TW201720441A - β－咔啉生物鹼於抑制黃嘌呤氧化酶活性之用途 - Google Patents

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Abstract

本案揭示一種使用式(I)之β-咔啉生物鹼化合物來抑制黃嘌呤氧化酶及降低尿酸含量的方法，其中R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。亦揭示一種用於監測黃嘌呤氧化酶抑制活性程度的方法。□

Description

β-咔啉生物鹼於抑制黃嘌呤氧化酶活性之用途
發明領域
本發明係關於用於抑制有需要個體中黃嘌呤氧化酶活性的方法、用於降低有需要個體中尿酸含量的方法及用於監測黃嘌呤氧化酶抑制活性程度的方法。
發明背景
尿酸為體內嘌呤代謝之最終產物。血液中高含量之尿酸導致在關節、腎臟及其他器官中形成且沈積出尿酸晶體。血液尿酸濃度高於7mg/dL視為高尿酸血症。高尿酸血症為與痛風、高血壓、心血管疾病、糖尿病及腎病相關的常見代謝病症。
黃嘌呤氧化酶為尿酸合成的關鍵酶。因此，抑制黃嘌呤氧化酶活性可減少尿酸之產生。事實上，黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)尿酸酶可有效降低血液中之尿酸濃度。尿酸酶為不存在於人體內之酶。其通常以重組性哺乳動物蛋白質形式分離且藉由IV輸注投與。因此，其生產成本高且難以投與。
臨床上投與兩種黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌 呤醇(allopurinol)及非布司他(febuxostat)來降低血清尿酸含量。然而，各自具有副作用，諸如過敏性反應、胃腸不適、白血球減少症及血小板減少症、肝炎、腎病變及6-巰基嘌呤毒性，其在某些情況下可引起死亡。因此，在市場上對安全且有效的黃嘌呤氧化酶抑制劑存在尚未滿足的需求。
名為福拉辛(Flazin)之化合物為β-咔啉生物鹼，在1936年得到分離，且其結構在1986年得到表徵。福拉辛亦存在於日本米醋、醬油及味噌(miso)中(Shin-ichi Nadatsuka等人，Tetrahedron Letters 27(29)：3399-3402)。在2002年，福拉辛顯示具有抗腫瘤活性，且亦已知其抗HIV活性(Su BN等人，Planta Med.68(8)：730-733)，及其抑制超氧陰離子產生之能力(Yang ML等人，J Nat Prod.74(9)：1996-2000)。
發明概要
本發明尤其提供使用β-咔啉生物鹼化合物抑制黃嘌呤氧化酶活性或降低尿酸含量的方法。
在一些實施例中，提供用於抑制有需要個體中黃嘌呤氧化酶活性的方法，該等方法包含使包含或基本上組成為式(I)之β-咔啉生物鹼化合物的組成物與黃嘌呤氧化酶接觸的步驟。在此等方法中，式(I)之R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且式(I)之R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。
本發明亦提供用於降低有需要個體中尿酸含量的方法，該等方法包含向個體投與有效量之式(I)之β-咔啉生物鹼化合物的步驟。在此等方法中，式(I)之R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且式(I)之R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。
另外，本發明亦提供用於監測黃嘌呤氧化酶抑制活性之方法，此等方法包含以下步驟：(a)判定式(I)之β-咔啉生物鹼化合物之量，其與黃嘌呤氧化酶抑制活性之所欲程度相關(在下文中稱為「所欲量」)；(b)量測待監測之一批次組成物中該β-咔啉生物鹼化合物之量；及(c)當該量等於或高於所欲量時，判定該批次已達到該所欲黃嘌呤氧化酶抑制活性。在此等方法中，式(I)中之R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。
本發明之一或多個實施例之詳情闡述於說明部分、圖式及下文實例中。本發明之其他特徵、目標及優點根據若干實施例之詳細說明及申請專利範圍將顯而易見。本文中所引用之所有公開案及專利文獻以全文引用的方式併入本文中。
圖1為顯示β-咔啉生物鹼化合物福拉辛之黃嘌呤氧化酶抑制活性的圖。
圖2為顯示9種樣品之福拉辛濃度及黃嘌呤氧化酶抑制活性的圖。
圖3為顯示福拉辛濃度與黃嘌呤氧化酶抑制活性之間的相關性的圖。
較佳實施例之詳細說明
如上文所闡述，本文中揭示用於抑制黃嘌呤氧化酶活性的方法，此等方法包含使包含或基本上組成為式(I)之β-咔啉生物鹼化合物的組成物與黃嘌呤氧化酶接觸的步驟，
其中R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。在式(I)化合物之一些實施例中，R1選自由羧基及氫組成之群。在其他實施例中，R1為氫，且R2為氫。在一個特定實施例中，式(I)化合物為1-[5-(羥甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸，及/或1-(5-羥甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。在其他實施例中，式(I)之β-咔啉生物 鹼化合物可藉由J.G.Tang等人，Chemistry & Biodiversity 5：447-460或Y.H.Wang等人，Biochemical and Biophysical Research Communications 355：1091-1095中所揭示之方法自福拉辛衍生。
在此等方法之一些實施例中，接觸步驟可在活體外執行。舉例而言，可將黃嘌呤氧化酶製劑與該化合物一起置放於容器中。在其他實施例中，接觸步驟係藉由向具有黃嘌呤氧化酶之個體或向需要黃嘌呤氧化酶抑制之個體經口投與該組成物來實現。
在一些實施例中，式(I)之β-咔啉生物鹼化合物可存在於醱酵產物中。醱酵產物可經純化或未純化；醱酵產物可經高度純化或僅略微純化，諸如藉由使用液-固分離進行純化。
本發明亦提供用於降低有需要個體之尿酸含量的方法，此等方法包含向個體投與有效量之式(I)之β-咔啉生物鹼化合物的步驟，其中R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。在式(I)化合物之一些實施例中，R1選自由羧基及氫組成之群。在其他實施例中，R1為氫，且R2為氫。在一個特定實施例中，式(I)化合物為1-[5-(羥甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸，及/或1-(5-羥甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。
在一些實施例中，個體為高尿酸血症的。在其他實施例中，個體患有痛風。
在一些實施例中，經口投與化合物，然而，本文中涵蓋其他投與途徑，包括例如靜脈內投與、肌肉內投與、腹膜內投與或皮下注射。
在一些實施例中，該化合物作為唯一活性劑投與。在其他實施例中，包括其他活性劑。此等其他活性劑可包括例如其他黃嘌呤氧化酶抑制劑，諸如別嘌呤醇及非布司他。在一些實施例中，式(I)之β-咔啉生物鹼化合物可存在於醱酵產物中。醱酵產物可經純化或未純化；醱酵產物可經高度純化或僅略微純化，諸如藉由使用液-固分離進行純化。
所投與的化合物之量可有效降低個體體內的尿酸含量。熟習此項技術者可藉由例如量測個體血液中之尿酸濃度的改變而容易地確定有效量。在一些實施例中，化合物之有效量為每公斤體重200-400mg。
另外，本發明提供用於監測黃嘌呤氧化酶抑制活性之方法，此等方法包含以下步驟：(a)判定式(I)之β-咔啉生物鹼化合物之量，其與黃嘌呤氧化酶抑制活性之所欲程度相關(「所欲量」)；(b)量測待監測之一批次組成物中該β-咔啉生物鹼化合物之量；及(c)當該量等於或高於所欲量時，判定該批次已達到該所欲黃嘌呤氧化酶抑制活性。在此等方法之一些實施例中，式(I)之R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且式(I)之R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。在其他實施例中，R1選自由羧基及氫組成之群。在其他實施例中，R1 為氫，且R2為氫。在一個特定實施例中，式(I)化合物為1-[5-(羥甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸，及/或1-(5-羥甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。
β-咔啉生物鹼化合物之量可藉由此項技術中熟知之各種適合技術量測。舉例而言，該β-咔啉生物鹼化合物之量可使用高效液相層析(HPLC)量測。在一個特定實施例中，量測福拉辛之HPLC分析條件如下：管柱：COSMOSIL 5C18-AR-II(內部：4.6mm×25cm)；移動相：乙腈(100%)：磷酸(0.085%)=30：70；流動速率：1ml/min；福拉辛之滯留時間為約12.5分鐘。
福拉辛之UV/VIS吸收光譜為196.1nm、290.4nm及362.4nm。
在一些實施例中，待監測之組成物為醱酵產物，其可經純化或未純化；醱酵產物可高度純化，或僅略微純化，諸如藉由使用液-固分離進行純化。在一些實施例中，在步驟(b)量測待監測之一批次組成物中之β-咔啉生物鹼化合物之量之前，用水稀釋待監測之組成物。
無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者可基於本文中之描述最大程度利用本發明。
因此，以下特定實例應理解為僅描述性的，且不以任何方式限制本發明。
實例
實例1：福拉辛之黃嘌呤氧化酶抑制活性
如下量測黃嘌呤氧化酶抑制活性。首先，製備各種濃度(0.625、1.25、2.5、5.0、10.0及20.0mg/ml)之福拉辛樣品。隨後，藉由HPLC按以下程序量測黃嘌呤氧化酶抑制活性。在反應管中，將880μl黃嘌呤(50μg/ml，於100mM PBS中)及40μl之50mM PBS或40μl福拉辛樣品預混合，且添加80μl黃嘌呤氧化酶(0.1U)以引發反應。在30℃下培育反應30分鐘，之後添加等體積之絕對乙醇以終止反應。經由0.22μm過濾膜過濾已終止之反應且藉由HPLC分析反應中之黃嘌呤含量。如下計算樣品之黃嘌呤氧化酶抑制活性：
結果展示於圖1中。福拉辛之IC50為約9.91mg/ml。
實例2：
製備兩個福拉辛測試樣品(樣品A及B)，且樣品A及B中之福拉辛之濃度經測定分別為6.42ppm及11.06ppm。隨後藉由實例1之方法量測樣品A及B之黃嘌呤氧化酶抑制活性。結果顯示，樣品A及B之XOI活性分別為51%及75%。結果顯示，樣品中之福拉辛濃度愈高，該樣品所具有之XOI活性愈高。
實例3：
再製備兩個福拉辛測試樣品(樣品C及D)，且 藉由HPLC分析量測樣品C及D中之福拉辛之量。結果顯示，樣品C及D中之福拉辛之濃度分別為6.42ppm及7.05ppm。隨後藉由實例1之方法量測樣品C及D之黃嘌呤氧化酶抑制活性。結果顯示，樣品C及D之黃嘌呤氧化酶抑制性活性分別為51%及56%。結果顯示，樣品中之福拉辛濃度愈高，該樣品所具有之XOI活性愈高。
實例4：
分析9種具有不同XOI活性之福拉辛樣品以測量其福拉辛濃度及其黃嘌呤氧化酶抑制性活性。結果顯示於圖2中。第4號樣品顯示最高的福拉辛濃度，以及最高的黃嘌呤氧化酶抑制活性。福拉辛濃度小於50ppm之樣品展現小於30%之黃嘌呤氧化酶抑制性活性。結果顯示福拉辛濃度(X；μg/10mg)與黃嘌呤氧化酶抑制活性(Y；%)之間正相關。福拉辛濃度與黃嘌呤氧化酶抑制活性之相關性示出在圖3中。如下獲得顯示福拉辛濃度與黃嘌呤氧化酶抑制活性之相關性的指數方程式。
Y=9.11ln(X)-4.64，R2=0.8348
結果顯示，福拉辛可用作用於監測樣品之XOI活性的指示劑。
其他實施例
本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合形式組合。本說明書中揭示之各特徵可經服務相同、等效或類似目的之替代性特徵置換。因此，除非另外明確說明，否則所揭示之各特徵僅為一系列等效或類似通用特徵之一 個實例。
根據以上描述，熟習此項技術者可容易地確定本發明之基本特徵，且在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可對本發明作出各種改變及修改以使其適應各種用途及條件。因此，其他實施例亦屬於申請專利範圍內。

Claims (15)

  1. 一種用於抑制有需要個體中黃嘌呤氧化酶活性的方法，該方法包含使包含式(I)之β-咔啉生物鹼化合物之組成物與該黃嘌呤氧化酶接觸， 其中R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。
  2. 如請求項1之方法，其中R1係選自由羧基及氫組成之群。
  3. 如請求項1之方法，其中R1為氫，且R2為氫。
  4. 如請求項1之方法，其中該化合物為1-[5-(羥甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸，及/或1-(5-羥甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。
  5. 一種用於降低有需要個體中尿酸含量的方法，該方法包含向該個體投與有效量之式(I)之β-咔啉生物鹼化合物 其中R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群。
  6. 如請求項5之方法，其中該有需要之個體患有痛風或高尿酸血症。
  7. 如請求項5之方法，其中該化合物係經口投與。
  8. 如請求項5之方法，其中該化合物係呈純的(pure)形式。
  9. 一種用於監測黃嘌呤氧化酶抑制活性之方法，該方法包含：(a)判定式(I)之β-咔啉生物鹼化合物之所欲量，該所欲量為與黃嘌呤氧化酶抑制活性之所欲程度相關的量， 其中R1選自由羧基、羧酸酯基、羧醯胺基及氫組成之群，且R2選自由-CH2COOCH3、甲氧基、氫及甲基組成之群；(b)量測待監測之一批次組成物中該β-咔啉生物鹼化合物之量；及(c)當該量等於或高於該所欲量時，判定該批次已達到該所欲之黃嘌呤氧化酶抑制活性。
  10. 如請求項9之方法，其中R1係選自由羧基及氫組成之群。
  11. 如請求項9之方法，其中R1為氫，且R2為氫。
  12. 如請求項9之方法，其中該化合物為1-[5-(羥甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸，及/或1-(5-羥甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。
  13. 如請求項9之方法，其中該β-咔啉生物鹼化合物之量係藉由高效液相層析(HPLC)量測。
  14. 如請求項9之方法，其中該待監測之組成物為醱酵產物。
  15. 如請求項9之方法，其中該待監測之組成物係經稀釋。
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