JP6795580B2 - 新規治療用化合物及びその治療における使用 - Google Patents
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Description
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシル]フェニル}メチル(4S)−4−(プロパン−2−イル)−3H,4H,5H,6H,7H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシレートは、そのまま、又は医薬として許容される塩の形態で使用される。疑義を避けるために、本願において「医薬として許容される塩」は、獣医学的に許容される塩を含み、「医薬組成物」は、獣医学的組成物を含む。例えば、医薬として許容される塩は、無機又は有機酸に由来する酸付加塩、例えば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、オキサロ酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩を含む。
下記略称を用いる:
CFA:完全フロインドアジュバント
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジイソプロピルエチルアミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
(−)−DPTT:((−)−Di−O,O´−p−トルイル−L−酒石酸
DSC:N,N−ジスクシニミジルカルボネート
ee:鏡像体過剰率
ES+:エレクトロスプレー
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
IUPAC:国際純正応用化学連合
LCMS:液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー
LPS:リポ多糖類
MeCN:アセトニトリル
[MH]+:分子プロトン化イオン
min:分
RP:逆相
Rt:保持時間
TFA:トリフルオロ酢酸
他の特定が無い限り、反応は室温で行った。準備クロマトグラフィーは、GraceResolvシリカカラムを備えたCombiFlash Companionシステムを用いて実施された。逆相HPLCは、Phenomenex Synergi Hydro RP 150x10mm、又はYMC ODS−A 100/150x20mmを備えたUV検出器を有するGilsonシステム上で実施された。最も純粋なフラクションが回収され、濃縮され、真空下で乾燥された。化合物は、典型的には、純度解析の前に、40℃の真空オーブン中で乾燥された。化合物解析は、Phenomenex Synergi、RP−Hydroカラムを有するAgilent 1100 HPLCと接続したAgilent 1100 HPLC system / Waters ZQマススペクトロメーターを使用してHPLC/LCMSにより実施された(150x4.6mm, 4um, 毎分1.5mL, 30℃, グラディエント5−100% MeCN (+0.085% TFA)水中(+0.1% TFA)7分以上、200−300nm)。鏡像体過剰率は、Astec Chirobiotic V 100 x 4.6mm 5umカラムを使用してAgilent 1200システム上で実施されたChiral HPLCによって決定された。調製された化合物は、IUPAC命名法を用いて命名された。
(4S)−4−(プロパン−2−イル)−3H,4H,5H,6H,7H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシル]フェニル}メチル(4S)−4−(プロパン−2−イル)−3H,4H,5H,6H,7H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシレート
インビトロSSAO酵素阻害アッセイ
インビトロSSAO酵素阻害アッセイは、室温で、精製組換え発現ヒトSSAOを用いて実施された。酵素は、概ねOhman et al. (Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331)に記載の通りに調製された。酵素活性は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)会合反応における過酸化水素の生成を測定することによってベンジルアミンを基質として用いてアッセイされた。要するに、試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解して、10mMとした。用量応答測定を、DMSOで1:10希釈系列を作って7点曲線を得るか、又はDMSOで1:3希釈系列を作って11点曲線を得ることによりアッセイした。最高の濃度は化合物の強度によって調整され、反応緩衝剤中の以後の希釈において、最終DMSO濃度は2%以下であった。
樹立されたマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおける例示物1の効果
例示物1の効果を、樹立されたマウスコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいて評価した。雄DBA/1Jマウスの尾の付け根に、コラーゲン(牛)/CFAを皮下注射して、疾患を誘導した。各肢を毎日評点し、4つの評点の全部の合計を、関節炎指数(AI)として記録した。AIの可能な最大値は16となる(0=関節炎の可視的効果無し、1=指1本に浮腫及び/又は紅斑、2=2つの関節の浮腫及び/又は紅斑、3つ以上の関節の浮腫及び/又は紅斑、4=肢の変形及び関節の強直を含む全ての肢及び指の重度の関節炎)。疾患を発症した動物として、それらはAIが2〜6及び投与計画の開始前の平均AI3.6の範囲内で、治療群に分けられた。例示物1(10、50及び100mg/kg)は、接種後30日から1日2回経口投与された。この治療は、疾患進行の速度の用量依存的低下をもたらし、2週間の治療後、最高の用量の場合(100mg/kg)において疾患の重症度が46%低下した(図1)。
DSSマウス大腸炎モデル
例示物1の効果を、慢性硫酸デキストラン(DSS)誘導性大腸炎モデルにおいて樹立された疾患の治療において評価した。DSSは、3%溶液を5日間飲用水として投与した。6〜19日後にかけて、DSS処理マウスに、ビヒクル、6−チオグアニン(0.5mg/kg)又は例示物1(10mg/kg、30mg/kg又は100mg/kg)を1日2回経口投与した。無処理対照群の5頭のマウスも使用した。19日間体重を測定し、下痢及び/又は血便の存在を視覚的に評価した。全ての動物において5、12及び19日にビデオ内視鏡検査を行い、大腸炎の程度の評価及び何らかの有益な治療効果が観察されるかを評価した。全ての動物は19日に安楽死させて、病理試験のための大腸組織を取得した。
マウスPLP再発寛解EAEモデルにおける例示物1の効果
例示物1の効果を、ヒトの多発性硬化症の治療の可能性の指標となる雌SJLマウスにおける実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)のPLP139−151再発寛解モデルにおいて評価した。
四塩化炭素誘導性肝線維症モデルにおける例示物1の効果
例示物1は、四塩化炭素(CCl4)誘導性肝線維症モデルにおいて評価された。7秀麗の雌マウスを、処理開始前日の体重に基づいて4つの群に分けた(無疾患比較群としての役割を果たす1つの対照群においてn=5/群、3つのCCl4−処理群においてn=10/群)。30頭のマウスに、週2回(0、4、11、14、18、21、25日)100μlの体積の鉱物油中の5%CCl4を腹腔内投与した。5頭のマウスには、5%CCl4の代わりに鉱物油を腹腔内投与し、無疾患対照群とした。例示物1(100mg/kg bid)、バルサルタン(20mg/kg qd、陽性対照)及びビヒクルを、28日間(−1〜27日)経口投与した(投与体積=10mL/kg)。全てのマウス群は、最後の投与から16〜20時間後に屠殺された。Bouinの固定された左側肝臓切片を、ピクロシリウスレッド溶液を用いて染色した。線維症領域の定量的解析のため、シリウスレッド染色切片の明視野画像を倍率100倍でデジタルカメラを用いて無作為に撮影し、ImageJ software (National Institute of Health, USA)を使用して、5視野/4um切片/マウスにおけるシリウスレッド染色陽性領域を、(コラーゲン面積/全面積−血管腔面積)x100に従い測定した。処理内容を承知していない者が操作を行った。統計的解析は、ワンウエイANOVAを用いて、その後GraphPad Prism 4 (GraphPad Software, USA)上でのBonferroni多重比較試験によって実施された。P値<0.05で統計的に有意と見做された。トレンド又は傾向は、片側t検定がP値<0.10を返したときに仮定された。結果は、平均±SDとして表現された。バルサルタン群とビヒクル群の線維症面積の比較は、バルサルタンが陽性対照として動作したかを確かめるため、スチューデントt検定を用いて評価された。
LPS誘導性サイトカイン放出のマウスモデルにおける例示物1の効果
例示物1は、LPS誘導性サイトカイン放出アッセイにおいて評価された。例示物1の投与の1時間後、雌Swiss Websterマウス(群あたりn=5)に2mL/kg LPS (1.5mg/mL)を腹腔内注射した。LPS注射の1時間後、マウスに麻酔をかけ、予冷した血清分離マイクロタイターチューブ中に放血させた。この血液を処理して血清を取得して、−80℃で保存した。凍結血清アリコートを室温まで溶かし、滅菌食塩水で1:5に希釈し、TNFαのためにELISAによってアッセイした。
マウス脈絡膜血管新生モデルにおける例示物1の効果
例示物1は、マウス脈絡膜血管新生モデルにおいて評価された。色素を付けたマウス(C57BL6 strain群あたりn=15)が、532nm光凝固装置を使用して右目の中に3つの脈絡膜熱傷を誘導した。例示物1及びビヒクルを、0〜12日5uL点滴tidを使用して局所的に投与した。12日目、病巣サイズを、処理した眼球から作製した平坦封入脈絡膜のイソレクチンB4免疫染色及び病巣のサイズを決定するための共焦点顕微鏡によって決定した。
デュシェンヌ型筋ジストロフィーのマウスモデルにおける例示物1の効果
雄のC57BL/10ScSn−Dmdmdx/Jマウスに、27日から4週間、ビヒクル(n=5)、プレドニソロン(1mg/kg ip qd, n=8)又は例示物1(100mg/kg po bid, n=8)のいずれかを投与した。8週齢で血液を後眼窩静脈叢から採取し、マウスをCO2窒息により人道的に安楽死させた。新鮮な下腿三頭筋を回収し、免疫細胞ソーティングのために処理し、前脛骨筋をRNA抽出のためにRNALater中で保存し、後肢全体及び横隔膜を4℃で一晩2%パラホルムアルデヒド中で固定し、パラフィンで包埋し、組織染色した。血清は回収後即座に調製され、−20℃で凍結された。試験の最後に、全ての血清試料は、説明書に従い(International Federation of Clinical Chemistry方法の変法)、Beckman Coulter AU Clinical Chemistryアナライザー上でCreatine Kinaseのために投与された。
Claims (8)
- {4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシル]フェニル}メチル(4S)−4−(プロパン−2−イル)−3H,4H,5H,6H,7H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシレート、又はその獣医学的に許容される塩。
- {4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシル]フェニル}メチル(4S)−4−(プロパン−2−イル)−3H,4H,5H,6H,7H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシレート又はその医薬として許容される塩、及び1つ以上の適切な助剤を含有する、医薬組成物。
- {4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシル]フェニル}メチル(4S)−4−(プロパン−2−イル)−3H,4H,5H,6H,7H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボキシレート又はその獣医学的に許容される塩、及び1つ以上の適切な助剤を含有する、獣医用組成物。
- 炎症、炎症性疾患、免疫不全又は自己免疫不全を治療する医薬を製造するため、又は腫瘍成長を阻害する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 炎症、炎症性疾患、免疫不全又は自己免疫不全を治療する、又は腫瘍成長を阻害するための医薬組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物がヒトに供される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記炎症、炎症性疾患、免疫不全又は自己免疫不全が、関節炎(関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症及び乾癬性関節炎を含む)、滑膜炎、脈管炎、シェーグレン症、腸の炎症に関連する症状(クローン病、潰瘍性結腸炎、炎症性腸疾患及び過敏性腸症候群を含む)、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、炎症性肺疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患及び急性呼吸促迫症候群を含む)、線維症(特発性肺線維症、心筋線維化、肝線維症及び全身性硬化症(硬皮症)を含む)、皮膚の炎症性疾患(接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む)、眼の炎症性疾患(加齢性黄斑変性症、ブドウ膜炎及び糖尿病性網膜症を含む)、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性及び/又は自己免疫性の症状(自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎、及び自己免疫性胆管炎を含む)、糖尿病(I型及びII型)及び/又はそれらの合併症、慢性心不全、鬱血性心不全、虚血性疾患(脳卒中及び虚血再灌流傷害)又は心筋梗塞及び/又はそれらの合併症、又は癲癇である、請求項5又は6のいずれかに記載の医薬組成物。
- ラット、マウス、アレチネズミ、モルモット、ハムスター、チンチラ、猫、犬及び馬からなる群から選択される動物を治療する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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