CN106983748A - β‑咔啉生物碱在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种使用式(I)的β‑咔啉生物碱化合物来抑制黄嘌呤氧化酶和降低尿酸水平的方法，其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由‑CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。还公开了一种用于监测黄嘌呤氧化酶抑制活性水平的方法。

Description

β-咔啉生物碱在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的用途
技术领域
本发明涉及用于抑制有需要个体(受试者，subject)中的黄嘌呤氧化酶活性的方法、用于降低有需要个体中的尿酸水平的方法和用于监测黄嘌呤氧化酶抑制活性水平(xanthine oxidase inhibiting activity level)的方法。
背景技术
尿酸为体内嘌呤代谢的最终产物。血液中高水平的尿酸导致在关节、肾脏和其他器官中形成和沉积尿酸晶体。血液尿酸浓度高于7mg/dL视为高尿酸血症(hyperuricemia)。高尿酸血症为与痛风(gout)、高血压(hypertension)、心血管疾病(cardiovasculardisease)、糖尿病(diabetes)和肾病(kidney disease)相关的常见代谢病症。
黄嘌呤氧化酶为尿酸合成中的关键酶。因此，抑制黄嘌呤氧化酶活性可减少尿酸的产生。事实上，黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)尿酸酶可有效降低血液中的尿酸浓度。尿酸酶为一种于人体内不存在的酶。其通常作为重组哺乳动物蛋白质被分离且通过IV输注施用。因此，其可能生产昂贵且难以施用。
临床上施用两种黄嘌呤氧化酶抑制剂，即别嘌呤醇(allopurinol)和非布司他(febuxostat)，来降低血清尿酸水平。然而，各自具有副作用，诸如过敏性反应(allergicreactions)、胃肠不适(gastrointestinal discomfort)、白血球减少症(leukopenia)和血小板减少症(thrombocytopenia)、肝炎(hepatitis)、肾病变(nephropathy)和6-巯基嘌呤毒性(6-mercaptopurine toxicity)，其在某些情况下可导致死亡。因此，在市场上对安全且有效的黄嘌呤氧化酶抑制剂存在尚未满足的需求。
名为福拉辛(Flazin)的化合物，一种β-咔啉生物碱，在1936年得到分离，并且其结构在1986年得到表征。福拉辛还存在于日本米醋(Japanese rice vinegar)、酱油(soysauce)和味噌(miso)中(Shin-ichi Nadatsuka等人，Tetrahedron Letters 27(29)：3399-3402)。在2002年，福拉辛显示具有抗肿瘤活性，且还已知其抗HIV活性(Su BN等人，PlantaMed.68(8)：730-733)，及其抑制超氧化物阴离子产生的能力(Yang ML等人，J Nat Prod.74(9)：1996-2000)。
发明内容
本发明尤其提供使用β-咔啉生物碱化合物来抑制黄嘌呤氧化酶活性或降低尿酸水平的方法。
在一些实施方案中，提供了用于抑制有需要个体中的黄嘌呤氧化酶活性的方法，这些方法包括使包含式(I)的β-咔啉生物碱化合物或基本上由式(I)的β-咔啉生物碱化合物组成的组合物与黄嘌呤氧化酶接触的步骤。在这些方法中，式(I)的R1选自由羧基(carboxyl group)、羧酸酯基(carboxylate group)、羧酰胺基(carboxamide group)和氢组成的组，并且式(I)的R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。
本发明还提供了用于降低有需要个体中的尿酸水平的方法，这些方法包括向个体施用有效量的式(I)的β-咔啉生物碱化合物的步骤。在这些方法中，式(I)的R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且式(I)的R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。
另外，本发明还提供了用于监测黄嘌呤氧化酶抑制活性(xanthine oxidaseinhibition activity)的方法，这些方法包括以下步骤：(a)确定与黄嘌呤氧化酶抑制活性的所需水平相关的式(I)的β-咔啉生物碱化合物的量(在下文中称为“所需量”)；(b)测量待监测批次的组合物中的所述β-咔啉生物碱化合物的量；和(c)当所述量等于或高于所需量时，确定所述批次已达到所述所需的黄嘌呤氧化酶抑制活性。在这些方法中，式(I)中的R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。
本发明的一个或多个实施方案的详情阐述于说明书、附图及下文实施例中。本发明的其他特征、目的和优点根据若干实施方案的详细说明和权利要求书将显而易见。本文中所引用的所有出版物和专利文献以全文引用的方式并入本文中。
附图说明
图1为显示β-咔啉生物碱化合物福拉辛的黄嘌呤氧化酶抑制活性的图。
图2为显示9种样品的福拉辛浓度和黄嘌呤氧化酶抑制活性的图。
图3为显示福拉辛浓度与黄嘌呤氧化酶抑制活性之间的相关性的图。
具体实施方式
如上文所阐述的，本文中公开了用于抑制黄嘌呤氧化酶活性的方法，这些方法包括使包含式(I)的β-咔啉生物碱化合物或基本上由式(I)的β-咔啉生物碱化合物组成的组合物与黄嘌呤氧化酶接触的步骤，
其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1选自由羧基和氢组成的组。在其他实施方案中，R1为氢，且R2为氢。在一个特别的实施方案中，式(I)的化合物为1-[5-(羟甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，和/或1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。在其他实施方案中，式(I)的β-咔啉生物碱化合物可通过在J.G.Tang等人，Chemistry&Biodiversity 5：447-460或Y.H.Wang等人，Biochemical and BiophysicalResearch Communications 355：1091-1095中所公开的方法自福拉辛衍生。
在这些方法的一些实施方案中，接触步骤可在体外进行。例如，可将黄嘌呤氧化酶的制剂与所述化合物一起置于容器中。在其他实施方案中，接触步骤通过向具有黄嘌呤氧化酶的个体或向需要黄嘌呤氧化酶抑制的个体经口施用所述组合物来实现。
在一些实施方案中，式(I)的β-咔啉生物碱化合物可存在于发酵产品中。发酵产品可经纯化或未纯化；发酵产品可经高度纯化或仅粗略纯化，诸如通过使用液-固分离进行纯化。
本发明还提供用于降低有需要个体的尿酸水平的方法，这些方法包括向个体施用有效量的式(I)的β-咔啉生物碱化合物的步骤，其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1选自由羧基和氢组成的组。在其他实施方案中，R1为氢，且R2为氢。在一个特别的实施方案中，式(I)的化合物为1-[5-(羟甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，和/或1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。
在一些实施方案中，个体为血(内)尿酸过多的(hyperuricemic)。在其他实施方案中，个体患有痛风。
在一些实施方案中，经口施用所述化合物，然而，本文中涵盖其他施用途径，包括例如静脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用或皮下注射。
在一些实施方案中，所述化合物作为唯一活性剂施用。在其他实施方案中，包括另外的活性剂。这些另外的活性剂可以包括例如其他黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如别嘌呤醇(allopurinol)和非布司他(febuxostat)。在一些实施方案中，式(I)的β-咔啉生物碱化合物可存在于发酵产品中。发酵产品可经纯化或未纯化；发酵产品可经高度纯化或仅粗略纯化，诸如通过使用液-固分离进行纯化。
所施用的化合物的量可有效降低个体体内的尿酸水平。技术人员可以通过例如测量个体血液中的尿酸浓度的改变而容易地确定有效量。在一些实施方案中，化合物的有效量为200-400mg/kg体重。
另外，本发明提供用于监测黄嘌呤氧化酶抑制活性的方法，这些方法包括以下步骤：(a)确定与黄嘌呤氧化酶抑制活性的所需水平相关的式(I)的β-咔啉生物碱化合物的量(“所需量”)；(b)测量待监测批次的组合物中的所述β-咔啉生物碱化合物的量；和(c)当所述量等于或高于所需量时，确定所述批次已达到所述所需的黄嘌呤氧化酶抑制活性。在这些方法的一些实施方案中，式(I)的R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，且式(I)的R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。在其他实施方案中，R1选自由羧基和氢组成的组。在其他实施方案中，R1为氢，且R2为氢。在一个特别的实施方案中，式(I)的化合物为1-[5-(羟甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，和/或1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。
β-咔啉生物碱化合物的量可通过本领域中熟知的各种合适技术测量。例如，所述β-咔啉生物碱化合物的量可使用高效液相色谱(HPLC)测量。在一个特别的实施方案中，用于测量福拉辛的HPLC分析条件为如下：
柱：COSMOSIL 5C18-AR-II(内部：4.6mm×25cm)；
流动相：乙腈(100％)∶磷酸(0.085％)＝30∶70；
流动速率：1ml/min；
福拉辛的保留时间为约12.5分钟。
福拉辛的UV/VIS吸收光谱为196.1nm、290.4nm和362.4nm。
在一些实施方案中，待监测的组合物为发酵产品，其可经纯化或未纯化；发酵产品可高度纯化，或仅粗略纯化，诸如通过使用液-固分离进行纯化。在一些实施方案中，在测量待监测批次的组合物中的β-咔啉生物碱化合物的量的步骤(b)之前，用水稀释待监测的组合物。
无需进一步详细描述，本领域技术人员基于本文中的公开内容可以最大程度地利用本发明。
因此，以下具体实施例应理解为仅是描述性的，且不以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1：福拉辛的黄嘌呤氧化酶抑制活性
如下测量黄嘌呤氧化酶抑制活性。首先，制备多个浓度(0.625、1.25、2.5、5.0、10.0和20.0mg/ml)的福拉辛样品。随后，通过HPLC按以下程序测量黄嘌呤氧化酶抑制活性。在反应管中，将880μl的黄嘌呤(50μg/ml，在100mM PBS中)和40μl的50mM PBS或40μl的福拉辛样品预混合，并且添加80μl的黄嘌呤氧化酶(0.1U)以引发反应。在30℃下将反应温育30分钟，之后添加等体积的无水乙醇以终止反应。通过0.22μm膜过滤器过滤已终止的反应且通过HPLC分析反应中的黄嘌呤的含量。如下计算样品的黄嘌呤氧化酶抑制活性：
结果示于图1中。福拉辛的IC50为约9.91mg/ml。
实施例2：
制备两个福拉辛测试样品(样品A和B)，且样品A和B中的福拉辛的浓度经确定分别为6.42ppm和11.06ppm。随后通过该实施例1的方法测量样品A和B的黄嘌呤氧化酶抑制活性。结果显示，样品A和B的XOI活性分别为51％和75％。结果显示，样品中的福拉辛浓度越高，该样品所具有的XOI活性越高。
实施例3：
制备两个另外的福拉辛测试样品(样品C和D)，且通过HPLC分析测量样品C和D中的福拉辛的量。结果显示，样品C和D中的福拉辛的浓度分别为6.42ppm和7.05ppm。随后提供实施例1的方法测量样品C和D的黄嘌呤氧化酶抑制活性。结果显示，样品C和D的黄嘌呤氧化酶抑制性活性分别为51％和56％。结果显示，样品中的福拉辛浓度越高，该样品所具有的XOI活性越高。
实施例4：
分析9种具有不同XOI活性的福拉辛样品以测量其福拉辛浓度及其黄嘌呤氧化酶抑制性活性。结果显示于图2中。第4号样品显示最高的福拉辛浓度，以及最高的黄嘌呤氧化酶抑制活性。福拉辛浓度小于50ppm的样品展现低于30％的黄嘌呤氧化酶抑制性活性。结果显示福拉辛浓度(X；μg/10mg)与黄嘌呤氧化酶抑制活性(Y；％)之间正相关。福拉辛浓度与黄嘌呤氧化酶抑制活性的相关性示出在图3中。如下获得显示福拉辛浓度与黄嘌呤氧化酶抑制活性的相关性的指数方程式。
Y＝9.11ln(X)-4.64，R2＝0.8348
结果显示，福拉辛可用作用于监测样品的XOI活性的指示剂。
其他实施方案
本说明书中公开的所有特征可以任何组合形式组合。本说明书中公开的各个特征可被用于相同、等效或类似目的的备选特征置换。因此，除非另外明确说明，否则所公开的各个特征仅为通用系列的等效或类似特征的一个实例。
根据以上描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的必要特征，且在不脱离本发明的精神和范畴的情况下可对本发明作出各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。因此，其他实施方案也在权利要求的范围内。

Claims (15)

1.一种用于抑制有需要个体中的黄嘌呤氧化酶活性的方法，所述方法包括使包含式(I)的β-咔啉生物碱化合物的组合物与所述黄嘌呤氧化酶接触，
其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。
2.权利要求1所述的方法，其中R1选自由羧基和氢组成的组。
3.权利要求1所述的方法，其中R1为氢，并且R2为氢。
4.权利要求1所述的方法，其中所述化合物为1-[5-(羟甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸和/或1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。
5.一种用于降低有需要个体中的尿酸水平的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的β-咔啉生物碱化合物，
其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。
6.权利要求5所述的方法，其中所述有需要个体患有痛风或高尿酸血症。
7.权利要求5所述的方法，其中所述化合物经口施用。
8.权利要求5所述的方法，其中所述化合物为纯的形式。
9.一种用于监测黄嘌呤氧化酶抑制活性的方法，所述方法包括：
(a)确定式(I)的β-咔啉生物碱化合物的所需量，所述所需量为与黄嘌呤氧化酶抑制活性的所需水平相关的量，
其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组；
(b)测量在待监测批次的组合物中的所述β-咔啉生物碱化合物的量；和
(c)当所述量等于或高于所述所需量时，确定所述批次已达到所述所需的黄嘌呤氧化酶抑制活性。
10.权利要求9所述的方法，其中R1选自由羧基和氢组成的组。
11.权利要求9所述的方法，其中R1为氢，并且R2为氢。
12.权利要求9所述的方法，其中所述化合物为1-[5-(羟甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸和/或1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。
13.权利要求9所述的方法，其中所述β-咔啉生物碱化合物的量通过高效液相色谱(HPLC)测量。
14.权利要求9所述的方法，其中所述待监测的组合物为发酵产品。
15.权利要求9所述的方法，其中所述待监测的组合物被稀释。
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