CN117242076A - 基于噻吩的化合物及其作为bckdk抑制剂的用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及化合物或包含其的组合物及其诸如用于预防或治疗与对象内支链氨基酸(BCAA)浓度升高相关的疾病或障碍的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35USC§119(e)的规定要求2021年2月21日提交的美国临时专利申请号63/151,738和2021年11月18日提交的美国临时专利申请号63/280,846的优先权权益,其内容整体通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及包含一种或多种噻吩或硒吩衍生物的组合物领域,并且涉及使用其诸如用于治疗与对象中支链氨基酸浓度升高相关的疾病的方法。
背景技术
循环支链氨基酸(BCAA,例如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)水平慢性升高是罕见枫糖尿病(Maple Syrup Urine Disease,MSUD)的标志。最近已知其是心脏肥大、肝脂质储存和肌肉脂质积累以及糖血的扩增因素,导致各种代谢障碍。
BCAA(九种必需氨基酸中的三种氨基酸,其供应依赖于食物摄入)是能量单位,也是蛋白质合成、葡萄糖稳态和代谢信号传导的信号传导线索。BCAA分解代谢缺陷是人类和动物模型中数种心脏代谢疾病的标志,导致BCAA积累。
BCAA分解代谢酶的转录抑制导致在内脏组织中的氧化速率降低,造成血液和组织中的BCAA水平升高。BCAA积累通过活化氧化损伤和重大代谢变化而促进心脏代谢疾病的发病。此外,亮氨酸水平升高引起的慢性mTORC1活化抑制葡萄糖氧化,同时增强的脂肪酸氧化加剧脂质过氧化毒性。
升高的BCAA水平及其代谢物直接导致胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2DM)的发病,如体内啮齿动物模型、综合人类遗传分析和人类群组所支持。通过增强代谢综合征/T2DM患者的全身BCAA分解代谢来降低胰岛素抵抗有可能改善脂肪和其他组织氧化还原稳态、线粒体功能和糖血。
肥胖症中循环BCAA的增加一部分是由以下导致的:脂肪组织中其氧化速率降低(因为所有BCAA分解代谢酶的协调转录抑制)以及肝脏中支链酮酸脱氢酶(BCKDH)复合物的失活增加,使得较少的BCAA从血液中被摄取。已显示,BCAA诱导mTOR、JNK和IRS-1的慢性磷酸化,导致胰岛素抵抗。假设葡萄糖、亮氨酸和其他活化剂的组合导致mTOR开始关于β细胞增殖和胰岛素分泌的信号传导。较高浓度的亮氨酸导致mTOR通路过度活跃,导致胰岛素受体底物被抑制。表明mTOR复合物活性增加导致β细胞最终不能释放胰岛素,并且S6激酶的抑制作用导致细胞中的胰岛素抵抗,促进2型糖尿病的发生。
在不同BCAA分解代谢酶中具有多种常染色体隐性突变的MSUD患者没有治疗。患病率在总人口中为1:185,000活产,在阿什肯纳兹犹太人口中为1:26,000,在门诺派(Mennonite)社区中为1:358。饮食控制结合无BCAA合成配方以及通过血液和尿液检测进行持续监测会损害患者的生活质量。大多数患者中存在精神和社交缺陷,并且迄今为止尚无减少BCAA的药物。MSUD的特点是进食不良、呕吐、精力不足(嗜睡)、运动异常和发育迟缓。如不进行治疗,枫糖尿病可导致癫痫、昏迷和死亡。
心力衰竭(HF)被视为一种流行病,并且占工业化医疗机构中医疗支出的~1-2%。HF可分为3个主要类别:射血分数降低的慢性HF(HFrEF);射血分数保持的慢性HF(HFpEF)和急性HF(aHF)。在高血压、肥胖、心房颤动和糖尿病的患病率不断增加以及总人口中老年段的不断增加的情况下,HFpEF的患病率预计会增加。
虽然存在包括神经激素拮抗剂(最近的沙库巴曲(sacubitril)/缬沙坦(valsartan))、装置(心脏再同步化)和植入式除颤器)和心脏移植在内的多种治疗策略,目前尚无批准用于HFpEF的药物。症状代谢调节长期以来一直被提出作为一种治疗策略,但尽管有证据表明其病理生理学作用,尚未达到一线临床治疗。与目前使用的药物相比,降低BCAA的目标是改善与疾病临床相关的疾病变动机制。
使升高水平的循环BCAA降低的一种可能策略涉及通过增强支链酮酸脱氢酶(BCKDH)复合物活性来增加BCAA的分解代谢。此复合物通过支链α-酮酸(BCKA)的氧化来控制BCAA代谢物分解代谢的不可逆步骤。
BCKDH复合物活性通过其亚单位E1α磷酸化而被调节。BCKDH通过BCKDK激酶(又称BDK)(用于通过磷酸化将其抑制)和PP2Cm磷酸酶(用于活化)的竞争作用以而被调节(参见下面的方案)。关于BCKDH活化和增强的BCAA分解代谢,一种提出的策略是抑制BCKDH抑制剂BDK。利用合成的BDK抑制剂工具化合物,BDK抑制增强BCKDH活性,导致BCAA降解并降低BCAA水平。
假设,BCAA分解代谢的增强首要地对在不同BCAA分解代谢酶中具有各种常染色体隐性突变的罕见MSUD患者具有潜在的治疗作用。因此,基于小分子的具体BCKDK抑制剂在通过增加其分解代谢来降低升高的BCAA的方面是有益的。
因此,对开发用于治疗与升高的BCAA浓度相关的疾病或障碍的新型且有效的BDK抑制剂的需求尚未得到满足。
通过全基因组关联研究,BCKDK被鉴定为帕金森病的风险基因。通过位于PD相关基因座内的基因的等位基因表达谱以鉴定影响非编码区基因表达的顺式调控变异,鉴定了BDK。BDK具有在与帕金森病(PD)易感性相关的基因组基因座中的遗传变异——在PD患者和对照的死后脑组织和全血样本中皆有。
相关技术的前述实例和与其相关的限制意图是示例性的而非排他性的。
发明内容
以下实施方式及其方面结合系统、工具和方法来描述和示例,该系统、工具和方法意为举例性和示例性的,而不是限制范围。
在本发明的一个方面中,提供了化合物或其盐,其中所述化合物由式I表示或包含式I:
其中X1表示S或O;表示单键或双键;各X独立地选自S、Se和CH,并且至少一个X是S或Se;R表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合;R3和R4各自独立地不存在或者选自氢、卤素、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;R1表示氢、或包含卤素、C1-C6卤代烷基或任选地取代的C1-C6烷基的取代基;R2表示氢,或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;或者其中R2和R3相互连接以形成环状环。
在一个实施方式中,所述化合物由式II表示或包含式II:
其中至少一个X是S或Se;并且其中R4是氟或C1-C6卤代烷基。
在一个实施方式中,R2是氢并且R1选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基。
在一个实施方式中,R4是氟。
在一个实施方式中,R1是氟或氢。
在一个实施方式中,R是氢。
在一个实施方式中,所述化合物由式III表示或包含式III:
其中至少一个X是S或Se;并且其中R3包括氯、氟或CF3。
在一个实施方式中,R1是氟、氯或氢。
在一个实施方式中,R1和R3各自独立地选自氢和氟。
在一个实施方式中,R2选自氢、卤素、C1-C6卤代烷基、NR2、CN、OR、CONR2、-CO2R、SO2R、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)或其组合。
在一个实施方式中,R2选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基或其组合。
在一个实施方式中,R2是氢。
在一个实施方式中,R是氢。
在一个实施方式中,C1-C6卤代烷基选自-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F。
在另一个方面中,提供了化合物或其盐,其中所述化合物由式IV表示或包含式IV:
其中X选自S和Se;X1表示S或O;R表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合;R2和R3各自独立地不存在或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基或其组合;并且R1表示任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基,或者R1和R2相互连接以形成稠环系统。
在一个实施方式中,所述化合物由下式表示或包含下式:
式IVA:
或式IVB:
其中X选自S和Se;R表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合;R2、R’2和R3各自独立地不存在或者选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基或其组合。
在一个实施方式中,R’2表示氢、卤素、C1-C6卤代烷基或其组合。
在一个实施方式中,R’2是氟。
在一个实施方式中,所述化合物由式V表示或包含式V:
其中R’2是氢,或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基或其组合的取代基。
在一个实施方式中,R’2是卤素。
在另一个方面中,提供了药物组合物,其包含本发明的化合物、其盐或两者以及药学上可接受的载体。
在一个实施方式中,该药物组合物包含治疗有效量的化合物。
在一个实施方式中,该药物组合物用于抑制支链α-酮酸脱氢酶激酶(BDK)。
在一个实施方式中,该药物组合物用于预防或治疗与对象内支链氨基酸(BCAA)浓度升高相关的疾病或障碍。
在另一个方面中,提供了用于预防或治疗与对象中BCAA浓度升高相关的疾病或障碍的方法,包括向对象给予本发明的药物组合物,从而预防或治疗所述疾病或障碍。
在一个实施方式中,所述疾病或障碍包括心血管疾病、代谢障碍、神经退行性障碍或其任何组合。
在一种实施方式中,心血管疾病包括心力衰竭、充血性心力衰竭、急性心力衰竭、冠心病、心脏肥大、外周血管疾病、肾血管疾病、肺动脉高压(pulmonary hypertension)、血管炎和急性冠脉综合征或其任何组合。
在一个实施方式中,代谢障碍包括枫糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脂质贮积(hepatic lipid storage)、肌肉脂质积累(muscle lipidaccumulation)、I型糖尿病和II型糖尿病或其任何组合。
附图说明
图1A-1B是显示在源自iMSUD患者的WT和突变淋巴母细胞中本发明的示例性化合物RMO-800(图1A)和RMO-1154(图1B)的BDK抑制活性的柱状图。
图2是显示在给予本发明示例性化合物(RMO-1154)后第8天WT小鼠血浆中的BCKA(α-酮异戊酸根(缩写为KIV)、α-酮异己酸钠(缩写为KIC)和α-酮β-甲基戊酸钠(缩写为KMV))浓度的剂量依赖性体内减少的柱状图。BCKA血浆浓度通过LC-MS来确定。
具体实施方式
在本发明的一个方面,提供了化合物,包括其任何衍生物和/或盐,其中所述化合物由式I表示或包含式I:
其中:X1表示S、NR或O;/>表示单键或双键;各X独立地选自S、Se、C和CH,并且至少一个X是S或Se;R表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合;并且如果(i)至少一个X是Se,则R2、R3和R4各自独立地不存在或者选自H、卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;如果(ii)两个X是S,则R1选自氢、F、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;R4和R3各自独立地不存在或选自氢、卤素(例如,F、Br、Cl或I)、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;并且R2表示氢,或选自卤素(例如,F、Br、Cl或I)、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;其中:R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H;如果R2、R3和R4中的至少一个是Br、Cl或I,则化合物包含至少一个不是Br、Cl或I的取代基;如果R1是F,则R2、R3和R4不是Br、Cl或I;并且如果R和R1不是H,则R2、R3和R4中的至少一个不是H;或者其中与R3结合的X是C,并且R2和R3相互连接以形成环状环。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IA表示或包含式IA:
其中X、X1、R如上文所述;/>表示单键或双键;R2、R3和R4各自独立地不存在或选自H、卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;或者其中与R3结合的X是C,并且R2和R3相互连接以形成环状环。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IA表示或包含式IA,其中R3和R4各自独立地不存在或选自氢、卤素、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;R1表示氢、或包含卤素、C1-C6卤代烷基或任选地取代的C1-C6烷基的取代基;R2表示氢,或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;或者其中R2和R3相互连接以形成环状环。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IA1表示或包含式IA1:
其中:一个X是S并且另一个X是C;Ri选自氢、卤素(例如,F、Br、Cl或I)、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;R4和R3各自独立地不存在或选自氢、卤素(例如,F、Br、Cl或I)、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;R2表示氢,或选自卤素(例如,F、Br、Cl或I)、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;其中:R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H;如果R2、R3和R4中的至少一个是Br、Cl或I,则化合物包含至少一个不是Br、Cl或I的取代基;如果R1是F,则R2、R3和R4不是Br、Cl或I,并且R2、R3和R4中的至少一个是取代基(其中该取代基如本文所述);并且如果R和R1不是H,则R2、R3和R4中的至少一个不是H;或者其中与R3结合的X是C,并且R2和R3相互连接以形成环状环。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IA2表示或包含式IA2:
其中X、X1、R、R1、R2、R3和R4如上文所述(例如关于式IA1的化合物),并且如果X3是S,则X2是C,并且R1、R2、R3和R4不是Br、Cl或I。在一些实施方式中,本发明的化合物由式IA2表示或包含式IA2,其中X2和X3中的一个是S,并且另一个是C。
在一些实施方式中,所述化合物由式IA或式IA1表示或包含式IA或式IA1,其中至少一个X是S(例如,一个X是S且另一个X是C)。在一些实施方式中,所述化合物由式IA表示或包含式IA,其中第一个X是S,并且第二个X是C。在一些实施方式中,至少一个X是Se。在一些实施方式中,所述化合物由式IA或式IA1表示或包含式IA或式IA1,其中第一个X是Se且第二个X是C。在一些实施方式中,如果X是S或Se,则与其附接的R3和/或R4中的任意者不存在。在一些实施方式中,R2、R3和R4中的至少一个表示卤素。在一些实施方式中,卤素是F。在一些实施方式中,(例如由式IA1表示的化合物,其中第一个X是Se并且第二个X是C),R1是F,并且R2、R3和R4中的至少一个不是H、Br、Cl或I。
在一些实施方式中,本发明的化合物由下式表示或包含下式:
式IB:
或式IC:
其中X、X1、R、R1、R2、R3和R4如上文所述(例如,关于式IA的化合物)。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式ID表示或包含式ID:
其中X、X1、R如上文所述;R1选自氢、F、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;R4和R3各自独立地不存在或选自氢、F、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;并且R2表示氢,或选自F、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施方式中,本发明的化合物由式ID表示或包含式ID;其中Rl、R2和R3各自独立地是H或选自F、任选地取代的C1-C6烷基、-NR2、-CN、-OR、-CONR2、-CO2R、-SO2R、羟基(C1-C6烷基)和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基,其中R1、R2和R3中的至少一个不是H。在一些实施方式中,本发明的化合物由式ID表示或包含式ID;其中R1、R2和R3各自独立地是H或选自F、任选地取代的C1-C6烷基、-NR2、-CN、-OR、-CONR2、-CO2R、-SO2R、羟基(C1-C6烷基)和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基,并且其中R1、R2和R3中的至少一个是或包含F。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IE表示或包含式IE:
其中X、X1、R、R1、R2、R3和R4如上文所述(例如关于式IA2的化合物)。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式II表示或包含式II:
其中X、X1、R、R1、R2、R3和R4如上文所述,并且至少一个X是S或Se。
在一些实施方式中,至少一个X是Se,并且R4包含氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合。在一些实施方式中,R4包含氢、氟、氯和C1-C6卤代烷基或其组合。在一些实施方式中,至少一个X是S或Se,并且R4是氟、H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方式中,至少一个X是S或Se,并且R4是氟、H或C1-C6卤代烷基。在一些实施方式中,至少一个X是S或Se,并且R4是氟或H。在一些实施方式中,至少一个X是S或Se,并且R4是CFn,其中n是包括1、2或3的整数。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIA表示或包含式IIA:
其中X、X1、R、R1、R2和R3如上文所述,并且至少一个X是S或Se。在一些实施方式中,任何X包含S或Se。
在一些实施方式中,R1和R2中的任一者或两者是氢。在一些实施方式中,R2是氢,并且R1选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基中的任一个。在一些实施方式中,R1是CFn,其中n是包括1、2或3的整数。在一些实施方式中,R1是氟或氢。在一些实施方式中,R1和R2中的任一者或两者是卤素。在一些实施方式中,R1和R2中的任一者或两者是氟。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIB表示或包含式IIB:
其中X、R、R1和R2如本文所述。
在一些实施方式中,本发明的化合物由下式表示或包含下式:
式IIC:
式IID:
其中X1、R、R1、R4和R2如本文所述。在一些实施方式中,本发明的化合物由式IID表示或包含式IID,其中:R1、R2和R4各自独立地是H或选自-NR’2、-CN、-OR’、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、羟基(C1-C6烷基)、F、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基;R1、R2和R4中的至少一个不是H;如果R1是F,则R2和R4中的至少一个不是H。在一些实施方式中,本发明的化合物由式IID表示或包含式IID,X1、R1、R4和R2如本文所述,并且其中R是H或不存在。在一些实施方式中,本发明的化合物由式IID表示或包含式IID,X1、Rl、R4和R2如本文所述,并且其中R不是H,并且如果Rl不是H,则R2和R4中的至少一个不是H。在一些实施方式中,本发明的化合物由式IID表示或包含式IID,X1、R4和R2如本文所述,并且其中R不是H,并且R1是H或选自-NR’2、-CN、-OR’、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基。在一些实施方式中,R1、R2和R4中的至少一个是氟。在一些实施方式中,R1、R2和R4中的至少一个是氟,并且R1、R2和R4中的至少一个选自任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方式中,R1是F,并且R1、R2和R4中的至少一个选自F。在一些实施方式中,R1、R2和R4中的至少一个选自任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方式中,R1、R2和R4中的至少两个是氟。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIE表示或包含式IIE:
其中R、R1、R4和R2如本文所述(例如关于式IA的化合物)。在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIE表示或包含式IIE,其中R1、R4和R2中的至少一个是F。
在一些实施方式中,本发明的化合物如本文所述,其中R2包含氢、卤素、C1-C6卤代烷基、NR2、CN、OR、CONR2、-CO2R、SO2R、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)或其组合,其中R如本文所述。在一些实施方式中,R2选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基或其组合。
在一些实施方式中,R是氢。在一些实施方式中,所述化合物由式IIC-E中的任一个表示或包含式IIC-E中的任一个,且其中R1和/或R2各自独立地包括氯、氟或氢。在一些实施方式中,所述化合物由式IIC-E中的任一个表示或包含式IIC-E中的任一个,其中R2包含C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方式中,所述化合物由式IIC-E中的任一个表示或包含式IIC-E中的任一个,其中R2是CFn,其中n是包括1、2或3的整数。在一些实施方式中,所述化合物由式IIC-E中的任一个表示或包含式IIC-E中的任一个,其中R2是氟或不存在。在一些实施方式中,所述化合物由式IIC-E中的任一个表示或包含式IIC-E中的任一个,其中R1和R2是氟或氢。在一些实施方式中,R1和R2如本文所述,并且R是氢。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式III表示或包含式III:
其中至少一个X是S或Se;并且R1、R2和R3如本文所述。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIIA表示或包含式IIIA:
其中X是S或Se;并且R1、R2和R3如本文所述。
在一些实施方式中,本发明的化合物由下式表示或包含下式:
式IIIB:
式IIIC:
其中R1、R2和R3如本文所述(例如关于式IA的化合物)。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIIB-C中的任一个表示或包含式IIIB-C中的任一个,并且R3包含氯、氟或CFn,其中n是包含1、2或3的整数。在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIIB-C中的任一个表示或包含式IIIB-C中的任一个,并且R3是或包含氟或CF3。
在一些实施方式中,R2是氢,并且R1选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基中的任一个。在一些实施方式中,R1是CFn,其中n是包括1、2或3的整数。在一些实施方式中,R1是氟、氯或氢。在一些实施方式中,R1和R2中的任一者或两者是卤素。在一些实施方式中,R1和R2中的任一者或两者是氟。在一些实施方式中,R1和R3中的任一个独立地选自氢和卤素。在一些实施方式中,R1和R3中的任一个独立地选自氢和氟。在一些实施方式中,R1、R2和R3选自氟和氯。
在一些实施方式中,本发明的化合物如本文所述,其中R2包含氢、卤素、C1-C6卤代烷基、NR2、CN、OR、CONR2、-CO2R、SO2R、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)或其组合,其中R如本文所述。在一些实施方式中,R2选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基或其组合。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIID表示:
其中R1、R2和R3如本文所述(例如关于式IA的化合物)。在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIID表示,其中R1、R2和R3各自独立地是H或选自F、任选地取代的C1-C6烷基、-NR2、-CN、-OR、-CONR2、-CO2R、-SO2R、羟基(C1-C6烷基)和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基;并且R1、R2和R3中的至少一个包含氟。在一些实施方式中,R1、R2和R3中的至少两个是氟。在一些实施方式中,R是H。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIIE表示:
其中R1、R2和R3如本文所述。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIID-E表示,其中R2和R3相互连接以形成C5-C6元环。在一些实施方式中,C5-C6元环是脂族或芳族环。在一些实施方式中,C5-C6元环任选地包含选自N、O和S的一个或多个杂原子。
在一些实施方式中,本发明的化合物选自:
包括其任何盐、任何互变异构体、任何同位素或任何组合。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IIIF表示:
由式IIIG表示:
其中R1、R2和R如本文所述。
在本发明的另一个方面中,本文提供了化合物和/或其盐,其中所述化合物由式IV表示:
其中X选自S和Se;X1表示S、NR或O;
R表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合;R2和R3各自独立地不存在或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基或其组合;并且R1表示任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基,或者R1和R2相互连接以形成稠环系统。
在一些实施方式中,(i)R1和R2或(ii)R2和R3相互连接以形成C5-C6元脂族或芳族环。在一些实施方式中,C5-C6元脂族或芳族环任选地包含个选自N、O和S的一个或多杂原子。在一些实施方式中,C5-C6元脂族或芳族环任选地包含一个或多个取代基,其中取代基如本文所述。在一些实施方式中,R1不含四唑。
在一些实施方式中,R1表示任选地取代的苯基、任选地取代的双环芳基或任选地取代的C5-C6杂芳基,其中取代包括一个或多个如本文所述的取代基。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IVA表示:
由式IVB表示:
其中X、X1和R如本文所述,并且其中R2、R’2和R3各自独立地不存在或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基或其组合。
在一些实施方式中,R2和R3各自独立地是或包含氢、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C1-C6烷基或卤素。在一些实施方式中,R2和R3各自独立地是或包含氯或氟。在一些实施方式中,R’2表示氢、卤素、C1-C6卤代烷基或其组合。在一些实施方式中,R’2包含氟或氯。在一些实施方式中,X1是O,并且R是氢。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式IV表示,其中R1和R2相互连接以形成稠环系统。在一些实施方式中,R1和R2相互连接以形成任选地取代的芳环。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式V表示:
其中X1、R、R3和R’2如本文所述。
在一些实施方式中,本发明的化合物由式V表示,其中R’2和R3各自独立地是或包含氢、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C1-C6烷基或卤素。在一些实施方式中,R’2是卤素。
在一些实施方式中,R’2和R3各自独立地是或包含氢、氯或氟。在一些实施方式中,R’2表示氢、卤素、C1-C6卤代烷基或其组合。在一些实施方式中,R’2包含氟或氯。在一些实施方式中,R’2是氟。在一些实施方式中,X1是O,并且R是氢。
本文所用的术语“取代”或术语“取代基”涉及一个或多个(例如2、3、4、5或6个)取代基,其中该取代基如本文所述。在一些实施方式中,术语“取代”或术语“取代基”包含选自以下的一个或多个取代基:(C0-C6)烷基-芳基、(C0-C6)烷基-杂芳基、(C0-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、卤素、NO2、CN、OH、CONH2、CONR2、CNNR2、CSNR2、CONH-OH、CONH-NH2、NHCOR、NHCSR、NHCNR、-NC(=O)OR、-NC(=O)NR、-NC(=S)OR、-NC(=S)NR、SO2R、SOR、-SR、SO2OR、SO2N(R)2、-NHNR2、-NNR、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷氧基)、烷氧基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷氧基)、C1-C6烷基NR2、C1-C6烷基SR、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、CO2H、CO2R、-OCOR、-OCOR、-OC(=O)OR、-OC(=O)NR、-OC(=S)OR、-OC(=S)NR或其组合。
本文所用的术语“C1-C6烷基”,包括任何C1-C6烷基相关的化合物,指代包含1至6个、1至2个、2至3个、3至4个、4至5个、5至6个碳原子(包括其间的任何范围)的任何直链或支链烷基链。在一些实施方式中,C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异戊基、己基和叔丁基中的任一个或其任何组合。在一些实施方式中,本文所述的C1-C6烷基进一步包含不饱和键,其中所述不饱和键位于C1-C6烷基的第1位、第2位、第3位、第4位、第5位或第6位。
术语“(C1-C6)卤代烷基”描述了进一步被一个或多个卤基如氯、溴和/或氟取代的如本文所限定的C1-C6烷基。在一些实施方式中,C1-C6卤代烷基选自-CX3、-CHX2、-CH2X、-CH2-CX3、-CH2-CHX2、-CH2-CH2X,其中X表示卤素基团。在一些实施方式中,C1-C6卤代烷基选自-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F。
在一些实施方式中,本发明的化合物包含本文公开的任一种化合物,包括其任何互变异构体或异构体。在一些实施方式中,本发明的化合物包含本文公开的任一种化合物,包括其任何盐或任何水合物。在一些实施方式中,化合物的盐是药学上可接受的盐。
药物组合物
在本文公开的发明的另一个方面,提供了包含化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物,其中所述化合物由式6表示或包含式6:
其中:
X1表示S、NR’或O;表示单键或双键;各X独立地选自S、Se和CH,并且至少一个X是S或Se;R3和R4各自独立地不存在或者选自氢、卤素、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;R1表示氢、或包含卤素、C1-C6卤代烷基或任选地取代的C1-C6烷基的取代基;R2表示氢,或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;或者其中R2和R3相互连接以形成环状环;各R’和R独立地表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的己糖(包括其任何脱羟基衍生物)、任选地取代的戊糖(包括其任何脱羟基衍生物)、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合。
在一些实施方式中,R不存在,并且X1表示甲硅烷基(例如-Si(OR’)3),其中各R’独立地如本文所述。
在一些实施方式中,R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施方式中,R1、R2、R3和R4中的至少两个不是H。在一些实施方式中,如果R和R1不是H,则R2、R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施方式中,如果R和R1不是H,则R2、R3和R4中的至少一个是卤素。在一些实施方式中,化合物包含至少一个、两个或三个卤素。在一些实施方式中,R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤素。
在一些实施方式中,如果R2、R3和R4中的至少一个是Br、Cl或I,则化合物包含至少一个不是Br、Cl或I的取代基。在一些实施方式中,如果R2、R3和R4中的至少一个是Br、Cl或I,则化合物包含至少一个F。
在一些实施方式中,所述化合物由下式表示或包含下式:
式6A:
或式6A1:
其中X、X1、R、R1、R2、R3和R4如上文所述;表示单键或双键。在一些实施方式中,所述化合物由式IA或式IA1表示或者包含式IA或式IA1,其中至少一个X是S。在一些实施方式中,所述化合物由式IA表示或包含式IA,其中第一个X是S,并且第二个X是C。在一些实施方式中,至少一个X是Se。在一些实施方式中,所述化合物由式IA或式IA1表示或者包含式IA或式IA1,其中第一个X是Se,并且第二个X是C。在一些实施方式中,如果X是S或Se,则与其连接的R3和/或R4中的任意者不存在。在一些实施方式中,R3和R4中的至少一个表示卤素。
在一些实施方式中,所述化合物由下式表示或包含下式:
式6B:
或式6C:
其中X、X1、R、R1、R2、R3和R4如上文所述。
在一些实施方式中,所述化合物由下式表示或包含下式:
式6D:
或式6E:
其中X、X1、R、R1、R2、R3和R4如上文所述。
在一些实施方式中,所述化合物由式6E和/或6D表示或包含式6E和/或6D,其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施方式中,R1、R2、R3和R4中的至少两个不是H。在一些实施方式中,如果R和R1不是H,则R2、R3和R4中的至少一个不是H。在一些实施方式中,如果R和R1不是H,则R2、R3和R4中的至少一个是卤素。在一些实施方式中,化合物包含至少一个、两个或三个卤素。在一些实施方式中,R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤素。
在一些实施方式中,如果R2、R3和R4中的至少一个是Br、Cl或I,则化合物包含至少一个不是Br、Cl或I的取代基。在一些实施方式中,如果R2、R3和R4中的至少一个是Br、Cl或I,则化合物包含至少一个F。
在一些实施方式中,所述化合物由式7表示或包含式7:
其中X、X1、R、R1、R2、R3和R4如上文所述,并且至少一个X是S或Se。
在一些实施方式中,R4包含氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合。在一些实施方式中,R4包含氢、氟、氯和C1-C6卤代烷基或其组合。在一些实施方式中,R4是氟或C1-C6卤代烷基。在一些实施方式中,R4是CFn,其中n是包括1、2或3的整数。
在一些实施方式中,R1和R2中的任一者或两者是氢。在一些实施方式中,R2是氢,并且R1选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基中的任一个。在一些实施方式中,R1是CFn,其中n是包括1、2或3的整数。在一些实施方式中,R1是氟或氢。在一些实施方式中,R1和R2中的任一者或两者是卤素。在一些实施方式中,R1和R2中的任一者或两者是氟。
在一些实施方式中,所述化合物由式7A表示或包含式7A:
其中X、R、R1和R2如本文所述。/>
在一些实施方式中,所述化合物由下式表示或包含下式:
式7B:
式7C:
其中R、R4、R1和R2如本文所述。在一些实施方式中,R4、R1和R2中的至少一个是或包含卤素。在一些实施方式中,R4、R1和R2中的至少一个是F或包含F。
在一些实施方式中,所述化合物由式7B-C表示或包含式7B-C,其中R1、R2和R4各自独立地是H或选自-NR’2、-CN、-OR’、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、羟基(C1-C6烷基)、卤素(例如Br、Cl、I和/或F中的任一种)、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基。在一些实施方式中,所述化合物由式7B-C表示或包含式7B-C,其中R1、R2和R4各自独立地是H或卤素,任选地其中卤素是F。
在一些实施方式中,所述化合物如本文所述,其中R2包含氢、卤素、C1-C6卤代烷基、NR2、CN、OR、CONR2、-CO2R、SO2R、C1-C6烷基、羟基(C1-C6烷基)或其组合,其中R如本文所述。在一些实施方式中,R2选自氢、氯、氟和C1-C6卤代烷基或其组合。
在一些实施方式中,R是氢。在一些实施方式中,所述化合物由式7B-C中的任一个表示或包含式7B-C中的任一个,并且其中R1和/或R2各自独立地包含卤素(例如氯和/或氟)或氢。在一些实施方式中,所述化合物由式7B-C中的任一个表示或包含式7B-C中的任一个,其中R2包含C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方式中,所述化合物由式7B-C中的任一个表示或包含式7B-C中的任一个,其中R2是CFn,其中n是包括1、2或3的整数。在一些实施方式中,所述化合物由式7B-C中的任一个表示或包含式7B-C中的任一个,其中R2是氟或不存在。在一些实施方式中,所述化合物由式7B-C中的任一个表示或包含式7B-C中的任一个,其中R1和R2是氟或氢。在一些实施方式中,R1和R2如本文所述,并且R是氢。
在一些实施方式中,所述化合物由式8表示或包含式8:
其中至少一个X是S或Se;并且其中R1、R2和R3如本文所述。
在一些实施方式中,所述化合物由式8A表示或包含式8A:
其中X是S或Se;并且其中R1、R2和R3如本文所述。
在一些实施方式中,所述化合物由下式表示或包含下式:
式8B:
式8C:
其中R1、R2和R3如本文所述。
在一些实施方式中,所述化合物由式8B-C中的任一个表示或包含式8B-C中的任一个,其中Rl、R2和R3各自独立地是H或选自卤素、任选地取代的C1-C6烷基、-NR2、-CN、-OR、-CONR2、-CO2R、-SO2R、羟基(C1-C6烷基)和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基。在一些实施方式中,R1、R2和R3各自独立地是H或选自卤素、任选地取代的C1-C6烷基的取代基。在一些实施方式中,R1、R2和R3中的至少一个是卤素。在一些实施方式中,R1、R2和R3中的至少一个是氯、氟或CFn,其中n是包括1、2或3的整数。在一些实施方式中,所述化合物由式8B-C中的任一个表示或包含式8B-C中的任一个,并且其中R1、R2和R3中的两个或三个各自独立地是氟或CF3。
在一些实施方式中,所述化合物由式8D表示:
由式8E表示:
其中R1、R2和R3如本文所述。
在一些实施方式中,所述化合物由式8D-E表示,其中R2和R3相互连接以形成C5-C6元环。在一些实施方式中,C5-C6元环是脂族或芳族环。在一些实施方式中,C5-C6元环任选地包含选自N、O和S的一个或多个杂原子。
在一些实施方式中,所述化合物由式8B-E中的任一个表示,其中X1如本文所述,并且R1、R2和R3各自独立地是H或选自F、任选地取代的C1-C6烷基、-NR2、-CN、-OR、-CONR2、-CO2R、-SO2R、羟基(C1-C6烷基)和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基;至少一个X是S或Se;并且R1、R2和R4中的至少一个包含F。在一些实施方式中,所述化合物由式8B-E中任一个表示,其中R是H。
在一些实施方式中,所述化合物是或包含以下任意者:
或其任何组合、任何盐、任何互变异构体或任何前药(例如脂族和/或芳族酯)。
在一些实施方式中,所述化合物由式8F表示:其中R1、R2和R如本文所述。
在本文公开的本发明的另一个方面,提供了药物组合物,其包含本发明的化合物(例如由式I-V或1B-E表示的任何化合物)和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中,药物组合物还包含药学上可接受的载体。在一些实施方式中,药物组合物包含有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中,有效量是或包括治疗有效量。
药学上可接受的盐的非限制性实例包括但不限于:乙酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、卤化物(例如溴化物、氯化物、碘化物、氟化物)、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、癸酸盐、依地酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐和乳酸盐或其任何组合。
例如,术语“药学上可接受”可以意为由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其他公认药典中列出用于动物以及更具体地人类。在一些实施方式中,本发明的化合物在本文中被称为药物组合物的活性成分。
在一些实施方式中,本文所述的药物组合物是局部组合物。在一些实施方式中,药物组合物是口服组合物。在一些实施方式中,药物组合物是可注射组合物。在一些实施方式中,药物组合物用于全身性使用。
在一些实施方式中,药物组合物是乳液、液体溶液、凝胶、糊剂、悬浮液、分散液、油膏、乳膏剂或泡沫中的任一种。
如本文所用,术语“载体”指代与活性成分一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。这种载体可以是无菌液体,如水基(water-based)和油类,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂。
载体的其他非限制性实例包括但不限于:源自大麻的萜烯、或源自大麻植物的总萜烯提取物、源自咖啡或可可的萜烯、薄荷提取物、桉树提取物、柑橘提取物、烟草提取物、茴香提取物、任何植物油、薄荷油、d-柠檬烯、b-月桂烯、a-蒎烯、芳樟醇、茴香脑、α-没药醇、樟脑、β-石竹烯和石竹烯氧化物、1,8-桉树脑、柠檬醛、香茅、δ-3-蒈烯、法尼醇、香叶醇、吲哚美辛(indomethacin)、异蒲勒醇(isopulegol)、芳樟醇、unalyl acetate、β-月桂烯、月桂烯醇、1-薄荷醇、薄荷酮、薄荷醇和新薄荷醇、冬凌草甲素、α-蒎烯、双氯芬酸、奈帕芬胺(nepafenac)、溴芬酸(bromfenac)、植醇、萜品醇、萜品烯-4-醇、百里酚(thymol)和百里醌(thymoquinone)。本领域技术人员将理解,本发明的药物组合物中使用的具体载体可以根据给予途径而变化。
在一些实施方式中,载体提高活生物体中活性成分的稳定性。在一些实施方式中,载体提高药物组合物内活性成分的稳定性。在一些实施方式中,载体增强活性成分的生物利用度。
水可用作载体,如当活性成分具有足够的水溶性时,从而被静脉内给予。盐水溶液以及右旋糖和甘油水溶液也可用作液体载体,特别是用于注射溶液。
在一些实施方式中,载体是液体载体。在一些实施方式中,载体是水性载体。
合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如需,组合物还可含有少量润湿剂或乳化剂,或pH缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。还设想抗菌剂,如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂,如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;用于调节张力的用剂,如氯化钠或右旋糖。载体可总共构成本文提出的组合物(一种或多种)或药物组合物(一种或多种)的按重量计0.1%至99.99999%。
在一些实施方式中,药物组合物包括将任何一种活性成分合并到聚合物化合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂之中或之上,或者合并到脂质体、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、血影(erythrocyte ghosts)或球形体(原生质球,spheroplasts)上。这种组合物可以影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。
在一些实施方式中,药物组合物在15℃至45℃之间的温度下是液体。在一些实施方式中,药物组合物在15℃至45℃之间的温度下是固体。在一些实施方式中,药物组合物在15℃至45℃之间的温度下是半液体。应当理解,术语“半液体”意图表示在压力和/或剪切力下可流动的材料。在一些实施方式中,半液体组合物包括乳膏、油膏、凝胶状材料和其他类似材料。在一些实施方式中,药物组合物是半液体组合物,其特征在于粘度在31,000-800,000cps的范围内。
用于乳膏形式的药物组合物的载体的非限制性实例包括但不限于:非离子表面活性剂(例如,单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂单甘油酯和二甘油酯、泊洛沙姆聚氧乙烯50硬脂酸酯和脱水山梨糖醇三油酸酯硬脂酸)、阴离子表面活性剂(例如脂肪酸如硬脂酸、油酸、棕榈酸和月桂酸的药学上可接受的盐)、阳离子表面活性剂(例如药学上可接受的季铵盐,如苯扎氯铵、苄索氯铵和氯化十六烷基吡啶)或其任何组合。
在一些实施方式中,乳膏形式的药物组合物还包含增稠剂。
增稠剂的非限制性实例包括但不限于微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、西黄蓍胶、明胶和聚合物增稠剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)或其任何组合。
在一些实施方式中,包含本发明化合物的药物组合物是单位剂型。在一些实施方式中,药物组合物通过药学领域公知的任何方法制备。在一些实施方式中,单位剂型是片剂、胶囊、锭剂、糯米纸囊剂(wafer)、贴剂、安瓿、小瓶(vial)或预填充注射器的形式。
此外,体外测定可以任选地被采用以帮助确定最佳剂量范围。制剂中使用的精确剂量还取决于给予途径以及疾病或障碍的属性,并且应当根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。有效剂量可以从源自体外或体内动物模型测试生物测定或系统的剂量-响应曲线推断。在一些实施方式中,有效剂量如上文所述确定。
在另一个实施方式中,本发明的药物组合物以任何常规口服、肠胃外或经皮剂型给予。
如本文所用,术语“给予”、“给药”和类似术语指代在合理的医疗实践中以提供治疗效果的方式将含有活性剂的组合物递送至对象的任何方法。
在一些实施方式中,药物组合物通过口服(即肠内)、直肠、阴道、局部(表面,topical)、舌下、颊部、鼻部、眼部、经皮、皮下、肌内、腹膜内、鞘内或静脉内给予途径被给予。药物组合物的给予途径将取决于待治疗的疾病或障碍。合适的给予途径包括但不限于肠胃外注射,例如皮内、静脉内、肌内、损伤区(intralesional)、皮下、鞘内和本领域已知的任何其他注射方式。此外,可期望通过任何合适的途径引入本发明的药物组合物,包括心室内和鞘内注射;心室内注射可以通过心室内导管来促进,例如,其附接至储器。还可以采用肺部给予,例如通过使用吸入器或喷雾器。
在一些实施方式中,药物组合物是如下形式:例如但不限于,油膏、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫、气溶胶、栓剂、垫剂或凝胶棒。
在一些实施方式中,对于口服应用,药物组合物是片剂或胶囊的形式,其可以含有任何以下成分或类似属性的化合物:粘合剂,如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶;赋形剂,如淀粉或乳糖;崩解剂,如海藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂,如硬脂酸镁;或助流剂,如胶体二氧化硅。当剂量单位形式是胶囊时,其除上述类型的材料之外还可以含有液体载体如脂肪油。此外,剂量单位形式可以包含改变剂量单位的物理形式的各种其他材料,例如糖衣、紫胶或其他肠溶剂。在一些实施方式中,本发明的片剂是进一步薄膜包衣的。在一些实施方式中,药物组合物或试剂盒的口服应用是可饮用液体的形式。在一些实施方式中,药物组合物或试剂盒的口服应用是可食用产品的形式。
出于肠胃外给予的目的,可以采用芝麻油或花生油溶液或丙二醇水溶液,以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如需,这种水溶液可以被适当缓冲,并且首先用充足的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射目的。
在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于抑制支链α-酮酸脱氢酶激酶(BDK)。在一些实施方式中,BDK的抑制包括BDK的细胞活性的抑制,其中抑制如本文所述。在一些实施方式中,抑制包括BDK活性的选择性抑制。在一些实施方式中,本发明的药物组合物或化合物用于抑制对象的至少一个细胞内的BDK活性。在一些实施方式中,所述细胞表达至少一种PP2Cm突变体。在一些实施方式中,所述细胞表达野生型PP2Cm。
在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于增强BCKDH活性。在一些实施方式中,增强BCKDH活性是通过抑制BDK活性(来实现)。
在一些实施方式中,本发明的化合物的特征在于BDK活性的选择性抑制——在其变构袋(allosteric pocket)处。
在一些实施方式中,所述化合物对BDK变构袋的结合亲和力与BDK的ATP结合位点相比高至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少80倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍、至少500倍、至少700倍、至少1000倍、至少10,000倍、至少50,000倍、至少100,000倍。
在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于降低对象的至少一个细胞内的支链氨基酸(BCAA)浓度。在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于预防或降低对象的组织和/或血液内的BCAA浓度。
在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于增强BCAA分解代谢。在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于增强支链酮酸脱氢酶(BCKDH)复合物的活性。
在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于预防或治疗与对象内(例如组织和/或血液内)支链氨基酸(BCAA)浓度升高相关的疾病或障碍。在一些实施方式中,所述疾病或障碍包括心血管疾病、代谢障碍或两者。
在一些实施方式中,本发明的药物组合物用于预防或治疗选自与以下的疾病或障碍:心力衰竭、充血性心力衰竭、急性心力衰竭、冠心病、心脏肥大、外周血管疾病、肾血管疾病、肺动脉高压、血管炎、急性冠状动脉综合征、枫糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脂质贮积、肌肉脂质积累、胰岛素抵抗、I型糖尿病和II型糖尿病或其任何组合。
方法
另一个方面,本文提供了用于预防或治疗疾病或障碍、或改善与对象内异常或正常BCAA浓度相关的状况的方法,该方法包括向对象给予有效量的本发明的药物组合物或化合物,从而(i)预防或治疗所述疾病和/或障碍;或(ii)改善与对象内异常或正常BCAA浓度相关的状况。
另一个方面,本文提供了用于预防或治疗疾病或障碍、或改善与对象中异常或正常BCKDH活性相关的状况的方法,包括向对象给予本发明的药物组合物或化合物,从而预防或治疗所述疾病和/或障碍。在一些实施方式中,提供了用于预防或治疗包括心血管疾病、代谢障碍或两者的疾病或障碍的方法。
在一些实施方式中,异常的BCKDH活性包括降低的BCKDH活性。在一些实施方式中,降低的BCKDH活性与突变体PP2Cm相关。在一些实施方式中,突变体PP2Cm包含至少一个突变,所述突变在其包含BCKDH复合物的亚单位基因中的一个中,包括BCKDHA(Elα亚单位)、BCKDHB(E1β亚单位)、DBT(E2亚单位)和DLD基因(E3亚单位)。非限制性的示例性突变是K252N/E2、R252H/Elα等。
在一些实施方式中,所述疾病或障碍心血管疾病包括心力衰竭、充血性心力衰竭、急性心力衰竭、冠心病、心脏肥大、外周血管疾病、肾血管疾病、肺动脉高压、血管炎和急性冠脉综合征或其任何组合。
在一些实施方式中,代谢疾病包括枫糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脂质贮积、肌肉脂质积累、胰岛素抵抗和II型糖尿病或其任何组合。
在一些实施方式中,疾病或障碍包括胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、皮肤和结缔组织障碍、足溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损、高apo B脂蛋白血症或其任何组合。
在一些实施方式中,所述疾病或障碍是或包括神经退行性疾病。在一些实施方式中,神经退行性疾病是或包括阿尔茨海默病、多发性硬化症、痴呆、帕金森病或其任何组合。
另一个方面,本文提供了用于治疗和/或改善与枫糖尿病相关的状况的方法。
在一些实施方式中,本发明的方法包括向对象给予本发明的药物组合物,从而选择性地抑制对象内BDK。在一些实施方式中,本发明的方法包括向对象给予本发明的药物组合物,从而增强BCKDH活性。在一些实施方式中,本发明的方法包括向对象给予本发明的药物组合物,从而增强对象内BCAA分解代谢。在一些实施方式中,本发明的药物组合物包含BDK抑制剂。
在一些实施方式中,给予是经由以下任一种进行的:口服、直肠、阴道、局部、舌下、颊部、鼻部、眼部、经皮、皮下、肌内、腹膜内、鞘内或静脉内给予途径,包括其任何组合。
在一些实施方式中,该方法包括每天给予本发明的药物组合物至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少7次或至少10次或其间的任何值和范围。各可能性表示本发明的单独实施方式。在一些实施方式中,该方法包括每天或每周或每月1-2次、每天或每周或每月1-3次、每天或每周或每月1-4次、每天1-5次、每天或每周或每月1-7次、每天或每周或每月2-3次、每天或每周或每月2-4次、每天或每周或每月2-5次、每天或每周或每月3-4次、每天或每周或每月3-5次、或每天或每周或每月5-7次给予本发明的组合物或组合。各可能性表示本发明的单独实施方式。
在一些实施方式中,该方法包括以如下每日或每周或每月剂量向对象给予本发明的药物组合物:0.05至20mg/kg、0.05至0.1mg/kg、0.1至0.3mg/kg、0.3至0.5mg/kg、0.5至0.8mg/kg、0.8至1mg/kg、1至2mg/kg、2至5mg/kg、5至10mg/kg、10至15mg/kg、15至20mg/kg,包括其间的任何范围或值。
在一些实施方式中,该方法包括以如下每日剂量(例如一天一次、两次或三次)向对象给予本发明的药物组合物:0.05至50mg/kg、0.05至0.1mg/kg、0.1至0.3mg/kg、0.3至0.5mg/kg、0.5至0.8mg/kg、0.8至1mg/kg、0.8至25mg/kg、0.8至3mg/kg、0.8至10mg/kg、0.8至15mg/kg、0.8至5mg/kg、3至5mg/kg、3至10mg/kg、2至10mg/kg、1至2mg/kg、2至5mg/kg、5至10mg/kg、10至15mg/kg、15至20mg/kg,包括其间的任何范围或值。在一些实施方式中,每日剂量可以从体内数据如实施例部分中展示的结果(例如,实施例4)推断。
对于本领域技术人员来说显而易见的是,例如体外和体内测定可以任选地被采用以帮助确定最佳剂量范围。制剂中使用的精确剂量还取决于给予途径以及疾病或障碍的属性,并且应当根据从业者的判断和每个患者的情况来决定。有效剂量可以从源自体外或体内动物模型测试生物测定或系统的剂量-响应曲线推断。
在一些实施方式中,对象是哺乳动物。在一些实施方式中,对象是实验动物。在一些实施方式中,对象是宠物。在一些实施方式中,对象是啮齿动物。在一些实施方式中,对象是农场动物。在一些实施方式中,对象是人类对象。
在一些实施方式中,对象患有与BCAA浓度异常相关的疾病或障碍。在一些实施方式中,对象患有与BCKDH活性降低相关的疾病或障碍。在一些实施方式中,对象患有与BCAA分解代谢减少相关的疾病或障碍。在一些实施方式中,疾病或障碍如本文所述。
在一些实施方式中,对象包含至少一种PP2Cm突变。
在一些实施方式中,本发明的组合物以治疗安全有效量给予。如本文所用,术语“安全有效量”指代足以产生期望的治疗响应,而没有过度副作用(包括但不限于毒性,如血钙毒性、刺激或过敏反应)的组分量,在以当前描述的方式使用时与合理的收益/风险比相称。实际给予量以及给予速率和时程将取决于所治疗状况的属性和严重程度。治疗处方,例如关于剂量、定时等的决定在全科医师或专家的负责内,并且一般考虑待治疗的障碍、个体患者的情况、递送位点、给予方法和从业者已知的其他因素。技术和方案的实例可以在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,(2005)中找到。
在一些实施方式中,活性成分的有效量或剂量可以最初由体外测定估计。在一个实施方式中,可以在动物模型中配制剂量,并且这样的信息可以用于更准确地确定在人类中有用的剂量。
在一种实施方式中,本文描述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过标准制药程序在体外在细胞培养物或实验动物中确定。在一个实施方式中,从这些体外和细胞培养物测定以及动物研究获得的数据可用于配制用于人类的一定范围的剂量。在一种实施方式中,剂量可以根据所采用的剂型和所采用的给予途径而变化。在一种实施方式中,确切的制剂、给予途径和剂量可以由个体医生根据患者的情况来选择。[参见例如Goodman andGilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics,13th Ed.,McGraw-Hill/Education,New York,NY(2017)]。
在一些实施方式中,增强BCAA分解代谢包括,与对照相比,BCKDH活性增强至少1%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少100%、至少200%、至少1000%、至少10000%,包括其间的任何值。
在一些实施方式中,增强BCAA分解代谢包括,与对照(例如未治疗的对象,如本文所述)相比,BCAA分解代谢增强至少1%、至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少100%、至少200%、至少1000%、至少10000%,包括其间的任何值。在一些实施方式中,增强BCAA分解代谢包括与对照相比使对象内至少一种BCAA的增强或升高的浓度降低。在一些实施方式中,降低包括对象内至少一种BCAA的浓度降低至少20%、30%、40%、50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少100%、至少200%、至少1000%、至少10000%,包括其间的任何值。
在一些实施方式中,对照包括未治疗的对象。在一些实施方式中,对照包括未治疗的患有与BCAA浓度异常相关的疾病或障碍的对象。在一些实施方式中,对照包括未治疗的具有异常BCKDH活性的对象。在一些实施方式中,异常BCKDH包括与具有正常BCKDH活性的健康个体相比,BCKDH活性降低至少2倍、至少5倍、至少10倍或更多,包括其间的任何范围。
在一些实施方式中,降低包括BDK活性降低至少20%、30%、40%、50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%,至少95%、至少97%、至少100%、至少200%、至少1000%、至少10000%,包括其间的任何值。
在一些实施方式中,本发明的化合物抑制BDK活性的IC50为0.1至1nM、1至5nM、5至10nM、10至50nM、50至100nM、100至500nM、500至1uM、1至5uM、5至10uM,包括其间的任何值。
在一些实施方式中,本发明的方法用于预防或治疗与对象内BCAA浓度增加相关的疾病或障碍,包括向对象给予本发明的药物组合物,从而预防或治疗所述疾病或所述障碍。在一些实施方式中,疾病或障碍如本文所述。
在一些实施方式中,增加的BCAA浓度包括,与健康对象相比,至少一种BCAA的浓度增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少92%、至少95%、至少97%、至少100%、至少200%、至少1000%、至少10000%,包括其间任何范围或值。
在一些实施方式中,对象内增加的BCAA浓度指代对象的体液(例如血液、尿液等)和/或组织内至少一种BCAA的浓度。
在一些实施方式中,该方法进一步包括在所述给予之前的步骤,包括确定所述对象中至少一种BCAA的浓度,其中所述对象中至少一种BCAA的浓度增加指示所述对象适于所述治疗。在一些实施方式中,所述给予之前的步骤包括确定所述对象中BCKDH活性,其中所述对象中BCKDH活性降低指示所述对象适于治疗。
在一些实施方式中,所述给予之前的步骤包括确定本发明的化合物或药物组合物的BDK抑制活性。在一些实施方式中,确定BDK抑制活性是根据本文描述的测定(实施例4)而进行的。
在一些实施方式中,确定是在从对象得到或获得的样品中进行的。在一些实施方式中,根据本文描述的测定(实施例4)确定对象中BCKDH活性。在一些实施方式中,适于治疗的对象如本文所述。
在一些实施方式中,适于治疗的对象具有在PP2Cm基因内的至少一个突变。在一些实施方式中,至少一个突变处于PP2Cm基因的BCKDH亚单位内(如K252N/E2突变)。在一些实施方式中,适于治疗的对象选自iMSUD对象、硫胺素响应性对象和具有较小残留活性的典型MSUD对象。在一些实施方式中,中间和间歇性MSUD(=iMSUD)对象具有5%至70%、5%至10%、10%至20%、20%至50%、50%至70%的正常BCKDH活性,包括其间任何范围。
定义
本文所用的术语“烷基”描述包括直链和支链基团的脂族烃。在一些实施方式中,烷基具有1至20个碳原子,1至10个、1至5个、5至10个、10至15个、15至20个,包括其间的任何范围。
在一些实施方式中,烷基具有21至100个碳原子,并且更优选21-50个碳原子。每当本文提及数值范围例如“21-100”时,其意味着基团(在本例中,烷基)可以含有21个碳原子、22个碳原子、23个碳原子等,上至且包括100个碳原子。在本发明的环境中,“长烷基”是其主链(连续共价附接原子的最长路径)中具有至少20个碳原子的烷基。因此,短烷基具有20个或更少的主链碳。烷基可以是取代的或未取代的,如本文限定。
本文所用的术语“烷基”还涵盖饱和或不饱和烃,因此该术语进一步涵盖烯基和炔基。
术语“烯基”描述具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的不饱和的如本文所限定的烷基。烯基可被一个或多个取代基取代或未取代,如上文所述。
术语“炔基”,如本文所限定,是具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的不饱和烷基。炔基可被一个或多个取代基取代或未取代,如上文所述。
术语“环烷基”描述全碳单环或稠环(即共享相邻一对碳原子的环)基团,其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子系统。环烷基可以是取代的或未取代的,如本文所述。另外,术语“环烷基”进一步涵盖杂环基环,如本文所述。
术语“芳基”描述具有完全共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环(即共享相邻成对碳原子的环)基团。芳基可以是取代的或未取代的,如本文所述。
术语“烷氧基”描述O-烷基和-O-环烷基,如本文限定。
术语“芳氧基”描述-O-芳基,如本文限定。
本文通式中的烷基、环烷基和芳基中的每一者可以被一个或多个取代基取代,其中每个取代基可以独立地是例如卤基、烷基、烷氧基、环烷基、硝基、氨基、羟基、硫醇、硫代烷氧基、羧基、酰胺、芳基和芳氧基,取决于被取代的基团及其在分子中的位置。另外的取代基也被考虑。
术语“卤基”、“卤素”或“卤代”描述氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”描述进一步被一个或多个卤基取代的如本文所限定的烷基。
术语“卤代烷氧基”描述进一步被一个或多个卤基取代的如本文所限定的烷氧基。
术语“羟基”(“hydroxyl”或“hydroxy”)描述-OH基团。
术语“巯基”或“硫醇”描述-SH基团。
术语“硫代烷氧基”描述如本文所限定的-S-烷基和-S-环烷基。
术语“硫代芳氧基”描述如本文所限定的-S-芳基和-S-杂芳基。
术语“氨基”描述-NR’R”基团,其中R’和R”如本文所述。
术语“杂环基”描述在环(一个或多个)中具有诸如氮、氧和硫的一个或多个原子的单环或稠环基团。该环还可以具有一个或多个双键。然而,所述环不具有完全共轭的π电子系统。代表性实例是哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉基等。
术语“羧基”或“羧酸基”描述-C(O)OR’基团,其中R’是如本文所限定的氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)或杂环基(通过环碳键合))。
术语“羰基”描述-C(O)R’基团,其中R’如上文所限定。
以上术语还涵盖其硫代衍生物(硫代羧基和硫代羰基)。
术语“硫代羰基”描述-C(S)R’基团,其中R’如上文所限定。
“硫代羧基”基团描述-C(S)OR’基团,其中R’如本文所限定。
“亚磺酰基”基团描述-S(O)R’基团,其中R’如本文所限定。
“磺酰基”或“磺酸基”描述-S(O)2R’基团,其中R’如本文所限定。
“氨甲酰基”或“氨基甲酸基”描述-OC(O)NR’R”基团,其中R’如本文所限定且R”如关于R’所限定。
“硝基”基团指代-NO2基团。
本文所用的术语“酰胺”涵盖C-酰胺和N-酰胺。
术语“C-酰胺”描述-C(O)NR’R”端基或-C(O)NR’-连接基团,如这些短语在上文的限定,其中R’和R”如本文所限定。
术语“N-酰胺”描述-NR”C(O)R’端基或-NR’C(O)-连接基团,如这些短语在上文的限定,其中R’和R”如本文所限定。
本文所用的术语“羧酸衍生物”包括羧基、酰胺、羰基、酸酐、碳酸酯和氨基甲酸基。
“氰基”或“腈”基团指代-CN基团。
术语“偶氮基”或“重氮基”描述-N=NR’端基或-N=N-连接基团,如这些短语在上文的限定,其中R’如上文所限定。
术语“胍”描述-R’NC(N)NR”R”’端基或-R’NC(N)NR”-连接基团,如这些短语在上文的限定,其中R’、R”和R”’如本文所限定。
如本文所用,术语“叠氮基”指代-N3基团。
术语“磺酰胺”指代-S(O)2NR’R”基团,其中R’和R”如本文所限定。
术语“膦酰基”或“膦酸基”描述-OP(O)-(OR’)2基团,其中R’如上文所限定。
术语“氧膦基(phosphinyl)”描述-PR’R”基团,其中R’和R”如上文所限定。
术语“烷基芳基”描述被如本文描述的芳基取代的如本文限定的烷基。示例性烷基芳基是苄基。
术语“杂芳基”描述在环(一个或多个)中具有诸如例如氮、氧和硫的一个或多个原子并且另外具有完全共轭的π电子系统的单环(例如C5-C6杂芳基环)或稠环(即共享相邻一对原子的环)基团。在一些实施方式中,术语“杂芳基”和“C5-C6杂芳基”在本文中可互换使用。杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可被一个或多个取代基取代或未取代,如上文所述。代表性实例是噻二唑、吡啶、吡咯、/>唑、吲哚、嘌呤等。
本文所用的术语“卤代/卤素”和“卤基”在本文中可互换地被提及,描述卤素原子,即氟、氯、溴或碘,在本文中也称为氟基、氯基、溴基和碘基。
术语“卤代烷基”描述了进一步被一个或多个卤基取代的如上所限定的烷基。
一般事项
如本文所用,术语疾病、障碍或状况的“治疗”涵盖其至少一种症状的减轻、其严重程度的降低或其进展的抑制。治疗无需意为疾病、障碍或状况被完全治愈。作为有效的治疗,本文有用的组合物仅需要降低疾病、障碍或状况的严重程度,降低其相关症状的严重程度,或改善患者或对象的生活质量。
如本文所用,术语疾病、障碍或状况的“预防”涵盖延迟、预防、压制或抑制疾病、障碍或状况的发作。如根据当前描述的主题所用,术语“预防”涉及在疾病/障碍过程的引起或发作之前使对象暴露于当前描述的活性成分的预防过程。这可以在个体具有指示待预防疾病/障碍的发生倾向的遗传谱系(genetic pedigree)的情况下进行。例如,祖上显示有某些类型炎性疾病的倾向的个体可能是这种情况。
术语“抑制/压制”用于描述这样的情况:其中疾病/障碍过程已经开始但该状况的明显症状尚未显现。因此,个体的细胞可具有疾病/障碍,但该疾病/障碍的外部迹象尚未在临床上被识别。在任一种情况下,术语“预防”都可以用于涵盖预防和抑制/压制。
相反,术语“治疗”指代临床应用活性剂以对抗临床表现已经在患者中显现的已存在状况。
在讨论中,除非另有说明,诸如“基本上”和“约”的修饰本发明的实施方式的一个或多个特征的条件或关系特征的形容词被理解为意指该条件或特征被限定为处于对于该实施方式针对其预期应用的操作来说是可接受的公差内。除非另有说明,说明书和权利要求书中的词语“或”被认为是包容性的“或”,而不是排他性的“或”,并且表示其所连接的事项中的至少一项或其任何组合。
应当理解,上文和本文别处使用的术语“一”和“一个/种”指代所列组分中的“一个或多个”。本领域普通技术人员将清楚,除非另有具体说明,单数形式的使用包括复数形式。因此,术语“一”、“一个/种”和“至少一个/种”在本申请中可互换使用。
为了更好地理解本教导并且不以任何方式限制教导范围,除非另有说明,所有表示数量、百分比或比例的数值以及在说明书和权利要求中使用的其他数值均被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。因此,除非有相反的说明,在以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值,其可以根据寻求获得的期望特性而变化。至少,每个数值参数应该至少基于所报告有效数字的数值并通过应用常规舍入技术来解释。
在本申请的说明书和权利要求书中,各动词“包含”、“包括”和“具有”及其变型用于表示该动词的一个或多个宾语不一定是该动词的一个或多个主语的组分、元素或部分的完全列举。
本文所使用的其他术语意图通过其本领域公知的含义来限定。
除非特别说明或从上下文显而易见,如本文所使用的的术语“或”应理解为包容性的。
贯穿本说明书和权利要求书,词语“包括”或变型如“含有”或“包含”表示包括任何所列举的整数或整数群组,而非排除任何其他整数或整数群组。
如本文所用,贯穿说明书和权利要求书中使用的术语“主要由……组成”或变型如“基本上由……组成”或“基本由……组成”表示包括任何所述整数或整数群组,以及任选地包括不会实质上改变指定方法、结构或组成的基本或新颖性质的任何所述整数或整数群组。
如本文所用,术语“包含”、“包括”、“含有”、“具有”等可意为“包括”、“包含”等;“主要由……组成”或“基本上由……组成”同样具有美国专利法中所赋予的含义,并且该术语是开放式的,允许存在超过所述的内容,只要所述内容的基本或新颖特征不因超出所述的内容的存在而改变,但不包括现有技术实施方式。在一个实施方式中,术语“包含”、“包括”和“具有”可与“组成”互换。
尽管本发明已被结合其具体实施方式描述,但是显然许多替代形式、修改和变动对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此,意图涵盖落入所附权利要求的精神和宽范围内的所有这种替代形式、修改和变动。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均整体通过引用并入说明书中,如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指明通过引用并入本文。此外,本申请中任何参考文献的引用或识别不应被解释为承认这种参考文献是可作为本发明的现有技术获得的。就所使用的章节标题而言,其不应被解释为必然限制性的。
实施例
总体上,本文使用的命名和本发明中利用的实验室程序包括分子、生物化学和微生物技术。这些技术在文献中有详尽说明。
用于效力确定的生化方法:
无细胞BDK活性测定是基于Tso等2014中描述的David Chuang的方案和公开的工作而建立的。简而言之,酶促无细胞活性测定的主要组分是激酶-BDK(MBP-BDK)、其14kDa合成底物Lip-LBD-PhP和ATP。检测利用Promega ADP-GloTM激酶试剂盒进行。该测定是稳健的,生成>5的测定窗口(AW)和>0.5的Z’因子。所有测定组分的浓度均相对于公开的浓度降低,并且利用已知的BDK抑制剂对测定进行了验证。此外,大鼠和人类酶的相似活性被证明,证实两种蛋白质之间的高度同源性。
构建体:合成的14KDa肽,用作BDK的底物,代替多聚体BCKDH。该肽被命名为LBD-PhP,由通过连接体连接到E1α亚单位的磷酸化肽(PhP)的BCKDH E2亚单位的硫辛酰结合结构域(LBD)构成。LBD-PhP在体外利用大肠杆菌(E.coli)酶硫辛酸连接酶(LplA)被硫辛酸化,以实现BDK底物磷酸化的增强。另外,嵌合BDK——其中激酶在其N末端与MBP融合——生成-MBP-BDK,以增加BDK溶解度和稳定性。
反应:ADP检测由以下步骤构成:
通过添加BDK、lip-LBD-PhP和ATP并在室温下培育60分钟,进行激酶反应。这是在固体白色384孔板中完成的并且反应总体积是10μl。
添加ADP-Glo试剂以终止激酶反应以及耗尽剩余的ATP,并培育40分钟。
添加激酶检测试剂进行ADP检测:ADP被转化为ATP,并且利用一系列酶促反应,新合成的ATP产生发光信号,该信号与通过激酶反应形成的初始ADP的量成正比。利用读板器(Tecan Spark 20M读板器)测量发光。
在一般实验中,由12次重复的阳性对照(100%活性)和12次重复的阴性对照(0%活性)计算AW和Z因子。
阳性对照(100%活性)=存在ATP和底物的最大激酶活性。阴性对照(0%活性)=存在单独ATP(无底物)的最小激酶活性。AW:平均值100%/平均值0%。Z因子:1-((3*STDEV100%+3*STDEV0%)/(平均值100%-平均值0%))。
每个基于384孔板的筛选实验包括14种不同化合物的连续稀释液和以下对照:1.已知的BDK工具化合物BT2(用于变构抑制剂)/Radicicol(用于ATP袋抑制剂)2.十二次重复的阳性和阴性对照。被分析化合物和工具化合物被连续稀释,从50μM到16nM的8点半对数(8-point half log),一式三份。阳性和阴性对照用于计算AW和Z因子并能够实现数据标准化。
实施例1
体外BDK抑制剂
本发明的几种化合物显示显著的体外BDK抑制,显示微摩尔和亚微摩尔IC50值。一些化合物呈现IC50值在100至500nM之间(例如在无细胞生化测定中)。
示例性BDK抑制剂如下所示。
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此外,化合物RMO-1152:
已被按照以下实施例2中描述的程序成功合成。RMO-1152呈现体外BDK抑制活性,在淋巴母细胞中的IC50值在2.86至13.6之间。
氟化化合物(例如RMO 800、801、1149、1150、1153、1153B、1154)显示增强的体外活性,IC50值在100至800nM之间。
实施例2
合成程序
制备化合物163_2的一般程序
将化合物163_1(4.00g,25.9mmol,1.00eq)、吡啶(205mg,2.59mmol,210uL,0.10eq)、SOCl2(15.4g,130mmol,9.41mL,5.00eq)在氯苯(32.0mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)指示反应物1(Rf=0.05)被完全消耗并形成许多新点。将反应混合物在40℃下在减压下浓缩以除去溶剂。通过柱层析(SiO2,石油醚)纯化残余物,得到作为白色固体的化合物163_2(0.50g,911umol,3.51%产率,43.2%纯度),其通过LCMS来确认。
制备化合物163_3的一般程序
在-0℃下向DMAP(247mg,2.02mmol,1.20eq)、MeOH(64.9mg,2.02mmol,81.9uL,1.20eq)在DCM(6.00mL)中的混合物滴加化合物163_2(400mg,1.69mmol,1.00eq)。将反应混合物在15℃搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯=5:1)指示反应物1(Rf=0.5)被完全消耗,并形成一个新点(Rf=0.55)。将反应混合物在40℃下在减压下浓缩以除去溶剂。通过制备型TLC(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=4:1)纯化残余物。获得作为白色固体的化合物163_3(0.93g,3.38mmol,80.1%产率,84.5%纯度),其通过LCMS(RT=0.686min,m/z=233.2)和HNMR来确认。
制备化合物RMO-165的一般程序:
在25℃下向CH3COOH(5.25g,87.4mmol,5.00mL,203eq)溶液添加163_3(100mg,429umol,1.00eq)和NCS(68.9mg,516umol,1.20eq),然后加热至110℃。将混合物在该温度下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯=8:1)指示163_3(Rf=0.56)被完全消耗,并形成1个新点。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(100mL)中,调节pH=7~8,然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,并在减压下浓缩,得到残余物。通过制备型TLC(SiO2,石油醚:乙酸乙酯=8:1)纯化残余物。获得作为白色固体的化合物RMO-165(76mg,97.2%纯度),其通过LCMS、HNMR、HSQC以及HMBC和GCMS来确认(RT=6.858分钟,m/z=265.90)。
制备化合物RMO-163的一般程序
向RMO-165(20.0mg,74.9umol,1.00eq)在THF(2.00mL)和H2O(0.10mL)中的溶液添加LiOH(17.9mg,749umol,10.0eq)。将混合物在25℃搅拌1小时。LC-MS显示反应物1被消耗,并检测到具有期望m/z的一个主峰。将混合物浓缩,得到残余物。通过制备型HPLC(柱:Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um;流动相:[水(0.1TFA)-ACN];B%:42%-72%,10分钟)纯化残余物。获得作为白色固体的化合物RMO-163(6.89mg,37.6umol,50.2%产率,95.2%纯度),其通过HNMR和LCMS以及HPLC来确认。
制备化合物RMO-1152[3,6-二氯苯并[b]硒吩-2-羧酸]的一般程序
在0℃下向3-(4-氯苯基)丙-2-炔酸(1.00g,5.54mmol,1.0eq)在HCl/二烷(20.0mL,4M)中的悬浮液添加SeO2(737.3mg,6.64mmol,1.2eq)。将混合物在5℃搅拌45小时。LC-MS显示起始材料被消耗,并且检测到期望的MS(248.6,[M-CO2-H]-,EST)。将反应混合物在减压下浓缩,得到残余物。将残余物用甲醇(5.00mL)溶解并通过制备型HPLC纯化(柱:Waters Xbridge 150*25mm*5um;流动相:[水(0.05%氢氧化氨v/v)-ACN];ACN%:5%-35%,10分钟)并冻干,得到作为白色固体的粗产物。LC-MS指示其不纯。
将粗产物再次通过制备型HPLC纯化(柱:Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um;流动相:[水(0.1% TFA)-ACN];ACN%:48%-78%,7分钟)并冻干,得到3,6-二氯苯并[b]硒吩-2-羧酸(93.90mg,315.08umol,5.69%产率,98.64%纯度),为白色固体。结构通过1HNMR和2D NMR来确认。
制备化合物RMO-800[4,5-二氟噻吩并[2,3-b]噻吩-2-羧酸]的一般程序。
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制备化合物RMO-801[2,4-二氟噻吩并[2,3-b]噻吩-5-羧酸]的一般程序:
制备化合物RMO-1149[4,6-二氟噻吩并[3,4-b]噻吩-2-羧酸]的一般程序:
制备化合物RMO-1150[3,6-二氟噻吩并[3,4-b]噻吩-2-羧酸]的一般程序:
制备化合物RMO-1153[4-氟噻吩并[2,3-b]噻吩-5-羧酸]的一般程序:
制备化合物RMO-1153B[5-氟噻吩并[2,3-b]噻吩-2-羧酸]的一般程序:
制备化合物RMO-1154[3-氟噻吩并[3,4-b]噻吩-2-羧酸]的一般程序:
本发明的示例性化合物已经在生物化学上(例如,根据上文描述的无细胞BDK活性测定)和在细胞培养物(人淋巴母细胞)中被测试,以确定其BDK抑制活性。显示测试化合物的IC50的结果示于下表1中。
表1:
名称 | IC50 BDK(nM) | IC50淋巴母细胞(nM) |
RMO-800 | 100 | 100 |
RMO-801 | 470 | 170 |
RMO-1149 | 800 | 380 |
RMO-1153 | 490 | 290 |
RMO-1153B | 610 | |
RMO-1154 | 560 | 580 |
此外,化合物在体外表现出显著的BDK抑制活性。
本发明的示例性化合物的各种药代动力学参数已经在体内被建立并且展示在下表2中。
表2:
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实施例4
本发明的示例性化合物的功效已在源自MSUD患者的细胞上被评价。假设下文公开的测定可用于预测患者对本文公开的化合物的治疗的相容性/适应性。
用本发明的示例性化合物对患者细胞进行的初步测试能够支持遗传突变与调节BCKDH复合物的能力之间的相关性。
与具有正常BCKDH活性(也称为100%BCKDH活性)的健康个体相反,中间和间歇性MSUD(=iMSUD)患者具有仅5-70%的正常BCKDH活性。iMSUD患者的BCKDH亚单位或PP2Cm基因中具有突变。因此,发明人假设对BDK抑制治疗(通过利用本文公开的任何化合物和/或药物组合物)有响应的患者选自iMSUD患者、硫胺素响应患者和一些典型MSUD患者。
BCKDH复合物分解代谢BCAA衍生物BCKA,并且其活性被抑制BCKDH活性的激酶(BDK)和增强BCKDH活性的磷酸酶(PP2Cm)调控。假设本发明的化合物通过抑制BDK活性并且因此增强对象的BCKDH活性来降低对象内BCAA。
在将已知的BDK抑制剂(BT2、BT2F和BT3)与淋巴母细胞一起培育时通过培育人淋巴母细胞而进行的BDK介导的BCKDH活性增加,已在WT和iMSUD患者源细胞中被证实(参见Shih-ChiaTso等,JBC,2014)。
因此,发明人进行了细胞研究以测试本发明的示例性化合物对BCKDH E1α亚单位磷酸化水平的功效,因为其是WT和iMSUD淋巴母细胞和成纤维细胞中的BDK底物。利用基于细胞的ELISA来定量被处理细胞中的BDK活性——通过BDK底物E1α的磷酸化水平而监测,已确定测试化合物RMO-1154和RMO-800在2种MSUD淋巴母细胞系中的功效。健康供体细胞和BT2(市售BDK抑制剂)已被用作阳性对照。
这些实验的结果示于图1中,显示测试化合物与BT2相比类似或更优的效果。特别是,测试化合物显示预料不到的功效,显著减少iMSUD患者源淋巴母细胞(K252N/E2突变)的BDK磷酸化(与未处理的细胞相比,BDK活性降低上至约70%)。结果表明,具有这些突变的患者是适于潜在BDK抑制剂治疗的候选者。
用于评估BCKDH活性的替代性测定包括测量对象内BCKA血液(例如血浆)浓度。BCKA(如α-酮异戊酸(α-keto isocalerate)(简称KIV)、α-酮异己酸钠(简称KIC)、α-酮β-甲基戊酸钠(简称KMV))是BCAA的下游代谢产物以及BCKDH复合物的底物,并被认为是BDK抑制和BCKDH复合物活性增强的可靠且敏感的生物标志物。
对象的BCKA血液浓度可以通过各种分析方法来确定,如通过LC-MS。
通过向8-10周龄的B57/C WT小鼠(n=5)给予本发明的示例性化合物(RMO-1154),发明人进行了体内研究。RMO-1154已以各种单剂量(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)被给予(经口,每8小时一天3次单剂量,7天)。在第8天,通过LC-MS确定KIV、KIC和KMV血浆浓度。此实验的结果示于图2中。如图2所示,当以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg剂量给予时,本发明的化合物分别导致BCKA(如KIC和/或KMV)血浆浓度降低约2倍、8-10倍和10-12倍。
虽然本发明已被具体地描述,但是本领域技术人员将理解可以做出许多变化和修改。因此,本发明不应被解释为限于具体描述的实施方式,并且本发明的范围和思路将更容易通过参考所附权利要求而被理解。
Claims (41)
1.化合物或其盐,其中所述化合物由式I表示或包含式I:
其中:
X1表示S、NR或O;
表示单键或双键;
各X独立地选自S、Se和CH,并且至少一个X是S或Se;
R3和R4各自独立地不存在或选自氢、卤素、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;
R1表示氢、或包含卤素、C1-C6卤代烷基或任选地取代的C1-C6烷基的取代基;
R2表示氢,或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(Cl-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;或者其中R2和R3相互连接以形成环状环;
R’和R各自独立地表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合;
R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H;
如果R和R1不是H,则R2、R3和R4中的至少一个不是H;
如果R2、R3和R4中的至少一个是Br、Cl或I,则所述化合物包含至少一个不是Br、Cl或I的取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中所述卤素是F。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中如果R1是F,则R2、R3和R4不是Br、Cl或I;并且R2、R3和R4中的至少一个不是H。
4.根据权利要求1或2所述的化合物,其中所述化合物由式II表示或包含式II:
其中:
R1、R2和R4各自独立地是H或选自-NR’2、-CN、-OR’、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、羟基(C1-C6烷基)、F、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基;
至少一个X是S或Se;
如果两个X都是S,则R1、R2和R4中的至少一个不是H;
如果两个X都是S并且R1是F,则R2和R4中的至少一个不是H;并且
如果两个X都是S,R和R1不是H,则R2和R4中的至少一个不是H。
5.根据权利要求2所述的化合物,其中R1、R2和R4中的至少一个是氟。
6.根据权利要求2或3中任一项所述的化合物,其中R1、R2和R4中的至少一个选自任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
7.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物,其中R1、R2和R4中的至少两个是氟。
8.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物,其中R是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物由式III表示或包含式III:
其中:
R1、R2和R3各自独立地是H或选自F、任选地取代的C1-C6烷基、-NR2、-CN、-OR、-CONR2、-CO2R、-SO2R、羟基(C1-C6烷基)和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基;
至少一个X是S或Se;
R1、R2和R4中的至少一个包含F;和
R表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合。
10.根据权利要求7和8中任一项所述的化合物,其中R1、R2和R3中的至少两个是氟。
11.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物,其中R是氢。
12.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物,其中所述化合物选自: 或其组合。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中所述C1-C6卤代烷基选自-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F,并且其中所述化合物包括其任何互变异构体。
14.化合物或其盐,其中所述化合物由式IV表示或包含式IV:
其中
X选自S和Se;
X1表示S或O;
R表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合;
R2和R3各自独立地不存在或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基))、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基或其组合;和
R1表示任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基,或R1和R2相互连接以形成稠环系统。
15.根据权利要求14所述的化合物,其中所述化合物由下式表示或包含下式:
式IVA:
或
式IVB:
其中
X选自S和Se;
R表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合;
R2、R’2和R3各自独立地不存在或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基或其组合。
16.根据权利要求15所述的化合物,其中R’2表示氢、卤素、C1-C6卤代烷基或其组合。
17.根据权利要求15或16所述的化合物,其中R’2是氟。
18.根据权利要求15所述的化合物,其中所述化合物由式V表示或包含式V:
其中
R’2是氢,或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR2、-CO2R、-SO2R、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基或其组合的取代基。
19.根据权利要求18所述的化合物,其中R’2是卤素。
20.药物组合物,其包含治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物、其互变异构体、其盐或其任何组合。
21.根据权利要求20所述的药物组合物,进一步包含药学上可接受的载体。
22.药物组合物,其包含化合物、其互变异构体、盐或其组合,其中所述化合物由式6表示或包含式6:
其中:
X1表示S、NR’或O;
表示单键或双键;
各X独立地选自S、Se和CH,并且至少一个X是S或Se;
R3和R4各自独立地不存在或者选自氢、卤素、任选地取代的C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合;
R1表示氢、或包含卤素、C1-C6卤代烷基或任选地取代的C1-C6烷基的取代基;
R2表示氢,或选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-CONH2、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、任选地取代的C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基))、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、任选地取代的C3-C8环烷基、任选地取代的C3-C8杂环基、任选地取代的杂芳基或其组合;或者其中R2和R3相互连接以形成环状环;
各R’和R独立地表示氢,或选自任选地取代的C1-C10烷基、任选地取代的C3-C10环烷基、任选地取代的C3-C10杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基或其组合。
23.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述化合物由式8E表示:
其中:
R1、R2和R3各自独立地是H或选自卤素、任选地取代的C1-C6烷基、-NR2、-CN、-OR、-CONR2、-CO2R、-SO2R、羟基(C1-C6烷基)和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基;
24.根据权利要求22或23所述的药物组合物,其中Rl、R2和R3中的至少一个是卤素。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的药物组合物,其中卤素是F。
26.根据权利要求22所述的药物组合物,其中所述化合物由式7B表示:
其中:
R1、R2和R4各自独立地是H或选自-NR’2、-CN、-OR’、-CONR’2、-CO2R’、-SO2R’、羟基(C1-C6烷基)、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基或其组合的取代基,任选地其中R1、R2和R4中的至少一个是氟。
27.根据权利要求26所述的药物组合物,其中所述化合物包含
或其组合。
28.药物组合物,其包含治疗有效量的根据权利要求22至27中任一项所述的化合物、其盐或两者。
29.根据权利要求28所述的药物组合物,进一步包含药学上可接受的载体。
30.根据权利要求20至29中任一项所述的药物组合物,用于抑制支链α-酮酸脱氢酶激酶(BDK)。
31.根据权利要求20至29中任一项所述的药物组合物,用于预防或治疗与对象内支链氨基酸(BCAA)浓度升高相关的疾病或障碍。
32.用于预防或治疗与对象的体液和/或组织内BCAA浓度增加相关的疾病或障碍的方法,包括向所述对象给予根据权利要求20至29中任一项所述的药物组合物,从而预防或治疗所述疾病或所述障碍。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述疾病或所述障碍包括心血管疾病、代谢障碍、神经退行性障碍或其任何组合。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述心血管疾病包括心力衰竭、充血性心力衰竭、急性心力衰竭、冠心病、心脏肥大、外周血管疾病、肾血管疾病、肺动脉高压、血管炎和急性冠脉综合征或其任何组合。
35.根据权利要求33所述的方法,其中所述代谢障碍包括枫糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脂质贮积、肌肉脂质积累、I型糖尿病和II型糖尿病或其任何组合。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法,其中所述BCAA浓度增加包括与健康对象相比至少一种BCAA的浓度增加至少10%。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法,进一步包括在所述给予之前的步骤,包括(i)确定所述对象中至少一种BCAA的浓度;(ii)确定所述对象中BCKDH活性;其中所述对象中所述至少一种BCAA的浓度增加或所述对象中BCKDH活性降低指示所述对象适于所述治疗。
38.根据32至36中任一项所述的方法,其中进一步包括在所述给予之前的步骤,包括确定根据权利要求22至27中任一项所述的化合物的BDK抑制活性,其中所述对象中BDK活性降低指示所述对象适于所述治疗。
39.根据权利要求37或38所述的方法,其中所述确定在从所述对象得到或获得的样品中进行。
40.根据权利要求32至38中任一项所述的方法,其中所述疾病或障碍与突变体PP2Cm相关。
41.根据权利要求22至29中任一项所述的药物组合物,其中所述化合物包含
或其组合。
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