo de la superficie de la segunda solución. La primera solución es suministrada a los medios de atomización. Los medios, tales como una bomba, pueden ser provistos para este propósito. Los medios para mezclar la solución atomizada y la segunda solución incluyen medios para agitar las soluciones. Se pueden proporcionar medios para introducir continuamente la segunda solución. En este caso, también se proporcionan medios para remover continuamente el producto. Preferentemente, se proporciona un recipiente. La segunda solución es introducida en el recipiente. La solución atomizada y la segunda solución son mezcladas en el recipiente. Los medios de atomización tienen una entrada conectada" "para" recibir la " primera solución. Los medios de atomización también tienen una salida situada para introducir la solución atomizada en la segunda solución. La salida de los medios de atomización puede estar localizada arriba de la superficie de la segunda solución. Alternativamente, la salida de los medios atomizadores puede estar localizada abajo de la superficie de la segunda solución . Los medios de atomización incluyen medios para hacer variar el tamaño de la gotita. Estos medios son ajustados para producir una niebla fina en la salida.
Los medios para mezclar la solución atomizada y la segunda solución incluyen medios para agitar las soluciones en el recipiente. El aparato incluye además medios para introducir continuamente la segunda solución en el recipiente. También se proporcionan medios para remover continuamente el producto del recipiente. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Para estos y otros de tales objetos que serán evidentes aquí posteriormente, la presente invención se refiere a un sistema de cristalización que utiliza la atomización, como se describe con detalle en la siguiente especificación, y se menciona en las reivindicaciones anexas, tomadas junto con las Figuras que se anexan, en las cuales las ~ referéhcfás numéricas semejantes se refieren a partes semejantes y en las cuales: la Figura 1 es un diseño que ilustra esquemáticamente una primera modalidad preferida de un aparato adecuado para practicar el proceso de cristalización de la presente invención con constituyentes no reactivos en el modo continuo; y la Figura 2 es. una diseño que ilustra esquemáticamente una segunda modalidad preferida del aparato adecuado para practicar el proceso de cristalización de la presente invención con constituyentes no reactivos en el modo por lotes; la Figura 3 es un diseño que ilustra esquemáticamente una tercera modalidad preferida del aparato adecuado para practicar el proceso de cristalización de la 5 presente invención con los constituyentes reactivos, en el modo continuo; y la Figura 4 es un diseño que ilustra esquemáticamente una cuarta modalidad preferida del aparato adecuado para practicar el proceso de cristalización de la 10 presente invención con constituyentes reactivos, en el modo por lotes . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El proceso de la presente invención puede ser efectuado con constituyentes no reactivos en donde una Í5"~ primera ' solución que contiene el material que_ va a ser cristalizado es atomizado e introducido en una segunda solución anti- solvente . Cuando la solución que contiene el material atomizado es mezclada con la solución anti -solvente, la solubilidad del compuesto en las soluciones mezcladas es 0 limitada, provocando que el material se cristalice. Por ejemplo, la solución que contiene el material puede estar compuesta de un solvente, tal como agua, y un material que va a ser cristalizado, tal como D, L-Treonina, disuelto en el agua. El anti -solvente podría ser acetona. La 5 D, L-Treonina sólida es disuelta a su proporción de concentración máxima (160 g/1) en agua. La D,L-Treonina es atomizada e introducida en la acetona. La solución atomizada y la acetona son mezcladas entonces para producir el producto cristalizado. El proceso de la presente invención también puede ser utilizado cuando los constituyentes reactivos químicamente están involucrados. Tal cristalización reactiva es utilizada comúnmente en la industria farmacéutica para preparar sales. En este proceso, la primera solución contiene un primer compuesto intermedio reactivo, tal como un ácido, en un solvente. La segunda solución contiene un segundo compuesto intermedio reactivo, tal como una base, en un solvente. Los solventes pueden ser los mismos o diferentes. La primera solución es atomizada e introducida en la segunda solución - Las —soluciones.-.-son--^mezcladasrebajo -condiciones " de" temperatura y presión que permiten la reacción del primer y segundo compuestos intermedios reactivos para producir un producto de solubilidad limitada en la mezcla del solvente. Por ejemplo, la primera solución podría ser la base libre de 1- (31 -aminobencisoxazol-51 -il) -3-trifluorometil-5- [[4-[2 ' -dimetilaminometil ) imidazol-l ' -il]-2-fluorofenil]aminocarbonil]pirazol disuelto en etanol a 70 grados centígrados. El ácido HC1 , disuelto en alcohol isopropílico a 65 grados centígrados, podría ser la segunda solución. La primera solución es atomizada e introducida en la segunda solución. Las dos soluciones son mezcladas. La sal de 1- (31 -aminobencisoxazol - 51 -il) - 3 -trifluorometil -5 -[[4 -[2 ' -dimetilaminometil) imidazol-11 -il]-2 -fluorofeniljaminocarbonil]-pirazol.HCl es formada. El proceso de la presente ' invención puede ser implementado como un proceso continuo, como se ilustra en las Figuras 1 y 3, o como un proceso por lotes, como se ilustra en las Figuras 2 y 4. Ya sea que se trate del proceso por lotes o uno efectuado de manera continua, el proceso básico es el mismo. En una forma preferida, el proceso de la presente invención utiliza un atomizador no accionado a presión, ultrasónico, convencional, como se ilustra en las Figuras 1 y 2. El atomizador ultrasónico es más adecuado para producir cantidades" "rio ' "Industriales, "tal " como en el uso en el laboratorio . Un atomizador ultrasónico que ha funcionado bien a este respecto es el Modelo VC 130 AT/VC 134 AT, fabricado por Sonics & Materials, Inc., 53 Church Hill Road, Newtown, Connecticut 06470-1614. Sin embargo, otros atomizadores ultrasónicos disponibles comúnmente también podrían ser utilizados . Como se muestra en las Figuras 1 y 2, el atomizador ultrasónico incluye una boquilla, designada generalmente cómo A, y una unidad de control, designada generalmente como B. El atomizador crea una niebla fina de la primera solución en la salida 14 de la boquilla. La primera solución es bombeada, por una bomba 10, desde un primer recipiente de suministro, designado generalmente como C, hasta la entrada 12 de la boquilla atomizadora A. El atomizador utiliza energía vibratoria ultrasónica baja para la atomización. El líquido puede ser distribuido hasta la boquilla atomizadora ya sea por alimentación por gravedad o por medio de una bomba dosificadora de presión baja, pequeña, tal como la bomba 10. La atomización puede ser efectuada de manera continua o intermitente. . Causa de que la abertura en la salida 14 de la boquilla es relativamente grande (2-3 mm) , el taponamiento rio · s~~un :problema'? ' ' . . El suministro de energía ultrasónica en la unidad B convierte 50/60 Hz a energía eléctrica de alta frecuencia. Esta energía eléctrica es transmitida a un transductor piezoeléctrico dentro de la boquilla A, en donde la misma es cambiada a vibraciones mecánicas. Las vibraciones ultrasónicas son intensificadas por la boquilla y enfocadas en la salida 14 en donde la atomización se lleva a cabo. El líquido viaja a través de la boquilla, y se dispersa hacia fuera como una película delgada sobre la superficie de atomización. La oscilación en la salida 14 desintegra el líquido en raicrogotitas y luego las expulsa para formar una niebla de viscosidad baja, suave. El tamaño de la gotita depende de la frecuencia de las vibraciones ultrasónicas . Mientras más elevada sea la frecuencia de las vibraciones, más pequeño será el tamaño de la gotita. El tamaño medio de la gotita es de 90 micrones a 20 KHz y 45 micrones a 40 KHz . Preferentemente, la frecuencia del atomizador, y por consiguiente el tamaño de la gotita, pueden ser ajustados. Se pueden emplear salidas 14 planas o cónicas de la boquilla. La solución atomizada es introducida en la segunda solución en un recipiente de cristalización, designado generalmente como D. La segunda solución puede ser bombeada continuamente, por una segunda bomba 16, hacia el recipiente de- cristalización desde un segundo recipiente _de_ suministro, designado generalmente como E. El recipiente D puede estar abierto. Alternativamente, el recipiente D puede estar cerrado para mantener una presión particular en el mismo. El recipiente D puede estar asociado con un medio para ajustar la temperatura de los contenidos, designado generalmente como G. En consecuencia, la temperatura y presión en el recipiente D pueden ser ajustadas para mantener las condiciones de reacción apropiadas. La salida 14 de la boquilla puede estar localizada abajo de la superficie de la segunda solución en el recipiente D, como es mostrado en la Figura 1 o puede estar localizada justo arriba de la superficie de la segunda solución, como se muestra en la Figura 2. Sin embargo, con este tipo de atomizador, se prefiere localizar la salida abajo de la superficie de la segunda solución a causa de que las partículas resultantes son más pequeñas y de tamaño más uniforme. Este se cree que va a ser el resultado del contacto inmediato entre las gotitas y la segunda solución . Las soluciones . dentro del recipiente D son mezcladas continuamente de tal modo que el mezclado y la cristalización ocurran simultáneamente. Esto puede ser efectuado por cualquier mecanismo de agitación o mezclado convencional, tal como un mezclador mecánico o magnético, designado generalmente como _ _ _ . ... En el proceso continuo de la Figura 1, la segunda solución es bombeada continuamente hacia el recipiente D por la bomba 16. El producto cristalizado es removido continuamente del recipiente D a través de un conducto de descarga 18. Las velocidades de flujo de las soluciones y por consiguiente la relación de la solución, son controladas de manera exacta por las bombas 10 y 16. La Figura 2 ilustra el proceso utilizando el atomizador no accionado a presión, como es efectuado en el modo por lotes. El mismo atomizador, incluyendo la boquilla A y la unidad de control B, el recipiente de suministro C de la primera solución, la bomba 10, y el mezclador F son utilizados.. Sin embargo, en esta modalidad, la segunda solución no es alimentada al recipiente D continuamente sino 5 que en lugar de esto es colocado en el recipiente previo a la introducción de la solución atomizada. Además, el producto cristalizado no es removido continuamente del recipiente de cristalización. En la situación de cristalización del reactivo, la
reacción entre el primer compuesto intermedio reactivo y el segundo compuesto intermedio reactivo se debe llevar a cabo bajo las condiciones de temperatura y presión apropiadas. Si otra temperatura diferente de la ambiental es requerida, la temperatura de las soluciones individuales puede ser alterada
"15- "por "el" calentamiento o enfriamiento de __las _ soluciones - -por separado en los recipientes de suministro C, E cuando sea necesario, o por el calentamiento o enfriamiento de la mezcla en el recipiente de cristalización D, como se indicó anteriormente. Si se requiere una presión diferente de la
atmosférica, el recipiente de cristalización D puede ser un recipiente cerrado y la presión interna mantenida cuando sea necesario. Además, cuando el aparato es utilizado par la cristalización reactiva, es importante que todos los 25 componentes que llegan a estar en contacto con los constituyentes sean compatibles químicamente con estos constituyentes para evitar la corrosión y contaminación. Las Figuras 3 y 4 ilustran una modalidad preferida de la invención en donde el proceso es efectuado con un atomizador accionado a presión, ultrasónico o no ultrasónico, particularmente muy adecuado para las cantidades de producción. La Figura 3 ilustra el proceso en el modo continuo. La Figura 4 ilustra el proceso en el modo por lotes. El proceso puede ser utilizado con constituyentes no reactivos o con constituyentes reactivos, como se describió anteriormente. En este último caso, las condiciones de temperatura y presión en el recipiente D pueden tener que ser ajustadas para permitir que la reacción se lleve a cabo. Además; las' "partes humectadas del equipo deben ser-seleccionadas para que sean compatibles químicamente con los reactivos y solventes empleados. El atomizador accionado a presión utilizado es preferentemente un generador sónico accionado por gas, de gran potencia, con un sistema de distribución de líquido interno. El mismo puede utilizar una boquilla para rociado tal como la que está disponible de Misonix, Incorporated, 1938 New Highway, Farmingdale, New York 11735 bajo la marca registrada SONI IST. La boquilla SONIMIST, designada generalmente como A1, es provista de energía por aire comprimido u otro gas inerte presurizado, tal como nitrógeno, alimentado a la misma desde un compresor u otro suministro de gas comprimido, designado generalmente como B' . No existe un efecto piezoeléctrico y ninguna electricidad es necesaria. Un campo sónico es creado en la salida de la boquilla cuando el gas comprimido se acelera y alcanza la velocidad del sonido. La primera solución es alimentada a la entrada 12' de la boquilla desde una bomba de suministro 10 alimentada desde el recipiente de suministro, C. La solución se introduce al campo sónico en donde las ondas de sonido de frecuencia constante proporcionan una acción de repique, rompiendo la corriente de líquido hasta convertirla en un aerosol. _ El "támáñó"~d "partícula . generado es una, función de la · velocidad-de flujo de fluido, la presión del fluido, el tamaño del orificio y el tamaño de la cámara resonadora que forma parte de la boquilla A 1. Un control estrecho del tamaño de la gota es posible. Además, modificando el tamaño del hueco del resonador en la salida 14 de la boquilla, la configuración de rociado puede ser cambiada. Otra boquilla que ha sido utilizada exitosamente está disponible de Spraying Systems Co., P.O. Box 7900, Wheaton, Illinois, 60189. La boquilla de Spraying Systems Co., es una boquilla de atomización de aire. Este tipo de boquilla produce un rociado fino por el mezclado de aire comprimido con el líquido que va a ser atomizado. El líquido es movido por medio de un sifón en el aire comprimido, y por lo tanto una bomba no es necesaria. La solución atomizada desde la boquilla A' es introducida en la segunda solución en el recipiente D. La salida 14 de la boquilla puede ser colocada arriba o abajo de la superficie de la segunda solución, Sin embargo, se ha encontrado que el atomizador accionado a presión trabaja mejor cuando la salida 14 de la boquilla está localizada arriba de la superficie del líquido en el recipiente D. Cuando está localizada así, la distancia entre la salida de la boquilla y la superficie del líquido puede hacer variar el tamaño de partícula. - ^as porciones reatantes del . aparato -como se muestran en las Figuras 3 y 4 son las mismas, y operan de manera idéntica, que los elementos correspondientes en las Figuras 1 y 2. La Figura 3 muestra el sistema que emplea el atomizador accionado a presión en la aplicación del modo continuo. La Figura 4 muestra el atomizador accionado a presión en un modo por lotes. En la situación de cristalización reactiva, un recipiente de cristalización D cerrado puede ser empleado y las condiciones apropiadas de temperatura y presión son mantenidas como se describió previamente .
Ahora se apreciará que la presente invención es un sistema en el cual son producidos compuestos farmacéuticos orgánicos puros con biodisponibilidad elevada por medio de cristalización utilizando atomización. El producto resultante tiene moléculas de tamaño de partícula uniforme, pequeño, un área superficial elevada y un tiempo de disolución breve, el cual no requiere molienda post -producción. El proceso es efectuado utilizando un atomizador que crea una niebla fina de gotitas de una primera solución. Las gotitas son introducidas en una segunda solución y las soluciones son mezcladas. El proceso puede ser efectuado continuamente o en una base por lotes. El mismo se puede efectuar con constituyentes no reactivos químicamente o con constituyentes reactivos químicamente. Ningún problema de "taponamiento ~o" alineación de la boquilla .es -encontrado. Las velocidades de flujo de la solución y la relación de la solución son controladas exactamente. El aparato puede ser montado de una manera eficiente. Aunque solamente un número limitado de modalidades preferidas de la presente invención han sido descritas para propósitos de ilustración, es obvio que se podrían hacer muchas variaciones y modificaciones a la misma. Está propuesto cubrir la totalidad de estas modificaciones y variaciones que se consideren dentro del alcance de la presente invención, como está definido por las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.