KR101846096B1 - 베타-카볼린 알칼로이드의 크산틴 옥시다제 활성 억제 용도 - Google Patents

베타-카볼린 알칼로이드의 크산틴 옥시다제 활성 억제 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물을 사용하여 크산틴 옥시다제를 억제하기 위한 및 요산 수준을 낮추기 위한 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112018015219102-pat00007

상기 식에서,
R1은 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고, R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다.
또한, 크산틴 옥시다제 억제 활성 수준을 모니터링하기 위한 방법도 개시되어 있다.

Description

베타-카볼린 알칼로이드의 크산틴 옥시다제 활성 억제 용도{USE OF BETA-CARBOLINE ALKALOID IN INHIBITING XANTHINE OXIDASE ACTIVITY}
본 발명은 크산틴 옥시다제 활성의 억제가 필요한 대상에서의 크산틴 옥시다제 활성의 억제 방법, 요산 수준의 감소가 필요한 대상에서의 요산 수준의 감소 방법, 및 크산틴 옥시다제 억제 활성 수준의 모니터링 방법에 관한 것이다.
요산은 신체에서의 퓨린 대사과정의 최종 생성물이다. 혈액 중의 높은 수준의 요산은 관절, 신장 및 기타 기관에서의 요산 결정의 형성 및 침착을 유도한다. 7mg/dL 초과의 혈액 요산 농도는 고요산혈증인 것으로 고려된다. 고요산혈증은 통풍, 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병, 및 신장 질환과 관련된 일반적인 대사 장애이다.
크산틴 옥시다제는, 요산 합성에 있어서의 중요 효소이다. 결과적으로, 크산틴 옥시다제 활성의 억제는 요산의 생성을 줄일 수 있다. 실로, 크산틴 옥시다제 억제제(XOI)인 우리카아제는 혈액 내 요산의 농도를 낮추기에 효과적이다. 우리카아제는 인간에게서 발견되지 않는 효소이다. 이는 전형적으로 재조합 포유동물 단백질로서 분리되고 IV 주사에 의해 투여된다. 이와 같이, 이것은 생산하는데 비용이 많이 들고 투여하기에 어려울 수 있다.
알로푸리놀 및 펩북소스타트인 2종의 크산틴 옥시다제 억제제는 혈청 요산 수준을 낮추기 위해서 임상적으로 투여된다. 그러나, 각각은 부작용, 예를 들어 알러지 반응, 위장관 불편, 백혈구 감소와 혈소판 감소, 간염, 신장질환, 및 6-머캅토퓨린 독성을 겪고, 이는, 특정 경우에 죽음에 이를 수 있다. 따라서, 안전하고 효과적인 크산틴 옥시다제 억제제에 대한 시장에서의 충족되지 않은 요구가 있어 왔다.
플라진이라고 지칭되는 화합물인, 베타-카볼린 알칼로이드가 1936년에 분리되고, 그의 구조가 1986년에 특징화되었다. 플라진은 일본 쌀 식초, 간장 및 미소에서 발견되었다(문헌[Shin-ichi Nadatsuka et al., Tetrahedron Letters 27(29): 3399-3402] 참고). 플라진은, 2002년에 항암 활성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 이는 또한 그의 항-HIV 활성에 대해(문헌[Su BN et al., Planta Med. 68(8):730-733] 참고), 및 과산화물 음이온 발생을 억제하는 그의 능력에 대해(문헌[Yang ML et al., J Nat Prod. 74(9):1996-2000] 참고) 알려졌다.
발명의 요약
본 개시내용은, 다른 무엇보다도, 베타-카볼린 알칼로이드 화합물을 사용하여, 크산틴 옥시다제 활성을 억제하거나, 요산 수준을 낮추는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 크산틴 옥시다제 활성의 억제가 필요한 대상에서 크산틴 옥시다제 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물을 포함하거나 이로서 필수적으로 구성된 조성물을, 크산틴 옥시다제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 방법에서, 화학식 I의 R1은 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고, 화학식 I의 R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다:
[화학식 I]
Figure 112016119691918-pat00001
또한, 본 명세서에 의해, 요산 수준의 감소가 필요한 대상에서 요산 수준을 낮추는 방법이 제공되며, 상기 방법은, 유효량의 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법에서, 화학식 I의 R1은, 카복시 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고, 화학식 I의 R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다.
부가적으로, 크산틴 옥시다제 억제 활성의 모니터링 방법도 본 명세서에 의해 제공되는데, 이러한 방법은, (a) 바람직한 수준의 크산틴 옥시다제 억제 활성과 연관된 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양(이후에, "바람직한 양"으로 지칭함)을 결정하는 단계; (b) 모니터링될 조성물의 배치(batch)에서 상기 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양을 측정하는 단계; 및 (c) 상기 양이 바람직한 양 이상인 경우, 상기 배치가 상기 바람직한 크산틴 옥시다제 억제 활성에 도달했음을 결정하는 단계를 포함한다. 이러한 방법에서, 화학식 I의 R1은, 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고, R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 하기 상세한 설명에서, 도면에서, 및 실시예에서 설명된다. 본 발명의 다른 특징부, 목적 및 장점은 몇몇의 실시양태에 대한 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본원에 인용된 모든 공개공보 및 특허 서류는, 그 전체가 인용된다.
도 1은, 베타-카볼린 알칼로이드 화합물인 플라진의 크산틴 옥시다제 억제 활성을 도시한 그래프이다.
도 2는 9개의 샘플의 플라진의 농도 및 크산틴 옥시다제 억제 활성을 나타낸 그래프이다.
도 3은 플라진 농도와 크산틴 옥시다제 억제 활성 사이의 상관관계를 도시한 그래프이다.
앞에서 설명한 바와 같이, 크산틴 옥시다제 활성의 억제 방법이 본원에 개시되어 있으며, 이러한 방법은 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물을 포함하거나 이로서 필수적으로 구성된 조성물을, 크산틴 옥시다제와 접촉시키는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure 112016119691918-pat00002
상기 식에서,
R1은 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고, R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 카복실 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 수소이다. 하나의 구체적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-[5-(하이드록시메틸)푸란-2-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산, 및/또는 1-(5-하이드록시메틸-2-푸릴)-β-카볼린-3-카복실산이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물은 문헌[J. G. Tang et al., Chemistry & Biodiversity 5:447-460] 또는 문헌[Y. H. Wang et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 355:1091-1095]에 개시된 방법에 의해 플라진으로부터 유도될 수 있다.
이러한 방법의 일부 실시양태에서, 접촉 단계는 시험관 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 크산틴 옥시다제의 조제용 물질을, 상기 화합물과 함께 용기에 놓을 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 상기 조성물을 경구로, 크산틴 옥시다제를 갖는 대상에게 또는 크산틴 옥시다제 억제가 필요한 대상에게 투여함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물이 발효산물에 존재할 수도 있다. 발효산물은 정제되거나 비정제될 수 있고; 발효산물은 고도로 정제될 수 있거나, 예를 들어 액체-고체 분리를 사용하여, 단지 약하게 정제될 수 있다.
요산 수준의 감소가 필요한 대상에서 요산 수준을 감소시키기 위한 방법도 본 명세서에 의해 제공되는데, 이러한 방법은, 유효량의 화학식 I(여기서, R1은 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고, R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다)의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 카복실 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 수소이다. 하나의 구체적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-[5-(하이드록시메틸)푸란-2-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산, 및/또는 1-(5-하이드록시메틸-2-푸릴)-β-카볼린-3-카복실산이다.
일부 실시양태에서, 대상은 요산과다혈증이다. 다른 실시양태에서, 대상은 통풍으로 고통받는다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 경구 투여되지만, 예를 들어 정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여 또는 피하 주사를 비롯한, 다른 투여 경로도 고려된다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 단지 활성제로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 부가적인 활성제가 포함된다. 이러한 부가적인 활성제는, 예를 들어, 다른 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로푸리놀 및 페북소스타트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물이 발효산물 내에 존재할 수 있다. 발효산물은 정제되거나 비정제될 수도 있고; 발효산물은 고도로 정제될 수 있거나, 예를 들어 액체-고체 분리를 사용하여, 단지 약하게 정제될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은, 대상 내 요산 수준의 감소에 효과적이다. 당업계의 숙련자들은, 예를 들어, 대상의 혈액 내 요산의 농도 변화를 측정함으로써, 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물의 유효량은 200 내지 400mg/체중(kg)이다.
추가로, 크산틴 옥시다제 억제 활성의 모니터링 방법이 본 개시내용에 의해 제공되며, 이러한 방법은, (a) 바람직한 수준의 크산틴 옥시다제 억제 활성과 연관된 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양(이후에, "바람직한 양"으로 지칭함)을 결정하는 단계; (b) 모니터링될 조성물의 배치에서 상기 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양을 측정하는 단계; 및 (c) 상기 양이 바람직한 양 이상인 경우, 상기 배치가 상기 바람직한 크산틴 옥시다제 억제 활성에 도달했음을 결정하는 단계를 포함한다. 이러한 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 R1은 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고, 화학식 I의 R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 카복실 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 수소이다. 하나의 구체적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 1-[5-(하이드록시메틸)푸란-2-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산, 및/또는 1-(5-하이드록시메틸-2-푸릴)-β-카볼린-3-카복실산이다.
베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양은, 당업계에 공지된 다양한 적절한 기법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 상기 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양은, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정될 수 있다. 하나의 구체적인 실시양태에서, 플라진을 측정하기 위한 HPLC 분석 조건은 하기와 같다:
컬럼: 코스모실(COSMOSIL) 5C18-AR-II(내부: 4.6 mm x 25 cm);
이동상: 아세토니트릴(100%): 인산(0.085%)=30:70;
유속: 1 ml/분;
플라진의 체류 시간은 약 12.5 분이다.
플라진의 UV/VIS 흡수 스펙트럼은 196.1 nm, 290.4 nm 및 362.4 nm이다.
일부 실시양태에서, 모니터링될 조성물은 발효산물이며, 이는 정제되거나 비정제될 수도 있고, 상기 발효산물은 고도로 정제될 수 있거나, 예를 들어 액체-고체 분리를 사용하여, 단지 약하게 정제될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모니터링될 조성물의 배치에서 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양을 측정하는 단계 (b) 이전에, 모니터링될 조성물이 물로 희석된다.
추가의 고심 없이, 당업계의 숙련자들은, 본원의 개시내용에 기초하여, 본 발명을 그의 최대 범위로 사용할 수 있을 것으로 여겨진다.
따라서, 하기 구체적인 실시예는, 단지 설명으로 여겨야하며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 플라진의 크산틴 옥시다제 억제 활성
크산틴 옥시다제 억제 활성은 하기와 같이 측정되었다. 먼저, 여러가지 농도(0.625, 1.25, 2.5, 5.0, 10.0 및 20.0 mg/ml)의 플라진 샘플을 제조하였다. 그다음, 하기 절차에 따라 HPLC에 의해 크산틴 옥시다제 억제 활성을 측정하였다. 반응 튜브에서, 880㎕의 크산틴(100 mM PBS 내 50 ㎍/ml) 및 40㎕의 50 mM PBS 또는 40㎕의 플라진 샘플을 예비혼합하고, 80 ㎕의 크산틴 옥시다제(0.1 U)를 첨가하여 상기 반응을 개시하였다. 반응물을 30분 동안 30℃에서 배양하고, 그 이후에 당량의 절대 에탄올을 첨가하여 반응을 종결하였다. 종결된 반응물을 0.22㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 반응물 내 크산틴의 함량을 HPLC에 의해 분석하였다. 샘플의 크산틴 옥시다제 억제 활성을 하기 수학식 1에 따라 계산하였다:
[수학식 1]
Figure 112016119691918-pat00003
결과를 도 1에 나타냈다. 플라진의 IC50은 약 9.91 mg/ml였다.
실시예 2:
2개의 플라진 테스트 샘플을 제조하고(샘플 A 및 B), 샘플 A 및 B 내 플라진의 농도는 각각 6.42 ppm 및 11.06 ppm인 것으로 측정되었다. 샘플 A 및 B의 크산틴 옥시다제 억제 활성은, 그다음 실시예 1의 방법에 따라 측정하였다. 결과는, 샘플 A 및 B의 XOI 활성이 각각 51% 및 75%임을 나타냈다. 결과는, 샘플 내의 플라진의 농도가 높을 수록, 샘플이 보다 높은 XOI 활성을 보유함을 나타냈다.
실시예 3:
2개의 부가적인 플라진 테스트 샘플을 제조하고(샘플 C 및 D), 샘플 C 및 D 내 플라진의 양은 HPLC 분석에 의해 측정하였다. 결과는, 샘플 C 및 D 내 플라진의 농도가 각각 6.42 ppm 및 7.05 ppm인 것으로 밝혀졌다. 그다음, 샘플 C 및 D의 크산틴 옥시다제 억제 활성은, 실시예 1의 방법에 따라 측정하였다. 결과는, 샘플 C 및 D의 크산틴 옥시다제 억제 활성이 각각 51% 및 56%임을 나타냈다. 결과는, 샘플 내의 플라진의 농도가 높을 수록, 샘플이 보다 높은 XOI 활성을 보유함을 나타냈다.
실시예 4:
상이한 XOI 활성을 갖는 9개의 플라진 샘플을 분석하여, 그의 플라진 농도 및 그의 크산틴 옥시다제 억제 활성을 측정하였다. 결과를 도 2에 도시한다. 샘플 4번은, 최고의 플라진 농도 뿐만 아니라 최고의 크산틴 옥시다제 억제 활성을 보여주었다. 50 ppm 미만의 플라진 농도를 갖는 샘플은, 30% 미만의 크산틴 옥시다제 억제 활성을 나타냈다. 결과는, 플라진 농도(X; ug/10mg)와 크산틴 옥시다제 억제 활성(Y; %) 사이의 양(positive)의 상관관계를 보여주었다. 플라진 농도와 크산틴 옥시다제 억제 활성의 상관관계는 도 3에 나타냈다. 플라진 농도와 크산틴 옥시다제 억제 활성의 상관관계를 나타내는 지수 방정식은 하기 수학식 2로서 수득되었다.
[수학식 2]
Y= 9.11 ln(X) - 4.64, R2 = 0.8348
결과는, 플라진이 샘플의 XOI 활성을 모니터링하기 위한 지시자로서 사용될 수 있음을 나타낸다.
다른 실시양태
본 명세서에 개시된 모든 특징부들은 임의의 조합으로도 조합될 수도 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징부는, 동일하거나, 동등하거나, 또는 유사한 목적을 제공하는 대안의 특징부에 의해 대체될 수도 있다. 따라서, 명백하게 다르게 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특징부는, 단지 동등하거나 유사한 특징부의 포괄적 특징부의 예이다.
앞의 상세한 설명으로부터, 당업계의 숙련자들은 본 발명의 본질적인 특징부를 용이하게 알아낼 수 있고, 그의 진의 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명의 다양한 변화 및 개질을 가능하게 하여 이것을 다양한 용도 및 조건에 적용하게 한다. 따라서, 다른 실시양태는 그의 청구범위에도 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물을 포함하는, 통풍 또는 고요산혈증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112018015219102-pat00004

    상기 식에서,
    R1은 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 카복실 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되는, 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 수소인, 조성물.
  4. 1-[5-(하이드록시메틸)푸란-2-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산을 포함하는, 통풍 또는 고요산혈증을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  5. 하기 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물을 포함하는, 요산 수준의 감소가 필요한 대상에서 요산 수준을 감소시키기 위한 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 112018015219102-pat00005

    상기 식에서,
    R1은 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 요산 수준의 감소가 필요한 대상은 통풍 또는 고요산혈증을 앓고 있는 대상인, 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물은 경구 투여용으로 제제화된 것인, 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물이 순수한 형태인, 조성물.
  9. 발효산물에서 크산틴 옥시다제 억제 활성을 결정하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 요산 수준 감소에 유효한 수준의 크산틴 옥시다제 억제 활성과 연관된, 하기 화학식 I의 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양을 결정하는 단계;
    (b) 시험하는 발효산물의 배치에서 상기 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
    (c) 상기 양이 상기 유효한 수준 이상인 경우, 상기 발효산물의 배치가 상기 유효한 수준의 크산틴 옥시다제 억제 활성에 도달하였다고 결정하는 단계
    를 포함하는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018015219102-pat00006

    상기 식에서,
    R1은 카복실 기, 카복실레이트 기, 카복스아미드 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되고,
    R2는 -CH2COOCH3, 메톡시 기, 수소 및 메틸 기로 구성된 군 중에서 선택된다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 카복실 기 및 수소로 구성된 군 중에서 선택되는, 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 수소인, 방법.
  12. 발효산물에서 크산틴 옥시다제 억제 활성을 결정하기 위한 방법으로서, 상기 방법이,
    (a) 요산 수준 감소에 유효한 수준의 크산틴 옥시다제 억제 활성과 연관된, 1-[5-(하이드록시메틸)푸란-2-일]-9H-피리도[3,4-b]인돌-3-카복실산의 양을 결정하는 단계;
    (b) 시험하는 발효산물의 배치에서 상기 화합물의 양을 측정하는 단계; 및
    (c) 상기 양이 상기 유효한 수준 이상인 경우, 상기 발효산물의 배치가 상기 유효한 수준의 크산틴 옥시다제 억제 활성에 도달하였다고 결정하는 단계
    를 포함하는, 방법:
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 베타-카볼린 알칼로이드 화합물의 양이, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정되는, 방법.
  14. 삭제
  15. 제 9 항에 있어서,
    시험하는 상기 발효산물이 희석되는, 방법.
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