JP2021091711A - 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 - Google Patents
少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021091711A JP2021091711A JP2021031869A JP2021031869A JP2021091711A JP 2021091711 A JP2021091711 A JP 2021091711A JP 2021031869 A JP2021031869 A JP 2021031869A JP 2021031869 A JP2021031869 A JP 2021031869A JP 2021091711 A JP2021091711 A JP 2021091711A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- hybrid nanoparticles
- pharmaceutical composition
- stable amorphous
- experiments
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 142
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 131
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 115
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title description 212
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 140
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims abstract description 37
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 copolyvidone Polymers 0.000 claims description 62
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 60
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 60
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 58
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 56
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 32
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 29
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 29
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 20
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 20
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 13
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 13
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 13
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 8
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 6
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017605 Hodgkin disease nodular sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 claims description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001390 capsicum minimum Substances 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 150000004930 Nilotinib derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 35
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 246
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 159
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 130
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 57
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 51
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 42
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 42
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 32
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 31
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 30
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 27
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 27
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 27
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 26
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 26
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 26
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 25
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 25
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 23
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 23
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 23
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 22
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 20
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 20
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 18
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 18
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 18
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 18
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 13
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 11
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 11
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 11
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 9
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 9
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 5
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000549556 Nanos Species 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 3
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 150000004922 Dasatinib derivatives Chemical group 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101100180402 Caenorhabditis elegans jun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003156 Eudragit® RL PO Polymers 0.000 description 1
- 229920003160 Eudragit® RS PO Polymers 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010072039 Histidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005462 Mubritinib Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- WKXNTUKZVVFSIN-UHFFFAOYSA-N S(=O)([O-])[O-].[NH4+].S(=O)(O)O.[NH4+].S(=O)(O)O Chemical compound S(=O)([O-])[O-].[NH4+].S(=O)(O)O.[NH4+].S(=O)(O)O WKXNTUKZVVFSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002212 mubritinib Drugs 0.000 description 1
- ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N mubritinib Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C1=NC(COC=2C=CC(CCCCN3N=NC=C3)=CC=2)=CO1 ZTFBIUXIQYRUNT-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Description
a)室温及び大気圧で気体であるか、又は
b)室温及び大気圧で液体である。
「P」は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分を表す;
「S」は、可溶化剤を表す;
「I+P」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の物理的な混合物、すなわちさらなる処理がないものを表す;
「I+S」は、阻害剤と可溶化剤の物理的な混合物を表す;
「I+P+S」は、阻害剤と、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分と、可溶化剤の物理的混合物を表す;
「I/P」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す;
「I/P+S」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子であって、別に可溶化剤が加えられたものを表す;
「I/P/S」は、阻害剤と、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分と、可溶化剤の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を表す。
「Exp」は、実験番号を表す。
方法は、希望する量の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の粉末をガラスバイアルに加え、次いでそれに適切な媒体(典型的にはFaSSIF、FeSSIF、又はSGF)を注ぐことからなる。媒体は、製造業者の説明書に従って調製した。加える粉末の量は、希望する「全PKI濃度」による。高い薬物充填量の粉末を試験し比較するいくつかの実験では、安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のPKIの実際の量を考慮に入れなかった。他の実験では、薬物充填量を最初にHPLCにより見積もって、薬物濃度を得るための粉末の量を計算した。
ニロチニブ塩基又はニロチニブHClがプロテインキナーゼ阻害剤の一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解の5、30、及び90分後に可溶化したPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)で実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、プロテインキナーゼ阻害剤の量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験17〜23は、溶解度増加が、ニロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な増加が、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP HP55)及びポリビニルアセテートフタレート(PVAP)で達成される。これらの向上は、ニロチニブHClをポリマー性安定化マトリックス形成性成分と物理的に混合する場合には得られない。実験24〜36は、さらなる溶解度増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、ニロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを明確に示している。特別な向上は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)又はd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)などの独立した可溶化剤の添加により達成される。これらの向上は、ニロチニブHCl、可溶化剤、及び/又はポリマー性安定化マトリックス形成性成分を物理的に混合した時には得られなかった(I+S又はI+P+S)。ニロチニブHCl、ポリマー性安定化マトリックス形成性、及び可溶化剤による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(I/P/S)では、特別な向上は全く得られなかった。
エルロチニブHClがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)において実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験は、溶解度の増加が、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMC−AS)により達成される。実験65〜66及び72は、さらなる溶解度増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。この向上は、可溶化剤が安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子に組み込まれた場合には観察されなかった。
パゾパニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)において実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験は、溶解度の増加が、パゾパニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む組成物で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ポリビニルピロリドンK−90(PVP 90K)により達成される。実験91〜92は、さらなる溶解度の増加が、独立した可溶化剤が加えられる場合の、パゾパニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。この向上は、可溶化剤が本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子に組み込まれた場合には観察されなかった。
ラパチニブ塩基又はトシル酸ラパチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
実験122〜125は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、ラパチニブ、特にラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを明らかに示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルセルロースEF及びヒドロキシプロピルセルロースLFで達成される。さらに、独立した可溶化剤の添加により向上が達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。
ニロチニブHClがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH1.4の溶液、すなわちSGF(人工胃液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
実験127〜129は、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のニロチニブHCl(実験127及び128)が、pH1.4で部分的に可溶化されることを示す。PVAPなどのポリマー性安定化マトリックス形成性成分による安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、酸性環境から部分的に保護されている。
ゲフィチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解の3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定することにより実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
ダサチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
トシル酸ソラフェニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
ニロチニブ塩基がPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
クリゾチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。FaSSIF溶液における代表的な結果を以下の表30及び31に表すが、表30は、溶解3、40、及び80分後のクリゾチニブの濃度(mg/L)のデータを与え、表31は、溶解40分後の可溶化されたクリゾチニブの%、80分の溶解中の曲線下面積(AUC−mg/分/L)、及び溶液に加えられた製剤化されていないクリゾチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるAUC増加のデータを与える(実験150〜156)。
アキシチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。FaSSIF溶液における代表的な結果を以下の表32及び33に表すが、表32は、溶解3、40、及び80分後のアキシチニブの濃度(mg/L)のデータを与え、表33は、溶解40分後の可溶化されたアキシチニブの%、80分の溶解中の曲線下面積(AUC−mg/分/L)、及び溶液に加えられた製剤化されていないアキシチニブと比較した、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるAUC増加のデータを与える(実験157〜163)。
ベムラフェニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
本発明の組成物のシンク条件での溶解測定を、希望する量の粉末を、フロースルーセルシステム(SOTAX,Allschwill,Switzerland)に加え、セルをその装置に取り付け、次いで、ポンプにより適切な媒体(典型的には、FaSSIF、FeSSIF、SGF)を粉末に通すことからなる方法で測定した。装置の温度は、37℃に設定した。セルに加えられる粉末の量は、粉末の薬物充填量に依存する。粉末の正確な量は、粉末の薬物充填量分析から得られる結果から計算した。
ニロチニブHClによる実験において、フロースルーセル中で4mgを秤量して(実験500)、ニロチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験501)と比較した。結果を以下の表36に表す。
エルロチニブHClによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験510)、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMC ASによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験511)と比較した。結果を以下の表37に表す。
パゾパニブHClによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験520)、パゾパニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分PVP90Kによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験521)と比較した。結果を以下の表38に表す。
トシル酸ラパチニブによる実験において、フロースルーセル中で4mgを秤量して(実験530)、ラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPC lfによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験531)と比較した。結果を以下の表39に表す。
ゲフィチニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験540)、ゲフィチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験541)と比較した。結果を以下の表40に表す。
ダサチニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験550)、ダサチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分コポリビドン−Kollidon VA64による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験551)と比較した。結果を以下の表41に表す。
トシル酸ソラフェニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験560)、トシル酸ソラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験561)と比較した。結果を以下の表42に表す。
クリゾチニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験570)、クリゾチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分PVP 30Kによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験571)と比較した。結果を以下の表43に表す。
アキシチニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験580)、アキシチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるKollidon VA64(実験581)又はHPMC AS(実験582)による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と比較した。結果を以下の表44に表す。
ベムラフェニブによる実験において、フロースルーセル中で3.5mgを秤量して(実験590)、ベムラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるKollidon VA64(実験591)又はCAP(実験592)による、本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と比較した。結果を以下の表45に表す。
4匹のビーグル犬のいくつかの群に、任意に可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーを加えた、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるPVAPとHPMCP HP55のいずれかによる本発明の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含むカプセル組成物の単回経口投与量(5mg/kg)を与え、ニロチニブHClを含む市販の製剤と比べた。試験した安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を、実施例9の実験146〜149に記載する。犬の胃の内容物は、カプセル投薬の5分前に重炭酸ナトリウム溶液で中和するか、投与10分前にHCl−KCl緩衝剤で酸性化した。1群の犬には、ニロチニブの単回静脈内投与(1mg/kg)も与えた。ニロチニブの血漿中レベルを、選択的LC−MS/MS法により決定した。試験したどの動物にも副作用は全く観察されなかった。
ニロチニブ塩基の平均±SEM血漿中濃度−時間プロファイルを図22〜25に、薬物動態パラメーター及び結果を表46A及び46Bに示す。
本発明のハイブリッドナノ粒子を含む組成物の安定性試験において、X線粉末回折及びAUCの測定による溶解速度を測定して、粒子が、室温で(18〜25℃)少なくとも11か月にわたり安定であることが示された。
変調示差走査熱量測定(mDSC)分析を、RC90冷蔵冷却システム(Home Automation,New Orleans,USA)を備えたTA Instruments Q200型(New Castle,USA)で実施した。試料を、Tzeroローマスアルミニウムパン中で7±2mgに秤量し、Tzeroリッドで密封した。次いで、それらを、従来の変調温度の振幅1℃及び変調期間40秒で、3℃/分の加熱速度で0から170℃に加熱した。超高純度窒素をパージガスとして50mL/分の流量で使用した。データ分析は全てTA Universal Analysisソフトウェア、バージョン4.7Aを使用して実施した。セル定数及び温度較正は、装置操作の前に、インジウム標準を使用して実施した。DSCの結果を、ヒートフローのフォワード成分及びリバース成分(forward and reverse components)の両方の点で評価した。
試料の吸湿性を、DVS−1(Surface Measurement Ltd.,UK)を使用して、動的水蒸気収着重量測定(DVS)により試験した。およそ10mgの物質をガラスカップに秤量した。試料上の目標相対湿度(RH)がステップあたり10%RHで0%から90%に段階的に上昇し、次いで同様に0%RHに減少する時に、相対重量を20秒間隔で記録した。各試料を、連続した3回の完全サイクルで試験した。次のレベルのRHに進む条件は、15分以内で0.002%以下の重量変化であり、ステップごとの最大総時間は24時間であった。このタイプの実験におけるゆっくりとした平衡のため、得られた数は、水の吸収の低めの見積もりであるとみなすべきである。温度は25℃に保った。
XRD実験を、ブラッグ・ブレンターノ型に設定したX’Pert Pro回折計(PANanalytical,Almelo,Netherlands)で実施した。回折計には、20μmニッケルフィルター及び2.122°2θの有効長(active length)を有するX’Celerator RTMS検出器を備えていた。代表的な試料を、ゼロバックグラウンド石英単結晶検体支持台(Siltronix,Archamps,France)の上に置いた。実験は、周囲温度及び湿度で、Cu Kα放射線(45kV及び40mA)を利用して実施した。走査は、連続モードで、4.5〜40°の2θの範囲で、自動発散スリット及び散乱防止スリットを使用し、観測長(observed length)10mm、通常の計数時間(common counting time)299.72秒、及びステップサイズ0.0167°2θで実施した。データ収集は、アプリケーションソフトウェア、X’Pert Data Collector V.2.2j及び装置制御ソフトウェアV.2.1Eを使用して実施し、パターン分析は、X’Pert Data Viewer V.1.2cを使用して実施した(ソフトウェアは全て、PANanalytical,Almelo,Netherlandsから得た)。
Claims (12)
- 安定な非晶質の固体分散体粒子を含む医薬組成物であって、
前記固体分散体粒子が、ニロチニブ、ニロチニブ水和物、ニロチニブ溶媒和物、ニロチニブ塩、及びその組み合わせからなる群から選択されるプロテインキナーゼ阻害剤、並びに、少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分からなり、
前記固体分散体粒子の非晶性の程度が、100%であり、
前記固体分散体粒子中の前記プロテインキナーゼ阻害剤の量が、約10重量%から約70重量%である
ことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が、d−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート、PEG−40水添ヒマシ油、及びPEG−35ヒマシ油からなる群から選択される、少なくとも1種の薬学的に許容できる可溶化剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項2に記載の医薬組成物において、前記可溶化剤が、d−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネートであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項2又は3に記載の医薬組成物において、前記可溶化剤が、前記固体分散体粒子の表面に分布していることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載の医薬組成物において、前記少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、コポリビドン、クロスポビドン、メタクリル酸とエチルアクリラートのコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリラートのコポリマー、ポリエチレングリコール、DLラクチド/グリコリドコポリマー、ポリDL−ラクチド、セルロースアセテートフタレート、カルボマーホモポリマーA型、カルボマーホモポリマーB型、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、及びポロキサマーからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の医薬組成物において、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1乃至6の何れか1項に記載の医薬組成物において、前記安定な非晶質の固体分散体粒子が、約1000nm未満の平均粒径を有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項7に記載の医薬組成物において、前記粒径が、約500nm未満、好ましくは250nm未満であることを特徴とする医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1乃至8の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 増殖性疾患の治療に使用するための、請求項1乃至8の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物において、前記増殖性疾患が、神経線維腫症、結節性硬化症、血管腫及びリンパ管新生、子宮頸癌、肛門癌、及び口腔癌、眼又は眼の癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝臓癌、すい臓癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、脳の癌、中枢神経系の癌、頭頸部癌、咽頭癌、皮膚メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、基底細胞癌及び扁平上皮癌、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、口腔/咽頭癌、食道癌、喉頭癌、リンパ腫、多発性骨髄腫;心臓肥大、加齢黄斑変性、及び糖尿病性網膜症から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項10又は11に記載の医薬組成物において、前記医薬組成物が食品の摂取の間に与えられることを特徴とする医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023108576A JP2023123773A (ja) | 2012-01-13 | 2023-06-30 | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261586187P | 2012-01-13 | 2012-01-13 | |
SE1250015-3 | 2012-01-13 | ||
US61/586,187 | 2012-01-13 | ||
SE1250015 | 2012-01-13 | ||
US201261713120P | 2012-10-12 | 2012-10-12 | |
SE1251160 | 2012-10-12 | ||
SE1251160-6 | 2012-10-12 | ||
US61/713,120 | 2012-10-12 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018246470A Division JP7391507B2 (ja) | 2012-01-13 | 2018-12-28 | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023108576A Division JP2023123773A (ja) | 2012-01-13 | 2023-06-30 | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021091711A true JP2021091711A (ja) | 2021-06-17 |
Family
ID=66441515
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019218846A Active JP6828123B2 (ja) | 2012-01-13 | 2019-12-03 | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法 |
JP2021031869A Pending JP2021091711A (ja) | 2012-01-13 | 2021-03-01 | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019218846A Active JP6828123B2 (ja) | 2012-01-13 | 2019-12-03 | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP6828123B2 (ja) |
DK (1) | DK2802314T3 (ja) |
ES (1) | ES2854751T3 (ja) |
HR (1) | HRP20210237T1 (ja) |
IL (3) | IL276036B (ja) |
MX (3) | MX371209B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3168667A1 (en) | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Nanocopoeia, Llc | Amorphous solid dispersions of dasatinib and uses thereof |
IL295007A (en) | 2020-01-31 | 2022-09-01 | Nanocopoeia Llc | Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof |
JP7431635B2 (ja) | 2020-03-26 | 2024-02-15 | 大王製紙株式会社 | 包装吸収性物品 |
WO2021222739A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Nanocopoeia, Llc | Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib |
US11980619B2 (en) | 2021-07-28 | 2024-05-14 | Nanocopoeia, Llc | Pharmaceutical compositions and crushable tablets including amorphous solid dispersions of dasatinib and uses |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010509289A (ja) * | 2006-11-09 | 2010-03-25 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与用薬学的剤形 |
JP6463417B2 (ja) * | 2012-01-13 | 2019-02-06 | エックススプレイ ファーマ パブリーク・アクチエボラグXSpray Pharma AB(publ) | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
WO2007146943A2 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate kinase inhibitor formulations |
JP2009543797A (ja) * | 2006-07-10 | 2009-12-10 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | ナノ粒子ソラフェニブ製剤 |
KR100924236B1 (ko) * | 2009-06-23 | 2009-10-29 | 충남대학교산학협력단 | 균일한 입도분포를 가지는 초미세입자의 신규한 제조방법 및 장치 |
-
2013
- 2013-01-11 MX MX2017005485A patent/MX371209B/es unknown
- 2013-01-11 DK DK13736318.0T patent/DK2802314T3/da active
- 2013-01-11 MX MX2017005487A patent/MX371349B/es unknown
- 2013-01-11 ES ES13736318T patent/ES2854751T3/es active Active
- 2013-01-11 MX MX2017005486A patent/MX371297B/es unknown
-
2019
- 2019-12-03 JP JP2019218846A patent/JP6828123B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-14 IL IL276036A patent/IL276036B/en unknown
-
2021
- 2021-02-11 HR HRP20210237TT patent/HRP20210237T1/hr unknown
- 2021-03-01 JP JP2021031869A patent/JP2021091711A/ja active Pending
- 2021-07-21 IL IL285016A patent/IL285016B2/en unknown
- 2021-07-21 IL IL285017A patent/IL285017B2/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010509289A (ja) * | 2006-11-09 | 2010-03-25 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与用薬学的剤形 |
JP6463417B2 (ja) * | 2012-01-13 | 2019-02-06 | エックススプレイ ファーマ パブリーク・アクチエボラグXSpray Pharma AB(publ) | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含む医薬組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 99, no. 7, JPN6022038680, 2010, pages 2941 - 2947, ISSN: 0004873378 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL285017A (en) | 2021-08-31 |
MX371349B (es) | 2020-01-27 |
HRP20210237T1 (hr) | 2021-03-19 |
MX371297B (es) | 2020-01-24 |
IL276036B (en) | 2021-09-30 |
MX371209B (es) | 2020-01-22 |
IL285017B (en) | 2022-10-01 |
ES2854751T3 (es) | 2021-09-22 |
IL285016B2 (en) | 2023-02-01 |
IL285016A (en) | 2021-08-31 |
DK2802314T3 (da) | 2021-01-25 |
JP2020055838A (ja) | 2020-04-09 |
IL285016B (en) | 2022-10-01 |
IL276036A (en) | 2020-08-31 |
IL285017B2 (en) | 2023-02-01 |
JP6828123B2 (ja) | 2021-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7006995B2 (ja) | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法 | |
JP6828123B2 (ja) | 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210301 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220301 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221213 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230630 |