KR20070119885A - 생체이용율이 개선된 멜록시캄 함유 조성물 및 그의제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 멜록시캄 및 붕해제의 압축 성형물을 포함하는 항염증성 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 수 난용성인 멜록시캄의 붕해를 촉진시켜 용출율을 개선시킴으로써 멜록시캄의 생체이용율을 향상시킨다.

멜록시캄, 붕해제, 압축 성형

Description

생체이용율이 개선된 멜록시캄 함유 조성물 및 그의 제조방법 {Composition comprising meloxicam having improved bioavailability and process for preparation thereof}

도 1은 본 발명의 멜록시캄 캡슐과 비교 제제의 용출율을 나타낸 그래프이다.

도 2는 본 발명의 멜록시캄 캡슐과 비교 제제의 혈중농도를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 멜록시캄 및 붕해제의 압축 성형물을 포함하는 항염증성 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물에 난용성인 멜록시캄에 붕해제를 첨가하고 압축 성형한 항염증성 조성물을 제공함으로써 수 난용성인 멜록시캄의 붕해를 촉진시켜 용출율을 개선시킨 것에 관한 것이다.

약물의 붕해도는 약물의 용출속도와 비례하고 이 약물의 용출속도는 체내에 서의 흡수속도를 결정하므로 약물의 붕해도 또는 용해도가 혈액 중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로 작용한다. 따라서, 일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 붕해되어 빠르게 용출되어야 한다.

그러나, 체내에서 용해되기 어려운 수 난용성 약물의 경우는 그 용해도 개선을 위하여 다양한 가용화 방법이 연구되고 있다. 대표적인 가용화 방법으로는 입자의 크기를 작게 하여 표면적을 증가시키는 방법, 보조용매를 사용하는 방법, 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 가용성 염을 만드는 방법, 고분자 화합물이나 리간드를 결합시키는 방법 등이 있다. 또한 계면활성제를 이용하여 미셀을 형성함으로써 난용성 물질의 용해도를 증가시키는 방법이 최근 많이 연구되고 있다.

하지만, 보조용매를 사용하는 가용화 방법은 주로 에탄올 계통의 용매를 사용하는데, 이러한 유기용매의 사용량과 안정성의 문제가 제기되고 있다. 또한, 난용성 물질을 가용성 염으로 만드는 방법은 주로 강산이나 강염기가 사용되는데, 이로 인하여 복통이나 조직 자극 등이 문제가 될 수 있다. 계면활성제를 이용하는 경우에는 임계 미셀농도 이하로 제제내의 계면활성제 농도가 희석되면 약물이 침전되는 문제점이 있다.

멜록시캄은 에놀산(enolic acid)계 비스테로이드성 항염증치료 제(Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: 이하 ‘NSAID_S’함)로 화학식은 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아질)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드-1,1-디옥사이드이다. 분자량은 351.4이고, 다른 NSAIDs와 같이 사이클로옥시게나제(COX)의 활성을 저해함으로써 프로스타글란딘의 합성을 억제하여 항염증작용을 나타내는데 사이클로옥시게나제-1(COX-1)보다 사이클로옥시게나제-2(COX-2)를 더 선택적으로 억제한다.

사이클로옥시게나제는 COX-1 및 COX-2의 2가지 이성체가 있다. 이 중, COX-1은 혈관, 위장, 및 신장에서 발견되는 구성이성체(constitutive isoform)로 조직에서 혈류의 유지, 세포분화, 점액과 중탄산염의 생성 등에 관여하는 국소적인 프로스타글란딘의 양을 조절한다. 따라서, 이러한 COX-1의 활성을 NSAIDs가 저해하면, 위장관과 신장의 부작용 및 항혈소판 작용이 나타난다. 또한, COX-2는 염증이 있을 때 사이토카인과 그외 염증 매개체에 의해 유도되는 이성체(inducible isoform)로 뇌와 신장에서 주로 발견된다. 일부는 염증세포에서도 발견되며 특히 염증부위에서 유도된다. 즉 염증부위에서 고농도의 프로스타글란딘은 염증과 통증의 매개물질로서 중요한 역할을 한다.

NSAIDs는 가장 흔히 처방되는 제제 중 하나이지만 COX-1 억제로 인한 부작용, 특히 위장관계 부작용의 발생으로 문제가 되어왔다. 이와 같이 사이클로옥시게나제를 비선택적으로 억제하는 기존의 NSAIDs와는 달리 선택적인 COX-2 저해제는 염증과 통증을 감소시킬 수 있는 반면에 COX-1에는 영향을 끼치지 않기 때문에 위 장관계 등에는 안전한 것으로 제시되었다. 따라서 염증부위에서 유도되지 않는 COX-1을 거의 억제하지 않으면서 COX-2만을 선택적으로 저해하는 제제를 고안하기에 이르렀다.

이러한 COX-2 선택적 억제제로 개발된 멜록시캄은 시험관내 실험(in vitro)에서 [COX-2 IC₅₀]/[COX-1 IC₅₀]비율을 50% 억제하기 위한 약물의 농도(IC₅₀)가 0.013-0.8로 COX-1 보다 COX-2에 약 2-77배 선택적이다. 멜록시캄은 피록시캄(IC₅₀: 33-250), 인도메타신(IC₅₀: 15-107)과 같은 기존의 NSAIDs에 비해 더 COX-2 선택적이나 셀레콕시브(IC₅₀: 0.0027, COX-2에 375배 더 선택적)와 로페콕시브(IC₅₀: 0.0012, COX-2에 800배 이상 더 선택적)와 비교해 제한된 선택성을 가지므로 COX-2 우선적 억제제(COX-2 inhibitors)라고 불리기도 한다. 또한, 멜록시캄은 고용량에서 COX-2 선택성이 감소하는 것으로 알려져 있다.

그러나, 멜록시캄은 경구 투여시 7-11시간 후에 최고 혈중 농도에 도달하는 수난용성 약물이어서 투여 후 약효를 나타낼 때까지 장시간이 소요되는 문제가 있다.

이러한 점을 개선하기 위하여 다양한 염화물 또는 수용성 글리코사이드계 사이클릭 화합물을 이용한 포접화합물이 연구되고 있다. 국제특허 공개공보 제99/09988호에는 멜록시캄과 사이클로덱스트린의 3 :7 봉입 복합체가 기술되어 있다. 또한 이탈리아특허 공개공보 제01251650호에는 멜록시캄과 사이클로덱스트린의 1: 2,5 복합체가 기술되어 있다. 이것은 단독의 멜록시캄보다 용해도가 훨씬 높고, 개선된 약물 역학적 특성을 지닌다. 그러나 사이클로덱스트린을 사용하는 가용화 방법은 분무건조 또는 동결건조 과정이 포함되어 제조 과정이 복잡하고 제조비가 증가하며 안정성이 부족하고 맛이 쓴 단점이 있을 수 있다. 그리고 경구 투여시, 이들 활성 물질이 항상 단시간 내에 신속한 효과를 나타내기에 충분한 혈장 농도를 제공하는 것은 아니다.

국내특허 공개공보 제2001-0034698호에는 멜록시캄의 메글루민 염이 기술되어 있는데, 사이클로덱스트린 봉입 복합체보다 빠른 방출 및 흡수를 나타낸다. 그러나 이것은 여러 수화물의 다형성 및 흡습성의 문제가 제기되고 있다.

이에 본 발명자는 체액과 접촉시 즉시 붕해되는 붕해제를 사용하여 혼합물을 만들고 강압으로 압축 성형한 후 분쇄 및 정립 공정을 거침으로써 종래기술과 같은 문제점 없이 간단하게 멜록시캄의 붕해도를 개선시킬 수 있음을 확인하고 이에 본 발명을 완성하였다.

특히 본 발명에서는 융점이 높은 멜록시캄의 수 불용성은 큰 결정격자 에너지(crystalline lattice energy), 분자내 수소결합으로 인한 소수성, 및 강한 입자간 응집력(cohesive force)으로 인한 것이란 점에 착안하여, 붕해제를 이용하여 혼합물 입자를 제조함으로써 제제가 붕해되면서(Burst effect) 결정구조에 변화를 일으켜 결정 에너지를 감소시키거나 엔트로피(entropy)의 증가로 용해도를 증가시킬 수 있었다.

따라서, 본 발명의 목적은 물에 난용성인 멜록시캄의 붕해를 촉진시켜 용출율을 개선시킴으로써 멜록시캄의 향상된 생체이용율을 제공하기 위한 것으로, 본원 조성물을 경구 투여 시 일반 멜록시캄 제제보다 빠른 용출로 인하여 높은 항염증 치료 효과를 기대할 수 있다.

본 발명은 멜록시캄 및 붕해제의 압축 성형물을 포함하는 항염증성 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 멜록시캄 및 붕해제를 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 압축 성형하는 단계; 및 상기 압축 성형물을 분쇄 및 정립하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 항염증성 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 항염증성 조성물은 유효성분으로서 멜록시캄을 포함하고, 멜록시캄의 가용화를 위하여 붕해제를 포함한다.

본 발명의 조성물에서 주성분인 멜록시캄의 사용량은 전체중량 대비 1 내지 40 중량부가 바람직하다. 여기서 멜록시캄의 사용량이 1 중량부 미만이면 멜록시캄의 약리효과를 기대하기 어렵고, 멜록시캄의 난용성으로 인해 혈중에 장기간 체류될 가능성이 있으므로 조성물 중 멜록시캄의 최대 사용량은 40 중량부를 초과하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 붕해제는 바람직하게는 크로스포비돈, 건조전분류, 전 분글리콜산나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 전호화전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다. 더욱 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈, 건조전분류, 및 크로스카멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.

상기 붕해제 중 건조전분류는 건조시킨 옥수수, 밀, 감자, 고구마 전분 등을 주로 사용하는데, 바람직하게는 옥수수전분을 100 ℃에서 10시간동안 건조하여 약 11% 정도의 수분을 없앤 것을 사용하며, 붕해제로서 효과가 강력하다. 또한, 크로스포비돈은 크로스링크된 폴리비닐피롤리돈을 의미하는데, 붕해제 가운데 가장 강력한 붕해 작용을 나타낸다.

붕해제의 사용량은 전체중량 대비 0.5 내지 35 중량부가 바람직하다. 이 때, 붕해제 사용량이 35 중량부를 초과하게 되면, 제제가 필요이상으로 커지거나 경시적으로 인습되어 자가 붕해되며, 전체중량 대비 0.5 중량부 미만에서는 붕해가 촉진되지 않아 본 발명의 효과를 기대하기 힘들다.

본 발명에 따른 항염증성 조성물은 바람직하게는 결합제, 부형제 및 활택제로부터 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.

결합제는 포비돈, 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 호화전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 포비돈, 미결정셀룰로오스, 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다.

본 발명의 조성물에서 바람직한 결합제의 사용량은 전체중량 대비 1 내지 20 중량부이다. 이 때, 결합제의 사용량이 전체중량 대비 1 중량부 미만일 경우에는 결합력이 약하여 성형이 안되고, 전체중량 대비 20 중량부 초과일 경우에는 제제가 단단하여 오히려 붕해가 더 지연되거나 전체량이 너무 커지는 문제가 있다.

부형제는 유당, 직타유당, 전호화전분, 만니톨, 소르비톨, 구연산나트륨 및 인산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 유당 및/또는 구연산나트륨을 사용한다. 이 때, 전체중량 대비 10 내지 80 중량부의 부형제를 사용하는 것이 바람직한데, 전체중량 대비 80 중량부 초과량에서는 제제가 필요이상으로 커지고 전체중량 대비 10 중량부 미만에서는 너무 작아지기 때문이다.

활택제로는 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산, 및 경질이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 바람직하게는 스테아린산마그네슘 및/또는 경질이산화규소를 사용한다. 바람직한 활택제의 사용량은 전체중량 대비 0.1 내지 2 중량부이다. 활택제 사용량이 0.1 중량부 미만이면 활택성이 부족해서 압축 성형이 안되거나 캡슐에 충전시 유동성이 없어서 부착될 우려가 있고, 활택제 사용량이 2 중량부를 초과하면 붕해가 지연되어 본 발명의 효과가 감소할 수 있다.

본 발명에 따른 항염증성 조성물의 제조 방법은 멜록시캄 및 붕해제를 혼합 하는 단계; 상기 혼합물을 압축 성형하는 단계; 및 상기 압축 성형물을 분쇄 및 정립하는 단계를 포함한다.

우선 멜록시캄 및 붕해제를 원통형, V형 등의 혼합기에서 균일 혼합하는데, 이 혼합물에는 바람직하게는 결합제, 부형제 및 활택제로부터 선택된 1종 이상을 추가할 수 있다.

이 때 바람직하게는 상기 혼합물을 과립화하고 건조 및 정립한 후 붕해제를 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

과립화는 약제학적으로 사용되는 통상의 방법인 건식법 또는 습식법을 이용하여 적당한 입자경의 과립을 만드는 공정으로, 건식법에 의할 경우 슬러그(slug) 정제기 또는 킬소네이터(chilsonator^®)등의 조립기를 사용하고, 습식법에 의할 경우 압출조립기, 유동형 조립기, 분무건조 조립기 등을 사용한다.

건조는 습식법에 의해 과립화를 한 경우에만 필요한 공정으로 당 분야에서 통상적으로 사용되는 열풍 건조기 등을 사용하여 건조시킨다. 이 때 건조감량이 3% 이하인 것이 바람직하다.

그 후, 건조된 혼합물을 체를 이용하여 일정한 입도를 가지도록 정립하고, 여기에 상기 예시된 붕해제를 추가로 혼합한다. 정립은 과립의 덩어리를 체로 쳐서 일정한 크기로 만드는 공정으로, 최종 제제를 만들기 위한 하기 충전 또는 타정 공정에 영향을 주기 때문에 안정한 제제를 제조하기 위해 필요되는 전처리 공정이다.

상기에서 단순히 혼합 또는 추가로 혼합물을 과립화 후 건조 및 정립시킨 혼합물은 타정기 또는 롤러콤펙터(roller compacter) 등을 사용하여 강압으로 압축 성형하여 압축 성형물을 형성한다. 본 공정을 거쳐야만 붕해제가 멜록시캄에 대한 붕해 작용을 효과적으로 수행할 수 있으며, 이러한 압축 성형 과정 없이 단순히 멜록시캄을 붕해제와 혼합하여 경구용 제제를 제조할 경우에는 붕해제에 의한 멜록시캄의 효과적인 붕해 효과를 기대하기 어렵다.

이렇게 형성된 상기 압축 성형물은 해머밀, 볼밀, 콜로이드밀 등의 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 분쇄용 기기를 사용하여 분쇄하고, 체를 이용하여 일정한 입도를 가지도록 정립한다.

상기 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 조성물은 분말상인 산제 형태로 투여하거나, 일정한 크기로 조립하여 세립제 또는 과립제의 형태로 투여할 수 있으며, 캡슐에 충전시켜 캡슐제로 투여하는 것도 가능하다. 바람직하게는 상기 분말 또는 과립을 경질캡슐 속에 충전하여 캡슐제 형태로 투여할 수 있다.

이하 본 발명을 실시 예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예

실시예 1.

하기의 조성을 갖는 경질캡슐제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

구연산나트륨 16.2kg과 멜록시캄 7.5kg을 v형 혼합기에서 먼저 혼합하고 직타유당 179.3kg, 크로스카멜로오스나트륨 54kg, 포비돈 10kg을 추가 혼합하였다. 그 후, 강제교반기가 부착된 롤러콤펙터에서 강압으로 압축하고 이것을 분쇄하여 체로 정립하였다. 여기에 스테아린산마그네슘 3kg을 추가 혼합하고 2호 경질캡슐에 자동캡슐충전기로 충전하여 경질캡슐제 1,000,000개를 제조하였다.

실시예 2.

하기의 조성을 갖는 경질캡슐제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

구연산나트륨 16.2kg과 멜록시캄 7.5kg을 v형 혼합기에서 먼저 혼합하고 직타유당 160.3kg, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 50kg을 추가 혼합한 후 포비돈 10kg을 약 5배량의 물로 용해시킨 결합액으로 과립화하였다. 그 후, 건조감량 3% 이하로 건조, 정립하고, 크로스카멜로오스나트륨 4kg을 추가 혼합하였다. 이를 강제교반기가 부착된 타정기에서 강압으로 타정하여 정제를 만들고 이것을 분쇄하여 체로 정립하였다.

여기에 스테아린산마그네슘 2kg을 추가 혼합하고 2호 경질캡슐에 자동캡슐충전기로 충전하여 경질캡슐제 1,000,000개를 제조하였다.

실시예 3.

하기의 조성을 갖는 경질캡슐제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

구연산나트륨 15kg과 멜록시캄 7.5kg을 v형 혼합기에서 먼저 혼합하고 직타유당 159.5kg, 건조옥수수전분 71kg을 추가 혼합한 후 건조옥수수전분 6kg을 약 10배량의 물로 가온하여 호화시킨 호화옥수수전분으로 과립화하였다. 그 후, 건조감량 3% 이하로 건조, 정립하고, 건조옥수수전분 8kg을 추가 혼합하였다. 이를 강제교반기가 부착된 타정기에서 강압으로 타정하여 정제를 만들고 이것을 분쇄하여 체로 정립하였다.

여기에 스테아린산마그네슘 3kg을 추가 혼합하고 2호 경질캡슐에 자동캡슐충전기로 충전하여 경질캡슐제 1,000,000개를 제조하였다.

비교예 1.

하기의 조성을 갖는 경질캡슐제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

구연산나트륨 16.2kg과 멜록시캄 7.5kg을 v형 혼합기에서 먼저 혼합하고 직타유당 179.3kg, 크로스카멜로오스나트륨 54kg, 포비돈 10kg을 추가 혼합하였다. 여기에 스테아린산마그네슘 3kg을 추가 혼합하고, 2호 경질캡슐에 자동캡슐충전기로 충전하여 경질캡슐제 1,000,000개를 제조하였다.

비교예 2.

하기의 조성을 갖는 경질캡슐제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

구연산나트륨 15kg과 멜록시캄 7.5kg을 v형 혼합기에서 먼저 혼합하고 직타 유당 159.5kg, 건조옥수수전분 71kg을 추가 혼합한 후 건조옥수수전분 6kg의 약 10배량의 물로 가온하여 호화시킨 호화옥수수전분으로 과립화하였다. 이를 건조감량 3%이하로 건조, 정립한 후 건조옥수수전분 8kg과 스테아린산마그네슘 3kg을 추가로 혼합하였다. 그 후, 2호 경질캡슐에 자동캡슐충전기로 충전하여 경질캡슐제 1,000,000개를 제조하였다.

시험예

시험예 1. 비교 용출시험

(실시예 1), (실시예 2), (실시예 3), (비교예 1), (비교예 2)에서 제조한 검체 각각 6개씩을 가지고 아래와 같은 조건으로 비교 용출시험을 하였다.

온 도 : 37 ±0.5℃

용 출 액 : 정제수

용 출 법 : 제 2법(패들법)

교반속도 : 50rpm

시험방법 : 각 검체는 위의 방법으로 용출 시험을 하여 UV 스펙트로포토미터로 361nm 파장에서 흡광도를 측정하고 그의 평균용출율을 산출하여 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.

표 1. 용출시험결과 (단위 %)

표1에서와 같이 본 발명에 따른 방법으로 제조한 제제는 비교예보다 용출율이 크게 개선되었다.

시험예 2. 비교 혈중농도시험

(실시예 1), (비교예 1)의 검체 각각 2캡슐씩을 건강한 성인 남성 지원자 24명에게 교대로 2회씩 경구투여한 후 48시간까지 총 11시점에서 채혈하여 아래와 같은 액체크로마토그패프의 분석조건으로 비교 혈중농도시험을 하였다.

검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 355 nm)

칼 럼 : Capcell PAK C18(안지름 약 4.6mm, 길이 약 250mm인 스테인레스강관에 5㎛의 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 것)

이동상 : 50 mM 인산완충액 : 아세트니트릴혼합액(70 : 30)

유 량 : 0.4 mL/분

주입량 : 50㎕

시험방법 : 각 검체는 위의 방법으로 분석하여 혈중농도를 측정하고 그의 평균치를 산출하여 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.

표 2. 혈중농도시험결과 (단위 ng/mL)

표 2 에서와 같이 본 발명과 같은 방법으로 제조한 제제는 비교예보다 생체이용율이 크게 개선되었다.

본 발명을 통하여 복잡한 공정을 거치지 않고도 단지 붕해제와 압축 성형 공정을 이용하여 간단하게 멜록시캄의 붕해도를 개선시킬 수 있으며, 멜록시캄 염을 사용할 경우에 나타나는 다형성 및 흡습성의 문제도 발생하지 않는다.

또한, 본 발명에 따른 조성물은 일반 멜록시캄 제제에 비하여 멜록시캄의 붕해를 촉진시켜 용출율을 개선시킴으로써 멜록시캄의 향상된 생체이용율을 기대할 수 있는 장점이 있다.

Claims (6)

1. 멜록시캄 및 붕해제의 압축 성형물을 포함하는 항염증성 조성물.
2. 제1항에 있어서, 붕해제는 크로스포비돈, 건조전분류, 전분글리콜산나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 및 전호화전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 전체 중량 대비 멜록시캄 1-40 중량부 및 붕해제 0.5-35 중량부를 포함하는 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물에 결합제, 부형제 및 활택제로부터 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 캡슐제.
5. 멜록시캄 및 붕해제를 혼합하는 단계;

   상기 혼합물을 압축 성형하는 단계; 및

   상기 압축 성형물을 분쇄 및 정립하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 항염증성 조성물의 제조 방법.
6. 제5항에 있어서, 혼합 단계에서 멜록시캄 및 붕해제를 혼합한 후, 혼합물을 과립화하고 건조 및 정립한 후 붕해제를 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

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