WO2018171740A1 - 一种哌尼诺安衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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WO2018171740A1
WO2018171740A1 PCT/CN2018/080287 CN2018080287W WO2018171740A1 WO 2018171740 A1 WO2018171740 A1 WO 2018171740A1 CN 2018080287 W CN2018080287 W CN 2018080287W WO 2018171740 A1 WO2018171740 A1 WO 2018171740A1
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邵长伦
魏美燕
姜瑶瑶
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中国海洋大学
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and in particular relates to a panicinotam derivative and a pharmaceutical composition thereof, and to the use thereof as a medicament, particularly as a medicament having an immunomodulatory function and an anti-inflammatory or anti-fibrotic effect.
  • Immunomodulation refers to the interaction between immune cells and immune molecules in the immune system, as well as with other systems such as the neuroendocrine system, so that the immune response is maintained at the most appropriate level in the most appropriate form. Immunomodulation can be compared to the symphony orchestra of the body, which works well to identify and remove antigens, to develop immune tolerance to its own components, and to maintain the stability of the internal environment. Cooperate with poor-pathogenic microbial infections, tumors, autoimmune diseases, immunodeficiency diseases, and hypersensitivity reactions. Immunomodulation is achieved by relying on the immune system (Immune system).
  • the gene encoding the inflammatory molecule is a NF- ⁇ B reactive gene.
  • the regulation of the transcription of these inflammatory molecules is the most important function of NF- ⁇ B, and it is also the earliest and extensive content of the research.
  • Many factors activate the nuclear transcription factor NF- ⁇ B, which shifts from the cytoplasm to the nucleus, causing a series of inflammatory responses. Therefore, inhibition of excessive activation of NF- ⁇ B is likely to be a better method for treating inflammation.
  • a variety of factors have been found to induce NF- ⁇ B activation, including tumor necrosis factor (TNF-a), interleukin- ⁇ , lipopolysaccharide (LPS), oxidants, radiation, ultraviolet light, viruses and their metabolites.
  • TNF-a tumor necrosis factor
  • LPS lipopolysaccharide
  • Factors related to cell division and proliferation can also promote the activation of NF- ⁇ B.
  • Inflammation is a defensive response of the body to infection. Under normal physiological conditions, inflammation is beneficial to the body. Under pathological conditions, inflammation can also cause a series of pathological changes that can cause damage to the body, such as arthritis, sepsis, tissue and organ fibrosis, and atherosclerosis. When the body is damaged, macrophages, as the first line of defense, release a series of cellular inflammatory factors, including Tumor necrosis factor (TNF), Interleukin (IL), Prostaglandin 2 ( Prostaglandin E2, PGE2) and Nitricoxide (NO), etc., these inflammatory factors have an important impact on the body's repair process. Inflammation leads to necrosis of organ parenchymal cells, abnormal pathogenesis of extracellular matrix in the tissue and excessive deposition. The light becomes fibrosis, and the severe tissue structure is destroyed and organ hardening occurs.
  • TNF Tumor necrosis factor
  • IL Interleukin
  • Prostaglandin 2 Prostaglandin E2, PGE2
  • Organ tissue fibrosis is called fibrosis, and severe cases cause structural damage and organ sclerosis.
  • Tissue fibrosis occurs not only in organs such as the lungs and liver, but tissue fibrosis can affect almost all organs and systems in the human body. It is caused by various causes (such as inflammation, immunity, poison, ischemia, and hemodynamic changes). Parenchymal cell damage, which then leads to inflammatory deformation, necrosis of parenchymal cells, and activation of corresponding macrophages to release a variety of cytokines and growth factors that activate resting extracellular matrix (ECM) producing cells, It is transformed into myofibroblasts; myofibroblasts proliferate and secrete cytokines, which act on macrophages by paracrine means. Myofibroblasts can synthesize a large amount of ECM components such as collagen, while ECM degradation is reduced, resulting in organ or tissue fibrosis.
  • ECM resting extracellular matrix
  • the fibrosis of different organs or tissues Due to the different functions and morphologies of various organs or tissues, and the major constituent cells of various organs or tissues, the fibrosis of different organs or tissues has both commonality and individuality in its pathogenesis; taking ECM as the main producing cell as an example. Hepatic stellate cells in the liver, mesangial cells in the glomerulus, renal interstitial fibroblasts in the renal interstitium, lung fibroblasts in the lung, cardiac fibroblasts in the heart, and peritoneum For peritoneal mesothelial cells. Therefore, there are also some differences in the pathogenesis and therapeutic targets of different organs or tissue fibrosis.
  • Chinese patent CN 101643468 discloses the following compounds represented by penicinoline as insecticides.
  • Chinese patent CN 101691368 discloses the following penicinoam as an insecticide
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 are H in the formula I, R 5 cannot be H and CH 3 ; "---" is a single bond or does not exist; 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are as follows:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each independently is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylamino, Alkyl acyl, hydroxyalkoxy, hydroxyalkylamino, hydroxyalkanoyl, haloalkoxy, haloalkylamino, haloalkanoyl, aminoalkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, cycloalkylamino, cycloalkyl Acyl, alkenyl, alkenyl alkoxy, alkenylalkylamino, alkenyl alkanoyl, alkynyl, alkynyloxy, alkynylamino, alkynyl alkanoyl, aryl, aryloxy, aroyl, Aromatic amino group, arylalkoxy group, aryl
  • R 6 , R 7 and R 8 may be the same or different and each independently is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylamino, alkyl acyl.
  • Each of R 10 and R 9 is independently hydrogen, aliphatic, halogenated aliphatic, hydroxyaliphatic, aminoaliphatic, alkoxyaliphatic, alkylaminoaliphatic, alkylthioaliphatic, arylaliphatic, hetero Aryl aliphatic, heterocyclic aliphatic, cycloalkyl aliphatic, aryloxy aliphatic, heterocyclic oxy aliphatic, cycloalkyloxy aliphatic, arylamino aliphatic, heterocyclic amino aliphatic a cycloalkylaminoaliphatic, aryl, heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl group; when R 10 and R 9 are bonded to the same nitrogen atom, R 10 , R 9 and a nitrogen atom may be optionally formed.
  • a substituted or unsubstituted 3-8 membered ring, a fused bicyclic or spirobicyclic ring; the hetero atom in the above group, a heteroaryl group, a fused heterobicyclic group, and a hetero atom in a spiroheterobicyclic group are independently selected From 1 to 5 heteroatoms in N, O, S, and Se.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 groups may be optionally represented by a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group, an acetylamino group or an alkane group.
  • Base such as methyl, ethyl, propyl
  • alkoxy such as methoxy, ethoxy, tert-butoxy
  • each of the compounds of the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 may be the same or different, and each independently is H, D, F, Cl, Br, I, hydroxy, amino, nitro , cyano, C1-C20 alkyl, C1-C20 haloalkyl, C1-C20 alkoxy, C1-C20 alkylamino, C1-C20 alkyl acyl, hydroxy C1-C20 alkoxy, hydroxy C1-C20 alkylamino , hydroxy C1-C20 alkanoyl, C1-C20 haloalkoxy, C1-C20 haloalkylamino, C1-C20 haloalkanoyl, C1-C20 aminoalkoxy, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyloxy , C3-C10 cycloalkylamino, C3-C10 cyclo
  • R 5 is H, C1-C20 alkyl, C1-C20 haloalkyl, C1-C20 alkyl acyl, C1-C20 hydroxyalkanoyl, C1-C20 haloalkanoyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl Acyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkenyl alkanoyl, C2-C8 alkynyl, C2-C8 alkynyl alkanoyl, C6-C10 aryl, C6-C10 aroyl, C5-C12 heteroaryl, C5 -C12 heteroaroyl, C4-C12 heterocyclylalkanoyl, C4-C12 heterocycloalkyl, C4-C12 heterocycloalkyl, C4-C12 heterocyclyl, C4-C12 heterocyclyl C1-C6 alkanoyl, C5-C12 fuse
  • R 6 , R 7 and R 8 may be the same or different and each independently is H, D, F, Cl, Br, I, hydroxy, amino, nitro, cyano, C1-C20 alkyl, C1-C20 alkyl halide Base, C1-C20 alkoxy, C1-C20 alkylamino, C1-C20 alkyl acyl, hydroxy C1-C20 alkoxy, hydroxy C1-C20 alkylamino, hydroxy C1-C20 alkanoyl, C1-C20 haloalkoxy , C1-C20 haloalkylamino, C1-C20 haloalkanoyl, C1-C20 aminoalkoxy, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyloxy, C3-C10 cycloalkylamino, C3-C10 naphthenic Alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkyn
  • each of R 10 and R 9 is independently H, D, C1-C3 aliphatic, C1-C3 halogenated aliphatic, C1-C3 hydroxy aliphatic, C1-C3 amino aliphatic, C1-C3 alkoxy C1- C3 aliphatic, C1-C3 alkylamino C1-C3 aliphatic, C1-C3 alkylthio C1-C3 aliphatic, C6-C10 aryl C1-C3 aliphatic, C5-C9 heteroaryl C1-C3 aliphatic, C4-C10 heterocyclic C1-C3 aliphatic, C3-C10 cycloalkyl C1-C3 aliphatic, C6-C10 aryloxy C1-C3 aliphatic, C4-C10 heterocyclyloxy C1-C3 aliphatic, C3-C10 cycloalkyloxy C1-C3 aliphatic,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 groups may be optionally represented by a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group, an acetylamino group or an alkane group.
  • Base such as methyl, ethyl, propyl
  • alkoxy such as methoxy, ethoxy, tert-butoxy
  • each of the compounds of the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 may be the same or different, and each independently is H, D, F, Cl, Br, I, hydroxy, amino, and nitrate.
  • R 5 is H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, C 5 H 11 , C 6 H 13 , C 8 H 17 , trifluoromethyl, hydroxymethyl, aminomethyl, 3-hydroxy-propyl, acetyl, trifluoroacetyl, cyanoacetyl, methylaminoacetyl, propionyl, isopropionyl, 2 -hydroxypropionyl, 2-aminopropanoyl, 2-chloropropanoyl, 2-bromopropanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, methacryloyl, phenyl, benzoyl, p-nitrophenyl, para Benzoyl, m-fluorobenzoyl, p-aminobenzoyl, p-methoxybenzoyl
  • each of the compounds of the present invention, R 6 , R 7 , R 8 may be the same or different, and each independently is H, D, F, Cl, Br, I, hydroxy, amino, nitro, cyanide.
  • Base methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, C 5 H 11 , C 6 H 13 , C 8 H 17 , trifluoromethyl, hydroxymethyl, aminomethyl, Methoxy, ethoxy, tert-butoxy, methylamino, ethylamino, isopropylamino, 3-hydroxy-propyl, acetyl, trifluoroacetyl, cyanoacetyl, methylaminoacetyl, C Acyl, isopropionyl, 2-hydroxypropanoyl, 2-aminopropanoyl, 2-chloropropanoyl, 2-bromopropanoyl, vale
  • the compounds of the present invention have tautomers, stereoisomers, racemates, enantiomers, including, but not limited to, one of the following structures or one of the following structures: Solvents, or prodrugs, of non-equal mixtures, geometric isomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts or salts thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently:
  • R 5 is independent of each other:
  • R 3 OCH 3
  • One aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, oxynitride, hydrate, solvate, metabolite thereof, pharmaceutically acceptable Salts or their prodrugs, or optionally a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle, or combination thereof.
  • One aspect of the invention relates to a method of preventing, treating, treating or ameliorating a variety of diseases caused by inflammation, disorders of the immune system, etc., comprising administering to a patient a pharmaceutically acceptable effective amount of a pharmaceutical composition of a compound of the invention.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the invention and a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention for use in the manufacture of a medicament for the prevention, treatment, treatment or alleviation of various diseases caused by inflammation, disorders of the immune system, and the like in a patient the use of.
  • Some of the embodiments are diseases caused by inflammation, disorders of the immune system, and the like according to the present invention. Renal interstitial fibrosis, glomerular sclerosis, liver fibrosis, pulmonary fibrosis, peritoneal fibrosis, myocardial fibrosis, cutaneous fibrosis, postoperative adhesion, benign prostatic hypertrophy, skeletal muscle fibrosis, crust Disease, multiple sclerosis, pancreatic fibrosis, cirrhosis, muscle tumor, neurofibromatosis, interstitial fibrosis, diabetic nephropathy, Alzheimer's disease, vascular fibrosis, serous inflammation, fibrinitis, suppurative Inflammation, hemorrhagic inflammation, necrotizing inflammation, catarrhal inflammation, tuberculosis, syphilis, leprosy, lymphogranuloma, allergies, rheumatoid arthritis, rheumatoid heart disease, AIDS, delayed type immune
  • the medicament of the present invention is for treating NF by TNF-a, interleukin- ⁇ , lipopolysaccharide (LPS), oxidant, radiation, ultraviolet light, virus and its metabolites.
  • TNF-a interleukin- ⁇
  • LPS lipopolysaccharide
  • oxidant oxygen species
  • radiation ultraviolet light
  • virus and its metabolites An immune disorder caused by the ⁇ B factor.
  • the compounds of the present invention may be optionally substituted with one or more substituents, such as the compounds of the above formula, or specific examples, subclasses, and inclusions of the present invention.
  • substituents such as the compounds of the above formula, or specific examples, subclasses, and inclusions of the present invention.
  • a class of compounds may be used interchangeably.
  • the term “optionally” whether preceded by the term “substituted” means that one or more hydrogen atoms in a given structure are replaced by a particular substituent.
  • an optional substituent group may have one substituent substituted at each substitutable position of the group.
  • substituents of a particular group When more than one position in the given formula can be substituted by one or more substituents of a particular group, the substituents can be substituted at the various positions, either identically or differently.
  • aliphatic or "aliphatic group” as used herein, denotes a straight-chain (i.e., unbranched) or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is fully saturated or contains one or more degrees of unsaturation.
  • an aliphatic group contains from 1 to 20 carbon atoms, some of which are, wherein the aliphatic group contains from 1 to 10 carbon atoms, and in other embodiments, the aliphatic group contains from 1 to 8 A carbon atom, in other embodiments, the aliphatic group contains 1-6 carbon atoms, and in other embodiments, the aliphatic group contains 1-4 carbon atoms, and in other embodiments, the aliphatic group contains 1-3 carbon atoms.
  • Suitable aliphatic groups include, but are not limited to, straight or branched chain, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Tert-butyl, hexyl, isobutyl, sec-butyl, vinyl, and the like.
  • haloaliphatic as used in the present invention means that the aliphatic group is substituted by one or more of the same or different halogen atoms, wherein the aliphatic group has the meaning as described in the present invention, and the halogen atom is fluorine or chlorine.
  • bromine or iodine include, but are not limited to, trifluoromethyl, trifluoroethyl, chloromethyl, 2-chlorovinyl and the like.
  • hydroxyaliphatic as used herein means that the aliphatic group is substituted by one or more hydroxyl groups, wherein the aliphatic group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, hydroxy Ethyl, 2-hydroxypropyl, hydroxymethyl and the like.
  • aminoaliphatic as used herein means that the aliphatic group is substituted by one or more amino groups, wherein the aliphatic group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, amino groups. Methyl, 2-aminoethyl, 2-aminoisopropyl and the like.
  • alkyl as used herein, includes from 1 to 20 carbon atoms, or from 1 to 10 carbon atoms, or from 1 to 6 carbon atoms, or from 1 to 4 carbon atoms, or from 1 to 3 carbon atoms.
  • a chain or branched monovalent hydrocarbon group wherein the alkyl group can be independently and optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkyl groups further increasing to one year include, but are not limited to, methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ), isopropyl (i-Pr, -CH(CH 3 ) 2 ), n-butyl (n-Bu, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), isobutyl (i-Bu, -CH) 2 CH(CH 3 ) 2 ), sec-butyl (s-Bu, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), tert-butyl (t-Bu, -C(CH 3 ) 3 ), n-pentyl ( -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), 2- Methyl-2-but
  • alkenyl denotes 2 to 12 carbon atoms, or 2 to 8 carbon atoms, or 2 to 6 carbon atoms, or a straight or branched monovalent hydrocarbon radical of 2 to 4 carbon atoms, at least one of which Is an unsaturated state, ie one CC is a sp 2 double bond, wherein the alkenyl group may be independently and optionally substituted by one or more substituents described herein, including the group having "reverse” and “positive”
  • alkynyl means 2 to 12 carbon atoms, or 2 to 8 carbon atoms, or 2 to 6 carbon atoms, or a straight or branched monovalent hydrocarbon radical of 2 to 4 carbon atoms, at least one of which Is an unsaturated state, that is, one CC is a sp triple bond, wherein the alkynyl group may be independently and optionally substituted by one or more substituents described in the present invention, and specific examples include, but are not limited to, ethynyl groups. (-C tri CH), propargyl (-CH 2 C tri CH), and the like.
  • hydroxy substituted alkyl denotes an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, wherein the alkyl group has the meanings indicated herein. Such examples include, but are not limited to, hydroxymethyl, hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl and the like.
  • Carbocyclic refers to monovalent or multivalent, non-aromatic, saturated or partially unsaturated rings, and do not contain heteroatoms including 3-12 carbon atoms.
  • a double carbon ring having 7 to 12 atoms may be a bicyclo[4.5], [5.5], [5.6] or [6.6] system, and a double carbon ring having 9 or 10 atoms may be a bicyclic ring [5.6] or [6.6] System.
  • Suitable cyclic aliphatic groups include, but are not limited to, cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl.
  • Examples of the cyclic aliphatic group further include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-alkenyl, 1-cyclopentyl-3-alkenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-1-enyl, 1-cyclohexyl-2-alkenyl, 1-cyclohexyl-3-alkenyl, cyclohexadienyl, Cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, adamantyl and the like.
  • cycloalkyloxy or “carbocyclyloxy” includes an optionally substituted cycloalkyl or carbocyclyl group, as defined herein, attached to an oxygen atom, and attached to the remaining molecule by an oxygen atom. Examples of such include, but are not limited to, cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, hydroxy-substituted cyclopropyloxy and the like.
  • cycloalkylamino denotes an amino group substituted by one or two cycloalkyl groups, wherein cycloalkyl has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, cyclopropylamino , cyclopentylamino, cyclohexylamino, hydroxy-substituted cyclopropylamino, dicyclohexylamino, dicyclopropylamino and the like.
  • cycloalkyloxyaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more cycloalkyloxy groups, wherein the aliphatic group and the cycloalkyloxy group have the same according to the invention Meaning, such examples include, but are not limited to, cyclopropyloxymethyl, cyclopropyloxyethyl, cyclopentyloxymethyl, cyclopentyloxyethyl, cyclohexyloxyethyl, Halocyclopropyloxyethyl and the like.
  • cycloalkylaminoaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more cycloalkylamino groups, wherein the aliphatic group and the cycloalkylamino group have the meanings as described herein, such that Examples include, but are not limited to, cyclopropylaminomethyl, cyclopropylaminohexyl, cyclopentylaminomethyl, cyclopentylaminoethyl, cyclohexylaminoethyl, halocyclopropylaminoethyl, and the like. .
  • cycloalkylaliphatic or "carbocyclyl aliphatic” means that the aliphatic group may be substituted by one or more cycloalkyl groups or carbocyclyl groups, wherein cycloalkyl, or carbocyclyl And aliphatic groups have the meanings as described herein, such examples include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl Base.
  • heterocycle refers to a monocyclic, bicyclic, or tricyclic system wherein one or more rings are present.
  • the atoms are independently and optionally substituted by a heteroatom, which may be fully saturated or contain one or more unsaturations, but is by no means aromatic, with only one point of attachment attached to the other.
  • the hydrogen atoms on one or more of the rings are independently, optionally, substituted by one or more substituents described herein.
  • a "heterocyclic""heterocyclyl""heteroalicyclic” or “heterocyclic” group is a 3-7 membered ring of a single ring (1-6 carbon atoms and is N, O).
  • heterocyclic group may be a carbon group or a hetero atom group.
  • Heterocyclyl also includes groups formed by the union of a heterocyclic group with a saturated or partially unsaturated ring or heterocyclic ring. Examples of heterocyclic rings include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, Morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamethane, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thioheterobutyl, piperidinyl, homopiperidinyl , epoxypropyl, azepanyl, oxetanyl, thietyl, 4-methoxy-piperidin-1
  • heterocyclic group also include 1,1-dioxythiomorpholinyl, and wherein two carbon atoms in the ring are substituted with an oxygen atom such as a pyrimidinedione group.
  • heterocyclyl aliphatic denotes a heterocyclic substituted aliphatic group wherein the heterocyclyl and aliphatic groups have the meanings as described herein, examples of which include, but are not limited to, pyrrole-2- Methyl, piperidine-2-ethyl, piperazine-2-ethyl, piperidine-2-methyl and the like.
  • heterocyclyloxy includes optionally substituted heterocyclyl, as defined herein, attached to an oxygen atom wherein the oxygen atom is attached to the remainder of the molecule, examples of which include, but are not limited to, pyrrole -2-oxy, pyrrol-3-oxy, piperidin-2-oxy, piperidin-3-oxy, piperazin-2-oxy, piperidin-4-yl and the like.
  • heterocyclylamino denotes an amino group substituted by one or two heterocyclyl groups, wherein the nitrogen atom is attached to the remainder of the molecule, and the heterocyclyl has the meaning as described herein, such an example Including, but not limited to, pyrrole-2-amino, pyrrole-3-amino, piperidin-2-amino, piperidin-3-amino, piperidin-4-amino, piperazin-2-amino, dipyrrole-2 -Amino, etc.
  • heterocyclyloxyaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more heterocyclyloxy groups, wherein the aliphatic group and the heterocyclyloxy group have a group according to the invention Meaning, such examples include, but are not limited to, pyrrole-2-oxymethyl, piperazin-3-oxyethyl, piperazin-2-oxyethyl, morpholin-2-oxomethyl, Piperidine-2-oxyethyl and the like.
  • heterocyclylaminoaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more heterocyclylamino groups, wherein the aliphatic group and the heterocyclylamino group have the meanings as described herein, such that Examples include, but are not limited to, pyrrole-2-aminomethyl, piperazin-3-aminoethyl, piperazine-2-aminoethyl, piperidin-2-aminoethyl, morpholine-2-amino Base.
  • heteroatom denotes one or more of O, S, N, P and Se, including the form of any of the oxidation states of N, S and P; forms of primary, secondary, tertiary and quaternary ammonium salts; a form in which a hydrogen on a atom is substituted, for example, N (like N in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (like NH in pyrrolidinyl) or NR (like N-substituted pyrrolidine) NR in the base.
  • halogen means F, Cl, Br or I.
  • unsaturated as used in the present invention means that the moiety contains one or more degrees of unsaturation.
  • alkoxy as used in the present invention relates to an alkyl group, as defined in the present invention, attached to the main carbon chain through an oxygen atom (“alkoxy”), such examples include, but It is not limited to a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group or the like.
  • alkoxy group may be substituted or unsubstituted, wherein the substituent may be, but not limited to, a hydroxyl group, an amino group, a halogen group, a cyano group, an alkoxy group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyl group, a nitrate Base and so on.
  • hydroxy substituted alkoxy or "hydroxyalkoxy” means that the alkoxy group is substituted by one or more hydroxyl groups, wherein the alkoxy group has the meaning as described herein, such examples include However, it is not limited to hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxypropoxy, 2-hydroxyisopropoxy and the like.
  • aminoalkoxy denotes that the alkoxy group is substituted by one or more amino groups, wherein the alkoxy group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, aminomethoxy 2-aminoethoxy, 2-aminopropoxy, 2-aminoisopropoxy and the like.
  • haloalkyl denote alkyl, alkenyl or alkoxy which may be substituted by one or more halogen atoms, examples of which include, but are not limited to, three Fluoromethyl, 2-chloro-vinyl, trifluoromethoxy, and the like.
  • aryl denotes a monocyclic, bicyclic, and tricyclic carbocyclic ring system containing a 6-14 membered ring, wherein at least one ring system is aromatic, wherein each ring system comprises a 3-7 membered ring, And only one attachment point is connected to the rest of the molecule.
  • aromatic ring such as an aromatic ring which may include phenyl, naphthyl and anthracene.
  • fluorophenyl means that the phenyl group is substituted by one or more fluorine atoms.
  • arylaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more aryl groups, wherein the aliphatic group and the aryl group have the meanings as described herein, such examples include, but It is not limited to phenethyl, benzyl, p-toluethyl, styryl and the like.
  • aryloxy or "aryloxy” includes an optionally substituted aryl group, as defined herein, attached to an oxygen atom, and attached to the remainder of the molecule by an oxygen atom, wherein the aryl group has Such examples include, but are not limited to, phenoxy, tolyloxy, ethylphenoxy, and the like, as the meaning of the present invention.
  • arylamino means that the amino group is substituted by one or two aryl groups, wherein the aryl group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, phenylamino, p-fluorophenyl Amino group, diphenylamino group, xylylamino group, di-p-tolylamino group and the like.
  • aryloxy aliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more aryloxy groups, wherein the aryloxy group and the aliphatic group have the meanings as described herein, such examples include, but It is not limited to phenoxymethyl, phenoxyethyl, tolyloxyethyl, phenoxypropyl and the like.
  • heteroaryloxyaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more heteroaryloxy groups, wherein the heteroaryloxy group and the aliphatic group have the meanings as described herein, such an example Including, but not limited to, furanyloxymethyl, pyrimidinyloxyethyl and the like.
  • arylaminoaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more arylamino groups, wherein the arylamino group and the aliphatic group have the meanings as described herein, such examples include, but are not It is limited to phenylaminomethyl, phenylaminoethyl, toluidine aminoethyl, phenylaminopropyl, phenylaminoallyl and the like.
  • arylalkoxy denotes an alkoxy group substituted by one or more aryl groups, wherein aryl and alkoxy have the meanings indicated herein, such examples include, but are not limited to, phenyl Methoxy, phenylethoxy, p-tolylmethoxy, phenylpropoxy and the like.
  • arylalkylamino denotes an alkylamino group substituted by one or more aryl groups, wherein aryl and alkoxy have the meanings described herein, such examples include, but are not limited to, phenyl Methylamino, phenylethylamino, phenylpropylamino, p-tolylmethylamino and the like.
  • heteroaryl may be used alone or as a large part of “heteroarylalkyl” or “heteroarylalkoxy”, meaning monocyclic, bicyclic, and tricyclic systems containing a 5-14 membered ring. Wherein at least one ring system is aromatic and at least one ring system comprises one or more heteroatoms, wherein each ring system comprises a 3-7 membered ring and only one attachment point is attached to the remainder of the molecule.
  • heteroaryl can be used interchangeably with the terms “aromatic heterocycle” or “heteroaromatic”.
  • heteroaryl group may be substituted or unsubstituted, wherein the substituent may be, but not limited to, a halogenated alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen, a cyano group, an aryl group, a heteroaryl group, an alkoxy group, an alkylamino group.
  • the aromatic heterocycle includes the following monocyclic rings, but is not limited to these monocyclic rings: 2-furyl, 3-furyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5- Imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 4-methylisoxazole- 5-yl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, pyrimidin-5-yl, Pyridazinyl (eg 3-pyridazinyl), 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (eg 5-tetrazolyl), triazolyl (eg 2-triazolyl and 5-
  • heteroaryloxy includes an optionally substituted heteroaryl group, as defined herein, attached to an oxygen atom, and attached to the remainder of the molecule by an oxygen atom, wherein the heteroaryl group has the invention
  • heteroaryl group has the invention
  • examples include, but are not limited to, pyridin-2-yloxy, thiazol-2-oxy, imidazol-2-oxy, pyrimidin-2-oxy and the like.
  • carboxyalkoxy denotes that the alkoxy group is substituted by one or more carboxy groups, wherein the alkoxy and carboxy groups have the meanings as described herein, such examples include, but are not limited to, Carboxymethoxy, carboxyethoxy, and the like.
  • alkylthio includes a straight or branched alkyl group of Cl-C10 attached to a divalent sulfur atom.
  • the alkylthio group is a lower C1-C3 alkylthio group, and such examples include, but are not limited to, methylthio (CH 3 S-).
  • haloalkylthio includes a haloalkyl group of Cl-C10 attached to a divalent sulfur atom.
  • the haloalkylthio group is a lower C1-C3 haloalkylthio group, and such examples include, but are not limited to, trifluoromethylthio groups.
  • alkylamino includes “N-alkylamino” and "N,N-dialkylamino", wherein the amino groups are each independently taken up by one or two alkyl groups. generation.
  • the alkylamino group is a lower alkylamino group having one or two C1-C6 alkyl groups attached to the nitrogen atom.
  • the alkylamino group is a lower alkylamino group of C1-C3.
  • Suitable alkylamino groups may be monoalkylamino or dialkylamino, examples of which include, but are not limited to, N-methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, N, N - Diethylamino and the like.
  • heteroarylamino denotes an amino group substituted by one or two heteroaryl groups, wherein the heteroaryl group has the meanings described herein, such examples include, but are not limited to, N-thienylamino and the like. In some of these embodiments, the heteroaryl ring on the heteroarylamino group can be further substituted.
  • heteroarylaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more heteroaryl groups, wherein the heteroaryl and aliphatic groups have the meanings described herein, such examples include, but are not limited to, Thiophen-2-propenyl, pyridin-4-ethyl, imidazol-2-methyl, furan-2-ethyl, indole-3-methyl and the like.
  • heteroarylalkyl denotes an alkyl group substituted by one or more heteroaryl groups, wherein the heteroaryl and alkyl groups have the meanings described herein, such examples include, but are not limited to, Imidazole-2-methyl, furan-2-ethyl, indole-3-methyl and the like.
  • heteroarylalkylamino includes a heteroarylalkyl group containing a nitrogen atom attached to the other group through a nitrogen atom, wherein the heteroarylalkyl group has the meaning as described herein, such examples include However, it is not limited to pyridin-2-ylmethylamino, thiazol-2-ylethylamino, imidazol-2-ylethylamino, pyrimidin-2-ylpropylamino, pyrimidin-2-ylmethylamino and the like.
  • heteroarylalkoxy includes a heteroarylalkyl group containing an oxygen atom attached to the other group through an oxygen atom, wherein the heteroarylalkyl group has the meaning as described herein, such examples include However, it is not limited to pyridin-2-ylmethoxy, thiazol-2-ylethoxy, imidazol-2-ylethoxy, pyrimidin-2-ylpropoxy, pyrimidin-2-ylmethylamino.
  • fused bicyclic means a saturated or unsaturated fused ring system involving a non-aromatic bicyclic system. Such a system may contain an independent or conjugated unsaturated state, but its core structure does not contain an aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring (but an aromatic may serve as a substituent thereon).
  • Each of the fused bicyclic rings is either a carbocyclic ring or a heteroalicyclic ring, and such examples include, but are not limited to, hexahydrofuro[3,2-b]furan, 2,3,3a,4, 7,6-hexahydro-1H-indole, 7-azabicyclo[2.3.0]heptane, fused bicyclo[3.3.0]octane, fused bicyclo[3.1.0]hexane, l, 2, 3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthalene, these are all contained within the fused bicyclic system.
  • fused heterobicyclic means a saturated or unsaturated fused ring system involving a non-aromatic bicyclic system. Such a system may contain an independent or conjugated unsaturated state, but its core structure does not contain an aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring (but an aromatic may serve as a substituent thereon).
  • At least one ring system comprises one or more heteroatoms, wherein each ring system comprises a 3-7 membered ring, ie 1-3 heteroatoms containing 1-6 carbon atoms and being N, O, P, S, Wherein S or P is optionally substituted with one or more oxygen atoms to give a group like SO, SO 2 , PO, PO 2 , such examples include, but are not limited to, hexahydrofuran [3,2- b] furan, 7-azabicyclo[2.3.0]heptane, and the like.
  • fused bicyclic aliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more fused bicyclic groups, wherein the aliphatic group and the fused bicyclic group have the meanings as described herein, such that Examples include, but are not limited to, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-octahydronaphthylethyl, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthalene Methyl, l, 2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthylidene, fused bicyclo[3.3.0]octylmethyl, fused bicyclo[3.1.0] Alkyl ethyl group and the like.
  • fused heterobicyclic aliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more fused heterobicyclic groups, wherein the aliphatic group and the fused heterobicyclic group have a group according to the invention Meaning, such examples include, but are not limited to, hexahydrofuro[3,2-b]furan-2-ylethyl, hexahydrofuro[3,2-b]furan-2-ylmethyl, 7 -azabicyclo[2.3.0]heptan-2-ylmethyl, 7-azabicyclo[2.3.0]heptan-2-ylethyl, 7-azabicyclo[2.3.0]heptane- 4-ylmethyl group and the like.
  • fused bicyclic oxy includes an optionally substituted fused bicyclic group, as defined herein, attached to an oxygen atom, and attached to the remainder of the molecule by an oxygen atom, examples of which include, but are not Limited to 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthyloxy, fused bicyclo[3.3.0]octane-2-oxy, fused bicyclo[3.1.0]hexane -2-oxyl and the like.
  • fused heterobicyclooxy includes an optionally substituted fused heterobicyclic group, as defined herein, attached to an oxygen atom, and attached to the remainder of the molecule by an oxygen atom, such examples include, but It is not limited to hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-yloxy, 7-azabicyclo[2.3.0]heptan-2-yloxy, 7-azabicyclo[2.3. 0] heptane-4-yloxy and the like.
  • fused bicyclic amino means that the amino group is substituted by one or two fused bicyclic groups, wherein the fused bicyclic group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, l, 2 , 3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthylamino, bis(1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthyl)amino, fused bicyclo[3.3. 0] octylamino group, fused bicyclo[3.1.0]hexaneamino group and the like.
  • fused heterobicyclic amino means that the amino group is substituted by one or two fused heterobicyclic groups, wherein the fused heterobicyclic group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, Hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-ylamino, 7-azabicyclo[2.3.0]heptan-2-ylamino, 7-azabicyclo[2.3.0]heptane-4 - Amino and the like.
  • fused bicycloalkylamino means that the alkylamino group is substituted by one or more fused bicyclic groups, wherein the fused bicyclic group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, l , 2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthylmethylamino, bis(1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthyl)methylamino, fused Bicyclo[3.3.0]octylmethylamino, fused bicyclo[3.1.0]hexanemethylamino and the like.
  • fused heterobicycloalkylamino means that the alkylamino group is substituted by one or more fused heterobicyclic groups, wherein the fused heterobicyclic group has the meaning as described herein, such examples include, but Not limited to hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-ylmethylamino, 7-azabicyclo[2.3.0]heptan-2-ylmethylamino, 7-azabicyclo[2.3.0 Heptane-4-ylmethylamino and the like.
  • fused bicycloalkoxy denotes an alkoxy group substituted by one or more fused bicyclic groups, wherein alkoxy and fused bicyclic groups have the meanings as described herein, such examples include , but not limited to 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthylmethoxy, l,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthyl Oxy, fused bicyclo[3.3.0]octaneethoxy, fused bicyclo[3.1.0]hexane-propoxy, and the like.
  • fused heterobicycloalkoxy means that the alkoxy group is substituted by one or more fused heterobicyclic groups, wherein the alkoxy group and the fused heterobicyclic group have the meanings as described herein, such that Examples include, but are not limited to, hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-ylpropoxy, 7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-ylethoxy, 7 -azabicyclo[2.3.0]heptan-4-ylpropoxy, hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-ylethoxy, 7-azabicyclo[2.3.0] Heptan-2-ylpropoxy, 7-azabicyclo[2.3.0]heptan-4-ylethoxy and the like.
  • fused bicyclic oxyalkoxy means that the alkoxy group is substituted by one or more fused bicyclic oxy groups, wherein the alkoxy group and the fused bicyclic oxy group have a Meaning, such examples include, but are not limited to, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-octahydronaphthyloxymethoxy, l, 2, 3, 4, 4a, 5, 8 , 8a-octahydronaphthyloxyethoxy, fused bicyclo[3.3.0]octane-2-oxyethoxy, fused bicyclo[3.1.0]hexane-2-oxypropoxy Wait.
  • fused heterobicyclic oxyalkoxy denotes that alkoxy is substituted by one or more fused heterobicyclooxy groups, wherein alkoxy and fused heterobicyclooxy have the invention
  • fused heterobicyclooxy include, but are not limited to, hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-yloxypropoxy, 7-azabicyclo[2.2.1]heptane- 2-yloxyethoxy, 7-azabicyclo[2.3.0]heptane-4-yloxypropoxy, hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-yloxy Ethoxy, 7-azabicyclo[2.3.0]heptan-2-yloxypropoxy, 7-azabicyclo[2.3.0]heptan-4-yloxyethoxy, and the like.
  • fused bicyclic aminoalkoxy means that the alkoxy group is substituted by one or more fused bicyclic amino groups, wherein the alkoxy group and the fused bicyclic amino group have the meanings as described herein, such an example Including, but not limited to, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthylaminoethoxy, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthalene Aminoaminopropoxy, bis(1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydronaphthyl)aminopropoxy, fused bicyclo[3.3.0]octane-2-aminoethoxy Base, fused bicyclo[3.1.0]hexane-2-aminopropoxy and the like.
  • fused heterobicyclic aminoalkoxy means that the alkoxy group is substituted by one or more fused heterobicyclic amino groups, wherein the alkoxy group and the fused heterobicyclic amino group have the meanings as described herein.
  • Such examples include, but are not limited to, 7-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-ylaminoethoxy, 7-azabicyclo[2.3.0]heptan-4-ylaminopropoxy , hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-ylaminoethoxy, hexahydro-furo[3,2-b]furan-2-ylaminopropoxy, hexahydro-furan [3,2-b]furan-2-ylaminomethoxy and the like.
  • spirocyclyl means that one ring originates from a particular cyclic carbon on the other ring.
  • a saturated bridged ring system (rings B and B') is referred to as a "fused bicyclic ring", whereas ring A and ring B share a carbon atom in two saturated ring systems, Known as the "spiral ring.”
  • Each ring in the spiral ring is either a carbon ring or a heteroalicyclic ring.
  • Such examples include, but are not limited to, 2,7-diazaspiro[4.4]decane-2-yl, 7-oxo-2-azaspiro[4.5]decane-2-yl, 4-aza Spiro[2.4]heptane-5-yl, 4-oxaspiro[2.4]heptane-5-yl, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-yl, spiro[2.4]heptanyl, snail [4.4] Mercaptoalkyl, 7-hydroxy-5-azaspiro[2.4]heptane-5-yl and the like.
  • spirobicyclo means that one ring originates from a particular cyclic carbon on the other ring.
  • a saturated bridged ring system (rings B and B') is referred to as a "fused bicyclic ring", whereas ring A and ring B share a carbon atom in two saturated ring systems, Known as the "spiral ring.”
  • at least one ring system comprises one or more heteroatoms, wherein each ring system comprises a 3-7 membered ring, ie 1-3 heteroatoms containing 1-6 carbon atoms and being N, O, P, S, Wherein S or P is optionally substituted with one or more oxygen atoms to give a group like SO, SO 2 , PO, PO 2 , such examples include, but are not limited to, 4-azaspiro[2.4] Heptane-5-yl, 4-oxaspiro[2.4]heptane-5-yl, 5-azaspiro[2.4]heptane-5
  • spirobicycloaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more spirobicyclo groups, wherein the aliphatic group and the spirobicyclo group have the meanings as described herein, such examples include , but not limited to spiro [2.4] heptylmethyl, spiro [2.4] heptylethyl, spiro[2.4] heptylpropyl, spiro[4.4]nonanylmethyl, spiro 4.4]decane Ethylethyl, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-ylmethyl, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-ylethyl, 4-oxaspiro[2.4]heptane-5 -ethylethyl, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-ylpropyl, 7-hydroxy-5-azaspiro[2.4]heptane-5-ylpropyl and the
  • spirobicycloaliphatic means that the aliphatic group is substituted by one or more spirobicyclo groups, wherein the aliphatic group and the spirobicyclo group have the meaning as described herein, such that Examples include, but are not limited to, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-ylmethyl, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-ylethyl, 4-oxaspiro[2.4] Heptane-5-ylethyl, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-ylpropyl, 7-hydroxy-5-azaspiro[2.4]heptane-5-ylpropyl and the like.
  • spirobicyclooxy includes an optionally substituted spirobicyclo group, as defined herein, attached to an oxygen atom, and attached to the remainder of the molecule by an oxygen atom, examples of which include, but are not limited to, spiro [2.4] heptane-2-oxy, spiro[2.4]heptane-3-oxy, spiro[2.4]heptane-4-oxy, spiro[4.4]decane-2-oxy, spiro[4.4 ] decane-4-oxy, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-oxy and the like.
  • spirobicyclooxy includes an optionally substituted spirobicyclo group, as defined herein, attached to an oxygen atom, and attached to the remainder of the molecule by an oxygen atom, examples of which include, but are not Limited to 4-azaspiro[2.4]heptane-5-yloxy, 4-oxaspiro[2.4]heptane-5-yloxy, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-yloxy Base.
  • spirobicyclic amino means that the amino group is substituted by one or two spirobicyclic groups, wherein the spirobicyclo group has the meaning as described herein, and such examples include, but are not limited to, spiro[2.4] Heptane-2-amino, spiro[2.4]heptane-3-amino, spiro[2.4]heptane-4-amino, spiro[4.4]decane-2-amino, spiro[4.4]decane-4-amino 4-Azaspiro[2.4]heptane-5-amino and the like.
  • spirobicycloamino means that the amino group is substituted by one or two spirobicyclo groups, wherein the spirobicyclo group has the meaning as described herein, such examples include, but are not limited to, 4 -azaspiro[2.4]heptane-5-ylamino, 4-azaspiro[2.4]heptan-2-ylamino, 4-oxaspiro[2.4]heptane-5-ylamino, 5-nitrogen Heterospiro[2.4]heptane-5-ylamino and the like.
  • spirobicycloalkoxy denotes that the alkoxy group is substituted by one or more spirobicyclo groups, wherein the spirobicyclo and alkoxy groups have the meanings as described herein, such examples include But not limited to spiro[2.4]heptane-2-methoxy, spiro[2.4]heptane-3-ethoxy, spiro[2.4]heptane-4-ethoxy, spiro[4.4]decane- 2-methoxy, spiro[4.4]decane-4-propoxy, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-methoxy and the like.
  • spirobicycloalkoxy denotes that the alkoxy group is substituted by one or more spirobicyclo groups, wherein the spirobicyclo and alkoxy groups have the meanings as described herein, such Examples include, but are not limited to, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-ylmethoxy, 4-azaspiro[2.4]heptan-2-ylethoxy, 4-oxaspiro[2.4 Heptane-5-ylethoxy, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-ylpropoxy and the like.
  • spirobicycloalkylamino means that the alkylamino group is substituted by one or more spirobicyclic groups, wherein the spirobicyclo and alkano groups have the meanings as described herein, such examples include, but are not Limited to spiro [2.4] heptane-2-methylamino, spiro[2.4]heptane-3-ethylamino, spiro[2.4]heptane-4-ethylamino, spiro[4.4]decane-2-methylamino, snail [4.4] decane-4-propylamino, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-methylamino and the like.
  • spirobicycloalkylamino alkylamino group is substituted by one or more spirobicyclo groups, wherein spirobicyclo and alkylamino groups have the meanings as described herein, such examples include, but It is not limited to 4-azaspiro[2.4]heptane-5-ylmethylamino, 4-azaspiro[2.4]heptan-2-ylethylamino, 4-oxaspiro[2.4]heptane-5- Ethylethylamino, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-ylpropylamino and the like.
  • spirobicyclooxyalkoxy denotes that alkoxy is substituted by one or more spirobicyclooxy groups, wherein the spirobicyclooxy and alkoxy groups have the meanings as described herein Examples of such include, but are not limited to, spiro[2.4]heptane-2-oxyethoxy, spiro[2.4]heptane-3-oxypropoxy, spiro[2.4]heptane-4-oxo Propyloxy, spiro[4.4]decane-2-oxyethoxy, spiro[4.4]decane-4-oxypropoxy, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-oxy Propoxy and the like.
  • spirobicyclooxyalkoxy denotes that alkoxy is substituted by one or more spirobicyclooxy groups, wherein the spirobicyclooxy and alkoxy groups have the same as in the present invention Meaning of the description, such examples include, but are not limited to, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-yloxyethoxy, 4-oxaspiro[2.4]heptane-5-yloxy B Oxy, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-yloxyethoxy, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-yloxypropoxy, 4-oxaspiro[2.4 Heptane-5-yloxypropoxy, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-yloxypropoxy and the like.
  • spirobicycloaminoalkoxy denotes that alkoxy is substituted by one or more spirobicyclic amino groups, wherein alkoxy and spirobicycloamino have the meanings as described herein, such examples include, but Not limited to spiro[2.4]heptane-2-aminoethoxy, spiro[2.4]heptane-3-aminopropoxy, spiro[2.4]heptane-4-aminoethoxy, spiro[4.4] ⁇ Alkyl-2-aminoethoxy, spiro[4.4]decane-4-aminopropoxy, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-aminopropoxy and the like.
  • spirobicycloaminoalkoxy denotes an alkoxy group substituted by one or more spirobicycloamino groups, wherein alkoxy and spirobicycloamino have the meanings as described herein, such an example Including, but not limited to, 4-azaspiro[2.4]heptane-5-ylaminoethoxy, 4-azaspiro[2.4]heptan-2-ylaminodioxy, 4-oxaspiro[ 2.4] Heptane-5-ylaminoethoxy, 5-azaspiro[2.4]heptane-5-ylaminopropoxy and the like.
  • the structural formulae described herein include all isomeric forms (eg, enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational)): for example, containing asymmetric centers R, S configuration, (Z), (E) isomer of double bond, and conformational isomer of (Z), (E).
  • isomeric forms eg, enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational): for example, containing asymmetric centers R, S configuration, (Z), (E) isomer of double bond, and conformational isomer of (Z), (E).
  • individual stereochemical isomers of the compounds of the invention, or enantiomers, diastereomers thereof, or mixtures of geometric isomers (or conformational isomers) are within the scope of the invention.
  • prodrug refers to a compound that is converted in vivo to a compound of formula I or formula II. Such transformation is affected by the hydrolysis of the prodrug in the blood or by enzymatic conversion to the parent structure in the blood or tissue.
  • the prodrug-like compound of the present invention may be an ester.
  • the ester may be used as a prodrug such as a phenyl ester, an aliphatic (C1-C24) ester, an acyloxymethyl ester, a carbonate, Carbamates and amino acid esters.
  • a compound of the invention comprises a hydroxyl group, i.e., it can be acylated to give a compound in the form of a prodrug.
  • Other prodrug forms include phosphates, such as those obtained by phosphorylation of a hydroxy group on the parent.
  • Metal product refers to a product obtained by metabolism of a specific compound or a salt thereof in vivo. Metabolites of a compound can be identified by techniques well known in the art, and the activity can be characterized by experimental methods as described herein. Such a product may be obtained by administering a compound by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic cleavage and the like. Accordingly, the invention includes metabolites of a compound, including metabolites produced by intimate contact of a compound of the invention with a mammal for a period of time.
  • the compounds of the invention may contain asymmetric centers or chiral centers and therefore exist as different stereoisomers. All stereoisomeric forms of the compounds of the invention, including but not limited to, diastereomers, enantiomers, atropisomers, and mixtures thereof, such as racemic mixtures, constitute the present invention. portion. Many organic compounds exist in optically active forms, that is, they have the ability to rotate planes of plane polarized light. In describing optically active compounds, the prefix D, L or R, S is used to indicate the absolute configuration of the molecular chiral center.
  • the prefix D, L or (+), (-) is used to designate the sign of the compound's plane polarized light rotation, (-) or L means that the compound is left-handed, and the prefix (+) or D means that the compound is right-handed.
  • the chemical structures of these stereoisomers are the same, but their stereostructures are different.
  • a particular stereoisomer can be an enantiomer, and a mixture of isomers is often referred to as a mixture of enantiomers.
  • the 50:50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may result in no stereoselectivity or stereospecificity during the chemical reaction.
  • the terms “racemic mixture” and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomers that lack optical activity.
  • tautomer or "tautomeric form” means that the isomers of the structure of different energies can be converted into each other by a low energy barrier.
  • proton tautomers i.e., proton-shifted tautomers
  • the valence (valence) tautomer includes the interconversion of recombination bond electrons.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” as used in the present invention means an organic salt and an inorganic salt of the compound of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art, as described in the literature: SMBerge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977.
  • Salts formed by pharmaceutically acceptable non-toxic acids include, but are not limited to, mineral acid salts formed by reaction with amino groups, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, perchlorate, And organic acid salts such as acetates, oxalates, maleates, tartrates, citrates, succinates, malonates, or by other methods described in the literature, such as ion exchange These salts are obtained.
  • salts include: adipate, alginate, ascorbate, aspartate, besylate, benzoate, disulfate, borate, butyrate, camphor Acid salt, camphor sulfonate, cyclopentyl propionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerol Phosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate , malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectate, persulphate, 3-phenylpropionate
  • Salts obtained by appropriate bases include the alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C1-C4 alkyl) 4 salts.
  • the present invention also contemplates quaternary ammonium salts formed from any of the compounds comprising a group of N. Water soluble or oil soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salts further include suitable, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-ion ions, such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, C1- C8 sulfonate and aromatic sulfonate.
  • suitable, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-ion ions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, C1- C8 sulfonate and aromatic sulfonate.
  • Salts of some of the compounds of the present invention can be illustrated by the salts of the specific compounds listed below, but are not intended to limit the invention:
  • Solvent-forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, aminoethanol.
  • hydrate means that the solvent molecule is an association formed by water.
  • the present invention comprises the use of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical product for treating various diseases caused by inflammation, disorders of the immune system, and the like, including those described in the present invention.
  • the present invention comprises a pharmaceutical composition comprising an effective treatment for the combination of a compound represented by Formulas I, II with at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle the amount.
  • the present invention also encompasses a method of treating or alleviating or sensitizing a patient to various diseases caused by inflammation, disorders of the immune system, etc., which comprises treating a patient with a therapeutically effective amount of a compound represented by Formulas I and II.
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable includes that the substance or composition must be chemically or toxicologically relevant to the other components of the formulation and to the mammal being treated.
  • Salts of the compounds of the invention also include the intermediates used to prepare or purify the compounds of formula I, II or the isolated enantiomers of the compounds of formula I, II, but are not necessarily pharmaceutically acceptable salt.
  • the desired salt can be prepared by any suitable method provided in the literature, for example, using a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or the like.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or the like.
  • organic acids such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid and salicylic acid; pyranoic acid such as glucuronic acid and galactose Aldehydic acid; alpha-hydroxy acids such as citric acid and tartaric acid; amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; aromatic acids such as benzoic acid and cinnamic acid; sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and many more.
  • the desired salt can be prepared by a suitable method, for example, using an inorganic base or an organic base such as ammonia (primary ammonia, secondary ammonia, tertiary ammonia), alkali metal hydroxide or alkaline earth. Metal hydroxide, and so on.
  • Suitable salts include, but are not limited to, organic salts derived from amino acids such as glycine and arginine, ammonia such as primary, secondary and tertiary ammonia, and cyclic ammonia such as piperidine, morpholine and piperazine Etc., and inorganic salts are obtained from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of Formula I, II, a compound listed herein, or a compound of the Examples, and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or Shape agent.
  • the amount of the compound in the composition of the present invention is effective to detectably reduce or alleviate various diseases caused by inflammation, disorders of the immune system, and the like.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable prodrugs, salts, esters, ester salts, or any other agent which can be administered, directly or indirectly, depending on the needs of the patient.
  • compositions of the present invention further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or excipient, as used herein, including any solvent, diluent, or other Liquid excipients, dispersing or suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickeners, emulsifiers, preservatives, solid binders or lubricants, etc., are suitable for the particular target dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier including any solvent, diluent, or other Liquid excipients, dispersing or suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickeners, emulsifiers, preservatives, solid binders or lubricants, etc.
  • Substances which may be used as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, ion exchangers, aluminum, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffer substances such as phosphate, glycine, sorbic acid, sorbus Potassium acid, a partial glyceride mixture of saturated vegetable fatty acids, water, salt or electrolyte, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, colloidal silicon, magnesium trisilicate, polyethylene Pyrrolidone, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene-blocking polymer, lanolin, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as carboxymethyl Cellulose sodium, ethyl cellulose and cellulose acetate; gum powder; malt; gelatin; talcum powder; excipients such as cocoa
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally, by injection, by inhalation, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally or via an implantable kit. medicine. It may be a capsule, tablet, pill, powder, granule and aqueous suspension or solution. Oral administration can be carried out in the form of tablets, pills, capsules, dispersible powders, granules or suspensions, syrups, and elixirs, or by external administration: ointments, gels, medicated tapes, etc., or Parenteral administration is carried out as a sterile injectable solution or suspension. The compounds of the invention may also be administered parenterally or intraperitoneally.
  • Solutions or suspensions of these active compounds may also be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquids, polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. These preparations contain preservatives to prevent microbial growth under normal conditions of storage and use.
  • the pharmaceutical forms suitable for injection include: sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders (for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions). In all cases, these forms must be sterile and must be fluid to facilitate the discharge of fluid from the syringe. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be protected against the contaminating effects of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, an alcohol such as glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol, suitable mixtures thereof, and vegetable oils.
  • the compounds can be administered in a topical manner without being administered systemically.
  • the compound is usually injected directly into the organ in the form of a diluted formulation or a sustained release formulation.
  • pharmaceutical compositions containing a compound of the invention can be used in targeted drug delivery systems, e.g., in liposomes coated with organ-specific antibodies. The liposomes will target the organ and be selectively taken up by the organ.
  • compositions containing a compound of the invention may be provided in the form of a rapid release formulation, a time release formulation or a ready release formulation.
  • the compounds of the invention may be in the form of an aerosol, aerosol or powder.
  • the pharmaceutical compositions of the compounds of the invention may conveniently be delivered in the form of an aerosol spray which may be contained in a pressure vessel or nebulizer using a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane or trichlorofluoride. Methane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas.
  • a pressurized aerosol the dosage unit can be determined by a valve to deliver a metered amount.
  • gelatin for use in an inhaler or insufflator can be prepared to contain a powder mix of the compound with a suitable powder base such as lactose or starch.
  • the compounds of the invention may also be prepared in rectal compositions such as enemas, rectal gels, rectal foams, rectal aerosols, suppositories, gel suppository or retention enema containing conventional suppositories.
  • Substrates such as cocoa butter or other glycerides and synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, PEG, and the like.
  • a low melting wax such as, but not limited to, a fatty acid glyceride, optionally mixed with cocoa butter, is first melted.
  • the compounds of the invention may be combined with other drugs having immunomodulatory functions as well as anti-inflammatory and anti-fibrotic agents.
  • drugs having immunomodulatory functions as well as anti-inflammatory and anti-fibrotic agents.
  • the pharmaceutical compositions may be prepared in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers including excipients and adjuvants which may aid in the processing of the active compound into a pharmaceutically acceptable formulation.
  • the route of administration chosen determines the appropriate dosage form. Any of the well-known techniques, carriers and excipients can be suitably employed in accordance with the understanding in the prior art.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be produced according to a conventional method, for example, by a conventional mixing, dissolving, granulating, tableting, grinding, emulsifying, encapsulating, encapsulating or pressing process.
  • the pharmaceutical compositions will contain, as active ingredient, at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient and the compound of the invention in the form of the free acid, the free base or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the pharmaceutical compositions may also include other medical or pharmaceutically active agents, carriers, adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, dissolution promoters, salts for regulating osmotic pressure or buffers.
  • the pharmaceutical compositions may also contain other therapeutically valuable substances.
  • a method of preparing a composition comprising a compound described herein comprises preparing the compound together with one or more inert pharmaceutically acceptable excipients or carriers in solid, semi-solid or liquid form.
  • Solid compositions include, but are not limited to, powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets, and suppositories.
  • Liquid compositions include solutions in which the compound is dissolved, emulsions containing the compound, solutions containing liposomes, micelles or nanoparticles comprising the compounds disclosed herein.
  • Semi-solid compositions include, but are not limited to, gels, suspensions, and creams.
  • compositions may be in the form of a liquid solution or suspension, in a solid form or in an emulsion form suitable for dissolution or suspension in a liquid prior to use.
  • compositions may also contain minor amounts of non-toxic adjuvants such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents and the like.
  • the compounds of the present invention are preferably prepared in dosage unit form in a formulation to reduce the uniformity of administration and dosage.
  • dosage unit type refers to the physically discrete unit of the drug required for the patient to receive appropriate treatment.
  • the total daily usage of the compounds or compositions of the present invention will be determined by the attending physician based on a reliable medical field judgment.
  • the particular effective dosage level will depend on a number of factors for any particular patient or organism, including the severity of the condition and condition being treated, the activity of the particular compound, the particular composition employed, the patient's age, weight, health, sex And dietary habits, time of administration, route of administration and rate of excretion of the particular compound employed, duration of treatment, administration of the drug in combination or in combination with a compound having a specific effect, and other factors well known in the pharmaceutical arts.
  • the compounds of the invention may be modified by the addition of suitable functional groups to enhance selective biological properties. Such modifications are known in the art and include permeation into biological cavities (e.g., blood, lymphatic system, central nervous system), improving oral efficacy, increasing solubility so that administration can be by injection, altering metabolism, and modifying excretion. .
  • suitable functional groups to enhance selective biological properties. Such modifications are known in the art and include permeation into biological cavities (e.g., blood, lymphatic system, central nervous system), improving oral efficacy, increasing solubility so that administration can be by injection, altering metabolism, and modifying excretion. .
  • Step 2) 4-chloroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Ethyl 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-1H-pyrrol-2-yl)-4-chloroquinoline-3-carboxylate (600 mg) was dissolved in an appropriate amount of acetic acid, ethanol, and then warmed to 70 ° C. 16 hours. The acetic acid and ethanol were distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, and the mixture was diluted with a saturated aqueous solution of potassium carbonate and ethyl acetate (100 mL ⁇ 2). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was chromatographed to give a pale yellow solid (yield: 58%).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 are as defined above for R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 in any of the above aspects of the invention.
  • reaction product was stirred and mixed with anhydrous piperazine (28 mg) and DMF (55 mL), and reacted at 140 ° C for 2 h.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in 30 mL of water, boiled for a few minutes, cooled, suction filtered, washed with water, vacuum Dry to constant weight to give a yellow solid (78% yield).
  • reaction product was stirred and mixed with anhydrous piperazine (28 mg) and DMF (55 mL), and reacted at 140 ° C for 2 h.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in 30 mL of water, boiled for a few minutes, cooled, suction filtered, washed with water, vacuum Drying to constant weight gave 18.7 mg (78% yield).
  • reaction product was stirred and mixed with anhydrous piperazine (28 mg) and DMF (55 mL), and reacted at 140 ° C for 2 h.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was suspended in 30 mL of water, boiled for a few minutes, cooled, suction filtered, washed with water, vacuum Dry to constant weight to give a yellow solid (68% yield).
  • the reaction mixture was poured into ice water, and the pH was adjusted to neutral with dilute aqueous hydrochloric acid, ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), and the organic phase was combined. Filtration and concentration of the organic phase.
  • the reaction mixture was poured into ice water, and the pH was adjusted to neutral with dilute aqueous hydrochloric acid, ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), and the organic phase was combined. Filtration and concentration of the organic phase.
  • the reaction mixture was poured into ice water, and the pH was adjusted to neutral with dilute aqueous hydrochloric acid, ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), and the organic phase was combined. Filtration and concentration of the organic phase.
  • the reaction mixture was poured into ice water, and the pH was adjusted to neutral with dilute aqueous hydrochloric acid, ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), and the organic phase was combined. Filtration and concentration of the organic phase.
  • the reaction mixture was poured into ice water, and the pH was adjusted to neutral with dilute aqueous hydrochloric acid, ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), and the organic phase was combined. Filtration and concentration of the organic phase.
  • the reaction mixture was poured into ice water, and the pH was adjusted to neutral with dilute aqueous hydrochloric acid, ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), and the organic phase was combined. Filtration and concentration of the organic phase.

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Abstract

本发明提供了一类哌尼诺安衍生物，或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及包含该化合物的药物组合物。本发明还提供了这类化合物及其药物组合物作为药物，尤其是作为具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物的用途。

Description

一种哌尼诺安衍生物及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物领域,并具体涉及一种哌尼诺安(panicinotam)衍生物及其药物组合物以及其作为药物尤其是作为具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物的用途。
背景技术
免疫调节是指免疫系统中的免疫细胞和免疫分子之间,以及与其它系统如神经内分泌系统之间的相互作用,使得免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。免疫调节可比喻为机体的交响乐队,配合好-识别和清除抗原,对自身成分产生免疫耐受,维持内环境的稳定。配合差-病原微生物感染、肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反应。免疫调节是依靠免疫系统(Immune system)来实现的。
编码炎性分子的基因是NF-κB反应性基因,对这些炎性分子转录的调控是NF-κB最主要的功能,也是研究最早而广泛的内容。许多因素可激活核转录因子NF-κB,使其从细胞质转位于细胞核,从而引起一系列炎症反应。因此抑制NF-κB的过度活化很可能成为治疗炎症较好的方法。目前已发现多种因素可以诱导NF-κB的活化,包括肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-β、脂多糖(LPS)、氧化剂、放射线、紫外线、病毒及其代谢产物等。抗原受体交联、钙离子载体、蛋白激酶PKC、抗原、植物凝集素PHA、刀豆素CON A等与细胞分裂、增殖有关的因素也可促进NF-κB的活化。
炎症是机体对感染的一种防御反应,正常生理条件下,炎症对机体是有益的。在病理条件下,炎症也会引起一系列病理变化,会对机体造成损伤,如关节炎、败血症、组织器官纤维化和动脉粥样硬化等。当机体受到损伤时,巨噬细胞作为第一道免疫防线,会释放出一系列细胞炎症因子,包括肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)、白细胞介素(Interleukin,IL)、前列腺素2(Prostaglandin E2,PGE2)以及一氧化氮(Nitricoxide,NO)等,这些炎症因子对机体的修复过程具有重要影响。炎症导致器官实质细胞发生坏死,组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程,轻者成为纤维化,重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。
器官组织纤维化轻者称为纤维化,重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝等器官,组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统,它是由于多种原因(如炎症、免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等)引起实质细胞损伤,然后导致实质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子,这些因子激活静息状态的细胞外基质(Extracellular martri,ECM)产生细胞,使之转化为肌成纤维细胞；肌 成纤维细胞增殖,并分泌细胞因子,通过旁分泌方式再作用于巨噬细胞。肌成纤维细胞可合成大量胶原等ECM成分,同时ECM降解减少,从而造成器官或组织纤维化。
由于各器官或组织功能、形态的不同,以及各器官或组织主要组成细胞的不同,使得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性；以ECM主要产生细胞为例,肝脏中是肝星状细胞,肾小球中为肾小球系膜细胞,肾间质中为肾间质成纤维细胞,肺脏中为肺成纤维细胞,心脏中为心成纤维细胞,腹膜中为腹膜间皮细胞。因此,在不同器官或组织纤维化的发病机制和治疗靶点上也存在一定的差异。
中国专利CN 101643468公开如下哌尼诺酸(penicinoline)所示的化合物作为杀虫剂。
Figure PCTCN2018080287-appb-000001
中国专利CN 101691368公开了如下哌尼诺安(penicinotam)作为杀虫剂；
Figure PCTCN2018080287-appb-000002
现有技术中,公开的化合物虽与本发明化合物有一定的相似之处,但本发明通式所示的化合物与现有技术是有显著区别的,且均具有很好的免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化活性。
发明内容
一种式I,II结构的哌尼诺安衍生物,其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物,其特征在于式I,II化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2018080287-appb-000003
式I中当R 1,R 2,R 3,R 4,R 6,R 7,R 8为H时,R 5不能为H和CH 3；“---”为单键或不存在；R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R 7,R 8的定义如下所示：
各R 1,R 2,R 3,R 4可以相同或不同,各自独立的为氢,氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基, 卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(＝O)-,稠合双环基-C(＝O)O-,稠合杂双环基-C(＝O)-,稠合杂双环基-C(＝O)O-,稠合双环基氨基-C(＝O)-,稠合杂双环基氨基-C(＝O)-,稠合双环基-C(＝O)N(R 9)-,稠合杂双环基-C(＝O)N(R 9)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(＝O)-,螺双环基-C(＝O)O-,螺杂双环基-C(＝O)-,螺杂双环基-C(＝O)O-,螺双环基氨基-C(＝O)-,螺杂双环基氨基-C(＝O)-,螺双环基-C(＝O)N(R 9)-,螺杂双环基-C(＝O)N(R 9)-,R 10R 9N-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,-N(R 9)C(＝O)NR 9R 10,-N(R 9)C(＝O)OR 10,-N(R 9)C(＝O)-R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) tN(R 10)-,R 10R 9N-烷基,R 9S(＝O) t-烷基,R 10R 9N-C(＝O)-烷基,R 10R 9N-烷氧基,R 9S(＝O) t-烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-烷氧基,芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-N(R 9)C(＝O)N(R 9)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代。
R 5可以相同或不同,各自独立的为氢,烷基,卤代烷基,烷基酰基,羟基烷酰基,卤代烷酰基,环烷基,环烷基酰基,烯基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷酰基,芳基,芳酰基,杂芳基,杂芳酰基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基酰基,杂环基烷酰基,叠氮基烷基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基-C(＝O)-,稠合杂双环基-C(＝O)-,稠合双环基氨基-C(＝O)-,稠合杂双环基氨基-C(＝O)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基 -C(＝O)-,螺杂双环基-C(＝O)-,螺双环基氨基-C(＝O)-,螺杂双环基氨基-C(＝O)-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) tN(R 10)-,R 10R 9N-烷基,R 9S(＝O) t-烷基,R 9R 10N-C(＝O)-烷基,R 10R 9N-烷氧基,R 9S(＝O) t-烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-烷氧基,芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代。
各R 6,R 7,R 8可以相同或不同,各自独立的为氢,氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(＝O)-,稠合双环基-C(＝O)O-,稠合杂双环基-C(＝O)-,稠合杂双环基-C(＝O)O-,稠合双环基氨基-C(＝O)-,稠合杂双环基氨基-C(＝O)-,稠合双环基-C(＝O)N(R 9)-,稠合杂双环基-C(＝O)N(R 9)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(＝O)-,螺双环基-C(＝O)O-,螺杂双环基-C(＝O)-,螺杂双环基-C(＝O)O-,螺双环基氨基-C(＝O)-,螺杂双环基氨基-C(＝O)-,螺双环基-C(＝O)N(R 9)-,螺杂双环基-C(＝O)N(R 9)-,R 10R 9N-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,-N(R 9)C(＝O)NR 9R 10,-N(R 9)C(＝O)OR 10,-N(R 9)C(＝O)-R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) tN(R 10)-,R 10R 9N-烷基,R 9S(＝O) t-烷基,R 10R 9N-C(＝O)-烷基,R 10R 9N-烷氧基,R 9S(＝O) t-烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-烷氧基,芳基 -(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-N(R 9)C(＝O)N(R 9)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代。
R 11可以相同或不同,各自独立地为氢,R 10R 9NC(＝O)-,R 10OC(＝O)-,R 10C(＝O)-,R 10R 9NS(＝O)-,R 10OS(＝O)-,R 10S(＝O)-,R 10R 9NS(＝O) 2-,R 10OS(＝O) 2-,R 10S(＝O) 2-,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基。
各R 10和R 9独立地为氢,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或环烷基；当R 10和R 9连在同一个氮原子上时,R 10,R 9和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环,稠合双环或螺双环；上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子。
上述R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R 7,R 8,R 9,R 10,R 11基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基(如甲基、乙基、丙基),烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基),烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。
在一些实施方案中,本发明所述化合物各R 1,R 2,R 3,R 4可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,C6-C10芳基,C6-C10芳氧基,C6-C10芳酰基,C6-C10芳氨基,C6-C10芳基C1-C6 烷氧基,C6-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷氧基,C4-C12杂环基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,R 10R 9N-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,-N(R 9)C(＝O)NR 9R 10,-N(R 9)C(＝O)OR 10,-N(R 9)C(＝O)-R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-NR 10-,R 10R 9N-C1-C6烷基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷基,R 10R 9N-C1-C6烷氧基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C10环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-N(R 9)C(＝O)N(R 9)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C1环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代。
R 5为H,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷基酰基,C1-C20羟基烷酰基,C1-C20卤代烷酰基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8烯基烷酰基,C2-C8炔基,C2-C8炔基烷酰基,C6-C10芳基,C6-C10芳酰基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳酰基,C4-C12杂环基烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C5-C12稠合双环基,C5-C12稠合杂双环基,-C(＝O)NR 9R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-NR 10-,R 10R 9N-C1-C6烷基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷基,R 10R 9N-C1-C6烷氧基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C10环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) t-N(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C1环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代。
各R 6,R 7,R 8可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10 环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,C6-C10芳基,C6-C10芳氧基,C6-C10芳酰基,C6-C10芳氨基,C6-C10芳基C1-C6烷氧基,C6-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷氧基,C4-C12杂环基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,R 10R 9N-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,-N(R 9)C(＝O)NR 9R 10,-N(R 9)C(＝O)OR 10,-N(R 9)C(＝O)-R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-NR 10-,R 10R 9N-C1-C6烷基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷基,R 10R 9N-C1-C6烷氧基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C10环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-N(R 9)C(＝O)N(R 9)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C1环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代。
各R 11可以相同或不同,各自独立地为H,D,R 10R 9NC(＝O)-,R 10OC(＝O)-,R 10C(＝O)-,R 10R 9NS(＝O)-,R 10OS(＝O)-,R 10S(＝O)-,R 10R 9NS(＝O) 2-,R 10OS(＝O) 2-,R 10S(＝O) 2-,C1-C3脂肪族,C1-C3卤代脂肪族,C1-C3羟基脂肪族,C1-C3氨基脂肪族,C1-C3烷氧基C1-C3脂肪族,C1-C3烷氨基C1-C3脂肪族,C1-C3烷硫基C1-C3脂肪族,C6-C10芳基C1-C3脂肪族,C5-C9杂芳基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基C1-C3脂肪族,C6-C10芳氧基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基氧基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基氧基C1-C3脂肪族,C6-C10芳氨基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基氨基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基氨基C1-C3脂肪族,C6-C10芳基,C5-C10杂芳基,C4-C10杂环基或C3-C10环烷基。
其中各R 10和R 9独立地为H,D,C1-C3脂肪族,C1-C3卤代脂肪族,C1-C3羟基脂肪族,C1-C3氨基脂肪族,C1-C3烷氧基C1-C3脂肪族,C1-C3烷氨基C1-C3脂肪族,C1-C3烷硫基C1-C3脂肪族,C6-C10芳基C1-C3脂肪族,C5-C9杂芳基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基C1-C3脂肪族,C6-C10芳氧基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基氧基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基氧基C1-C3脂肪族,C6-C10芳氨基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基氨基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基氨基C1-C3脂肪族,C6-C10芳基,C5-C10杂芳基,C4-C10杂环 基或C3-C10环烷基；当R 10和R 9连在同一个氮原子上时,R 10,R 9和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；稠合双环或螺双环；上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S中的1-5个杂原子。
上述R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R 7,R 8,R 9,R 10,R 11基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基(如甲基、乙基、丙基),烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基),烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。
在另外一些实施方案中,本发明所述化合物各R 1,R 2,R 3,R 4可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,C 5H 11,C 6H 13,C 8H 17,三氟甲基,羟基甲基,氨基甲基,甲氧基,乙氧基,叔丁氧基,甲氨基,乙氨基,异丙氨基,3-羟基-丙基,乙酰基,三氟乙酰基,氰基乙酰基,甲基氨基乙酰基,丙酰基,异丙酰基,2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基,2-氯丙酰基,2-溴丙酰基,戊酰基,己酰基,庚酰基,异丁烯酰基,苯基,苯甲酰基,对硝基苯基,对甲基苯甲酰基,间氟苯甲酰基,对氨基苯甲酰基,对甲氧基苯甲酰基,2,4-二甲基苯甲酰基,间叠氮基苯甲酰基,苄基,对氯苄基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,异丁烯基,正戊烯基,异戊烯基,环丙基,环丙酰基,环戊酰基,环己酰基,3-吡啶甲酰基,萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,恶唑基,异恶唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氢呋喃基,四氢吡喃基,嘧啶碱基,嘌呤碱基,-N(CH 3) 2,-C(C＝O)NH-C1-C4烷基,-OC(C＝O)-NH-C1-C4烷基,-OC(O＝O)O-C1-C4烷基,-NHC(＝O)NH-C1-C4烷基,-NHC(＝O)O-C1-C4烷基,-NHC(＝O)-C1-C4烷基,C1-C4烷基-NH-S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2NH-,苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,氟代苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,噻唑基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,吡啶基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,苯基乙基,环己基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O)；p和m各自独立地为0,1,2或3；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代；或上述R 1,R 2,R 3,R 4可任意的被F,Cl,Br,I,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基),C1-C6烷氧基,C1-C6烷氨基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,苯基中的一个或多个取代。
在一些实施方案中,本发明所示化合物中,R 5为H,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基, 叔丁基,C 5H 11,C 6H 13,C 8H 17,三氟甲基,羟基甲基,氨基甲基,3-羟基-丙基,乙酰基,三氟乙酰基,氰基乙酰基,甲基氨基乙酰基,丙酰基,异丙酰基,2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基,2-氯丙酰基,2-溴丙酰基,戊酰基,己酰基,庚酰基,异丁烯酰基,苯基,苯甲酰基,对硝基苯基,对甲基苯甲酰基,间氟苯甲酰基,对氨基苯甲酰基,对甲氧基苯甲酰基,2,4-二甲基苯甲酰基,间叠氮基苯甲酰基,苄基,对氯苄基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,异丁烯基,正戊烯基,异戊烯基,环丙基,环丙酰基,环戊酰基,环己酰基,3-吡啶甲酰基,萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,噁唑基,异恶唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,吡喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氢呋喃基,四氢吡喃基,嘧啶碱基,嘌呤碱基,五碳糖基,六碳糖基,-(C＝O)NH-C1-C4烷基,C1-C4烷基-NH-S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2-,苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,氟代苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,噻唑基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,吡啶基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,苯基乙基,环己基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O)；p和m各自独立地为0,1,2或3；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代；或上述R 5可任意的被D,F,Cl,Br,I,羟基,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基),C1-C6烷氧基,C1-C6烷氨基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,苯基中的一个或多个取代。
在另外一些实施方案中,本发明所述化合物各R 6,R 7,R 8可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,C 5H 11,C 6H 13,C 8H 17,三氟甲基,羟基甲基,氨基甲基,甲氧基,乙氧基,叔丁氧基,甲氨基,乙氨基,异丙氨基,3-羟基-丙基,乙酰基,三氟乙酰基,氰基乙酰基,甲基氨基乙酰基,丙酰基,异丙酰基,2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基,2-氯丙酰基,2-溴丙酰基,戊酰基,己酰基,庚酰基,异丁烯酰基,苯基,苯甲酰基,对硝基苯基,对甲基苯甲酰基,间氟苯甲酰基,对氨基苯甲酰基,对甲氧基苯甲酰基,2,4-二甲基苯甲酰基,间叠氮基苯甲酰基,苄基,对氯苄基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,异丁烯基,正戊烯基,异戊烯基,环丙基,环丙酰基,环戊酰基,环己酰基,3-吡啶甲酰基,萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,恶唑基,异恶唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氢呋喃基,四氢吡喃基,嘧啶碱基,嘌呤碱基,-N(CH 3) 2,-C(C＝O)NH-C1-C4烷基,-OC(C＝O)-NH-C1-C4烷基,-OC(O＝O)O-C1-C4烷基,-NHC(＝O)NH-C1-C4烷基,-NHC(＝O)O-C1-C4烷基,-NHC(＝O)-C1-C4烷基,C1-C4烷基-NH-S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2-, C1-C4烷基S(＝O) 2NH-,苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,氟代苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,噻唑基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,吡啶基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,苯基乙基,环己基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O)；p和m各自独立地为0,1,2或3；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代；或上述R 6,R 7,R 8可任意的被F,Cl,Br,I,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基),C1-C6烷氧基,C1-C6烷氨基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,苯基中的一个或多个取代。
在一些实施方案中,本发明所述化合物具有包含但不局限于以下之一的结构或以下之一结构的互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物,或前药：
Figure PCTCN2018080287-appb-000004
式I中，R 1＝R 2＝R 3＝R 4＝H时,R 5不能为H或甲基；
R 1，R 2，R 3，R 4各自独立的为：
Figure PCTCN2018080287-appb-000005
R 5各自独立的为：
Figure PCTCN2018080287-appb-000006
当R 5为
Figure PCTCN2018080287-appb-000007
时，R n各自独立的为：
Figure PCTCN2018080287-appb-000008
本发明的部分化合物可以用表1-18中列出的具体化合物来说明，但并不仅限于这些化合物。
Figure PCTCN2018080287-appb-000009
R 1＝R 2＝R 3＝R 4＝H，表1
Figure PCTCN2018080287-appb-000010
Figure PCTCN2018080287-appb-000011
R 1＝R 3＝R 4＝H，R 2＝F
表2
Figure PCTCN2018080287-appb-000012
R 1＝R 3＝R 4＝H，R 2＝Cl
表3
Figure PCTCN2018080287-appb-000013
R 1＝R 3＝R 4＝H，R 2＝CN
表4
Figure PCTCN2018080287-appb-000014
R 1＝R 3＝R 4＝H，R 2＝Br
表5
Figure PCTCN2018080287-appb-000015
R 1＝R 3＝R 4＝H，R 2＝CF 3
表6
Figure PCTCN2018080287-appb-000016
R 1＝R 3＝R 4＝H，R 2＝OCF 3
表7
Figure PCTCN2018080287-appb-000017
Figure PCTCN2018080287-appb-000018
R 1＝R 4＝H，
表8
Figure PCTCN2018080287-appb-000019
Figure PCTCN2018080287-appb-000020
R 2＝R 3＝H，
表9
Figure PCTCN2018080287-appb-000021
Figure PCTCN2018080287-appb-000022
R 1＝R 2＝H，表10
Figure PCTCN2018080287-appb-000023
R 1＝R 2＝R 4＝H，R 3＝F
表11
Figure PCTCN2018080287-appb-000024
R 1＝R 2＝R 4＝H，R 3＝Cl
表12
Figure PCTCN2018080287-appb-000025
R 1＝R 2＝R 4＝H，R 3＝CN
表13
Figure PCTCN2018080287-appb-000026
R 1＝R 2＝R 4＝H，R 3＝OH
表14
Figure PCTCN2018080287-appb-000027
R 1＝R 2＝R 4＝H，R 3＝CF 3
表15
Figure PCTCN2018080287-appb-000028
R 1＝R 2＝R 4＝H，R 3＝OCF 3
表16
Figure PCTCN2018080287-appb-000029
R 1＝R 2＝R 4＝H，R 3＝OCH 3
表17
Figure PCTCN2018080287-appb-000030
Figure PCTCN2018080287-appb-000031
R 4＝H，R 5为
Figure PCTCN2018080287-appb-000032
时，表18：
编号 R 1 R 2 R 3 R n 编号 R 1 R 2 R 3 R n
572 H H H 2-Cl-4-F 611 H H H 2-Cl-5-CF 3
573 H H H 2，5-2F 612 H H H 2-Br
574 H H H 2-CH 3 613 H H H 3，4，-2Cl
575 H H H 4-I 614 H H H 2，6-2Cl
576 H H H 2-I 615 H H H 2，6-2F
577 H H H 2-CN 616 H H H 2-CN-5-F
578 H H H 2，4-2F 617 H F H 4-F
579 H H H 3，5-2F 618 H F H 4-Cl
580 H H H 3，5-2OCH 3 619 H F H 4-CN
581 H H H 2-CF 3 620 H F H 4-CF 3
582 H H H 2-F-3-Cl 621 H F H 2-F-4-Cl
583 H H H 3-NO 3 622 H H piperazinyl 2，4-2F
584 H H H 2，3，4-3F 623 H F H 3，5-2CF 1
585 H H H 2，4，5-3F 624 H CN H 4-F
586 H H H 2，3，4，5，6-5F 625 H CN H 4-Cl
587 H H H 2，3，4，5-4F 626 H CN H 4-CN
588 H H H 4-F 627 H CN H 4-CF 3
589 H H H 4-Cl 628 H CN H 4-phenyl
590 H H H 4-CN 629 H CN H 4-(2-cyanobiphenyl)
591 H H H 4-CF 3 630 H H piperazinyl 2，4-2F
592 H H H 4-OCF 3 631 H H piperazinyl 3，5-2CF 3
593 H H H 4-NO 2 632 H F piperazinyl 4-Cl
594 H H H 4-Br 633 H F piperazinyl 4-Br
595 H H H 3-F 634 H F piperazinyl 4-F
596 H H H 3-Cl 635 H F piperazinyl 4-CN
597 H H H 3-CN 636 H F piperazinyl 4-CF 3
598 H H H 3-CF 3 637 H F piperazinyl 4-phenyl
599 H H H 2-F 638 H F piperazinyl 4-(2-cyanobiphenyl)
600 H H H 2-Cl 639 H F piperazinyl 3，5-2CF 3
601 H H H 3，4-2F 640 H CN piperazinyl 4-Cl
602 H H H 2-F4-Cl 641 H CN piperazinyl 4-CN
603 H H H 3-Cl-4-F 642 H CN piperazinyl 4-CF 3
604 H H H 4-CH 3 643 H CN piperazinyl 4-phenyl
605 H H H 4-C(CH 3) 3 644 H CN piperazinyl 4-(2-cyanobiphenyl)
606 H H H 2-F-4-Br 645 Cl H H 2-Cl
607 H H H 3，5-2CF 3 646 F H piperazinyl 4-F
608 H H H 3-I 647 F H piperazinyl 4-Cl
609 H H H 3-CH 3 648 H H H 4-(2-cyanobiphenyl)
610 H H H 3-OCH 3 649 H H H 4-phenyl
本发明一方面涉及药物组合物，包含本发明的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，或任选药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者由炎症、免疫系统失调等引起的各种疾病的方法，包括使用本发明化合物的药物组合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及本发明的化合物和使用一种包含本发明的化合物的药物组合物用于制备用于预防、处理、治疗或减轻患者由炎症、免疫系统失调等引起的各种疾病的药物的用途。
其中一些实施例是，本发明所述的由炎症、免疫系统失调等引起的疾病。所述疾病选肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症、胰腺纤维化、肝硬化、肌肉瘤、神经纤维瘤、肿间质纤维化、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、血管纤维化、浆 液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎、结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿、过敏、类风湿性关节炎、类风湿性心脏病、艾滋病、迟发型免疫病、细胞毒型免疫病、神经退行性疾病等。
其中一些实施例是,本发明所述的药物用于治疗由肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-β、脂多糖(LPS)、氧化剂、放射线、紫外线、病毒及其代谢产物等因素活化NF-κB因子引起的免疫失调疾病。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面,但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面做更加具体完整的描述。
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出,实施例都伴随有结构式和化学式的解释说明。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物,这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质,这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触,其中包括但绝不限于术语的定义,术语的用法,描述的技术,或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的,化学元素根据元素周期表,CAS版本和化学药品手册,75, thEd,1994来定义。另外,有机化学一般原理见“Organic Chemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and“March's Advanced Organic Chemistry,”by Michael B.Smith and Jerry March,John.Wiley&Sons,New York:2007,因此所有的内容都融合了参考文献。
像本发明所描述的,本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代,如上面的通式化合物,或者像实施例里面特殊的例子,子类,和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言,术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前,表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明,一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被为具体基团的一个或多个取代基所取代,那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷硫基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,杂芳氧基,氧代(＝O),羧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”,表示直链(即非支链)或支链,取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明,脂肪族基团含有1-20个碳原子,其中一些实施例是,脂肪族基团含有1-10个碳原子,另外一些实施例是,脂肪族基团含有1-8个碳原子,另外一些实施例是,脂肪族基团含有1-6个碳原子,另外一些实施例是,脂肪族基团含有1-4个碳原子,另外一些实施例是,脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括,但并不限于,直链或支链,取代或非取代的烷基,烯基或炔基,如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,己基,异丁基,仲丁基,乙烯基等。
本发明使用的术语“卤代脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代,其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义,卤原子即氟、氯、溴或碘,这样的实例包括,但并不限于三氟甲基,三氟乙基,氯甲基,2-氯乙烯基等。
本发明使用的术语“羟基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个羟基基团所取代,其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于羟乙基,2-羟基丙基,羟甲基等。
本发明使用的术语“氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个氨基基团所取代,其中脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于氨基甲基,2-氨基乙基,2-氨基异丙基等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子,或1-10个碳原子,或1-6个碳原子,或1-4个碳原子,或1-3个碳原子饱和直链或支链的单价烃基,其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基更进一岁的实例包括,但并不限于,甲基(Me,-CH 3),乙基(Et,-CH 2CH 3),正丙基(n-Pr,-CH 2CH 2CH 3),异丙基(i-Pr,-CH(CH 3) 2),正丁基(n-Bu,-CH 2CH 2CH 2CH 3),异丁基(i-Bu,-CH 2CH(CH 3) 2),仲丁基(s-Bu,-CH(CH 3)CH 2CH 3),叔丁基(t-Bu,-C(CH 3) 3),正戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3),2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3),3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2),2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2),3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2),2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3),正己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3),2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3),3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)),2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3),3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3),4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2),3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2),2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2),2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2),3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3),正庚基,正辛基,等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用,都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烯基”表示2-12个碳原子,或2-8个碳原子,或2-6个碳原子,或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基,其中至少一个位置为不饱和状态,即一个C-C为sp 2双键,其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,包括基团有“反”“正”或“E∥Z”的定位,其中具体的实例包括,但并不限于,乙烯基(-CH＝CH 2),烯丙基(-CH 2CH＝CH 2),等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子,或2-8个碳原子,或2-6个碳原子,或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基,其中至少一个位置为不饱和状态,即一个C-C为sp三键,其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代,具体的实例包括,但并不限于,乙炔基(-C三CH),炔丙基(-CH 2C三CH),等等。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代,其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含,但并不限于羟甲基,羟乙基,l,2-二羟基乙基等。
术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”是指一价或多价,非芳香族,饱和或部分不饱和环,且不包含杂原子,其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4.5],[5.5],[5.6]或[6.6]体系,同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5.6]或[6.6]体系。合适的环状脂肪族基团包括,但并不限于,环烷基,环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括,但绝不限于,环丙基,环丁基,环戊基,1-环戊基-1-烯基,1-环戊基-2-烯基,1-环戊基-3-烯基,环己基,1-环己基-1-烯基,1-环己基-2-烯基,1-环己基-3-烯基,环己二烯基,环庚基,环辛基,环壬基,环癸基,环十一烷基,环十二烷基,金刚烷基等等。并且所述“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基,如本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与其余分子相连,这样的实例包括,但并不限于环丙基氧基,环戊基氧基,环己基氧基,羟基取代的环丙基氧基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个环烷基基团所取代,其中环烷基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于环丙基氨基,环戊基氨基,环己基氨基,羟基取代的环丙基氨基,二环己基氨基,二环丙基氨基等。
术语“环烷基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氧基基团所取代,其中 脂肪族基团和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于环丙基氧基甲基,环丙基氧基乙基,环戊基氧基甲基,环戊基氧基乙基,环己基氧基乙基,卤代环丙基氧基乙基等。
术语“环烷基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个环烷基氨基基团所取代,其中脂肪族基团和环烷基氨基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于环丙基氨基甲基,环丙基氨基己基,环戊基氨基甲基,环戊基氨基乙基,环己基氨基乙基,卤代环丙基氨基乙基等。
术语“环烷基脂肪族”或“碳环基脂肪族”表示脂肪族基团可被一个或多个环烷基基团或碳环基基团所取代,其中环烷基,或碳环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于环丙基甲基,环丙基乙基,环丙基丙基,环戊基甲基,环己基乙基等。
术语“杂环”,“杂环基”,“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用,都是指单环,双环,或三环体系,其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代,环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度,但绝不是芳香族类,只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是,“杂环”“杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和为N,O,P,S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO 2,PO,PO 2的基团,当所述的环为三元环时,其中只有一个杂原子),或7-10元的双环(4-9个碳原子和为N,O,P,S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO 2,PO,PO 2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括,但并不限于,吡咯烷基,四氢呋喃基,二氢呋喃基,四氢噻吩基,四氢吡喃基,二氢吡喃基,四氢噻喃基,哌啶基,吗啉基,硫代吗啉基,噻噁烷基,哌嗪基,高哌嗪基,氮杂环丁基,氧杂环丁基,硫杂环丁基,哌啶基,高哌啶基,环氧丙基,氮杂环庚基,氧杂环庚基,硫杂环庚基,4-甲氧基-哌啶-1-基,l,2,3,6-四氢吡啶-1-基,氧氮杂卓基,二氮杂卓基,硫氮杂卓基,吡咯啉-1-基,2-吡咯啉基,3-吡咯啉基,二氢吲哚基,二氢吡喃基,四氢吡喃基,二氧杂环己基,l,3-二氧戊基,吡唑啉基,二噻烷基,二噻茂烷基,二氢噻吩基,吡唑烷基咪唑啉基,咪唑烷基,l,2,3,4-四氢异喹啉基,l,2,6-噻二嗪烷l,1-二氧-2-基,4-羟基-l,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基,2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基,2-羟基-1-(5,6-二氢-l,2,4-三嗪-l(4H)-基)乙酮-4-基,5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基,2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-l(2H)-基)乙酮-4-基,3-氮杂双环[3.1.0]己基,3-氮杂双环[4.1.0]庚基,氮杂双环[2.2.2]己基,2-甲基-5, 6,7,8-四氢-[1.2.4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基,4,5,6,7一四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基,3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基,2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基,喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括,l,1-二氧硫代吗啉基,和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝O),羟基,氨基,卤素,氰基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
术语“杂环基脂肪族”表示杂环基取代的脂肪族基团,其中杂环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-甲基,哌啶-2-乙基,哌嗪-2-乙基,哌啶-2-甲基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基,如本发明所定义的,连接到氧原子上,其中氧原子与分子的其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氧基,吡咯-3-氧基,哌啶-2-氧基,哌啶-3-氧基,哌嗪-2-氧基,哌啶-4-氧基等。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代,其中氮原子与分子的其余部分相连,并且杂环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氨基,吡咯-3-氨基,哌啶-2-氨基,哌啶-3-氨基,哌啶-4-氨基,哌嗪-2-氨基,二吡咯-2-氨基等。
术语“杂环基氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氧基基团所取代,其中脂肪族基团和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氧基甲基,哌嗪-3-氧基乙基,哌嗪-2-氧基乙基,吗啉-2-氧基甲基,哌啶-2-氧基乙基等。术语“杂环基氨基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂环基氨基基团所取代,其中脂肪族基团和杂环基氨基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡咯-2-氨基甲基,哌嗪-3-氨基乙基,哌嗪-2-氨基乙基,哌啶-2-氨基乙基,吗啉-2-氨基甲基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O,S,N,P和Se,包括N,S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式,例如,N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N),NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F,Cl,Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”,涉及到烷基,像本发明所定义的,通过氧原子(“烷氧基”)连接到主要的碳链上,这样的实例包括,但并不限于甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基 等。并且所述烷氧基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,羟基,氨基,卤素,氰基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,巯基,硝基等等。
术语“羟基取代的烷氧基”或“羟基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代,其中烷氧基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于羟甲氧基,2-羟基乙氧基,2-羟基丙氧基,2-羟基异丙氧等。
术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代,其中烷氧基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于氨甲氧基,2-氨基乙氧基,2-氨基丙氧基,2-氨基异丙氧基等。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示烷基,烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况,这样的实例包括,但并不限于三氟甲基,2-氯-乙烯基,三氟甲氧基等。
术语“芳基”表示共含有6-14元环的单环,双环,和三环的碳环体系,其中,至少一个环体系是芳香族的,其中每一个环体系包含3-7元环,且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用,如芳香环可以包括苯基,萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
术语“氟代苯基”表示苯基基团被一个或多个氟原子所取代。
术语“芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳基基团所取代,其中脂肪族基团和芳基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯乙基,苯甲基,对甲苯乙基,苯乙烯基等。
术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基,如本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,其中芳基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯氧基,甲苯氧基,乙苯氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代,其中芳基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯基氨基,对氟苯基氨基,二苯基氨基,二甲苯基氨基,二对甲苯基氨基等。
术语“芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个芳氧基基团所取代,其中芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯氧基甲基,苯氧基乙 基,甲苯氧基乙基,苯氧基丙基等。
术语“杂芳氧基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳氧基基团所取代,其中杂芳氧基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于呋喃氧基甲基,嘧啶氧基乙基等。
术语“芳氨基脂肪族”表示表示脂肪族基团被一个或多个芳氨基基团所取代,其中芳氨基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯氨基甲基,苯氨基乙基,甲苯氨基乙基,苯氨基丙基,苯氨基烯丙基等。
术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个芳基所取代,其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯基甲氧基,苯基乙氧基,对甲苯基甲氧基,苯基丙氧基等。并且所述芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个芳基基团所取代,其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于苯基甲氨基,苯基乙氨基,苯基丙氨基,对甲苯基甲氨基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分,表示共含有5-14元环的单环,双环,和三环体系,其中至少一个环体系是芳香族的,且至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中每一个环体系包合3-7元环,且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
另外一些实施例是,芳杂环包括以下的单环,但并不限于这些单环：2-呋喃基,3-呋喃基,N-咪唑基,2-咪唑基,4-咪唑基,5-咪唑基,3-异噁唑基,4-异噁唑基,5-异噁唑基,2-噁唑基,4-噁唑基,5-噁唑基,4-甲基异噁唑-5-基,N-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-嘧啶基,4-嘧啶基,嘧啶-5-基,哒嗪基(如3-哒嗪基),2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基,四唑基(如5-四唑基),三唑基(如2-三唑基和5-三唑基),2-噻吩基,3-噻吩基,吡唑基(如2-吡唑基),异噻唑基,l,2,3-噁二唑基,l,2,5-噁二唑基,l,2,4-噁二唑基,l,2,3-三唑基,l,2,3- 硫代二唑基,l,3,4-硫代二唑基,l,2,5-硫代二唑基,l,3,4-噻二唑-2-基,吡嗪基,吡嗪-2-基,l,3,5-三嗪基,苯并[d]噻唑-2-基,咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环,但绝不限于这些双环：苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,吲哚基(如2-吲哚基),嘌呤基,喹啉基(如2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基),和异喹啉基(如1-异喹啉基,3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基,如本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡啶-2-氧基,噻唑-2-氧基,咪唑-2-氧基,嘧啶-2-氧基等。
术语“羧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代,其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于羧基甲氧基,羧基乙氧基等。
术语“烷硫基”包括Cl-C10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施例是,烷硫基是较低级的C1-C3烷硫基,这样的实例包括,但并不限于甲硫基(CH 3S-)。术语“卤代烷硫基”包括Cl-C10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施例是,卤代烷硫基是较低级的C1-C3卤代烷硫基,这样的实例包括,但并不限于三氟甲硫基。
术语“烷基氨基”,或“烷氨基”,包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”,其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所驭代。其中一些实施例是,烷基氨基是一个或两个C1-C6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是,烷基氨基是C1-C3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基,这样的实例包括,但并不限于,N-甲氨基,N-乙氨基,N,N-二甲氨基,N,N-二乙氨基等等。
术语“杂芳基氨基”表示氨基团被一个或两个杂芳基所取代,其中杂芳基具有本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于N-噻吩基氨基等。其中一些实施例是,杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。
术语“杂芳基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个杂芳基所取代,其中杂芳基和脂肪族基团具有本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于噻吩-2-丙烯基,吡啶-4-乙基,咪唑-2-甲基,呋喃-2-乙基,吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代,其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义,这样的实例包括.但并不限于咪唑-2-甲基,呋喃-2-乙基,吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷氨基”包括含有氮原子的杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上,其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡啶-2-基甲氨基, 噻唑-2-基乙氨基,咪唑-2-基乙氨基,嘧啶-2-基丙氨基,嘧啶-2-基甲氨基等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上,其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于吡啶-2-基甲氧基,噻唑-2-基乙氧基,咪唑-2-基乙氧基,嘧啶-2-基丙氧基,嘧啶-2-基甲氨基。
术语“稠合双环”,“稠环”,“稠合双环基”,“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系,涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态,但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族,这样的实例包括,但并不限于,六氢呋喃并[3,2-b]呋喃,2,3,3a,4,7,6-六氢-1H-茚,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷,稠合双环[3.3.0]辛烷,稠合双环[3.1.0]己烷,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘,这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝O),羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系,涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态,但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中每一个环体系包含3-7元环,即包含1-6个碳原子和为N,O,P,S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO 2,PO,PO 2的基团,这样的实例包括,但并不限于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝O),羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
术语“稠合双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合双环基基团所取代,其中脂肪族基团和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基丙基,稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基,稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。
术语“稠合杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个稠合杂双环基基团所取代,其中脂肪族基团和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限 于六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙基,六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基乙基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲基等。
术语“稠合双环基氧基”包括任选取代的稠合双环基,像本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基,稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基”包括任选取代的稠合杂双环基,像本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基等。
术语“稠合双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合双环基所取代,其中稠合双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基,二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)氨基,稠合双环[3.3.0]辛烷基氨基,稠合双环[3.1.0]己烷基氨基等。
术语“稠合杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个稠合杂双环基所取代,其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2基氨基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基等。
术语“稠合双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个稠合双环基所取代,其中稠合双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氨基,二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)甲氨基,稠合双环[3.3.0]辛烷基甲氨基,稠合双环[3.1.0]己烷基甲氨基等。
术语“稠合杂双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个稠合杂双环基所取代,其中稠合杂双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲氨基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基甲氨基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基甲氨基等。
术语“稠合双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基基团所取代,其中烷氧基和稠合双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷乙氧基,稠合双环[3.1.0]己烷-丙氧基等。
术语“稠合杂双环基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代,其中烷氧基和稠合杂双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基丙氧基,7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基丙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基丙氧基,7-氮杂双环[2.3.0] 庚烷-4-基乙氧基等。
术语“稠合双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氧基基团所取代,其中烷氧基和稠合双环基氧基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基甲氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氧基乙氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氧基乙氧基,稠合双环[3.1.0]己烷-2-氧基丙氧基等。
术语“稠合杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氧基基团所取代,其中烷氧基和稠合杂双环基氧基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基,7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氧基等。
术语“稠合双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合双环基氨基所取代,其中烷氧基和稠合双环基氨基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基乙氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基氨基丙氧基,二(1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基)氨基丙氧基,稠合双环[3.3.0]辛烷-2-氨基乙氧基,稠合双环[3.1.0]己烷-2-氨基丙氧基等。
术语“稠合杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个稠合杂双环基氨基所取代,其中烷氧基和稠合杂双环基氨基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基氨基乙氧基,7-氮杂双环[2.3.0]庚烷-4-基氨基丙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基乙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基丙氧基,六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基甲氧基等。
术语“螺环基”,“螺环”,“螺双环基”,“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如,像下面所描述的,一个饱和的桥环体系(环B和B’)被称为“稠合双环”,反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子,则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括,但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基,7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基,螺[2.4]庚烷基,螺[4.4]壬烷基,7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝O),羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源干另一个环上特殊的环状碳。例如,像上面所描述的,一个饱和的桥环体系(环B和B’)被称为“稠合双环”,反之环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子,则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子,其中每一个环体系包含3-7元环,即包含1-6个碳原子和为N,O,P,S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO,SO 2,PO,PO 2,的基团,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基,7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,卤代烷基,氧代(＝O),羟基,氨基,卤素,氰基,芳基,杂芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,杂环基,巯基,硝基,芳氧基,羟基取代的烷氧基,羟基取代的烷基-C(＝O)-,烷基-C(＝O)-,烷基-S(＝O)-,烷基-S(＝O) 2-,羟基取代的烷基-S(＝O)-,羟基取代的烷基-S(＝O) 2-,羧基烷氧基等等。
术语“螺双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺双环基基团所取代,其中脂肪族基团和螺双环基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷基甲基,螺[2.4]庚烷基乙基,螺[2.4]庚烷基丙基,螺[4.4]壬烷基甲基,螺4.4]壬烷基乙基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基,7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺杂双环基脂肪族”表示脂肪族基团被一个或多个螺杂双环基基团所取代,其中脂肪族基团和螺杂双环基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基,7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。
术语“螺双环基氧基”包括任选取代的螺双环基,像本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基,螺[2.4]庚烷-3-氧基,螺[2.4]庚烷-4-氧基,螺[4.4]壬烷-2-氧基,螺[4.4]壬烷-4-氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基等。
术语“螺杂双环基氧基”包括任选取代的螺杂双环基,像本发明所定义的,连接到氧原子上,并且由氧原子与分子其余部分相连,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基等。
术语“螺双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺双环基基团所取代,其中螺双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基,螺[2.4]庚烷-3-氨基,螺[2.4]庚烷-4-氨基,螺[4.4]壬烷-2-氨基,螺[4.4]壬烷-4-氨基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基 等。
术语“螺杂双环基氨基”表示氨基基团被一个或两个螺杂双环基基团所取代,其中螺杂双环基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基等。
术语“螺双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺双环基所取代,其中螺双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氧基,螺[2.4]庚烷-3-乙氧基,螺[2.4]庚烷-4-乙氧基,螺[4.4]壬烷-2-甲氧基,螺[4.4]壬烷-4-丙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲氧基等。
术语“螺杂双环基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个螺杂双环基所取代,其中螺杂双环基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氧基等。
术语“螺双环基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个螺双环基所取代,其中螺双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氨基,螺[2.4]庚烷-3-乙氨基,螺[2.4]庚烷-4-乙氨基,螺[4.4]壬烷-2-甲氨基,螺[4.4]壬烷-4-丙氨基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲氨基等。
术语“螺杂双环基烷氨基”烷氨基基团被一个或多个螺杂双环基所取代,其中螺杂双环基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基甲氨基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基乙氨基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基乙氨基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基丙氨基等。
术语“螺双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氧基基团所取代,其中螺双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基乙氧基,螺[2.4]庚烷-3-氧基丙氧基,螺[2.4]庚烷-4-氧基丙氧基,螺[4.4]壬烷-2-氧基乙氧基,螺[4.4]壬烷-4-氧基丙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氧基丙氧基等。
术语“螺杂双环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氧基基团所取代,其中螺杂双环基氧基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基等等。
术语“螺双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺双环基氨基所取代,其中烷氧 基和螺双环基氨基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基乙氧基,螺[2.4]庚烷-3-氨基丙氧基,螺[2.4]庚烷-4-氨基乙氧基,螺[4.4]壬烷-2-氨基乙氧基,螺[4.4]壬烷-4-氨基丙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-氨基丙氧基等。
术语“螺杂双环基氨基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个螺杂双环基氨基所取代,其中烷氧基和螺杂双环基氨基具有如本发明所述的含义,这样的实例包括,但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基,4-氮杂螺[2.4]庚烷-2-基氨基两氧基,4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基,5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基氨基丙氧基等。
除非其他方面表明,本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构,非对映异构,和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型,双键的(Z)、(E)异构体,和(Z)、(E)的构象异构体。因此,本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体,非对映异构体,或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”,代表一个化合物在体内转化为式I或式II所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类,脂肪族(C1-C24)酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基,即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯,如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345.除非其他方面表明,本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外,除非其他方面表明,本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定,其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化,还原,水解,酰氨化,脱酰氨作用,酯化,脱脂作用,酶裂解等等方法得到。相应地,本发明包括化合物的代谢产物,包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心,因此存在不同的立体异构体。本发 明的化合物所有的立体异构形式,包括但绝不限于,非对映体,对映异构体,阻转异构体,和它们的混合物,如外消旋混合物,组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在,即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时,前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀D、L或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号,(-)或L是指化合物是左旋的,前缀(+)或D是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的,但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体,异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体,这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物,缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变,如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的,如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,磷酸盐,硫酸盐,高氯酸盐,和有机酸盐,如乙酸盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括:己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,重硫酸盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊基丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,反丁烯二酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖醛酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一酸盐,戊酸盐,等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和N +(C1-C4烷基) 4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁,等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸 化物,C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的部分化合物的盐可以用如下列出的具体化合物的盐来说明，但并不限定本发明：
Figure PCTCN2018080287-appb-000033
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括,但并不限于,水,异丙醇,乙醇,甲醇,二甲亚砜,乙酸乙酯,乙酸,氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的部分化合物的溶剂化物或其盐的溶剂化物可以用如下列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明：
Figure PCTCN2018080287-appb-000034
本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用,用于生产医药产品治疗患者由炎症、免疫系统失调等引起的各种疾病,包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物,该药物组合物包括式I,II所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体,赋形剂,稀释剂,辅剂,媒介物的结合所需的有效治疗量。
本发明同样包含治疗或减轻患者由炎症、免疫系统失调等引起的各种疾病,或对此病 症敏感的方法,该方法包含使用式I,II所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
除非其他方面表明,本发明的化合物所有的立体异构体,几何异构体,互变异构体,氮氧化物.水合物,溶剂化物,代谢产物,盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说,盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地,与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式I,II所示化合物的中间体或式I,II所示化合物分离的对映异构体的盐,但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的,则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到,例如,使用无机酸,如盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸,如乙酸,马来酸,琥珀酸,扁桃酸,富马酸,丙二酸,丙酮酸,草酸,羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸,如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸,如柠檬酸和酒石酸；氨基酸,如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸,如苯甲酸和肉桂酸；磺酸,如对甲苯磺酸,乙磺酸,等等。
如果本发明的化合物是酸性的,则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到,如,使用无机碱或有机碱,如氨(伯氨,仲氨,叔氨),碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物,等等。合适的盐包括,但并不限于,从氨基酸得到的有机盐,如甘氨酸和精氨酸,氨,如伯氨、仲氨和叔氨,和环状氨,如哌啶,吗啉和哌嗪等,和从钠,钙,钾,镁,锰,铁,铜,锌,铝和锂得到无机盐。
根据另一方面,本发明的药物组合物的特点包括式I,II的化合物,本发明所列出的化合物,或实施例所示的化合物,和药学上可接受的载体,辅剂,或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者由炎症、免疫系统失调等引起的各种疾病。
本发明的化合物存在自由形态,或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明,药学上可接受的衍生物包括,但并不限于,药学上可接受的前药,盐,酯,酯类的盐,或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物,本发明其他方面所描述的化合物,其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的,本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体,辅剂,或赋形剂,这些像本发明所应用的,包括任何溶剂,稀释剂,或其他液体赋形剂,分散剂或悬浮剂,表面活性剂,等渗剂,增稠剂,乳化剂,防腐剂,固体粘合剂或润滑剂等等,适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容,表明不同的载体可应用于药学上可接受的组 合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围,例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用,它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括,但并不限于,离子交换剂,铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白,如人血清蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘氨酸,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶体硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,聚丙烯酸脂,蜡,聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体,羊毛脂,糖,如乳糖,葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油,棉子油,红花油,麻油,橄榄油,玉米油和豆油；二醇类化合物,如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇,磷酸缓冲溶液,和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁,着色剂,释放剂,包衣衣料,甜味剂,调味剂和香料,防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是口服给药,注射给药,喷雾吸入法,局部给药,经直肠给药,经鼻给药,含服给药,阴道给药或通过植入性药盒给药。可以是胶囊、片剂、丸剂、粉剂、粒剂和水制悬浮液或溶液。口服给药可以用如下形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂,或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等,或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式进行非肠胃给药。本发明化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下,这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况下,这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的,且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质,其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
化合物可以以局部方式施用,而不以系统方式施用。例如通常以稀释制剂或持续释放制剂的形式将化合物直接注射至器官内。此外,含有本发明化合物的药物组合物可以在靶向 药物传递系统中使用,例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体中递送。所述脂质体将靶向所述器官并被该器官选择性摄取。此外,含有本发明化合物的组合物可以以快速释放制剂、延时释放制剂或即时释放制剂的形式提供。
对于吸入施用,本发明的化合物可以是气溶胶、气雾剂或粉末形式。本发明化合物的药物组合物可以方便地以气溶胶喷雾剂形式递送,所述气溶胶喷雾剂可以装在压力容器或雾化器中,使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压力气溶胶的情况下,剂量单位可以通过阀门进行确定以递送计量量。例如,以胶囊剂和药筒为例,用于吸入器或吹药器的明胶可以制备为含有所述化合物与适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明化合物还可以制备为直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、凝胶栓剂(gel suppository)或保留灌肠剂(retention enema),其中含有常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中,低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯任选与可可脂的混合物首先被熔化。
此外,本发明化合物还可与其他具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物联用。具体包括,但不限于,硫唑嘌呤、环磷酰胺、泼尼松、泼尼松龙、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、左旋咪唑、白细胞介素、干扰素、转移因子、胸腺素、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素、麦考酚酸酯等。
可以根据常规方式用一种或多种生理学可接受的载体制备药物组合物,其中包括可帮助将活性化合物加工为可药用制剂的赋形剂和辅剂。所选择的施用途径决定适当的剂型。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以根据现有技术中的理解适当的使用。含有本发明化合物的药物组合物可以根据常规方法制备,例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包封或压制过程制备。
药物组合物将包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和游离酸、游离碱或可药用盐形式的本发明的化合物作为活性成分。此外,药物组合物还可包括其它医学或药学活性剂、载体、辅剂、例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐或缓冲剂。此外,药物组合物还可含有其它有治疗价值的物质。
含有本文所述化合物的组合物的制备方法包括将化合物与一种或多种惰性的可药用赋形剂或载体一起制备为固体、半固体或液体形式。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液剂、含有化合物的乳剂、含有包含本文公开化合物的脂质体、胶团或纳米粒子的溶液剂。半固体组合 物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以是液体溶液剂或混悬剂形式、适合于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳剂形式。这些组合物还可以含有少量无毒的辅剂,例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而,应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性,具体化合物的活性,所用的具体组合物,患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯,给药时间,给药途径和所用具体化合物的排泄速率,治疗的持续时间,药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用,以及其他一些药学领域公知的因素。
可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域己知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域己知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明,但本发明绝非限于这些例子。(除另有注明外,所用原料均有市售)。
对于4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
Figure PCTCN2018080287-appb-000035
其合成路线为：
Figure PCTCN2018080287-appb-000036
具体实施步骤如下：
步骤1)4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯
称取苯胺(1.0mL)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(2.2mL)加入适量乙醇中，加热回流三小时，冷却到室温，加入40mL的苯乙醚，在加热回流1小时，冷却至室温，反应结束后，加 入冰水，乙酸乙酯萃取(100mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析得产物1.6g(69％产率)。
步骤2)4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
称取4-羟基-2-氢-喹啉-3-甲酸乙酯(2.0g)溶解于适量二氧六环中,然后加入三氯氧磷(0.68mL)混合后,在加热回流1小时，反应结束后将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析得产物为白色固体(63％产率)。
步骤3)2-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
称取4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(1.0g)溶于适量氯仿中，室温向其中加过苯甲酸(1.4g)后室温搅拌四小时。往反应液加入三溴氧磷(2.0g)后搅拌1小时。反应结束后将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸钾溶液调pH值至中性，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩。残留物经柱层析得产物为白色固体(61％收率)。
步骤4)2-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯
称取2-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(1.0g)和(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(0.6g)溶于适量1,4-二氧六环中，向其中加入碳酸铯(4.0g)和醋酸钯(360mg)。反应液在高温下搅拌3小时。反应结束后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩。残留物经柱层析(EtOAc:PET＝1:30)得产物为无色油状物(64％收率)。
步骤5)4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将2-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(600mg)溶于适量乙酸，乙醇，水后升温至70℃左右反应16小时。减压蒸馏除去乙酸,乙醇,所得残留物加水稀释，用饱和碳酸钾溶液调至偏碱性，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩。残留物经柱层析得产物为淡黄色固物(58％收率)。
分别只将最初原料苯胺依次改变为4-氟苯胺，4-氯苯胺，4-溴苯胺，3-溴苯胺，3-氯-4-氟苯胺，3,4-二氯苯胺，4-溴-3-氯苯胺，按照同样的反应条件和步骤可得到相应的乙基-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，乙基-6-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，乙基-6-溴-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，乙基-7-溴-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，乙基-7-溴-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，乙基-7-溴-6-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，乙 基-6,7-二溴-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯中间产物。
Figure PCTCN2018080287-appb-000037
Figure PCTCN2018080287-appb-000038
这些中间产物和当量的溴代试剂在碳酸钾存在的乙腈或丙酮溶剂中，在50℃反应条件得到骈四环的喹啉酮衍生物及其烯醇式异构体衍生物(如果不加溴代试剂则得到的是R 5为氢原子的骈四环的喹啉酮衍生物及其烯醇式异构体衍生物)。
Figure PCTCN2018080287-appb-000039
其中R 1,R 2,R 3,R 4,R 5的定义同本发明上述任一处对R 1,R 2,R 3,R 4,R 5的定义。
实施例1
4-异丙基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-异丙基-10H-吡咯里嗪[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物5)
Figure PCTCN2018080287-appb-000040
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-4-甲基苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 279.11[M+H] +。
实施例2
4-烯丙基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(烯丙氧基)-10H--吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物6)
Figure PCTCN2018080287-appb-000041
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-溴丙-1-烯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 277.09[M+H] +。
实施例3
4-异戊基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(异戊氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物8)
Figure PCTCN2018080287-appb-000042
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-溴-3-甲基丁烷(4mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 379.06[M+H] +。
实施例4
4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-甲基 丁-2-烯-1-基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物9)
Figure PCTCN2018080287-appb-000043
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加1-溴-3-甲基丁-2-烯(6ml)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(34％产率)。
ESI-MS m/z 305.12[M+H] +。
实施例5
4-(2-羟基乙基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(2-羟基乙氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物11)
Figure PCTCN2018080287-appb-000044
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-溴乙-1-醇(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 280.08[M+H] +。
实施例6
4-(4-氟苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-氟苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物18)
Figure PCTCN2018080287-appb-000045
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟溴苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 330.08[M+H] +。
实施例7
4-(4-氯苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-氯苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物34)
Figure PCTCN2018080287-appb-000046
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯溴苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(50％产率)。
ESI-MS m/z 346.05[M+H] +,348.05[M+2+H] +。
实施例8
4-(2-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代乙基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(2-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氧代乙氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物50)
Figure PCTCN2018080287-appb-000047
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-([1,1'-联苯]-4-基)-2-溴乙-1-酮(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 430.13[M+H] +。
实施例9
4-(4-溴苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-溴苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物64)
Figure PCTCN2018080287-appb-000048
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入对溴溴苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐 酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(45％产率)。
ESI-MS m/z 390.00[M+H] +,392.00[M+2+H] +。
实施例10
4'-((9,10-二氧代-9H-吡咯并[1,2-b]喹啉-4(10H)-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸及其异构体4'-(((10-氧代-10H-吡咯并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸(化合物81)
Figure PCTCN2018080287-appb-000049
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(27％产率)。
ESI-MS m/z 447.13[M+H] +。
实施例11
4-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物90)
Figure PCTCN2018080287-appb-000050
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 388.06[M+H] +,390.06[M+2+H] +。
实施例12
4-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物91)
Figure PCTCN2018080287-appb-000051
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(28％产率)。
ESI-MS m/z 423.09[M+H] +。
实施例13
4-(呋喃-2-羰基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基呋喃-2-羧酸酯(化合物95)
Figure PCTCN2018080287-appb-000052
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入呋喃二甲酰氯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(34％产率)。
ESI-MS m/z 331.06[M+H] +。
实施例14
2-((10-氧代-10H-吡咯并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)乙酸及其异构体2-((10-氧代-10H-吡咯并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)乙酸(化合物100)
Figure PCTCN2018080287-appb-000053
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-溴乙酸(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(30％产率)。
ESI-MS m/z 295.06[M+H] +。
实施例15
4-苄基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(苄基氧基)-10H-吡咯里 嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物103)
Figure PCTCN2018080287-appb-000054
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 326.11[M+H] +。
实施例16
4-乙基-7-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-乙氧基-7-氟10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物104)
Figure PCTCN2018080287-appb-000055
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入溴乙烷(5mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 283.08[M+H] +。
实施例17
7-氟-4-异戊基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-(异戊氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物105)
Figure PCTCN2018080287-appb-000056
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入1-溴-3-甲基丁烷(9mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 325.13[M+H] +。
实施例18
7-氟-4-异丙基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-异丙基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物108)
Figure PCTCN2018080287-appb-000057
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入2-溴丙烷(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 297.10[M+H] +。
实施例19
4-烯丙基-7-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(烯丙氧基)-7-氟-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物109)
Figure PCTCN2018080287-appb-000058
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入3-溴丙-1-烯(6mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 295.08[M+H] +。
实施例20
7-氟-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物112)
Figure PCTCN2018080287-appb-000059
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入1-溴-3-甲基丁-2-烯(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 323.11[M+H] +。
实施例21
4-(2-羟基乙基)-7-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-(2-羟基乙氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物114)
Figure PCTCN2018080287-appb-000060
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入2-溴乙-1-醇(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 298.08[M+H] +。
实施例22
7-氟-4-(4-氯苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-氯苯氧基)-7-氟-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物133)
Figure PCTCN2018080287-appb-000061
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯溴苯(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 364.04[M+H] +,366.04[M+2+H] +。
实施例23
7-氟-4-苯乙基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-苯乙氧基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物141)
Figure PCTCN2018080287-appb-000062
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入(2-溴乙基)苯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 359.11[M+H] +。
实施例24
4-环丙基-7-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-环丙氧基-7-氟-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物144)
Figure PCTCN2018080287-appb-000063
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入溴环丙烷(7mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 295.08[M+H] +。
实施例25
7-氟-10-氧代-10H-吡咯并[1,2-b]喹啉-9-基呋喃-2-羧酸乙酯及其异构体7-氟-4-(呋喃-2-羰基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮(化合物150)
Figure PCTCN2018080287-appb-000064
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入呋喃二甲酰氯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(34％产率)。
ESI-MS m/z 349.05[M+H] +。
实施例26
2-((7-氟-10-氧代-10H-吡咯并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)乙酸及其异构体2-(7-氟-9,10-二氧代-9H-吡咯并[1,2-b]喹啉-4(10H)-基)乙酸(化合物153)
Figure PCTCN2018080287-appb-000065
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-溴乙酸(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(30％产率)。
ESI-MS m/z 312.05[M+H] +。
实施例27
7-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物156)
Figure PCTCN2018080287-appb-000066
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 254.05[M+H] +。
实施例28
7-氟-4-甲基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-甲氧基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物157)
Figure PCTCN2018080287-appb-000067
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入2-溴丙烷(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 269.06[M+H] +。
实施例29
7-氯-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氯-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物180)
Figure PCTCN2018080287-appb-000068
步骤：将6-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 270.02[M+H] +,272.02[M+2+H] +。
实施例30
7-氰基-4-(4-氟苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-氟苯氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物199)
Figure PCTCN2018080287-appb-000069
步骤：将6-氰基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟溴苯(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 355.08[M+H] +。
实施例31
7-氰基-4-(4-氯苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-氯苯氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物210)
Figure PCTCN2018080287-appb-000070
步骤：将6-氰基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯溴苯(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 371.05[M+H] +,373.04[M+2+H] +。
实施例32
9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈及其异构体9-羟基-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物222)
Figure PCTCN2018080287-appb-000071
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-6-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 261.05[M+H] +。
实施例33
7-溴-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-溴-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物246)
Figure PCTCN2018080287-appb-000072
步骤：将6-溴-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 313.97[M+H] +,315.97[M+2+H] +。
实施例34
7-三氟甲基-4-(4-氟苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-氟苯氧基)-7-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物259)
Figure PCTCN2018080287-appb-000073
步骤：将6-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟溴苯(23mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 398.07[M+H] +。
实施例35
7-三氟甲基-4-(4-氯苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-氯苯氧基)-7-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物276)
Figure PCTCN2018080287-appb-000074
步骤：将6-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯溴苯(29mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 414.04[M+H] +,416.04[M+2+H] +。
实施例36
2-((10-氧代-7-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)-乙酸及其异构体2-(9,10-二氧代-7-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-4(10H)-基)-乙酸(化合物279)
Figure PCTCN2018080287-appb-000075
步骤：将6-(三氟甲基)-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-溴乙酸(25mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 363.05[M+H] +。
实施例37
7-三氟甲基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-三氟甲基-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物282)
Figure PCTCN2018080287-appb-000076
步骤：将6-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟溴苯(23mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 304.05[M+H] +。
实施例38
7-三氟甲氧基-4-(4-氯苯基)-4H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-二酮及其异构体9-(4-氯苯氧基)-7-(三氟甲氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2]-b喹啉-10-酮(化合物300)
Figure PCTCN2018080287-appb-000077
步骤：将6-三氟甲氧基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯溴苯(20mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 430.03[M+H] +,432.03[M+2+H] +。
实施例39
7-三氟甲氧基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-三氟甲氧基-9-羟基 -10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物306)
Figure PCTCN2018080287-appb-000078
步骤：将6-三氟甲氧基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟溴苯(23mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 320.04[M+H] +。
实施例40
9-羟基-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮及其异构体6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮(化合物319)
Figure PCTCN2018080287-appb-000079
步骤：将9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(20mg)与无水哌嗪(28mg)及DMF(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得15.7mg(78％收率)。
ESI-MS m/z 320.13[M+H] +。
实施例41
4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物328)
Figure PCTCN2018080287-appb-000080
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入CH 3I(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将反应产物(20mg)与无水哌嗪(28mg)及DMF(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得15.7mg(79％收率)。
ESI-MS m/z 335.14[M+H] +。
实施例42
4-乙基-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-乙氧基-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物329)
Figure PCTCN2018080287-appb-000081
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入CH 3CH 2Br(6mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(50％收率)。
ESI-MS m/z 367.15[M+H] +。
实施例43
7-氟-4-异丙基-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-异丙氧基-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物331)
Figure PCTCN2018080287-appb-000082
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入2-溴丙烷(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 381.16[M+H] +。
实施例44
4-环丙基-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-环丙氧基-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物340)
Figure PCTCN2018080287-appb-000083
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入溴代环丙烷(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐 水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(68％收率)。
ESI-MS m/z 379.15[M+H] +。
实施例45
7-氟-4-(呋喃-2-羰基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-10-氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基呋喃-2-羧酸乙酯(化合物343)
Figure PCTCN2018080287-appb-000084
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入呋喃二甲酰氯(15μL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(88％收率)。
ESI-MS m/z 433.12[M+H] +。
实施例46
7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-羟基-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物346)
Figure PCTCN2018080287-appb-000085
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(79％收率)。
ESI-MS m/z 339.12[M+H] +。
实施例47
7-氟-4-异戊基-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9- (异戊氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-B]喹啉-10-酮(化合物347)
Figure PCTCN2018080287-appb-000086
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入1-溴-3-甲基丁烷(15mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 409.20[M+H] +。
实施例48
4-(2-羟基乙基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-(2-羟基乙氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物348)
Figure PCTCN2018080287-appb-000087
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入2-溴乙-1-醇(10μL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 382.14[M+H] +。
实施例49
4-烯丙基-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(烯丙氧基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物349)
Figure PCTCN2018080287-appb-000088
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶 于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入3-溴丙-1-烯(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(66％收率)。
ESI-MS m/z 379.15[M+H] +。
实施例50
7-氟-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物354)
Figure PCTCN2018080287-appb-000089
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入1-溴-3-甲基丁-2-烯(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 407.18[M+H] +。
实施例51
7-氟-4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氟-9-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物361)
Figure PCTCN2018080287-appb-000090
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入CH 3I(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 353.13[M+H] +。
实施例52
7-氯-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体7-氯-9-羟基-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物373)
Figure PCTCN2018080287-appb-000091
步骤：将6,7-二氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将反应产物与无水哌嗪(28mg)及DMF(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于30mL水，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 354.09[M+H] +,356.09[M+2+H] +。
实施例53
7-三氟甲基-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-羟基-6-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物397)
Figure PCTCN2018080287-appb-000092
步骤：将7-氯-6-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将反应产物与无水哌嗪(28mg)及DMF(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于30mL水，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得18.7mg(78％收率)。
ESI-MS m/z 388.11[M+H] +。
实施例54
7-三氟甲氧基-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-羟基-6-(哌嗪-1-基)-7-(三氟甲氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物409)
Figure PCTCN2018080287-appb-000093
步骤：将7-氯-6-三氟甲氧基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调 pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将反应产物与无水哌嗪(28mg)及DMF(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于30mL水，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(68％收率)。
ESI-MS m/z 404.11[M+H] +。
实施例55
5-氯-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氯-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物443)
Figure PCTCN2018080287-appb-000094
步骤：将8-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(30％产率)。
ESI-MS m/z 271.02[M+H] +,273.02[M+2+H] +。
实施例56
5-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氟-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物444)
Figure PCTCN2018080287-appb-000095
步骤：将8-氟-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 255.05[M+H] +。
实施例57
5-羟基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5，9-二羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物445)
Figure PCTCN2018080287-appb-000096
步骤：将8-羟基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有 机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(41％产率)。
ESI-MS m/z 253.05[M+H] +。
实施例58
5-甲氧基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-甲氧基-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物446)
Figure PCTCN2018080287-appb-000097
步骤：将8-甲氧基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 267.07[M+H] +。
实施例59
5-氰基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氰基-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物447)
Figure PCTCN2018080287-appb-000098
步骤：将8-氰基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(45％产率)。
ESI-MS m/z 262.05[M+H] +。
实施例60
5-三氟甲基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-三氟甲基-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物448)
Figure PCTCN2018080287-appb-000099
步骤：将8-三氟甲基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(31％产率)。
ESI-MS m/z 305.05[M+H] +。
实施例61
4-(4-氟苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈及其异构体9-((4-氟苄基)氧基)-10氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈(化合物449)
Figure PCTCN2018080287-appb-000100
步骤：将8-氰基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 370.09[M+H] +。
实施例62
4-(4-氯苄基)-5-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮
及其异构体9-((4-氯苄基)氧基)-5-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物450)
Figure PCTCN2018080287-appb-000101
步骤：将8-三氟甲基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(30％产率)。
ESI-MS m/z 429.05[M+H] +，431.05[M+2+H] +。
实施例63
5-氯-4-(4-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氯-9-((4-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物451)
Figure PCTCN2018080287-appb-000102
步骤：将8-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(31％产率)。ESI-MS m/z 397.03[M+2+H] +,399.03[M+2+2+H] +。
实施例64
5-氟-4-(4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氟-9-((4-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物452)
Figure PCTCN2018080287-appb-000103
步骤：将8-氟-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(38％产率)。
ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例65
4-(4-氯苄基)-5-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氯苄基)氧基)-5-氟10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物453)
Figure PCTCN2018080287-appb-000104
步骤：将8-氟-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(36％产率)。
ESI-MS m/z 379.06[M+H] +,381.06[M+2+H] +。
实施例66
4-(3-氟苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈及其异构体9-((3-氟苄基)氧基)-10氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈(化合物454)
Figure PCTCN2018080287-appb-000105
步骤：将8-氰基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(36％产率)。
ESI-MS m/z 370.09[M+H] +。
实施例67
4-(3-氯苄基)-5-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-氯苄基)氧基)-5-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物455)
Figure PCTCN2018080287-appb-000106
步骤：将8-三氟甲基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(33％产率)。
ESI-MS m/z 429.05[M+H] +，431.05[M+2+H] +。
实施例68
4-(2-氟苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈及其异构体9-((2-氟苄基)氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈(化合物456)
Figure PCTCN2018080287-appb-000107
步骤：将8-氰基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入邻氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(36％产率)。
ESI-MS m/z 370.09[M+H] +。
实施例69
4-(2-氯苄基)-5-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-氯苄基)氧基)-5-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物457)
Figure PCTCN2018080287-appb-000108
步骤：将8-三氟甲基-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入邻氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 429.05[M+H] +，431.05[M+2+H] +。
实施例70
5-氟-4-(3-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氟-9-((3-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物458)
Figure PCTCN2018080287-appb-000109
步骤：将8-氟-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(37％产率)。
ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例71
5-氯-4-(3-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氯-9-((3-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物459)
Figure PCTCN2018080287-appb-000110
步骤：将8-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(36％产率)。
ESI-MS m/z 397.03[M+2+H] +，399.03[M+2+2+H] +。
实施例72
5-氯-4-(2-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氯-9-((2-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物460)
Figure PCTCN2018080287-appb-000111
步骤：将8-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入邻氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(41％产率)。ESI-MS m/z 379.06[M+H] +，381.06[M+2+H] +。
实施例73
5-氯-4-(2-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氯-9-((2-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物461)
Figure PCTCN2018080287-appb-000112
步骤：将8-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入邻氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(44％产率)。
ESI-MS m/z 397.03[M+2+H] +，400.03[M+2+2+H] +。
实施例74
4-(4-氟苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-8-甲腈及其异构体9-((4-氟苄基)氧基)-10氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-8-甲腈(化合物462)
Figure PCTCN2018080287-appb-000113
步骤：将5-氰基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 370.09[M+H] +。
实施例75
8-氰基-4-(3-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氰基-9-((3-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物463)
Figure PCTCN2018080287-appb-000114
步骤：将5-氰基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 370.09[M+H] +。
实施例76
8-氯-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
8-氯-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物464)
Figure PCTCN2018080287-appb-000115
步骤：将5-氯4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 271.02[M+H] +。
实施例77
4-(4-氯苄基)-8-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氯苄基)氧基)-8-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物465)
Figure PCTCN2018080287-appb-000116
步骤：将5-(三氟甲基)-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 329.05[M+H] +。
实施例78
8-(三氟甲基)-4-(3-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-(三氟甲基)-9-((3-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物466)
Figure PCTCN2018080287-appb-000117
步骤：将5-(三氟甲基)-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 429.15[M+H] +。
实施例79
8-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
8-氟-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物467)
Figure PCTCN2018080287-appb-000118
步骤：将5-氟4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 255.05[M+H] +。
实施例80
8-氟-4-(4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氟-9-((4-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物468)
Figure PCTCN2018080287-appb-000119
步骤：将5-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例81
8-氰基-4-(2-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氰基-9-((2-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物469)
Figure PCTCN2018080287-appb-000120
步骤：将5-氰基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 370.09[M+H] +。
实施例82
8-羟基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
8-羟基-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物470)
Figure PCTCN2018080287-appb-000121
步骤：将5-羟基4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 253.05[M+H] +。
实施例83
8-氟-4-(4-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氟-9-((4-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物471)
Figure PCTCN2018080287-appb-000122
步骤：将5-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 379.06[M+H] +。
实施例84
8-(三氟甲基)-4-(2-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-(三氟甲基)-9-((2-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物472)
Figure PCTCN2018080287-appb-000123
步骤：将5-(三氟甲基)-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 429.15[M+H] +。
实施例85
8-甲氧基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
8-甲氧基-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物473)
Figure PCTCN2018080287-appb-000124
步骤：将5-甲氧基4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 267.07[M+H] +。
实施例86
8-氯-4-(4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氯-9-((4-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物474)
Figure PCTCN2018080287-appb-000125
步骤：将5氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 379.06[M+H] +。
实施例87
8-氟-4-(2-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氟-9-((2-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物475)
Figure PCTCN2018080287-appb-000126
步骤：将5-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例88
8-氰基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
8-氰基-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物476)
Figure PCTCN2018080287-appb-000127
步骤：将5-氰基4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 262.05[M+H] +。
实施例89
8-氯-4-(4-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氯-9-((4-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物477)
Figure PCTCN2018080287-appb-000128
步骤：将5氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 395.03[M+H] +。
实施例90
8-氯-4-(3-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氯-9-((3-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物478)
Figure PCTCN2018080287-appb-000129
步骤：将5氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 395.03[M+H] +。
实施例91
8-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
8-(三氟甲基)-9-羟基10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物479)
Figure PCTCN2018080287-appb-000130
步骤：将5-(三氟甲基)4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 305.05[M+H] +。
实施例92
8-氯-4-(2-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氯-9-((2-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物480)
Figure PCTCN2018080287-appb-000131
步骤：将5氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 379.06[M+H] +。
实施例93
5-氯-4-(4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氯-9-((4-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物481)
Figure PCTCN2018080287-appb-000132
步骤：将8-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(43％产率)。
ESI-MS m/z 379.06[M+H] +,381.06[M+2+H] +。
实施例94
4-(4-氟苄基)-9,10-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈及其异构体9-((4-氟苄基)氧基)-10氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈(化合物482)
Figure PCTCN2018080287-appb-000133
步骤：将8-氰基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶 于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 454.16[M+H] +。
实施例95
4-(4-氯苄基)-6-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氯苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物483)
Figure PCTCN2018080287-appb-000134
步骤：将8-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(75％收率)。
ESI-MS m/z 513.12[M+H] +，515.12[M+2+H] +。
实施例96
5-氟-4-(4-氯苄基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氟-9-((4-氯苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物484)
Figure PCTCN2018080287-appb-000135
步骤：将8-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(76％收 率)。
ESI-MS m/z 463.13[M+H] +，465.13[M+2+H] +。
实施例97
5-氟-4-(4-氟苄基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体5-氟-9-((4-氟苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物485)
Figure PCTCN2018080287-appb-000136
步骤：将8-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(79％收率)。
ESI-MS m/z 447.16[M+H] +。
实施例98
4-(4-氟苄基)-9,10-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈及其异构体9-((4-氟苄基)氧基)-10氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-5-甲腈(化合物486)
Figure PCTCN2018080287-appb-000137
步骤：将8-氰基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(71％收率)。
ESI-MS m/z 454.16[M+H] +。
实施例99
4-(4-氯苄基)-6-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氯苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-10H吡咯里嗪并[1,2-b] 喹啉-10-酮(化合物487)
Figure PCTCN2018080287-appb-000138
步骤：将8-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(10mL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 513.12[M+H] +，515.12[M+2+H] +。
实施例100
6-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体6-氟-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物488)
Figure PCTCN2018080287-appb-000139
步骤：将7-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 254.05[M+H] +。
实施例101
6-氟-4-(4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
6-氟-9-(4-氟苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物490)
Figure PCTCN2018080287-appb-000140
步骤：将7-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(45％产率)。
ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例102
6-氟-4-(3-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
6-氟-9-(3-氟苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物491)
Figure PCTCN2018080287-appb-000141
步骤：将7-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入3-氟苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(60％产率)。
ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例103
6-氟-4-(4-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
6-氟-9-(4-氯苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物496)
Figure PCTCN2018080287-appb-000142
步骤：将7-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(31％产率)。
ESI-MS m/z 378.06[M+H] +,380.05[M+H] +。
实施例104
6-氟-4-(3-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
6-氟-9-(3-氯苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物497)
Figure PCTCN2018080287-appb-000143
步骤：将7-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入3-氯苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(31％产率)。
ESI-MS m/z 378.06[M+H] +,380.05[M+H] +。
实施例105
6-氯-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体6-氯-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物500)
Figure PCTCN2018080287-appb-000144
步骤：将7-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 270.02[M+H] +,272.02[M+2+H] +。
实施例106
6-氯-4-(4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
6-氯-9-(4-氟苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物502)
Figure PCTCN2018080287-appb-000145
步骤：将7-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(50％产率)。
ESI-MS m/z 378.06[M+H] +,380.05[M+H] +。
实施例107
6-氯-4-(2-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
6-氯-9-(2-氟苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物504)
Figure PCTCN2018080287-appb-000146
步骤：将7-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入2-氟苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(35％产率)。
ESI-MS m/z 378.06[M+H] +,380.05[M+H] +。
实施例108
6-氯-4-(4-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
6-氯-9-(4-氯苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物508)
Figure PCTCN2018080287-appb-000147
步骤：将7-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(50％产率)。
ESI-MS m/z 394.03[M+2+H] +,396.02[M+2+2+H] +。
实施例109
6-氯-4-(2-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
6-氯-9-(2-氯苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物510)
Figure PCTCN2018080287-appb-000148
步骤：将7-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入2-氯苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(40％产率)。
ESI-MS m/z 394.03[M+2+H] +,396.02[M+2+2+H] +。
实施例110
9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-6-甲腈及其异构体9-羟基-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-6-甲腈(化合物512)
Figure PCTCN2018080287-appb-000149
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-7-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 261.05[M+H] +。
实施例111
4-(4-氟苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-6-甲腈及其异构体9-((4-氟苄基)氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-6-甲腈(化合物514)
Figure PCTCN2018080287-appb-000150
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-7-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 370.11[M+H] +。
实施例112
4-(3-氟苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-6-甲腈及其异构体9-((3-氟苄基)氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-6-甲腈(化合物515)
Figure PCTCN2018080287-appb-000151
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-7-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 370.11[M+H] +。
实施例113
4-(2-氟苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-6-甲腈及其异构体9-((2-氟苄基)氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-6-甲腈(化合物516)
Figure PCTCN2018080287-appb-000152
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-7-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(37％产率)。
ESI-MS m/z 370.11[M+H] +。
实施例114
6-羟基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体6-羟基-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物524)
Figure PCTCN2018080287-appb-000153
步骤：将7-羟基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 252.02[M+H] +。
实施例115
6-三氟甲基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体6-三氟甲基-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物536)
Figure PCTCN2018080287-appb-000154
步骤：将7-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 304.05[M+H] +。
实施例116
4-(4-氯苄基)-6-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氯苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物544)
Figure PCTCN2018080287-appb-000155
步骤：将7-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(20mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 428.05[M+H] +,430.05[M+2+H] +。
实施例117
4-(3-氯苄基)-6-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-氯苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物545)
Figure PCTCN2018080287-appb-000156
步骤：将7-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入3-氯苄溴(20mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 428.05[M+H] +,430.05[M+2+H] +。
实施例118
4-(2-氯苄基)-6-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-氯苄基)氧基)-6-(三氟甲基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物546)
Figure PCTCN2018080287-appb-000157
步骤：将7-三氟甲基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(50mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入2-氯苄溴(20mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 428.05[M+H] +,430.05[M+2+H] +。
实施例119
6-甲氧基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体6-甲氧基-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物548)
Figure PCTCN2018080287-appb-000158
步骤：将7-甲氧基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 266.07[M+H] +。
实施例120
6-甲氧基-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体6-甲氧基-9-羟基-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物560)
Figure PCTCN2018080287-appb-000159
步骤：将7-甲氧基-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 266.07[M+H] +。
实施例121
4-(2-氯-4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-氯-4-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物572)
Figure PCTCN2018080287-appb-000160
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-氯-4-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(38％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.73–7.69(m,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.08(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),6.52(d,J＝3.3Hz,1H),6.34(t,J＝3.2Hz,1H),5.68(s,2H)；ESI-MS m/z 378.06[M+H] +,380.05[M+2+2+H] +。
实施例122
4-(2,5-二氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,5-二氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物573)
Figure PCTCN2018080287-appb-000161
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2,5-二氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(40％产率)。
ESI-MS m/z 362.09[M+H] +。
实施例123
4-(2-甲基苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-甲基苄基) 氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物574)
Figure PCTCN2018080287-appb-000162
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-甲基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(38％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.54(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.64–7.56(m,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.18(m,3H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.25(d,J＝3.2Hz,1H),6.22(t,J＝3.1Hz,1H),5.48(s,2H)；ESI-MS m/z 340.12[M+H] +。
实施例124
4-(4-碘苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-碘苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物575)
Figure PCTCN2018080287-appb-000163
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-4-碘代苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(45％产率)。
ESI-MS m/z 453.00[M+H] +。
实施例125
4-(2-碘苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-碘苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物576)
Figure PCTCN2018080287-appb-000164
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-2-碘代苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(45％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.54(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.64–7.56(m,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.18 (m,3H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.25(d,J＝3.2Hz,1H),6.22(t,J＝3.1Hz,1H),5.48(s,2H)；ESI-MS m/z 453.00[M+H] +。
实施例126
2-((9,10-二氧代-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-4(10H)-基)甲基)苯甲腈及其异构体2-((10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)苄腈(化合物577)
Figure PCTCN2018080287-appb-000165
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-(溴甲基)苯甲腈(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(29％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据：1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.54(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(d,J＝3.4Hz,1H),6.25(t,J＝3.2Hz,1H),5.80(s,2H)；ESI-MS m/z 352.10[M+H] +。
实施例127
4-(2,4-二氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,4-二氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物578)
Figure PCTCN2018080287-appb-000166
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2,4-二氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(49％产率)。
ESI-MS m/z 362.09[M+H] +。
实施例128
4-(3,5-二氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3,5-二氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物579)
Figure PCTCN2018080287-appb-000167
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适 量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3,5-二氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(49％产率)。
ESI-MS m/z 362.09[M+H] +。
实施例129
4-(3,5-双(甲氧基)苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3,5-二(甲氧基)苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物580)
Figure PCTCN2018080287-appb-000168
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-3,5-双(甲氧基)苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(34％产率)。
ESI-MS m/z 386.13[M+H] +。
实施例130
4-(2-(三氟甲基)苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(2-(三氟甲基)苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物581)
Figure PCTCN2018080287-appb-000169
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-(三氟甲基)苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 394.09[M+H] +。
实施例131
4-(2-氟-3-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-氟-3-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物582)
Figure PCTCN2018080287-appb-000170
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-氟-3-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(40％产率)。
ESI-MS m/z 378.06[M+H] +,380.05[M+2+2+H] +。
实施例132
4-(3-硝基苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(3-硝基苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物583)
Figure PCTCN2018080287-appb-000171
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-硝基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(30％产率)。
ESI-MS m/z372.09[M+H] +,374.09[M+2+H] +。
实施例133
4-(2,3,4-三氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,3,4-三氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物584)
Figure PCTCN2018080287-appb-000172
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2,3,4-三氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(49％产率)。
ESI-MS m/z 380.08[M+H] +。
实施例134
4-(2,4,5-三氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,4,5-三氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物585)
Figure PCTCN2018080287-appb-000173
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2,4,5-三氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(50％产率)。
ESI-MS m/z 380.08[M+H] +。
实施例135
4-(2,3,4,5,6-五氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,3,4,5,6-五氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物586)
Figure PCTCN2018080287-appb-000174
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2,3,4,5,6-五氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(55％产率)。
ESI-MS m/z 416.06[M+H] +。
实施例136
4-(2,3,4,5-四氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,3,4,5-四氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物587)
Figure PCTCN2018080287-appb-000175
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2,3,4,5-四氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(60％产率)。
ESI-MS m/z 398.07[M+H] +。
实施例137
4-(4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物588)
Figure PCTCN2018080287-appb-000176
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(31％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.27–8.21(m,1H),7.78–7.65(m,2H),7.47(m,2H),7.35(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝3.2Hz,1H),6.35(t,J＝3.2Hz,1H),5.75(s,2H)；ESI-MS m/z 344.10[M+H] +。
实施例138
4-(4-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物589)
Figure PCTCN2018080287-appb-000177
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝3.5Hz,2H),7.50–7.45(m,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),6.83(d,J＝3.3Hz,1H),6.35(t,J＝3.2Hz,1H),5.76(s,2H)；ESI-MS m/z 361.07[M+H] +,363.07[M+2+H] +。
实施例139
4-((9,10-二氧代-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-4(10H)-基)甲基)苯甲腈及其异构体4-((10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)苄腈(化合物590)
Figure PCTCN2018080287-appb-000178
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入对氰基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀 盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(29％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.59–7.52(m,1H),7.40–7.34(m,3H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(d,J＝3.0Hz,1H),6.22(t,J＝3.2Hz,1H),5.65(s,2H)；ESI-MS m/z352.10[M+H] +。
实施例140
4-(4-(三氟甲基)苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(4-(三氟甲基)苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物591)
Figure PCTCN2018080287-appb-000179
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(三氟甲基)苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 394.09[M+H] +。
实施例141
4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物592)
Figure PCTCN2018080287-appb-000180
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(三氟甲氧基)苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(31％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.28–7.19(m,5H),6.35(d,J＝3.3Hz,1H),6.23(t,J＝3.1Hz,1H),5.60(s,2H)；ESI-MS m/z 411.09[M+H] +。
实施例142
4-(对硝基苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(4-硝基苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物593)
Figure PCTCN2018080287-appb-000181
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入对硝基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(28％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.28–7.19(m,5H),6.35(d,J＝3.3Hz,1H),6.23(t,J＝3.1Hz,1H),5.60(s,2H)；ESI-MS m/z372.09[M+H] +,374.09[M+2+H] +。
实施例143
4-(对溴苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(4-溴苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物594)
Figure PCTCN2018080287-appb-000182
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入对溴苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(30％产率)。
ESI-MS m/z 405.02[M+H] +,407.02[M+2+H] +。
实施例144
4-(3-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物595)
Figure PCTCN2018080287-appb-000183
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(31％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.35–7.21(m,3H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(m,2H),6.83(d,J＝9.0Hz, 1H),6.28(d,J＝3.1Hz,1H),6.14(t,J＝3.0Hz,1H),5.51(s,2H)；ESI-MS m/z 344.10[M+H] +。
实施例145
4-(3-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物596)
Figure PCTCN2018080287-appb-000184
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。ESI-MS m/z 361.07[M+H] +,363.07[M+2+H] +。
实施例146
4-(3-腈苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体3-(((10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)甲基)苯甲腈(化合物597)
Figure PCTCN2018080287-appb-000185
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-氰基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(29％产率)。
ESI-MS m/z 352.10[M+H] +。
实施例147
4-(3-(三氟甲基)苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物598)
Figure PCTCN2018080287-appb-000186
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3-(三氟甲基)苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食 盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.76–7.65(m,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(m,13.0,4.8Hz,3H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝3.3Hz,1H),6.34(t,J＝3.1Hz,1H),5.88(s,2H)；ESI-MS m/z395.09[M+H] +。
实施例148
4-(2-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-氟苄基)
氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物599)
Figure PCTCN2018080287-appb-000187
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),7.34–7.28(m,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.0Hz,1H),6.78(d,J＝3.3Hz,1H),6.35(t,J＝3.2Hz,1H),5.77(s,2H)；ESI-MS m/z 344.10[M+H] +；ESI-MS m/z344.10[M+H] +。
实施例149
4-(2-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-氯苄基)
氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物600)
Figure PCTCN2018080287-appb-000188
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.73–7.68(m,1H),7.64–7.61(m,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,5.3Hz,2H),7.37–7.32(m,1H),7.20(dd,J＝11.0,4.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.48(d,J＝3.4Hz,1H),6.33(t,J＝3.2Hz,1H),5.72(s,2H)；ESI-MS m/z 361.07[M+H] +,363.07[M+2+H] +。
实施例150
4-(3,4-二氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3,4-二氟 苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物601)
Figure PCTCN2018080287-appb-000189
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入3,4-二氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.24(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.9Hz,1H),7.69(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),7.17(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.85(d,J＝3.4Hz,1H),6.35(t,J＝3.2Hz,1H),5.76(s,2H)；O-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.79–7.68(m,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.35(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),7.24–7.14(m,3H),6.72(d,J＝3.1Hz,1H),6.42(t,J＝3.1Hz,1H),5.90(s,2H)；ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例151
4-(4-氯-2-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物602)
Figure PCTCN2018080287-appb-000190
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯-2-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。其中,N-取代产物核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.73–7.69(m,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.08(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),6.52(d,J＝3.3Hz,1H),6.34(t,J＝3.2Hz,1H),5.68(s,2H)；ESI-MS m/z 379.06[M+H] +,381.06[M+2+H] +。
实施例152
4-(3-氯-4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物603)
Figure PCTCN2018080287-appb-000191
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 379.06[M+H] +,381.06[M+2+H] +。
实施例153
4-(4-甲基苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-甲基苄基)氧基)-10H-噻吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物604)
Figure PCTCN2018080287-appb-000192
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-4-甲基苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(35％产率)。
ESI-MS m/z 341.12[M+H] +。
实施例154
4-(4-(叔丁基)苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-(叔丁基)苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物605)
Figure PCTCN2018080287-appb-000193
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-4-(叔丁基)苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(37％产率)。
ESI-MS m/z 341.12[M+H] +。
实施例155
4-(4-溴-2-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-溴-2-氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物606)
Figure PCTCN2018080287-appb-000194
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(40％产率)。
ESI-MS m/z 425.01[M+2+H] +,427.01[M+2+2+H] +。
实施例156
4-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3,5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物607)
Figure PCTCN2018080287-appb-000195
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(34％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.44(d,J＝6.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.66(s,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(m,1H),7.18(t,J＝12.3Hz,1H),6.29(d,J＝3.3Hz,1H),6.24(t,J＝3.2Hz,1H),5.71(s,2H)；O-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.18–8.14(m,1H),8.01(s,2H),7.96–7.90(m,2H),7.76–7.70(m,1H),7.47(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),7.23–7.18(m,1H),6.76–6.72(m,1H),6.43(t,J＝3.1Hz,1H),6.05(s,2H)；ESI-MS m/z 463.08[M+H] +。
实施例157
4-(3-碘苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-碘苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物608)
Figure PCTCN2018080287-appb-000196
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-3-碘代苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入 冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(45％产率)。
ESI-MS m/z 453.00[M+H] +。
实施例158
4-(3-甲基苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-甲基苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物609)
Figure PCTCN2018080287-appb-000197
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-3-甲基苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(44％产率)。
ESI-MS m/z 341.12[M+H] +。
实施例159
4-(3-甲氧基苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3-甲氧基苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物610)
Figure PCTCN2018080287-appb-000198
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(48％产率)。
ESI-MS m/z 357.12[M+H] +。
实施例160
4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-氯-5-(三氟甲基)苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物611)
Figure PCTCN2018080287-appb-000199
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-(溴甲基)-1-氯-4-(三氟甲基)苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(33％产率)。
ESI-MS m/z 428.05[M+H] +,430.05[M+H] +。
实施例161
4-(2-溴苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2-溴苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物612)
Figure PCTCN2018080287-appb-000200
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入1-溴-2-(溴甲基)苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 407.02[M+2+H] +，409.02[M+2+2+H] +。
实施例162
4-(3,4-二氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3,4-二氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物613)
Figure PCTCN2018080287-appb-000201
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐黄色固体(41％产率)。其中,O-取代反应产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.17(dd, J＝8.3,0.8Hz,1H),7.94–7.87(m,1H),7.74–7.69(m,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.34(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(s,1H),6.42(t,J＝3.1Hz,1H),5.90(s,2H)；ESI-MS m/z 399.02[M+2+H] +,401.02[M+2+2+H] +。
实施例163
4-(2,6-二氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,6-二氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物614)
Figure PCTCN2018080287-appb-000202
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-(溴甲基)-1,3-二氯苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(44％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.44(d,J＝6.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.66(s,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(m,1H),7.18(t,J＝12.3Hz,1H),6.29(d,J＝3.3Hz,1H),6.24(t,J＝3.2Hz,1H),5.71(s,2H)；ESI-MS m/z 399.02[M+2+H] +,401.02[M+2+2+H] +。
实施例164
4-(2,6-二氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,6-二氟苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物615)
Figure PCTCN2018080287-appb-000203
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例165
2-((9,10-二氧代-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-4(10H)-基)甲基)-4-氟苄腈及其异构体4-氟-2-(((10-氧代-10H-环吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)甲基)苯甲腈(化合物616)
Figure PCTCN2018080287-appb-000204
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-(溴甲基)-4-氟苄腈(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(46％产率)。
ESI-MS m/z 370.09[M+H] +。
实施例166
7-氟-4-(4-氟苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
7-氟-9-(4-氟苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物617)
Figure PCTCN2018080287-appb-000205
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物(31％产率)。
ESI-MS m/z 363.09[M+H] +。
实施例167
7-氟-4-(4-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
9-(4-氯苯氧基)-7-氟-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物618)
Figure PCTCN2018080287-appb-000206
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(34％产率)。
ESI-MS m/z 379.06[M+H] +,381.06[M+2+H] +。
实施例168
7-氟-4-(对氰基苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
4-((7-氟-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)苄腈(化合物619)
Figure PCTCN2018080287-appb-000207
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入对氰基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 370.09[M+H] +。
实施例169
7-氟-4-(三氟甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体
7-氟-9-(4-(三氟甲基)苯氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物620)
Figure PCTCN2018080287-appb-000208
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入三氟甲基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(29％产率)。
ESI-MS m/z 413.08[M+H] +。
实施例170
4-(4-氯-2-氟苄基)-7-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((4-氯-2-氟苄基)氧基)-7-氟-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物621)
Figure PCTCN2018080287-appb-000209
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯-2-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体 (31％产率)。
ESI-MS m/z 397.05[M+H] +,399.05[M+2+H] +。
实施例171
4-(2,4-二氟苄基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物622)
Figure PCTCN2018080287-appb-000210
步骤：将7-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2,4-二氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于30mL水，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得15.7mg(78％收率)。
ESI-MS m/z 447.16[M+H] +。
实施例172
4-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-7-氟-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3,5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-7-氟-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物623)
Figure PCTCN2018080287-appb-000211
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。
ESI-MS m/z 481.07[M+H] +。
实施例173
4-(4-氟苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈及其异构体9-((4-氟苄基)氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物624)
Figure PCTCN2018080287-appb-000212
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-6-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(32％产率)。
ESI-MS m/z 370.11[M+H] +。
实施例174
4-(4-氯苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈及其异构体9-((4-氯苄基)氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物625)
Figure PCTCN2018080287-appb-000213
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-6-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(33％产率)。
ESI-MS m/z 386.08[M+H] +,388.08[M+2+H] +。
实施例175
4-(4-氰基苄基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈及其异构体9-((4-氰基苄基)氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物626)
Figure PCTCN2018080287-appb-000214
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-6-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入对氰基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(31％ 产率)。
ESI-MS m/z 377.10[M+H] +。
实施例176
9,10-二氧代-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈及其异构体10-氧代-9-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物627)
Figure PCTCN2018080287-appb-000215
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-6-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(三氟甲基)苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(29％产率)。
ESI-MS m/z 420.09[M+H] +。
实施例177
4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈及其异构体9-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物628)
Figure PCTCN2018080287-appb-000216
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-6-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(溴甲基)-1,1'-联苯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(30％产率)。
ESI-MS m/z 430.15[M+H] +。
实施例178
4-((2'-氰基〔1,1'-联苯]-4-基)甲基)-9,10-二氧代-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉7腈及其异构体9-((2'-氰基〔1,1'-联苯〕-4-基)甲氧基)-10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物629)
Figure PCTCN2018080287-appb-000217
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢-6-氰基喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。(28％收率)。
ESI-MS m/z 455.14[M+H] +。
实施例179
4-(2,4-二氟苄基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物630)
Figure PCTCN2018080287-appb-000218
步骤：将7-氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2,4-二氟苄溴(15μL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得(15.7mg)(78％收率)。
ESI-MS m/z 447.16[M+H] +。
实施例180
4-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3,5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物631)
Figure PCTCN2018080287-appb-000219
步骤：将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将反应产物(20mg)与无水哌嗪(28mg)及DMF(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得15.7mg(78％收率)。
ESI-MS m/z 547.15[M+H] +。
实施例181
4-(4-氯苄基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-(4-氯苯氧基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物632)
Figure PCTCN2018080287-appb-000220
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 463.13[M+H] +,465.13[M+2+H]。
实施例182
4-(对溴苄基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮以及异构体9-(4-溴苯氧基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物633)
Figure PCTCN2018080287-appb-000221
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入对溴苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得 黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 507.08[M+H] +,509.08[M+2+H]。
实施例183
4-(4-氟苄基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮以及异构体7-氟-9-((4-氟苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物634)
Figure PCTCN2018080287-appb-000222
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(15μL)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(65％收率)。
ESI-MS m/z 447.16[M+H] +。
实施例184
4-(4-腈苄基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮以及异构体4-((7-氟-10-氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-B]喹啉-9-基)氧基)甲基)苄腈(化合物635)
Figure PCTCN2018080287-appb-000223
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氰基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(68％收率)。
ESI-MS m/z 454.16[M+H] +。
实施例185
4-(4-(三氟甲基)苄基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮以及异构体7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b] 喹啉-10-酮(化合物636)
Figure PCTCN2018080287-appb-000224
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(三氟甲基)苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(72％收率)。
ESI-MS m/z 497.15[M+H] +。
实施例186
(4-(溴甲基)-1,1'-联苯)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物637)
Figure PCTCN2018080287-appb-000225
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(溴甲基)-1,1'-联苯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(47％收率)。
ESI-MS m/z 505.20[M+H] +。
实施例187
4'-((7-氟-9,10-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-4(10H)-基)甲基)-[1，1,1'-联苯]-2-甲腈及其异构体4'-(((7-氟-10-氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)甲基)-[1,1'联苯基]-2-甲腈(化合物638)
Figure PCTCN2018080287-appb-000226
步骤：将7-氯-6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(溴甲基)-2氰基-1,1'-联苯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(51％收率)。
ESI-MS m/z 520.19[M+H] +。
实施例188
4-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体9-((3,5-二(三氟甲基)苄基)氧基)-7-氟-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物639)
Figure PCTCN2018080287-appb-000227
步骤：将6-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈,高温搅拌10h,再加入1-(溴甲基)-3,5-双(三氟甲基)苯(10mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(53％收率)。
ESI-MS m/z 565.14[M+H] +。
实施例189
4-(4-氯苄基)-9,10-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈以及异构体9-((4-氯苄基)氧基)-10氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物640)
Figure PCTCN2018080287-appb-000228
步骤：将7-氯-6-腈-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于30mL水，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(75％收率)。
ESI-MS m/z 470.13[M+H] +,472.13[M+2+H] +。
实施例190
4-(4-氰基苄基)-9,10-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈以及异构体9-((4-氰基苄基)氧基)-10氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物641)
Figure PCTCN2018080287-appb-000229
步骤：将7-氯-6-腈-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入对氰基苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(80％收率)。
ESI-MS m/z 461.16[M+H] +。
实施例191
9,10-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-4-(4-(三氟甲基)苄基)-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈以及异构体10氧代-6-(哌嗪-1-基)-9-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物642)
Figure PCTCN2018080287-appb-000230
步骤：将7-氯-6-腈-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(三氟甲基)苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(50％收率)。
ESI-MS m/z 504.16[M+H] +。
实施例192
4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-9,10-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹-7-腈以及异构体9-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-10-氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈(化合物643)
Figure PCTCN2018080287-appb-000231
步骤：将7-氯-6-腈-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-(溴甲基)-1,1'-联苯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(72％收率)。
ESI-MS m/z 514.22[M+H] +。
实施例193
4-((2'-氰基〔1,1'-联苯]-4-基)甲基)-9,10-二氧代-6-(哌嗪-1-基)-4,10-二氢-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-7-甲腈以及异构体9-((2'-氰基〔1,1'-联苯〕-4-基)甲氧基)-10-氧代-6-(哌嗪-1-基)-10H-噻pyrrolizino并[1,2-b]喹啉-7-腈(化合物644)
Figure PCTCN2018080287-appb-000232
步骤：将7-氯-6-腈-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入入4'-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(78％收率)。
ESI-MS m/z 539.21[M+H] +。
实施例194
8-氯-4-(2-氯苄基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮及其异构体8-氯-9-((2-氯苄基)氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物645)
Figure PCTCN2018080287-appb-000233
步骤：将5氯-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(46mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(39％产率)。
ESI-MS m/z 395.03[M+H] +。
实施例195
4-(4-氟苄基)-6-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮以及异构体6-氟-9-((4-氟苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物646)
Figure PCTCN2018080287-appb-000234
步骤：将7-氯-5-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氟苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中, 用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得产物(65％收率)。
ESI-MS m/z 447.16[M+H] +。
实施例196
4-(4-氯苄基)-6-氟-6-(哌嗪-1-基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮以及异构体6-氟-9-((4-氯苄基)氧基)-6-(哌嗪-1-基)-10H-吡咯里嗪并并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物647)
Figure PCTCN2018080287-appb-000235
步骤：将7-氯-5-氟-4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-氯苄溴(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体。将得到的黄色固体(20mg)与无水哌嗪(28mg)及二甲基甲酰胺(55mL)搅拌混合，在140℃反应2h,减压蒸去溶剂，残物悬浮于水30mL，煮沸几分钟，冷却，抽滤，水洗，真空干燥至恒重，得黄色固体(65％收率)。
ESI-MS m/z 463.13[M+H] +。
实施例197
4'-((9,10-二氧代-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-4(10H)-基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈及其异构体4'-(((10-氧代-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈(化合物648)
Figure PCTCN2018080287-appb-000236
步骤:将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入2-氰基-4溴甲基-联苯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(31％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.54(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(d,J＝3.4Hz,1H),6.25(t,J＝3.2Hz,1H),5.80(s,2H)；ESI-MS m/z 428.13[M+H] +。
实施例198
4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-9H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-9,10-(4H)-二酮
9-([1,1'-联苯]-4-基甲氧基)-10H-吡咯里嗪并[1,2-b]喹啉-10-酮(化合物649)
Figure PCTCN2018080287-appb-000237
步骤:将4-氧代-2-(1H-吡咯-2-基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50mg),碳酸钾(10mg),溶于适量乙腈中,高温搅拌10h,再加入4-溴甲基联苯(15mg)。反应结束后将反应液倒入冰水中,用稀盐酸溶液调pH值至中性,乙酸乙酯萃取(50mL×2),合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相浓缩,残留物经硅胶柱层析得产物为黄色固体(31％产率)。其中,N-取代产物的核磁氢谱数据： 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ 8.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(m,5H),7.39(m,5H),7.26(m,3H),6.41(s,1H),6.23(s,1H),5.65(s,2H)；ESI-MS m/z403.14[M+H] +。
实施例199
抗纤维化活性测试
细胞实验的方法
1.细胞接种
取指数生长期的BHK-21细胞,待细胞生长融合85～95％时,常规传代方法消化收集细胞,细胞计数,调整细胞密度至2×10 4个/mL,接种于96孔细胞培养板中,100μL/孔,在37℃,5％CO 2条件下孵育。
2细胞给药
待细胞接种贴壁24h后,弃上清,换含上述配制的各化合物浓度梯度的培养液100μL/孔,每个浓度组3个复孔,加药后继续培养48h,吡非尼酮为阳性药。
3吸光度值的测定
加药48h后,每孔加入10μL(培养液体积的l/10)CCK-8溶液,培养箱中孵育2h后,酶标仪450nm处检测各孔的吸光度(A)值。根据所测A值计算每个化合物的细胞增殖抑制率,细胞增殖抑制率(inhibition ratio,IR)＝(l-实验组(A i)值/对照组(A 0)值)×100％,数据处理软件分别计算各化合物在48h的IC 50值。
抗纤维活性数据如下：
化合物编号 IC 50(mM) 化合物编号 IC 50(mM)
5 C 458 A
6 B 462 A
8 C 465 B
9 D 468 A
11 B 477 B
18 A 478 B
34 A 486 B
50 B 496 B
64 B 575 A
81 A 588 B
112 C 589 A
141 B 617 A
157 C 621 B
180 D 627 A
199 A 628 B
210 B 606 A
246 C 634 B
300 C 640 C
348 D 649 B
注：表中“A”表示化合物浓度为小于0.05mM，“B”表示化合物浓度为0.05-5.0mM，“C”表示化合物浓度为5-20mM，“D”表示化合物浓度为20-100mM；
器官纤维化的共同特征是细胞外基质(ECM)过度沉积，器官组织结构改建，其中许多细胞因子参与了这一过程。经过体外细胞实验筛选，本发明中大部分化合物活性强于阳性药吡非尼酮；且本发明中的化合物不存在吡非尼酮具有的光毒性反应，安全性更高，在抗纤维化方面具有更好的潜在应用前景。而且活性研究发现，化合物中引入卤素会显著加强抗纤维活性。
实施例200
本发明化合物的免疫活性测试主要参考文献Vogl，S.；Atanasov，A.G.；Binder，M.；Bulusu，M.；Zehl，M.；Fakhrudin，N.；Heiss，E.H.；Picker，P.；Wawrosch，C.；Saukel，J.；Reznicek，G.；Urban，E.；Bochkov，V.；Dirsch，V.M.；Kopp，B.J.Evid.-Based Complementary Altern.Med.2013，ID 395316.以小白菊内酯为阳性药物。
测试本发明的化合物抑制NF-κB活性的能力，初始浓度为30μM。
本发明的化合物进一步分析以确定其相应的IC 50值
本发明的化合物抑制NF-κB活性的IC 50值
编号 IC 50(μM) 编号 IC 50(μM)
小白菊内酯 +++ 468 ++++
5 ++ 477 +++
8 ++ 478 +++
11 +++ 486 +++
18 ++++ 496 +++
34 ++++ 588 +++
64 +++ 617 ++++
112 ++ 621 +++
141 +++ 628 +++
157 ++ 606 ++++
458 ++++ 649 ++++
462 ++++
注：“+++++”表示IC 50值得范围是0.001-0.1μM；“++++”表示IC 50值得范围是0.1-1.0μM；“+++”表示IC 50值得范围是1.0-10μM；“++”表示IC 50值得范围是10-50μM；“+”表示IC 50值得范围是50-100μM。
本发明中大部分化合物活性高于阳性对照组或活性与阳性对照组相当；本发明中的化合物有较好的抑制NF-κB的活性，因此在免疫调节方面具有很好的应用前景。R 5的大小影响化合物的溶解性，当R5为双环体系(两个五元或六元环串联或并联体系)时，化合物的溶解度大大下降，导致反应体系中的化合物有效浓度下降，影响化合物发挥NF-κB抑制活性。

Claims (13)

  1. 一种式I,II结构的哌尼诺安衍生物,其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物,其特征在于式I,II化合物具有如下结构：
    Figure PCTCN2018080287-appb-100001
    式I中当R 1,R 2,R 3,R 4,R 6,R 7,R 8为H时,R 5不能为H和CH 3；“---”为单键或不存在；R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R 7,R 8的定义如下所示：
    各R 1,R 2,R 3,R 4可以相同或不同,各自独立的为氢,氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(＝O)-,稠合双环基-C(＝O)O-,稠合杂双环基-C(＝O)-,稠合杂双环基-C(＝O)O-,稠合双环基氨基-C(＝O)-,稠合杂双环基氨基-C(＝O)-,稠合双环基-C(＝O)N(R 9)-,稠合杂双环基-C(＝O)N(R 9)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(＝O)-,螺双环基-C(＝O)O-,螺杂双环基-C(＝O)-,螺杂双环基-C(＝O)O-,螺双环基氨基-C(＝O)-,螺杂双环基氨基-C(＝O)-,螺双环基-C(＝O)N(R 9)-,螺杂双环基-C(＝O)N(R 9)-,R 10R 9N-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,-N(R 9)C(＝O)NR 9R 10,-N(R 9)C(＝O)OR 10,-N(R 9)C(＝O)-R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) tN(R 10)-,R 10R 9N-烷基,R 9S(＝O) t-烷基,R 10R 9N-C(＝O)-烷基,R 10R 9N-烷氧基,R 9S(＝O) t-烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-烷氧基,芳基 -(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-N(R 9)C(＝O)N(R 9)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代；
    R 5可以相同或不同,各自独立的为氢,烷基,卤代烷基,烷基酰基,羟基烷酰基,卤代烷酰基,环烷基,环烷基酰基,烯基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷酰基,芳基,芳酰基,杂芳基,杂芳酰基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基酰基,杂环基烷酰基,叠氮基烷基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基-C(＝O)-,稠合杂双环基-C(＝O)-,稠合双环基氨基-C(＝O)-,稠合杂双环基氨基-C(＝O)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基-C(＝O)-,螺杂双环基-C(＝O)-,螺双环基氨基-C(＝O)-,螺杂双环基氨基-C(＝O)-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) tN(R 10)-,R 10R 9N-烷基,R 9S(＝O) t-烷基,R 9R 10N-C(＝O)-烷基,R 10R 9N-烷氧基,R 9S(＝O) t-烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-烷氧基,芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代；
    各R 6,R 7,R 8可以相同或不同,各自独立的为氢,氘,卤素,羟基,氨基,硝基,氰基,烷基,卤代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基酰基,羟基烷氧基,羟基烷氨基,羟基烷酰基,卤代烷氧基,卤代烷氨基,卤代烷酰基,氨基烷氧基,环烷基,环烷基氧基,环烷基氨基,环烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷酰基,芳基,芳氧基,芳酰基,芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,杂芳基,杂芳氧基,杂芳酰基,杂芳氨基,杂芳基烷氧基,杂芳基烷氨基,杂环基烷酰基,杂环烷基,杂环基氧基,杂环基氨基,杂环基酰基,杂环基烷氧基,杂环基烷氨基,杂环基烷酰基,叠氮基烷氧基,稠合双环基,稠合杂双环基,稠合双环基脂肪族,稠合杂双环基脂肪族,稠合双环基氧基,稠合杂双环基氧基,稠合双环基氨基,稠合杂双环基氨基,稠合双环基烷氧基,稠合杂双环基烷氧基,稠合双环基烷氨基,稠合杂双环基烷氨基,稠合双环基氧基烷氧基,稠合杂双环基氧基烷氧基,稠合双环基氨 基烷氧基,稠合杂双环基氨基烷氧基,稠合双环基-C(＝O)-,稠合双环基-C(＝O)O-,稠合杂双环基-C(＝O)-,稠合杂双环基-C(＝O)O-,稠合双环基氨基-C(＝O)-,稠合杂双环基氨基-C(＝O)-,稠合双环基-C(＝O)N(R 9)-,稠合杂双环基-C(＝O)N(R 9)-,螺双环基,螺杂双环基,螺双环基脂肪族,螺杂双环基脂肪族,螺双环基氧基,螺杂双环基氧基,螺双环基氨基,螺杂双环基氨基,螺双环基烷氧基,螺杂双环基烷氧基,螺双环基烷氨基,螺杂双环基烷氨基,螺双环基氧基烷氧基,螺杂双环基氧基烷氧基,螺双环基氨基烷氧基,螺杂双环基氨基烷氧基,螺双环基-C(＝O)-,螺双环基-C(＝O)O-,螺杂双环基-C(＝O)-,螺杂双环基-C(＝O)O-,螺双环基氨基-C(＝O)-,螺杂双环基氨基-C(＝O)-,螺双环基-C(＝O)N(R 9)-,螺杂双环基-C(＝O)N(R 9)-,R 10R 9N-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,-N(R 9)C(＝O)NR 9R 10,-N(R 9)C(＝O)OR 10,-N(R 9)C(＝O)-R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) tN(R 10)-,R 10R 9N-烷基,R 9S(＝O) t-烷基,R 10R 9N-C(＝O)-烷基,R 10R 9N-烷氧基,R 9S(＝O) t-烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-烷氧基,芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-N(R 9)C(＝O)N(R 9)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代；
    R 11可以相同或不同,各自独立地为氢,R 10R 9NC(＝O)-,R 10OC(＝O)-,R 10C(＝O)-,R 10R 9NS(＝O)-,R 10OS(＝O)-,R 10S(＝O)-,R 10R 9NS(＝O) 2-,R 10OS(＝O) 2-,R 10S(＝O) 2-,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或碳环基；
    各R 10和R 9独立地为氢,脂肪族,卤代脂肪族,羟基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,杂芳基脂肪族,杂环基脂肪族,环烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,杂环基氧基脂肪族,环烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,杂环基氨基脂肪族,环烷基氨基脂肪族,芳基,杂芳基,杂环基或环烷基；当R 10和R 9连在同一个氮原子上时,R 10,R 9和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环,稠合双环或螺双环；上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1-5个杂原子；
    上述R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R 7,R 8,R 9,R 10,R 11基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基 (如甲基、乙基、丙基),烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基),烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。
  2. 根据权利要求1所述化合物,各R 1,R 2,R 3,R 4可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,C6-C10芳基,C6-C10芳氧基,C6-C10芳酰基,C6-C10芳氨基,C6-C10芳基C1-C6烷氧基,C6-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷氧基,C4-C12杂环基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,R 10R 9N-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,-N(R 9)C(＝O)NR 9R 10,-N(R 9)C(＝O)OR 10,-N(R 9)C(＝O)-R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-NR 10-,R 10R 9N-C1-C6烷基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷基,R 10R 9N-C1-C6烷氧基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C10环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-N(R 9)C(＝O)N(R 9)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C1环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代；
    R 5为H,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷基酰基,C1-C20羟基烷酰基,C1-C20卤代烷酰基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8烯基烷酰基,C2-C8炔基,C2-C8炔基烷酰基,C6-C10芳基,C6-C10芳酰基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳酰基,C4-C12杂环基烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C5-C12稠合双环基,C5-C12稠合杂双环基,-C(＝O)NR 9R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-NR 10-,R 10R 9N-C1-C6烷基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷基,R 10R 9N-C1-C6烷氧基, R 9S(＝O) t-C1-C6烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C10环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) t-N(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C1环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代；
    各R 6,R 7,R 8可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,C1-C20烷基,C1-C20卤代烷基,C1-C20烷氧基,C1-C20烷氨基,C1-C20烷基酰基,羟基C1-C20烷氧基,羟基C1-C20烷氨基,羟基C1-C20烷酰基,C1-C20卤代烷氧基,C1-C20卤代烷氨基,C1-C20卤代烷酰基,C1-C20氨基烷氧基,C3-C10环烷基,C3-C10环烷基氧基,C3-C10环烷基氨基,C3-C10环烷基酰基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,C6-C10芳基,C6-C10芳氧基,C6-C10芳酰基,C6-C10芳氨基,C6-C10芳基C1-C6烷氧基,C6-C10芳基烷氨基,C5-C12杂芳基,C5-C12杂芳氧基,C5-C12杂芳酰基,C5-C12杂芳氨基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氧基,C5-C12杂芳基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,C4-C12杂环烷基,C4-C12杂环基氧基,C4-C12杂环基氨基,C4-C12杂环基酰基,C4-C12杂环基C1-C6烷氧基,C4-C12杂环基C1-C6烷氨基,C4-C12杂环基C1-C6烷酰基,R 10R 9N-,-C(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)NR 9R 10,-OC(＝O)OR 9,-N(R 9)C(＝O)NR 9R 10,-N(R 9)C(＝O)OR 10,-N(R 9)C(＝O)-R 10,R 9R 10N-S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-,R 9S(＝O) t-NR 10-,R 10R 9N-C1-C6烷基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷基,R 10R 9N-C1-C6烷氧基,R 9S(＝O) t-C1-C6烷氧基,R 9R 10N-C(＝O)-C1-C6烷氧基,C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C10环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,NR 11,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O),-C(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)N(R 9)-,-OC(＝O)-,-N(R 9)C(＝O)N(R 9)-,-(R 9)N-S(＝O) t-,-OS(＝O) t-,或-OS(＝O) tN(R 9)-；t是l或2；p和m各自独立地为0,l,2,3或4；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C5-C12杂芳基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,C4-C12杂环基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,或C3-C1环烷基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代；
    各R 11可以相同或不同,各自独立地为H,D,R 10R 9NC(＝O)-,R 10OC(＝O)-,R 10C(＝O)-,R 10R 9NS(＝O)-,R 10OS(＝O)-,R 10S(＝O)-,R 10R 9NS(＝O) 2-,R 10OS(＝O) 2-,R 10S(＝O) 2-,C1-C3脂肪族,C1-C3卤代脂肪族,C1-C3羟基脂肪族,C1-C3氨基脂肪族,C1-C3烷氧基C1-C3脂肪族,C1-C3 烷氨基C1-C3脂肪族,C1-C3烷硫基C1-C3脂肪族,C6-C10芳基C1-C3脂肪族,C5-C9杂芳基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基C1-C3脂肪族,C6-C10芳氧基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基氧基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基氧基C1-C3脂肪族,C6-C10芳氨基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基氨基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基氨基C1-C3脂肪族,C6-C10芳基,C5-C10杂芳基,C4-C10杂环基或C3-C10环烷基；
    其中各R 10和R 9独立地为H,D,C1-C3脂肪族,C1-C3卤代脂肪族,C1-C3羟基脂肪族,C1-C3氨基脂肪族,C1-C3烷氧基C1-C3脂肪族,C1-C3烷氨基C1-C3脂肪族,C1-C3烷硫基C1-C3脂肪族,C6-C10芳基C1-C3脂肪族,C5-C9杂芳基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基C1-C3脂肪族,C6-C10芳氧基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基氧基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基氧基C1-C3脂肪族,C6-C10芳氨基C1-C3脂肪族,C4-C10杂环基氨基C1-C3脂肪族,C3-C10环烷基氨基C1-C3脂肪族,C6-C10芳基,C5-C10杂芳基,C4-C10杂环基或C3-C10环烷基；当R 10和R 9连在同一个氮原子上时,R 10,R 9和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环；稠合双环或螺双环；上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S中的1-5个杂原子；
    上述R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R 7,R 8,R 9,R 10,R 11基团可任被羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,烷基(如甲基、乙基、丙基),烷氧基(如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基),烷氨基,环烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,卤素,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,芳基,杂芳基,杂环基中的一个或多个取代。
  3. 权利要求1-2所述化合物,其中各R 1,R 2,R 3,R 4可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,C 5H 11,C 6H 13,C 8H 17,三氟甲基,羟基甲基,氨基甲基,甲氧基,乙氧基,叔丁氧基,甲氨基,乙氨基,异丙氨基,3-羟基-丙基,乙酰基,三氟乙酰基,氰基乙酰基,甲基氨基乙酰基,丙酰基,异丙酰基,2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基,2-氯丙酰基,2-溴丙酰基,戊酰基,己酰基,庚酰基,异丁烯酰基,苯基,苯甲酰基,对硝基苯基,对甲基苯甲酰基,间氟苯甲酰基,对氨基苯甲酰基,对甲氧基苯甲酰基,2,4-二甲基苯甲酰基,间叠氮基苯甲酰基,苄基,对氯苄基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,异丁烯基,正戊烯基,异戊烯基,环丙基,环丙酰基,环戊酰基,环己酰基,3-吡啶甲酰基,萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,噁唑基,异噁唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氢呋喃基,四氢吡喃基,嘧啶碱基,嘌呤碱基,-N(CH 3) 2,-C(C＝O)NH-C1-C4烷基,-OC(C＝O)-NH-C1-C4烷基, -OC(O＝O)O-C1-C4烷基,-NHC(＝O)NH-C1-C4烷基,-NHC(＝O)O-C1-C4烷基,-NHC(＝O)-C1-C4烷基,C1-C4烷基-NH-S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2NH-,苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,氟代苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,噻唑基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,吡啶基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,苯基乙基,环己基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O)；p和m各自独立地为0,1,2或3；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代；或上述R 1,R 2,R 3,R 4可任意的被F,Cl,Br,I,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基),C1-C6烷氧基,C1-C6烷氨基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,苯基中的一个或多个取代；
    R 5为H,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,C 5H 11,C 6H 13,C 8H 17,三氟甲基,羟基甲基,氨基甲基,3-羟基-丙基,乙酰基,三氟乙酰基,氰基乙酰基,甲基氨基乙酰基,丙酰基,异丙酰基,2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基,2-氯丙酰基,2-溴丙酰基,戊酰基,己酰基,庚酰基,异丁烯酰基,苯基,苯甲酰基,对硝基苯基,对甲基苯甲酰基,间氟苯甲酰基,对氨基苯甲酰基,对甲氧基苯甲酰基,2,4-二甲基苯甲酰基,间叠氮基苯甲酰基,苄基,对氯苄基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,异丁烯基,正戊烯基,异戊烯基,环丙基,环丙酰基,环戊酰基,环己酰基,3-吡啶甲酰基,萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,噁唑基,异噁唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,吡喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氢呋喃基,四氢吡喃基,嘧啶碱基,嘌呤碱基,五碳糖基,六碳糖基,-(C＝O)NH-C1-C4烷基,C1-C4烷基-NH-S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2-,苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,氟代苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,噻唑基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,吡啶基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,苯基乙基,环己基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O)；p和m各自独立地为0,1,2或3；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代；或上述R 5可任意的被D,F,Cl,Br,I,羟基,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基),C1-C6烷氧基,C1-C6烷氨基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,苯基中的一个或多个取代；各R 6,R 7,R 8可以相同或不同,各自独立的为H,D,F,Cl,Br,I,羟基,氨基,硝基,氰基,甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基,C 5H 11,C 6H 13,C 8H 17,三氟甲基,羟基甲基,氨基甲基,甲氧基,乙氧基,叔丁氧基,甲氨基,乙氨基,异丙氨基,3-羟基-丙基,乙酰基,三氟乙酰基,氰 基乙酰基,甲基氨基乙酰基,丙酰基,异丙酰基,2-羟基丙酰基,2-氨基丙酰基,2-氯丙酰基,2-溴丙酰基,戊酰基,己酰基,庚酰基,异丁烯酰基,苯基,苯甲酰基,对硝基苯基,对甲基苯甲酰基,间氟苯甲酰基,对氨基苯甲酰基,对甲氧基苯甲酰基,2,4-二甲基苯甲酰基,间叠氮基苯甲酰基,苄基,对氯苄基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,异丁烯基,正戊烯基,异戊烯基,环丙基,环丙酰基,环戊酰基,环己酰基,3-吡啶甲酰基,萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,噁唑基,异噁唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氢呋喃基,四氢吡喃基,嘧啶碱基,嘌呤碱基,-N(CH 3) 2,-C(C＝O)NH-C1-C4烷基,-OC(C＝O)-NH-C1-C4烷基,-OC(O＝O)O-C1-C4烷基,-NHC(＝O)NH-C1-C4烷基,-NHC(＝O)O-C1-C4烷基,-NHC(＝O)-C1-C4烷基,C1-C4烷基-NH-S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2-,C1-C4烷基S(＝O) 2NH-,苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,氟代苯基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-,噻唑基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,吡啶基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,苯基乙基,环己基-(CH 2) p-G-(CH 2) m-,其中G是O,S,S(＝O),S(＝O) 2,C(＝O)；p和m各自独立地为0,1,2或3；或者其中C6-C10芳基-(CH 2) P-G-(CH 2) m-可以被一个或多个选自F,Cl,Br,I,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代；或上述R 6,R 7,R 8可任意的被F,Cl,Br,I,羟基,羟甲基,羧基,乙酰氨基,C1-C6烷基(如甲基、乙基、丙基),C1-C6烷氧基,C1-C6烷氨基,三氟甲基,三氟乙酰基,巯基,硝基,氨基,叠氮基(-N 3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-Boc),羰基(-C＝O),氧代(＝O),硫代(＝S),磺酰基,苯基中的一个或多个取代。
  4. 根据权利要求1-3所述化合物,包含但不限于以下之一的结构或以下之一结构的互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物,或前药：
    Figure PCTCN2018080287-appb-100002
    式I中，R 1＝R 2＝R 3＝R 4＝H时,R 5不能为H或甲基；
    R 1，R 2，R 3，R 4各自独立的为：
    Figure PCTCN2018080287-appb-100003
    R 5各自独立的为：
    Figure PCTCN2018080287-appb-100004
    当R 5为
    Figure PCTCN2018080287-appb-100005
    时，R n各自独立的为：
    Figure PCTCN2018080287-appb-100006
  5. 权利要求1-4任一项所述的药学上可接受的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐；盐的溶剂化物选自：一水合物、二水合物、三水合物、一甲醇合物、二甲醇合物、一乙腈合物、二乙腈合物、一丙酮合物、二丙酮合物、半富马酸盐一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物；优选一水合物、富马酸盐二水合物、富马酸盐一乙醇合物。
  6. 一种药物组合物,其包含根据权利要求1-5任一项所述的一种化合物或药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅剂、媒介物或它们的组合物。
  7. 权利要求6所述的药物组合物,其特征在于该药物组合物还包含至少一种其他具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物,包括但不限于,硫唑嘌呤、环磷酰胺、泼尼松、泼尼松龙、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、左旋咪唑、白细胞介素、干扰素、转移因子、胸腺素、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素、麦考酚酸酯等。
  8. 权利要求1-5中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或权利要求6-7中任一项所述的药物组合物用于制备具有免疫调节功能以及抗炎、抗纤维化的药物的用途。
  9. 权利要求1-5中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对 映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或权利要求6-7中任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由炎症、免疫系统失调等引起的疾病的药物中的应用。
  10. 所述疾病选肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症、胰腺纤维化、肝硬化、肌肉瘤、神经纤维瘤、肿间质纤维化、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、血管纤维化、浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎、结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿、过敏、类风湿性关节炎、类风湿性心脏病、艾滋病、迟发型免疫病、细胞毒型免疫病、神经退行性疾病等。
  11. 权利要求1-5中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物或权利要求6-7中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗由肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素-β、脂多糖(LPS)、氧化剂、放射线、紫外线、病毒及其代谢产物等因素活化NF-κB反应性基因引起的免疫失调疾病。
  12. 权利要求1-5中任一项所述的化合物或其互变异构体、其立体异构体、其外消旋体、其对映异构体的非等量混合物、其几何异构体、其溶剂化物、其药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物在制备抑制NF-κB的活性的药物先导化合物中的应用。
  13. 权利要求1所述化合物的制备方法为以下反应方案：
    Figure PCTCN2018080287-appb-100007
    其中R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R 7,R 8,“---”的定义同本发明上述任一处对R 1,R 2,R 3,R 4,R 5,R 6,R 7,R 8,“---”的定义。
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