JP6828123B2 - 少なくとも1種のプロテインキナーゼ阻害剤及び少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を製造する方法 - Google Patents
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Description
a)室温及び大気圧で気体であるか、又は
b)室温及び大気圧で液体である。
a)溶媒中に溶解した前記プロテインキナーゼ阻害剤の、第一の好ましくは加圧された流れを与えるステップと;
b)逆溶媒の、第二の好ましくは加圧された流れを与えるステップと;ここで、前記少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、前記第一の流れと第二の流れのどちらかに存在し;
c)前記第一の流れと第二の流れを混合し、混合された流れをノズルの出口で噴霧し、それにより前記ハイブリッドナノ粒子が形成されること;それに続いて前記ハイブリッドナノ粒子を回収するステップと
を含む方法が提供される。
「P」は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分を表す;
「S」は、可溶化剤を表す;
「I+P」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分の物理的な混合物、すなわちさらなる処理がないものを表す;
「I+S」は、阻害剤と可溶化剤の物理的な混合物を表す;
「I+P+S」は、阻害剤と、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分と、可溶化剤の物理的混合物を表す;
「I/P」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分のハイブリッドナノ粒子を表す;
「I/P+S」は、阻害剤とポリマー性安定化マトリックス形成性成分のハイブリッドナノ粒子であって、別に可溶化剤が加えられたものを表す;
「I/P/S」は、阻害剤と、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分と、可溶化剤のハイブリッドナノ粒子を表す。
「Exp」は、実験番号を表す。
方法は、希望する量のハイブリッドナノ粒子の粉末をガラスバイアルに加え、次いでそれを適切な媒体(典型的にはFaSSIF、FeSSIF、又はSGF)に注ぐことからなる。媒体は、製造業者の説明書に従って調製した。加える粉末の量は、希望する「全PKI濃度」による。高い薬物充填量の粉末を試験し比較するいくつかの実験では、ハイブリッドナノ粒子中のPKIの実際の量を考慮に入れなかった。他の実験では、薬物充填量を最初にHPLCにより見積もって、薬物濃度を得るための粉末の量を計算した。
ニロチニブ塩基又はニロチニブHClがプロテインキナーゼ阻害剤の一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解の5、30、及び90分後に可溶化したPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)で実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、プロテインキナーゼ阻害剤の量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験17〜23は、溶解度増加が、ニロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な増加が、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP HP55)及びポリビニルアセテートフタレート(PVAP)で達成される。これらの向上は、ニロチニブHClをポリマー性安定化マトリックス形成性成分と物理的に混合する場合には得られない。実験24〜36は、さらなる溶解度増加が、独立した可溶化剤が加えられる、ニロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による本発明の方法により製造されたハイブリッドナノ粒子で得られることを明確に示している。特別な向上は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)又はd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)などの独立した可溶化剤の添加により達成される。これらの向上は、ニロチニブHCl、可溶化剤、及び/又はポリマー性安定化マトリックス形成性成分を物理的に混合した時には得られなかった(I+S又はI+P+S)。ニロチニブHCl、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、及び可溶化剤によるハイブリッドナノ粒子(I/P/S)では、特別な向上は全く得られなかった。
エルロチニブHClがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)において実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験は、溶解度の増加が、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMC−AS)により達成される。実験65〜66及び72は、さらなる溶解度増加が、独立した可溶化剤が加えられる、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による本発明の方法により製造されたハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。この向上は、可溶化剤が本発明の方法により製造されたハイブリッドナノ粒子に組み込まれた場合には観察されなかった。
パゾパニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。さらに、約pH5の別な溶液、すなわちFeSSIF(摂食時人工腸液)において実験を実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を、上述の溶解測定試験により測定した。
実験は、溶解度の増加が、パゾパニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ポリビニルピロリドンK−90(PVP 90K)により達成される。実験91〜92は、さらなる溶解度の増加が、独立した可溶化剤が加えられた、パゾパニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による本発明の方法により製造されたハイブリッドナノ粒子から得られることを示す。特別な向上は、独立した可溶化剤の添加により達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。この向上は、可溶化剤が本発明の方法により製造されたハイブリッドナノ粒子に組み込まれた場合には観察されなかった。
ラパチニブ塩基又はトシル酸ラパチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
実験122〜125は、溶解度増加が、独立した可溶化剤が組成物に加えられる場合の、ラパチニブ、特にラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分による、本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子で得られることを明らかに示す。特別な向上は、ポリマー性安定化マトリックス形成性成分、ヒドロキシプロピルセルロースEF及びヒドロキシプロピルセルロースLFで達成される。さらに、独立した可溶化剤の添加により向上が達成されるが、この場合、前記可溶化剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー(Soluplus)及びd−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート(TPGS)から選択される。
ニロチニブHClがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH1.4の溶液、すなわちSGF(人工胃液)における溶解5、30、及び90分後にPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
実験127〜129は、本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子中のニロチニブHCl(実験127及び128)が、pH1.4で部分的に可溶化されることを示す。PVAPなどの腸溶性コーティングポリマーによる方法で製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子は、酸性環境から部分的に保護されている。
ゲフィチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解の3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定することにより実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
ダサチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
トシル酸ソラフェニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
ニロチニブ塩基がPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
クリゾチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。FaSSIF溶液における代表的な結果を以下の表30及び31に表すが、表30は、溶解3、40、及び80分後のクリゾチニブの濃度(mg/L)のデータを与え、表31は、溶解40分後の可溶化されたクリゾチニブの%、80分の溶解中の曲線下面積(AUC−mg/分/L)、及び溶液に加えられた製剤化されていないクリゾチニブと比較した、本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるAUC増加のデータを与える(実験150〜156)。
アキシチニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。FaSSIF溶液における代表的な結果を以下の表32及び33に表すが、表32は、溶解3、40、及び80分後のアキシチニブの濃度(mg/L)のデータを与え、表33は、溶解40分後の可溶化されたアキシチニブの%、80分の溶解中の曲線下面積(AUC−mg/分/L)、及び溶液に加えられた製剤化されていないアキシチニブと比較した、本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子によるAUC増加のデータを与える(実験157〜163)。
ベムラフェニブがPKIの一例であるいくつかの実験を実施した。実験は、約pH6.5の溶液、すなわちFaSSIF(空腹時人工腸液)において、溶解3、40、及び80分後のPKIの濃度(mg/L)を測定して実施した。溶液の試料を種々の時間間隔で採取し、PKIの量を上述の溶解測定試験により実施した。
本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の、シンク条件での溶解測定を、希望する量の粉末を、フロースルーセルシステム(SOTAX,Allschwill,Switzerland)に加え、セルをその装置に取り付け、次いで、ポンプにより適切な媒体(典型的には、FaSSIF、FeSSIF、SGF)を粉末に通すことからなる方法で測定した。装置の温度は、37℃に設定した。セルに加えられる粉末の量は、粉末の薬物充填量に依存する。粉末の正確な量は、粉末の薬物充填量分析から得られる結果から計算した。
ニロチニブHClによる実験において、4mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験500)、ニロチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験501)と比較した。結果を以下の表36に表す。
エルロチニブHClによる実験において、3.5mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験510)、エルロチニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMC ASによる本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験511)と比較した。結果を以下の表37に表す。
パゾパニブHClによる実験において、3.5mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験520)、パゾパニブHCl及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分PVP90Kによる本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験521)と比較した。結果を以下の表38に表す。
トシル酸ラパチニブによる実験において、4mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験530)、ラパチニブ塩基及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPC lfによる本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験531)と比較した。結果を以下の表39に表す。
ゲフィチニブによる実験において、3.5mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験540)、ゲフィチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験541)と比較した。結果を以下の表40に表す。
ダサチニブによる実験において、3.5mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験550)、ダサチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分コポリビドン−Kollidon VA64による本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験551)と比較した。結果を以下の表41に表す。
トシル酸ソラフェニブによる実験において、3.5mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験560)、トシル酸ソラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分HPMCP HP55による本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験561)と比較した。結果を以下の表42に表す。
クリゾチニブによる実験において、3.5mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験570)、クリゾチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分PVP 30Kによる本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(実験571)と比較した。結果を以下の表43に表す。
アキシチニブによる実験において、3.5mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験580)、アキシチニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるKollidon VA64(実験581)又はHPMC AS(実験582)による、本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と比較した。結果を以下の表44に表す。
ベムラフェニブによる実験において、3.5mgを秤量してフロースルーセルに入れ(実験590)、ベムラフェニブ及びポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるKollidon VA64(実験591)又はCAP(実験592)による、本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子と比較した。結果を以下の表45に表す。
4匹の雄のビーグル犬のいくつかの群に、任意に可溶化剤ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーを加えた、ニロチニブ塩基とポリマー性安定化マトリックス形成性成分であるPVAPとHPMCP HP55のいずれかによる本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を含むカプセル組成物の単回経口投与量(5mg/kg)を与え、ニロチニブHClを含む市販の製剤と比べた。試験した安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子を、実施例9の実験146〜149に記載する。犬の胃の内容物は、カプセル投薬の5分前に重炭酸ナトリウム溶液で中和するか、投与10分前にHCl−KCl緩衝剤で酸性化した。1群の犬には、ニロチニブの単回静脈内投与(1mg/kg)も与えた。ニロチニブの血漿中レベルを、選択的LC−MS/MS法により決定した。試験したどの動物にも副作用は全く観察されなかった。
ニロチニブ塩基の平均±SEM血漿中濃度−時間プロファイルを図22〜25に、薬物動態パラメーター及び結果を表46A及び46Bに示す。
本発明の方法により製造された安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子の安定性試験において、X線粉末回折及びAUCの測定による溶解速度を測定して、粒子が、室温で(18〜25℃)少なくとも11か月にわたり安定であることが示された。
変調示差走査熱量測定(mDSC)分析を、RC90冷蔵冷却システム(Home Automation,New Orleans,USA)を備えたTA Instruments Q200型(New Castle,USA)で実施した。試料を、Tzeroローマスアルミニウムパン中で7±2mgに秤量し、Tzeroリッドで密封した。次いで、それらを、従来の変調温度の振幅1℃及び変調期間40秒で、3℃/分の加熱速度で0から170℃に加熱した。超高純度窒素をパージガスとして50mL/分の流量で使用した。データ分析は全てTA Universal Analysisソフトウェア、バージョン4.7Aを使用して実施した。セル定数及び温度較正は、装置操作の前に、インジウム標準を使用して実施した。DSCの結果を、ヒートフローのフォワード成分及びリバース成分(forward and reverse components)の両方の点で評価した。
試料の吸湿性を、DVS−1(Surface Measurement Ltd.,UK)を使用して、動的水蒸気収着重量測定(DVS)により試験した。およそ10mgの物質をガラスカップに秤量した。試料上の目標相対湿度(RH)がステップあたり10%RHで0%から90%に段階的に上昇し、次いで同様に0%RHに減少する時に、相対重量を20秒間隔で記録した。各試料を、連続した3回の完全サイクルで試験した。次のレベルのRHに進む条件は、15分以内で0.002%以下の重量変化であり、ステップごとの最大総時間は24時間であった。このタイプの実験におけるゆっくりとした平衡のため、得られた数は、水の吸収の低めの見積もりであるとみなすべきである。温度は25℃に保った。
XRD実験を、ブラッグ・ブレンターノ型に設定したX’Pert Pro回折計(PANanalytical,Almelo,Netherlands)で実施した。回折計には、20μmニッケルフィルター及び2.122°2θの有効長(active length)を有するX’Celerator RTMS検出器を備えていた。代表的な試料を、ゼロバックグラウンド石英単結晶検体支持台(Siltronix,Archamps,France)の上に置いた。実験は、周囲温度及び湿度で、Cu Kα放射線(45kV及び40mA)を利用して実施した。走査は、連続モードで、4.5〜40°の2θの範囲で、自動発散スリット及び散乱防止スリットを使用し、観測長(observed length)10mm、通常の計数時間(common counting time)299.72秒、及びステップサイズ0.0167°2θで実施した。データ収集は、アプリケーションソフトウェア、X’Pert Data Collector V.2.2j及び装置制御ソフトウェアV.2.1Eを使用して実施し、パターン分析は、X’Pert Data Viewer V.1.2cを使用して実施した(ソフトウェアは全て、PANanalytical,Almelo,Netherlandsから得た)。
以下に述べる実験171及び実験172記載の安定な非晶質のハイブリッドナノ粒子(I/P)を、実験148に従って、ニロチニブ塩基、HPMCP HP55により製造し、室温で11か月保存した。非シンク溶解速度を異なる時点で試験し、結果を表47及び図26に表す。ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマーを加えて、溶解度を高めた。80分にわたるAUCの比較は、粒子の溶解速度プロファイルが、11か月の保存の後実際的に変化しておらず、例えば、製造し、試験し、11か月保存した粒子と比べた、製造し、試験した粒子のAUCの比は97%を超えることを明確に示した。
Claims (32)
- ニロチニブ、ニロチニブ塩、ニロチニブ水和物、ニロチニブ溶媒和物及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるプロテインキナーゼ阻害剤並びに少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分を含む安定な非晶質の固体分散粒子を製造する方法であって、前記固体分散粒子が100%の非晶性の程度を有し、前記方法が、
a)溶媒中に溶解した前記プロテインキナーゼ阻害剤の、第一の加圧された流れを与えるステップと;
b)逆溶媒の、超臨界又は亜臨界CO2流体を含む第二の加圧された流れを与えるステップであって、前記少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、前記第一の流れと第二の流れのいずれかに存在するステップと;
c)前記第一の流れと第二の流れを混合し、混合された流れをノズルの出口で噴霧し、それにより前記固体分散粒子が形成され、それに続いて前記固体分散粒子が回収されるステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記逆溶媒の第二の流れが、74バールよりも高い又は低い圧力および−30℃乃至31℃の温度の亜臨界CO2流体を含むことを特徴とする方法。
- 請求項1又は2に記載の方法において、前記プロテインキナーゼ阻害剤の量が、前記生成された固体分散粒子の10乃至70重量%であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の方法において、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分が前記溶媒中に存在することを特徴とする方法。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の方法において、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分が前記逆溶媒中に存在することを特徴とする方法。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の方法において、前記溶媒の流れが超臨界又は亜臨界CO2流体の流れであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至6の何れか1項に記載の方法において、前記少なくとも1種のポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、前記超臨界又は亜臨界CO2流体の流れの中に存在することを特徴とする方法。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載の方法において、前記超臨界又は亜臨界CO2流体の流れが、約25℃以下で、約100から約150バールの圧力で与えられることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至8の何れか1項に記載の方法において、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、コポリビドン、クロスポビドン、メタクリル酸とエチルアクリラートのコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリラートのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、DLラクチド/グリコリドコポリマー、ポリDL−ラクチド、セルロースアセテートフタレート、カルボマーホモポリマーA型、カルボマーホモポリマーB型、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、及びポロキサマーからなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至9の何れか1項に記載の方法において、前記ポリマー性安定化マトリックス形成性成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至10の何れか1項に記載の方法において、可溶化剤が、ステップcで得られた固体分散粒子に加えられることを特徴とする方法。
- 請求項11に記載の方法において、前記可溶化剤が、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、d−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート、及びPEG−40水添ヒマシ油又はPEG−35水添ヒマシ油などの水添ヒマシ油からなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至12の何れか1項に記載の方法において、前記粒子が、未処理の結晶性形態の前記プロテインキナーゼ阻害剤の溶解速度と比較して、増加した溶解速度を与えることを特徴とする方法。
- 請求項13に記載の方法において、前記溶解速度がフロースルーセルシステムにより測定されることを特徴とする方法。
- 請求項13又は14に記載の方法において、前記溶解速度が、溶解の初期の0から10分以内に測定されることを特徴とする方法。
- 請求項13乃至15の何れか1項に記載の方法において、前記増加した溶解速度が、前記プロテインキナーゼ阻害剤を含む前記固体分散粒子と未処理の結晶性形態の前記プロテインキナーゼ阻害剤の溶解速度の比として溶液中で測定されることを特徴とする方法。
- 請求項16に記載の方法において、前記比が、約10:1から約30:1など、約1.5:1から約500:1であることを特徴とする方法。
- 請求項13乃至17の何れか1項に記載の方法において、前記溶解速度が、SGFなど胃内pHの溶液中で測定されることを特徴とする方法。
- 請求項13乃至17の何れか1項に記載の方法において、前記溶解速度が、FaSSIF又はFeSSIFなど腸内pHの溶液中で測定されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至12の何れか1項に記載の方法において、溶液中の阻害剤の溶解度の増加を与える粒子を製造し、前記増加が、未処理の結晶性形態の阻害剤のAUCと比べて、約40分から約90分の間の曲線下面積(AUC)として前記溶液中で測定されることを特徴とする方法。
- 請求項20に記載の方法において、前記増加が、1が未処理の結晶性形態の阻害剤のAUCであるとして、約2:1から約10000:1であることを特徴とする方法。
- 請求項20又は21に記載の方法において、前記増加が、SGFなど胃内pHの溶液中で測定されることを特徴とする方法。
- 請求項20又は21に記載の方法において、前記増加が、FaSSIF又はFeSSIFなど腸内pHの溶液中で測定されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至23の何れか1項に記載の方法において、前記非晶質固体分散粒子が、非晶質粉末X線回折パターンを与えることにより特徴づけられることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至23の何れか1項に記載の方法において、前記安定な非晶質固体分散粒子の溶解速度が、室温で9か月以上の保存の後、少なくとも約90%に安定なままであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至25の何れか1項に記載の方法において、前記固体分散粒子がハイブリッドナノ粒子であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至26の何れか1項に記載の方法において、前記固体分散粒子が約1000nm未満の平均粒径を有することを特徴とする方法。
- 請求項27に記載の方法において、前記粒径が、約500nm未満、好ましくは250nm未満であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至28の何れか1項に記載の方法において、前記溶媒が、DMSO及びトリフルオロエタノール(TFE)からなる群から選択される有機溶媒、又はそれらの混合物であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至29の何れか1項に記載の方法において、前記粒子が、前記固体分散粒子内に可溶化剤をさらに含むことを特徴とする方法。
- 請求項30に記載の方法において、前記可溶化剤が、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールコポリマー、d−α−トコフェロール酸ポリエチレングリコール1000サクシネート、又はPEG−40水添ヒマシ油若しくはPEG−35水添ヒマシ油などの水添ヒマシ油であることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至31の何れか1項に記載の方法において、ステップ(c)で貯留された粒子を、前記固体分散粒子及び任意にさらに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物として製剤化するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
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