KR20210029514A - 결정성 테트라하이드로-베타-카볼린의 제조방법 - Google Patents

결정성 테트라하이드로-베타-카볼린의 제조방법 Download PDF

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변홍주
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한국교통대학교산학협력단
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은 트립타민(tryptamine) 화합물과 알데하이드(aldehyde)를 2가 산(acid)을 포함하는 반응 촉진제를 이용하여 수용액에서 반응시켜 테트라하이드로-베타-카볼린(tetrahydro-beta-caboline) 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이에 의하여, 본 발명의 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법은 폭발성 있는 유기용매를 사용하지 않고 용매로서 물을 사용하며, 반응촉진제로서 천연물인 타르타르산을 사용하는 친환경 합성법이므로 환경오염의 염려가 없고, 최종 생성물이 결정이기 때문에 단순한 거름과정 이외의 다른 분리공정이 필요하지 않아 산업적으로 매우 간단하고 적합한 공정으로 수행할 수 있다.

Description

결정성 테트라하이드로-베타-카볼린의 제조방법{Synthesis of crystalline tetrahydro-beta-carboline}
본 발명은 생리활성물질인 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물을 친환경 합성법을 이용하여 결정형 생성물로 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래 Pictet-Spengler 반응을 통해 생성되는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물은 다양한 합성물 및 천연화합물로 발견되거나 합성되고 있다. 베타-카볼린 화합물은 많은 약리작용 및 생물학적인 효능이 알려져 있어 이러한 효능을 이용하여 항균, 항암, 항바이러스 효과를 갖는 화합물을 합성하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 대표적인 천연에서 발견되는 베타-카볼린화합물 중 하나인 빈블라스틴(Vinblastine)과 빈크리스틴(Vincristine)이 탁월한 항암효과를 보이고 있다. 현재 빈블라스틴은 림프선, 비장, 간에 영향을 주는 암인 호지킨병(Hodgkin's disease)의 치료에 사용되고 있다. 빈크리스틴은 빈블라스틴 보다 항암효과는 더 뛰어나나 신경독성이 더 큰 것으로 알려져 있으며 소아 백혈병(leukaemia), 림프종(lymphomas), 소세포 폐암(small-cell lung cancer), 자궁암(cervical cancer)와 유방암(breast cancer) 등을 치료하는데 사용되고 있다. 이러한 고부가가치의 베타-카볼린화합물을 합성하기 위해서는 일반적으로 고가이거나 유독성의 촉매 및 유기용매를 사용하여 반응하고 있다. 상업적으로 생산하기에는 고비용이거나 유독성 물질의 사용으로 인한 환경문제가 고려되어야 한다. 또한 대부분의 유기반응이 그렇듯이 수분에 민감한 반응의 합성 수율이 낮게 된다. 따라서 수분에 민감한 유기반응은 상업적 생산을 하기에 적절하지 않다. 최근에는 건강 및 환경에 대한 문제 때문에 유기용매나 독성이 있는 화합물을 사용하지 않는 친환경 합성법에 대한 관심이 커지고 있다. 따라서 가장 싸면서 안전한 용매인 H2O을 사용한 반응의 개발이 크게 요구되고 있다. 수용액에서의 Pictet-Spengler 고리화 반응은 다소 알려져 있으나 대부분 극한의 반응조건이나 강산성인 촉매 등이 요구된다. Lewis산이나 Bronsted 산과 같은 촉매시스템이 수용액 반응의 촉매로 개발되고 있으나 대부분 비싸거나 독성이 매우 강하다. 더불어 생성물은 라세미 혼합물로서 결정이 아닌 고체형태로 합성된다.
이에 따라, 고가이거나 유독성의 촉매나 유기용매를 사용하지 않으면서 친환경적이고, 공정이 간단한 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법이 요구되고 있다.
한국등록특허공보 제10-0852366호 한국등록특허공보 제10-1846096호
본 발명의 목적은 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로, 폭발성 있는 유기용매를 사용하지 않고 용매로서 물을 사용하며, 반응촉진제로서 천연물인 타르타르산을 사용하는 친환경 합성법이므로 환경오염의 염려가 없고, 최종 생성물이 결정이기 때문에 단순한 거름과정 이외의 다른 분리공정이 필요하지 않아 산업적으로 매우 간단하고 적합한 공정으로 수행할 수 있는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면,
트립타민(tryptamine) 화합물과 알데하이드(aldehyde)를 2가 산(acid)을 포함하는 반응 촉진제를 이용하여 수용액에서 반응시켜 테트라하이드로-베타-카볼린(tetrahydro-beta-caboline) 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물은 하기 구조식 1로 표시될 수 있다.
[구조식 1]
Figure pat00001
구조식 1에서,
R은 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기이고,
R＇은 수소원자, 카르복시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기이다.
바람직하게는,
상기 구조식 1에서,
R은 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기일 수 있다.
더욱 바람직하게는,
상기 구조식 1에서,
R은 치환 또는 비치환된 페닐기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실기 일 수 있다.
더욱 더 바람직하게는,
상기 구조식 1에서,
R은
Figure pat00002
, 또는
Figure pat00003
이고,
m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3이고,
R1 및 R2는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시기, C1 내지 C30 알킬기, 또는 C1 내지 C30 알콕시기일 수 있다.
가장 바람직하게는,
상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 10 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 트립타민 화합물은 트립타민 하이드로클로라이드, 트립타민, L-트립토판, 및 D-트립토판 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 알데하이드는 벤즈알데하이드(benzaldehyde), 시린지 알데하이드(syringe aldehyde), 파라메톡시벤질 알데하이드(p-methoxybenzyl aldehyde), 사이클로헥실알데하이드(cyclohexyl aldehyde), 살리실알데하이드(salicylaldehyde), 2,3-디하이드록시벤즈알데하이드(2,3-dehydroxybezaldehyde), 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(2,4-dehydroxybezaldehyde), 2-플루오로벤즈알데하이드(2-fluorobenzaldehyde), 3-플루오로벤즈알데하이드(3-fluorobenzaldehyde), 4-플루오로벤즈알데하이드(4-fluorobenzaldehyde), 2-피리딘-카복스알데하이드(2-pyridine-carboxaldehyde), 4-피리딘-카복스알데하이드(4-pyridine-carboxaldehyde), 인돌-3-카복스알데하이드(indole-3-carboxaldehyde), o-프탈알데하이드(o-phthaldaldehyde), p-디메틸아미노벤즈알데하이드(p-dimethylaminobenzaldehyde), 및 프로토카테츄익알데하이드(protocatechuic aldehyde) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 2가 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-tartaric acid), L-(+)-타르타르산과 D-(-)-타르타르산의 혼합물, 푸마르산(fumaric acid), 및 말레산(maleic acid) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 수용액은 물이 1 내지 100wt% 포함될 수 있다.
바람직하게는, 상기 수용액은 물이 80 내지 100wt% 포함될 수 있다.
상기 반응은 20 내지 90℃에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 초음파 또는 마이크로파를 가하여 수행될 수 있다.
상기 반응에서 상기 트립타민 화합물 100몰부에 대하여,
상기 알데하이드 50 내지 200몰부; 및
상기 2가 산을 포함하는 반응촉진제 10 내지 100몰부;를 사용할 수 있다.
상기 테트라하이드로-베타-카볼린은 결정성(crystalline)일 수 있다.
본 발명의 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법은 폭발성 있는 유기용매를 사용하지 않고 용매로서 물을 사용하며, 반응촉진제로서 천연물인 타르타르산을 사용하는 친환경 합성법이므로 환경오염의 염려가 없고, 최종 생성물이 결정이기 때문에 단순한 거름과정 이외의 다른 분리공정이 필요하지 않아 산업적으로 매우 간단하고 적합한 공정으로 수행할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 4에 따라 각각 합성된 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 사진이다.
도 2는 시험예 1에 따른 E. coli DH5α에 대한 항균효과 분석 결과이다.
도 3은 실험예 2에 따른 위암 세포인 EJ셀에 대한 항암효과 분석 결과이다.
도 4는 실험예 3에 따른 독성 실험 결과이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
상기 "치환된"이란 적어도 하나의 수소원자가 중수소, C1 내지 C30 알킬기, C3 내지 C30 시클로알킬기, C2 내지 C30 헤테로시클로알킬기, C1 내지 C30 할로겐화알킬기, C6 내지 C30 아릴기, C1 내지 C30 헤테로아릴기, C1 내지 C30 알콕시기, C3 내지 C30 시클로알콕시기, C1 내지 C30 헤테로시클로알콕시기, C2 내지 C30 알케닐기, C2 내지 C30 알키닐기, C6 내지 C30 아릴옥시기, C1 내지 C30 헤테로아릴옥시기, 실릴옥시기(-OSiH3), -OSiR1H2(R1은 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), -OSiR1R2H(R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), -OSiR1R2R3, (R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), C1 내지 C30 아실기, C2 내지 C30 아실옥시기, C2 내지 C30 헤테로아릴옥시기, C1 내지 C30 술포닐기, C1 내지 C30 알킬티올기, C3 내지 C30 시클로알킬티올기, C1 내지 C30 헤테로시클로알킬티올기, C6 내지 C30 아릴티올기, C1 내지 C30 헤테로아릴티올기, C1 내지 C30 인산아마이드기, 실릴기(SiR1R2R3 )(R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기 또는 C6 내지 C30 아릴기), 아민기(-NRR')(여기에서, R 및 R'은 각각 독립적으로, 수소 원자, C1 내지 C30 알킬기, 및 C6 내지 C30 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기임), 카르복실기, 할로겐기, 시아노기, 니트로기, 아조기, 및 하이드록시기로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환된 것을 의미한다.
또한 상기 치환기 중 인접한 두 개의 치환기가 융합되어 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수도 있다.
또한, 상기 "치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기" 또는 "치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기" 등에서의 상기 알킬기 또는 아릴기의 탄소수 범위는 상기 치환기가 치환된 부분을 고려하지 않고 비치환된 것으로 보았을 때의 알킬 부분 또는 아릴 부분을 구성하는 전체 탄소수를 의미하는 것이다. 예컨대, 파라 위치에 부틸기가 치환된 페닐기는 탄소수 4의 부틸기로 치환된 탄소수 6의 아릴기에 해당하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "헤테로"란 별도의 정의가 없는 한, 하나의 작용기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다.
본 명세서에서 "수소"란 별도의 정의가 없는 한, 일중수소, 이중수소, 또는 삼중수소를 의미한다.
본 명세서에서 "알킬(alkyl)기"란 별도의 정의가 없는 한, 지방족 탄화수소기를 의미한다.
알킬기는 어떠한 이중결합이나 삼중결합을 포함하고 있지 않은 "포화 알킬(saturated alkyl)기" 일 수 있다.
알킬기는 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)기"일 수도 있다.
포화이든 불포화이든 간에 알킬기는 분쇄형, 직쇄형 또는 환형일 수 있다.
알킬기는 C1 내지 C30 알킬기일 수 있다. 보다 구체적으로 C1 내지 C20 알킬기, C1 내지 C10 알킬기 또는 C1 내지 C6 알킬기일 수도 있다.
예를 들어, C1 내지 C4 알킬기는 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군에서 선택됨을 나타낸다.
구체적인 예를 들어 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 의미한다.
"시클로알킬(cycloalkyl)기"는 모노시클릭 또는 융합고리 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 고리) 작용기를 포함한다.
"헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)기"는 시클로알킬기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬기가 융합된 고리(fused ring)인 경우, 융합된 고리 중 적어도 하나의 고리가 상기 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함할 수 있다.
"아릴(aryl)기"는 모노시클릭 또는 융합 고리 폴리시클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 고리) 작용기를 포함한다.
"헤테로아릴(heteroaryl)기"는 아릴기 내에 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하고, 나머지는 탄소인 것을 의미한다. 상기 헤테로아릴기가 융합된 고리(fused ring)인 경우, 융합된 고리 중 적어도 하나의 고리가 상기 헤테로 원자를 1 내지 4개 포함할 수 있다.
아릴기 및 헤테로아릴기에서 고리의 원자수는 탄소수 및 비탄소원자수의 합이다.
이하 본 발명의 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
본 발명의 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법은 트립타민(tryptamine) 화합물과 알데하이드(aldehyde)를 2가 산(acid)을 포함하는 반응 촉진제를 이용하여 수용액에서 반응시켜 테트라하이드로-베타-카볼린(tetrahydro-beta-caboline) 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물은 하기 구조식 1로 표시되는 것을 특징으로 한다.
[구조식 1]
Figure pat00007
구조식 1에서,
R은 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기이고,
R＇은 수소원자, 카르복시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기이다.
바람직하게는 상기 구조식 1에서, R은 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기일 수 있다.
더욱 바람직하게는 상기 구조식 1에서, R은 치환 또는 비치환된 페닐기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실기일 수 있다.
더욱 더 바람직하게는 상기 구조식 1에서, R은
Figure pat00008
, 또는
Figure pat00009
이고, m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3이고, R1 및 R2는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시기, C1 내지 C30 알킬기, 또는 C1 내지 C30 알콕시기 일 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 10 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
상기 트립타민 화합물은 트립타민 하이드로클로라이드, 트립타민, L-트립토판, 및 D-트립토판 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 알데하이드는 벤즈알데하이드(benzaldehyde), 시린지 알데하이드(syringe aldehyde), 파라메톡시벤질 알데하이드(p-methoxybenzyl aldehyde), 사이클로헥실알데하이드(cyclohexyl aldehyde), 살리실알데하이드(salicylaldehyde), 2,3-디하이드록시벤즈알데하이드(2,3-dehydroxybezaldehyde), 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(2,4-dehydroxybezaldehyde), 2-플루오로벤즈알데하이드(2-fluorobenzaldehyde), 3-플루오로벤즈알데하이드(3-fluorobenzaldehyde), 4-플루오로벤즈알데하이드(4-fluorobenzaldehyde), 2-피리딘-카복스알데하이드(2-pyridine-carboxaldehyde), 4-피리딘-카복스알데하이드(4-pyridine-carboxaldehyde), 인돌-3-카복스알데하이드(indole-3-carboxaldehyde), o-프탈알데하이드(o-phthaldaldehyde), p-디메틸아미노벤즈알데하이드(p-dimethylaminobenzaldehyde), 및 프로토카테츄익알데하이드(protocatechuic aldehyde) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 2가 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-tartaric acid), L-(+)-타르타르산과 D-(-)-타르타르산의 혼합물, 푸마르산(fumaric acid), 및 말레산(maleic acid) 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
상기 수용액은 물이 1 내지 100wt% 포함될 수 있고, 바람직하게는 물이 80 내지 100wt% 포함되고, 나머지는 유기용매가 혼합될 수 있다.
상기 반응은 20 내지 90℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 70℃에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 열을 가하는 조건 외에 초음파 또는 마이크로파를 가하여 수행될 수 있다.
상기 반응에서 상기 트립타민 화합물 100몰부에 대하여, 상기 알데하이드 50 내지 200몰부; 및 상기 2가 산을 포함하는 반응촉진제 10 내지 100몰부;를 사용할 수 있고, 바람직하게는 상기 트립타민 화합물 100몰부에 대하여, 상기 알데하이드 80 내지 120몰부; 및 상기 2가 산을 포함하는 반응촉진제 40 내지 60몰부;를 사용할 수 있다.
상기 테트라하이드로-베타-카볼린은 결정성(crystalline)인 것을 특징으로 한다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 테트라하이드로 -베타- 카볼린 화합물 합성
포도산(L-(+)-Tartaric acid, 0.5 eq., 0.5 mmol)을 트립타민 하이드로클로라이드(Tryptamine hydrochloride)(1.0 eq., 1.0 mmol)와 벤즈알데하이드(benzaldehyde) (1.0 eq., 1.0 mmol)의 혼합물과 함께 15㎖ 팔콘튜브에 넣었다. 증류수를 튜브에 있는 혼합물이 4.0 ㎖가 될 때까지 첨가하고 파라필름으로 밀봉하였다. 튜브는 60℃로 맞추어진 항온조에 넣고 결정이 형성될 때까지 1~2일을 놔두었으며, 때에 따라서는 입자생성을 촉진할 수 있는 seed를 첨가해 주었다. 생성된 결정은 여과하고 차가운 물로 씻어준 후 건조하여 하기 화학식으로 표시되는 화합물 1(1-Phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole)을 수득하였다(결정 수율 25%).
1 H- NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.59 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.19 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J=8.0 Hz), 5.96 (s, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H).
13 C- NMR (100 MHz, MeOD) δ (ppm): 137.1, 135.3, 130.6, 130.2, 129.3, 129.1, 126.3, 122.4, 119.5, 118.7, 112.1, 108.0, 56.0, 18.6.
LC / MS [M+H]+ m/z calcd. for C17H17N2249.1392; detected 249.1315.
실시예 2
벤즈알데하이드 대신에 시린지 알데하이드(syringe aldehyde) 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 3(2,6-Dimethoxy-4-(2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenol)을 수득하였다(결정 수율 40%).
1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.58 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.74 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H).
13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ (ppm): 163.6, 139.3, 133.1, 129.7, 128.1, 128.0, 124.5, 121.5, 120.1, 116.6, 113.3, 109.7, 58.8, 56.8, 42.9, 20.4.
LC / MS [M+H]+ m/z calcd. for C19H21N2O3 325.1552; detected 325.1460.
실시예 3
벤즈알데하이드 대신에 파라메톡시벤질 알데하이드(p-methoxybenzyl aldehyde) 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 4(1-(4-Methoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]-indole)를 수득하였다(결정 수율 40%).
1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.57 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H).
13 CNMR (100 MHz, MeOD) δ (ppm): 155.9, 137.1, 131.4, 130.3, 122.3, 120.2, 119.6, 119.2, 117.8, 115.2, 111.1, 107.6, 51.4, 39.8, 18.3.
LC / MS [M+H]+ m/z calcd. for C19H19N2O 279.1497; detected 279.1364.
실시예 4
벤즈알데하이드 대신에 사이클로헥실알데하이드(cyclohexyl aldehyde)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2(1-Cyclohexyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole)를 수득하였다(결정 수율 45%).
1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.51 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J = 2.5 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.08 (td, 1H, J = 7.0 Hz, 0.5 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 1.95 (t, 2H, J = 10.5 Hz), 1.82 (t, 2H, J = 16.0 Hz), 1.53 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 2H).
13 C NMR (100 MHz, MeOD) δ (ppm): 137.3, 130.0, 126.8, 122.5, 119.8, 118.6, 112.3, 107.7, 58.2, 40.8, 30.2, 27.0, 26.7, 26.6, 18.9.
LC / MS [M+H]+ m/z calcd. for C17H23N2 255.1861; detected 255.1789.
도 1은 실시예 1 내지 4에 따라 각각 합성된 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 사진이고, 실시예 1 내지 4의 반응식을 아래의 반응식 1에 나타내었으며, 사용한 알데하이드, 최종 생성된 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물 및 결정화 수율을 정리하여 아래의 표 1에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure pat00013
[표 1]
Figure pat00014

실시예 5 내지 10
트립토판 또는 트립토판의 유도체와 알데하이드로부터 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물을 합성하였으며, 그에 대한 결정화 수율을 정리하여 아래의 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure pat00015
Figure pat00016

[ 시험예 ]
시험예 1: E. coli DH5 α에 대한 항균효과분석
일반적인 그람-음성 병원균인 E. coli에 대한 항균제의 내성 효과는 요즘 특히 사회적 문제가 되고 있다. 따라서 다양한 종류의 항균제를 개발할 필요성이 대두되고 있다. 도 2는 본 발명의 실시예 1 내지 4에 따라 각각 제조된 화합물 1 내지 4에 대한 agar diffusion법을 이용한 항균 테스트 결과를 나타낸 것이고, 여기서 A는 화합물 2, B는 화합물 3, C는 화합물 1, D는 화합물 4에 대한 저해환을 나타낸 것이다. 이에 따르면 화합물 1 내지 4 모두에서 큰 저해환을 보여 E. coli DH5α에 대한 강력한 항균효과를 확인할 수 있었다.
실험예 2: 위암 세포인 EJ 셀에 대한 항암효과 분석
EJ cells (3 x 105 cells/well)을 6-well 플레이트에 시딩한 후, 화합물 1 내지 4의 농도에 따라 처리하였다. 24시간 후에 사용된 배지는 제거하고, 10 ㎕ 의 MTT 용액 (5 mg/mL)를 포함하는 새로운 배지를 웰에 첨가하고, 1시간 동안 두었다. 다음으로, 배지를 제거하고 세포들을 0.1 ㎖의 dimethyl sulfoxide (DMSO)로 처리하였다. 이후, 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 540 nm의 파장에서 흡광도를 측정하고, 세포 생존율은 대조 배양물에 대해 결정된 흡광도 값의 백분율로 표시하였다.
이에 따른 위암 세포인 EJ셀에 대한 항암효과 분석 결과를 도 3에 나타내었다. 여기서 빨간색 막대는 화합물 1, 녹색 막대는 화합물 2, 파란색 막대는 화합물 3, 하늘색 막대는 화합물 4를 나타내는 것이다. 이에 따르면, 생성물들을 위암세포인 EJ cell에 대해 MTT 분석을 한 결과 결정 생성물 2,6-Dimethoxy-4-(2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenol 즉, 화합물 2가 EJ cells 저해 효능이 가장 우수한 것으로 나타났다.
실험예 3: 독성 실험
브라인 새우(brine shrimp)를 대상으로 화합물 1 내지 4에 대한 독성 실험을 수행하여 그 결과를 도 4에 나타내었다. 본 실험은 새우들의 50%가 폐사하는 농도5(LC50)를 측정하는 공지된 방법으로 수행되었고 실험들은 두 세트씩 3회 실시하였다. 여기서, A는 화합물 1, B는 화합물 2, C는 화합물 3, D는 화합물 4에 대한 결과를 나타낸 것이다.
이에 따라 LC50을 조사한 결과 화합물 2가 1.49mg/㎖로 나타나 독성이 가장 적음을 알 수 있었다. 화합물 2는 EJ cell에서 가장 강력한 저해효과를 보이면서 또한 가장 저독성인 물질로 나타나 항균, 항암 물질로 매우 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 트립타민(tryptamine) 화합물과 알데하이드(aldehyde)를 2가 산(acid)을 포함하는 반응 촉진제를 이용하여 수용액에서 반응시켜 테트라하이드로-베타-카볼린(tetrahydro-beta-caboline) 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물은 하기 구조식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
    [구조식 1]
    Figure pat00017

    구조식 1에서,
    R은 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기이고,
    R＇은 수소원자, 카르복시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30 헤테로아릴기이다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 구조식 1에서,
    R은 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30 시클로알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30 아릴기인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 구조식 1에서,
    R은 치환 또는 비치환된 페닐기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실기인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 구조식 1에서,
    R은
    Figure pat00018
    , 또는
    Figure pat00019
    이고,
    m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 3이고,
    R1 및 R2는 서로 같거나 다르고, 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시기, C1 내지 C30 알킬기, 또는 C1 내지 C30 알콕시기인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 10 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
    Figure pat00020

    Figure pat00021

    Figure pat00022
  7. 제1항에 있어서,
    상기 트립타민 화합물은 트립타민 하이드로클로라이드, 트립타민, L-트립토판, 및 D-트립토판 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 알데하이드는 벤즈알데하이드(benzaldehyde), 시린지 알데하이드(syringe aldehyde), 파라메톡시벤질 알데하이드(p-methoxybenzyl aldehyde), 사이클로헥실알데하이드(cyclohexyl aldehyde), 살리실알데하이드(salicylaldehyde), 2,3-디하이드록시벤즈알데하이드(2,3-dehydroxybezaldehyde), 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(2,4-dehydroxybezaldehyde), 2-플루오로벤즈알데하이드(2-fluorobenzaldehyde), 3-플루오로벤즈알데하이드(3-fluorobenzaldehyde), 4-플루오로벤즈알데하이드(4-fluorobenzaldehyde), 2-피리딘-카복스알데하이드(2-pyridine-carboxaldehyde), 4-피리딘-카복스알데하이드(4-pyridine-carboxaldehyde), 인돌-3-카복스알데하이드(indole-3-carboxaldehyde), o-프탈알데하이드(o-phthaldaldehyde), p-디메틸아미노벤즈알데하이드(p-dimethylaminobenzaldehyde), 및 프로토카테츄익알데하이드(protocatechuic aldehyde) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 2가 산은 L-(+)-타르타르산(L-(+)-tartaric acid), D-(-)-타르타르산(D-(-)-tartaric acid), L-(+)-타르타르산과 D-(-)-타르타르산의 혼합물, 푸마르산(fumaric acid), 및 말레산(maleic acid) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 수용액은 물이 1 내지 100wt% 포함되는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 수용액은 물이 80 내지 100wt% 포함되는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 20 내지 90℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 초음파 또는 마이크로파를 가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 반응에서 상기 트립타민 화합물 100몰부에 대하여,
    상기 알데하이드 50 내지 200몰부; 및
    상기 2가 산을 포함하는 반응촉진제 10 내지 100몰부;를 사용하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 테트라하이드로-베타-카볼린은 결정성(crystalline)인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로-베타-카볼린 화합물의 제조방법.
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