CN107551599B - 多段进料式反溶剂喷射结晶器及其喷射结晶方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种多段进料式反溶剂喷射结晶器及其喷射结晶方法，该结晶器为竖直设置的管式结晶器，在所述管式结晶器的上部设有主管入口(1)，从上到下沿主管壁的不同高度位置处开有对称分布的小孔或者狭缝(2)，相同高度位置的小孔或者狭缝(2)的周围设置有缓冲室(3)，每一个缓冲室设置有侧进料口(4)，在所述管式结晶器的下部设有主管出口(5)。将杂环类有机药物颗粒、无机盐或者氧化物、硝基类含能材料的颗粒P溶解于良溶剂S配置成一定浓度的溶液体系A，采用管式结晶器对粗品颗粒P进行重结晶，溶液体系A和不良溶剂快速混合，不断形成晶核并继续生长，最终在喷射结晶器的出口得到含有细颗粒P的悬浮液。通过本方法得到的颗粒产品具有粒径大小及分布可控、粒径分布窄等优点。

Description

多段进料式反溶剂喷射结晶器及其喷射结晶方法

技术领域

本发明涉及一种通过反溶剂喷射结晶制备粉体产品的技术，属于工业结晶技术领域。

背景技术

从溶液中析出晶体的方法主要有冷却结晶法、溶剂蒸发结晶法和反溶剂法，其中反溶剂结晶法具有操作简单容易实现的特点在工业生产中有着广泛的应用。反溶剂结晶操作主要包括滴加结晶法和喷射结晶法两种。

滴加结晶法通常在搅拌釜中进行，将溶解有晶体的溶剂滴加至反溶剂中，边加边搅拌以促进混合，如专利CN 106188071 A披露了一种先将溶有HNIW的溶剂滴加至反溶剂中，再将大量反溶剂滴加至溶液中制备得到了表面比较圆滑的大颗粒HNIW晶体。专利CN105085552 A披露了将溶有比阿培南粗品的甲酸水溶液中滴加反溶剂得到了比阿培南精品。专利CN 103145594 A披露了将氟苯尼考溶解于甲醇后，再滴加至含稳定剂的水溶液中，制得了氟苯尼考微晶体。但由于采用釜式反应器，滴加过程存在着混合时间过长、混合不充分的问题，并且不同时间滴加的物料所处的结晶条件也有所不同，这将直接影响晶体产品的质量和应用。

喷射结晶法是通过喷射反应器促进溶剂与反溶剂之间的快速混合，混合时间尺度往往在亚秒级，可快速产生均一分布的的过饱和度场，且过饱和度较大，能够产生粒度较小并且粒径分布均匀的晶体产品。例如专利CN 103172476 A披露了一种将溶有LLM-105晶体的溶剂通过带有微孔的喷管垂直喷入装有反溶剂的水池型超声波震荡器，从而制得了亚微米级的LLM-105颗粒产品。专利CN 103467217 B披露了一种通过溶剂-反溶剂对撞射流结晶方法，制备了棒长在2～3μm的立方短棒状LLM-105晶体。专利CN 1871007 A披露了一种通过撞击流反应器，制备得到了粒度小于100μm的无菌阿立哌唑产品。

本发明提出一种多段进料式反溶剂喷射结晶方法。具体采用具有毫秒级混合时间的多段喷射混合器作为结晶反应器，通过多段进料控制不同结晶段的过饱和度大小调节最终实现晶体产品尺寸大小可控，同时保持粒度分布均匀。

发明内容

技术问题：本发明的目的是提供一种多段进料式反溶剂喷射结晶器及其喷射结晶方法，主要用于解决现有常用的反溶剂结晶技术中结晶过程速度慢、过饱和度分布不均、结晶产品粒径大小不可控、粒径分布宽等问题。与现有技术相比，采用具有毫秒级混合时间的喷射结晶器，实现含有溶质的溶剂与反溶剂在毫秒级时间尺度内快速混合结晶，从而产生较大的、分布均一的过饱和度分布，同时多段进料控制不同结晶段的过饱和度大小，以制备粒径分布窄、粒径大小可控的晶体颗粒产品。

技术方案：本发明的一种多段进料式反溶剂喷射结晶器为竖直设置的管式结晶器，在所述管式结晶器的上部设有主管入口，从上到下沿主管壁的不同高度位置处开有对称分布的小孔或者狭缝，相同高度位置的小孔或者狭缝的周围设置有缓冲室，每一个缓冲室设置有侧进料口，在所述管式结晶器的下部设有主管出口。

其中，

所述的管式结晶器主管横截面为圆形或多边形。

所述的管式结晶器的小孔或狭缝匀分布于所述管式结晶器的管壁周围形成一组，每组小孔或狭缝优选的个数为2-6个。

所述的管式结晶器管壁上开的小孔或者狭缝有多组。

所述的管式结晶器管壁上所开小孔或者狭缝的形状为任意形状，优选为圆形小孔。

所述的管式结晶器管壁上所开小孔或者狭缝的形状为任意长宽比的长方形。

所述小孔或者狭缝的狭缝宽度为0.5～3mm，狭缝的长度与宽度的优选比例为1.2～5。

本发明的多段进料式反溶剂喷射结晶器的喷射结晶方法采用管式结晶器对粗品的杂环类有机药物颗粒、无机盐或者氧化物、硝基类含能材料的颗粒P进行重结晶，将不良溶剂B从管式结晶器上部的主管入口连续注入，在所述管式结晶器的主管壁上沿液体流动方向的不同高度位置处开有对称分布的小孔或者狭缝，相同高度位置的小孔或者狭缝的周围设置有缓冲室，每一个缓冲室设置有侧进料口，溶液体系A分别从缓冲室的侧进料口进入缓冲室，并由主管壁上开的小孔或者狭缝喷射进入管式结晶器的主管流体内，在主管内，溶液体系A和不良溶剂快速混合，不断形成晶核并继续生长，最终在管式结晶器下部的出口得到含有细杂环类有机药物颗粒、无机盐或者氧化物、硝基类含能材料的颗粒P的悬浮液。

其中，

所述的粗品颗粒P易溶于良溶剂S，难溶于不良溶剂B，

所述的溶液体系A是将粗品颗粒P溶解于良溶剂S配置成，溶液体系A为粗品颗粒P的饱和溶液或是不饱和溶液。

有益效果：通过管式结晶器实现溶有颗粒的良溶剂与不良溶剂的快速混合，从而快速成核，同时在管式结晶器的不同位置连续喷入溶有颗粒的良溶剂，以此调节管式结晶器不同位置处的过饱和度，从而调节晶核的生长过程，实现对颗粒粒径及其分布的调控。通过本方法所制备的颗粒产品具有平均粒径小、粒径分布窄等优点。

附图说明

图1为多段进料式反溶剂喷射结晶方法的流程简图；

图2为小孔式喷射结晶器示意图；

图3为狭缝式喷射结晶器示意图。

图中有：主管入口1，小孔或者狭缝2，缓冲室3，侧进料口4，主管出口5。溶液体系A，不良溶剂B，颗粒P，良溶剂S。

具体实施方式

本发明是基于以下方案来实现快速冷却喷射结晶：粗品颗粒P易溶于溶剂S(良溶剂)，难溶于不良溶剂B(或反溶剂)，将颗粒P溶解于良溶剂S配置成一定浓度的溶液体系A，A可以为P的饱和溶液，也可以是不饱和溶液。采用管式结晶器对粗品颗粒P进行重结晶，将不良溶剂B从管式结晶器的主管入口连续注入，主管壁上沿液体流动方向的不同位置处开有对称分布的小孔或者狭缝，相同位置的小孔或者狭缝的周围设置有缓冲室，每一个缓冲室设置有侧进料口，溶液体系A分别从缓冲室的侧进料口进入缓冲室，并由主管壁上开的小孔或者狭缝喷射进入主管流体内，在主管内，溶液体系A和不良溶剂快速混合，不断形成晶核并继续生长，最终在喷射结晶器的出口得到含有细颗粒P的悬浮液。通过本方法重结晶得到的颗粒产品具有粒径大小及分布可控、平均粒径小、粒径分布窄等优点

实施例1：

采用双段进料的喷射结晶器制备氯化钠晶体颗粒，喷射结晶器中心管为内径10mm的圆管，在距离圆管进口处50mm，100mm的两处管壁均匀分布有4个直径为2mm的小孔，喷射结晶器圆管总长为300mm。

常温下乙醇作为反溶剂，流量为500L/h，由喷射结晶器中心圆管的进料口进入喷射结晶器。第一段进料的氯化钠水溶液浓度为200g/L，由喷射结晶器第一段进料侧孔进入缓冲室后，由小孔喷射进入中心圆管，流量为100L/h。第二段进料的氯化钠水溶液浓度为300g/L，由喷射结晶器第二段进料侧孔进入缓冲室后，由小孔喷射进入中心圆管，流量为100L/h，喷射结晶器流量控制稳定后采样，过滤后得到氯化钠晶体，粒径分布在2μm～18μm，平均粒径d_0.5＝8μm。

实施例2：

采用三段进料的喷射结晶器制备乌拉地尔晶体颗粒，喷射结晶器中心管为内径15mm的圆管，在距离圆管进口处40mm，80mm，120mm的三处管壁对称的分布有2个长为4mm，宽为2mm的狭缝，喷射结晶器圆管总长为350mm。

常温下石油醚作为反溶剂，流量为700L/h，由喷射结晶器中心圆管的进料口进入喷射结晶器。第一段进料的乌拉地尔三氯甲烷溶液浓度为250g/L，由喷射结晶器第一段进料侧孔进入缓冲室后，由狭缝喷射进入中心圆管，流量为100L/h。第二段进料的乌拉地尔三氯甲烷溶液浓度为300g/L，由喷射结晶器第二段进料侧孔进入缓冲室后，由狭缝喷射进入中心圆管，流量为100L/h。第三段进料的乌拉地尔三氯甲烷溶液浓度为300g/L，由喷射结晶器第三段进料侧孔进入缓冲室后，由狭缝喷射进入中心圆管，流量为100L/h。喷射结晶器流量控制稳定后采样，过滤后得到乌拉地尔晶体，粒径分布在1.2μm～6.7μm，平均粒径d_0.5＝3.2μm。

实施例3：

采用三段进料的喷射结晶器制备六硝基六氮杂异伍兹烷(CL-20)晶体颗粒，喷射结晶器中心管为内径20mm的圆管，在距离圆管进口处50mm，100mm，150mm的三处管壁对称的分布有4个直径为3mm的圆孔，喷射结晶器圆管总长为450mm。

常温下正庚烷作为反溶剂，流量为700L/h，由喷射结晶器中心圆管的进料口进入喷射结晶器。第一段进料的CL-20乙酸乙酯溶液浓度为300g/L，由喷射结晶器第一段进料侧孔进入缓冲室后，由小孔喷射进入中心圆管，流量为100L/h。第二段进料的CL-20乙酸乙酯溶液浓度为300g/L，由喷射结晶器第二段进料侧孔进入缓冲室后，由小孔喷射进入中心圆管，流量为100L/h。第三段进料的CL-20乙酸乙酯溶液浓度为200g/L，由喷射结晶器第三段进料侧孔进入缓冲室后，由小孔喷射进入中心圆管，流量为100L/h。喷射结晶器流量控制稳定后采样，过滤后得到CL-20晶体，粒径分布在1μm～8μm，平均粒径d_0.5＝2.8μm。

Claims (7)

1.一种多段进料式反溶剂喷射结晶器的喷射结晶方法，其特征在于：该结晶器为竖直设置的管式结晶器，在所述管式结晶器的上部设有主管入口(1)，从上到下沿主管壁的不同高度位置处开有对称分布的小孔或者狭缝(2)，相同高度位置的小孔或者狭缝(2)的周围设置有缓冲室(3)，每一个缓冲室设置有侧进料口(4)，在所述管式结晶器的下部设有主管出口(5)，采用管式结晶器对粗品的杂环类有机药物颗粒、无机盐或者氧化物、硝基类含能材料的颗粒P进行重结晶，将不良溶剂B从管式结晶器上部的主管入口(1)连续注入，在所述管式结晶器的主管壁上沿液体流动方向的不同高度位置处开有对称分布的小孔或者狭缝(2)，相同高度位置的小孔或者狭缝的周围设置有缓冲室(3)，每一个缓冲室设置有侧进料口(4)，溶液体系A分别从缓冲室的侧进料口进入缓冲室，并由主管壁上开的小孔或者狭缝(2)喷射进入管式结晶器的主管流体内，在主管内，溶液体系A和不良溶剂B快速混合，不断形成晶核并继续生长，最终在管式结晶器下部的出口得到含有细杂环类有机药物颗粒、无机盐或者氧化物、硝基类含能材料的颗粒P的悬浮液；

所述的粗品颗粒P易溶于良溶剂S，难溶于不良溶剂B；

所述的溶液体系A是将粗品颗粒P溶解于良溶剂S配置成，溶液体系A为粗品颗粒P的饱和溶液或是不饱和溶液。

2.根据权利要求1所述一种多段进料式反溶剂喷射结晶器的喷射结晶方法，其特征在于：所述的管式结晶器主管横截面为圆形或多边形。

3.根据权利要求1或2所述一种多段进料式反溶剂喷射结晶器的喷射结晶方法，其特征在于：所述的管式结晶器的小孔或狭缝(2)匀分布于所述管式结晶器的管壁周围形成一组，每组小孔或狭缝(2)个数为2-6个。

4.根据权利要求3所述一种多段进料式反溶剂喷射结晶器的喷射结晶方法，其特征在于：所述的管式结晶器管壁上开的小孔或者狭缝(2)有多组。

5.根据权利要求4所述一种多段进料式反溶剂喷射结晶器的喷射结晶方法，其特征在于：所述的管式结晶器管壁上所开小孔为圆形小孔。

6.根据权利要求4所述一种多段进料式反溶剂喷射结晶器的喷射结晶方法，其特征在于：所述的管式结晶器管壁上所开狭缝(2)的形状为任意长宽比的长方形。

7.根据权利要求6所述一种多段进料式反溶剂喷射结晶器的喷射结晶方法，其特征在于：所述狭缝宽度为0.5～3mm，狭缝的长度与宽度的比例为1.2～5。