SE441830B - Forfarande for framstellning av maytansinoider - Google Patents
Forfarande for framstellning av maytansinoiderInfo
- Publication number
- SE441830B SE441830B SE7811689A SE7811689A SE441830B SE 441830 B SE441830 B SE 441830B SE 7811689 A SE7811689 A SE 7811689A SE 7811689 A SE7811689 A SE 7811689A SE 441830 B SE441830 B SE 441830B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- ethyl acetate
- acid
- maytansinol
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7811689-4 i vilken R betecknar en lägre alkylgrupp.
I föreliggande beskrivningstext innebär beteckningarna "D" och "L" vad beträffar maytansinoiden I att aminosyran i ami- nosyraresten hos maytansinoiden I uppvisar D- eller L-konfigura- tion.
Maytansinoiden I inkluderar D-formen, L-formen och en blandning därav.
I ovan angivna formler I-och II är den lägre alkylgrup- pen R helst en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller t-butyl.
Bland maytansinoiderna I är några av maytansinoiderna I med L-konfiguration förut kända och beskrivna i "The Journal of Organic Chemistry", gå, nr. 14, sid. 2349-2357 (1977), nämli- gen: R Maytansinoid (I) -CH3 Maytansin -CHZCH3 Maytanprin CH -CH”// 3 Maytanbutin “\ CH3 CH / .3 .
-CHZCH Maytanvalin CH3 Dessa kända maytansinoider I har emellertid framställts genom lösningsmedelextraktion ur en speciell växt, nänligen May- tenus serrata. Denna kända metod är emellertid opraktisk och ger ett extremt lågt utbyte.
Maytansinoiderna I och Ia utgör verksamma medel mot svampliknande svulster och mot tumörer.
Vid förfarandet enligt uppfinningen acyleras maytansinol med en syra II i närvaro av.en karbodiimid.
Syran II kan vara någon av L- och D-isomererna liksom en blandning därav, men när resten av syran II, som skall infö- ras i hydroxylgruppen i 3-position hos maytansinol, är en optiskt aktiv grupp, kan det vara önskvärt att använda motsvarande optiskt aktiva isomer II. Även om en optiskt aktiv syra Il användes, finns emellertid fall, då en blandning av D- och L-maytansinoider I er- 7811689-4 hålles beroende på de använda reaktionsbetingelserna.
I förhållande till maytansinol kan syran II användas i en proportion av ca 1-500, företrädesvis upp till ca 30 molekvi- valenter, och karbodiimiden användas i en proportion av ca 1-700, företrädesvis upp till ca 50 molekvivalenter.
I enlighet med förfarandet enligt uppfinningen genomföres reaktionen i närvaro av en av nämnda katalysatorer, som befrämjar acyleringen av maytansinol. Som exempel på syrakatalysatorer kan nämnas Lewis-syror,såsom vattenfri zinkklorid, vattenfri alumini- umklorid (AlCl3), vattenfri järn(III)klorid, titantetraklorid (TiCl4), tenntetraklorid (SnCl4), antimonpentaklorid, koboltklorid, koppar(II)klorid, bortrifluorideterat m.fl., oorganiska eller or- ganiska starka syror såsom svavelsyra, perklorsyra, väteklorid, vätebromid, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, trifluorättik-(É) syra, triklorättiksyra m.fl., sura jonbytarhartser, såsom "Dowex - 50" (H+) m.fl. De basiska katalysatorerna kan t,ex. väljas bland organiska aminföreningar, såsom pyridin,¿\-, ß~ och Y-pikolin, 2,6- -lutidin, 4-dimetylaminopyridin, dimetylanilin, dietylanilin, tri- etylamin och N-metylmorfolin, alkalimetallhalogenider, såsom ka- liumfluorid, vattenfri litiumjodid m.fl., salter av organiska sy- ror, såsom natriumacetat m.fl. I många fall är bland dessa kata- lysatcrer vattenfri zinkklorid särskilt användbar. Genom att an- vända en sådan katalysator kan man få ett förbättrat utbyte av may- tansinoiderna I. Katalysatorn användes i en mängd som är tillräck- lig för att befrämja acyleringsreaktionen. Denna mängd av kataly- satorn kan i många fall väljas inom området ca 0,001 - 10, före- trädesvis ca 0,01 - 1 molekvivalenter i förhållande till syran II.
I närvaro av katalysatorn användes syran II vanligen i en mängd av ca 1 - 6 molekvivalenter i förhållande till maytansi- nolen.
Reaktionen kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel, såsom estrar, t.ex. etylacetat, etrar, t.ex. dietyleter, dioxan och tetrahydrofuran, halogenerade kolväten, t.ex. metylenklorid och kloroform, nitriler, t.ex. acetonitril, aromatiska kolväten, t.ex. bensen, nitrometan, pyridin, dimetylformamid, dimetylsulf- oxid och sulfolan liksom en lämplig blandning av sådana lösnings- medel.
Reaktionen kan exempelvis genomföras vid en temperatur från iskylning upp till reaktionssystemets återflödestemperatur. 7811689-4 4 Den vid förfarandet enligt ovan framställda föreningen I kan isoleras och renas på konventionellt sätt, såsom genom koncentrering, lösningsmedelextraktion, kromatografi eller omkristallisation.
De på ovan beskrivet sätt framställda maytansinoiderna I kan användas inom områden motsvarande de för maytansin, som 7 är en känd förening, t.ex. för behandling av cancertumörer och svampliknande svulster.
Maytansinol kan framställas på det sätt som beskrives i den svenska patentansökningen 7711542-6, som består i att gman odlar en antibiotikum C-15003-producerande stam i ett me- dium, så att denna stam fås att frambringa och ackumulera an- tibiotikum c-15003 i oalingsmassan, varefter antibiøtikan skör- das och underkastas reduktiv hydrolysreaktion. Maytansinoider- na I kan sålunda med fördel framställas genom att tillämpa för- farandet för framställning av maytansinol genom en reduktiv hydrolysreaktion av antibiotikum C-15005 kopplat till förfa- n randet enligt föreliggande uppfinning.e Antibiotikum C-15003 är en av föreningarna eller en blandning av två eller flera av föreningarna, som är ekvivalenta med nämnda maytansinoider men vars 5-substituent är antingen //CH3 - O - CO - CH “\\ ca; (antibiøtikum c-15005 P-5), ~ 0 - co - cH2cH2cH5 (antibioeikum c-15005 P-5') eller on ,,f 5 - o - co - ana - GH (antibiotikum C-15005 P-4).
Ett förfarande för framställning av maytansinol och de- rivat därav beskrives också i den svenska patentansökan 77l1545-4- 1 Maytansinol kan också framställas pà det sätt som be- skrives i "Journal of the American Chemical Society" 22, nr 18, sid. 5294 - 5295 (1975)- 7811689-4 Syran II kan framställas enligt någon känd metod eller en metod representerande en version av den kända metoden.
Nedan återges en förteckning av litteratur som beskriver såda- na metoder: J.R. Coggings, N.L. Benoiton, Can. J. Chem. EQ, 1968 (1971), P. Quitt, J. Hellerback, K. Vogler, Helv. Chim. Acta, 56, 52? (1965) och S.L. Portnova et al, Zh. Obsch. Khim. §§, 428 (1968).
Maytansin har känd användbarhet mot svampliknande svuls- ter och även som medel för behandling av cancer hos varmblodi- ga djur (t.ex. möss, råttor, kaniner, hundar och katter). Ef- fekten av maytansin har publicerats exempelvis i den ameri- kanska patentskriften 5.896.111, tyska Offenlegungsschrift 2.241.418, Biochemical Pharmacology, vol 24, 751 ~ 754 (1975) och Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 6, nr 5, 651 - 652 (1974)- Maytansinoiderna I framställda enligt föreliggande upp- finning kan användas på likartat sätt som maytansin. Maytan- sinoiderna I kan administreras parenteralt genom subkutan, intraperitoneal eller intravenös injicering i en dos av ca 1,0 - 50/ng/kg kroppsvikt per administreringstillfälle för att åstadkomma en förlängd överlevnad hos varmblodiga djur (t.ex. möss och råttor) som lider av cancer. Injektionslösningar kan framställas på känt sätt exempelvis genom att lösa maytansi- noiden I i etanol och till etanollösningen sätta fysiologisk koksaltlösning.
Maytansinoiderna I uppvisar starkt inhiberande effekt mot svampar och protozoer och har därför stor användning.
Maytansinoiderna I kan i egenskap av verksamma medel mot svampar och protozoer med fördel användas för att fastläg- ga bakterieekologin i jorden, i aktivt slam, i kroppsvätskor hos djur och liknande. När sålunda värdefulla bakterier skall isoleras ur jordprover eller när bakteriers verkan skall bedö- mas oberoende av den hos svampar och protozoer i samband med drift och analys av ett aktivt slamsystem använt vid behand- ling av avloppsvatten kan maytansinoiderna I användas för att uppnå en selektiv tillväxt av bakteriefloran utan att för den 7811689-4 skull tillåta tillväxt av förorenande svampar och protozoer i provet. I ett typiskt fall sättes provet till ett flytande eller fast medium och 0,1 ml av en 10 - 100/ng/ml lösning av maytansinoiden I i l %-ig metanol-vatten tillsättes per ml av mediet, som sedan får stå under inkubation.
Maytansinoiderna I kan också användas som antimikrobi- ella medel för behandling av växtsjukdomar förorsakade av oli- ka mikroorganismer.
I ett typiskt fall användes maytansinoiden I i form av en 1 %-ig metanollösning i vatten innehållande ca 0,5 - 5 /ug/ml av maytansinoiden I. Exempelvis kan maytansinoiden I användas för att motverka olika angrepp på risplantor, t.ex. rödbrun skidröta, vitax, bladfläcksjuka förorsakad av Helmin~ thosporium och skidmögel.
Uppfinningen belyses nedan i anslutning till ett antal utföringsexempel. Den i dessa exempel för kolonnkromatografi använda silikagelen var en kommersiell produkt "Kieselgel 60", Art 7754 från Merck, Västtyskland. Smältpunkterna bestämdes på en apparat "Yanagimoto MP-S5" från Yanagimoto Seisakusho, Kyoto, Japan. UV-absorptionsspektra bestämdes på en spektro- fotometer med skrivare av typen “Hitachi ESP-5T“, NMR-spektra bestämdes på en NHR-spektrometer "Varian EM-590" 90 MHZ och mass-spektra bestämdes på en mass-spektrometer'UEOL JMS-0lSC".
Eëeenskl I en rundbottnad kolv rymmande 50 ml placerades 47,5 mg (0,0857 mmol) maytansinol och 145 mg (1,0 mmol) N-mety1-N-ace- tyl-L-alanin. Vid tillsats av 10 ml vattenfri metylenklorid erhölls en homogen lösning. Till denna lösning sattes 10 ml av en lösning av 309 mg (1,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimid i vattenfri diklormetan, varvid färglösa kristaller omedelbart började utfällas. Under omröring fick denna suspension koka under âterflöde på ett oljebad vid en badtemperatur av 55 - 600 C under l0 timmar. Efter avslutad reaktion koncentrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck och olösligt mate- rial avskildes genom filtrering. De olösliga materialet tvät- tades med en liten kvantitet metylenklorid och tvättvattnen 7811689-4 sammanfördes med filtratet. Det kombinerade filtratet koncen- trerades under reducerat tryck och återstoden underkastades kromatografi på en kolonn packad med 40 g silikagel med kloro- form-metanol i volymförhållandet 45:l. En förfraktion innehål- lande biprodukten dicyklohexylkarbamid som övervägande löst substans kastades bort och bioautografiskt positiva fraktioner (jämför nedan beskrivna bioautografiska test) sammanfördes.
Ur de senare fraktionerna från kolonnen utvanns 27 mg maytan- sinel .
De bioautografiskt aktiva fraktionerna sammanfördes,, koncentrerades och underkastades kromatografi på en kolonn packad med 27 g silikagel, varvid elueringen utfördes med etyl- acetatzetylacetat mättat med vatten (2:l). På detta sätt kun- de 7,0 mg av en färglös, bioautografiskt aktiv förening isole- ras. Denna produkt visade sig vara en enda förening vid be- stämning medelst tunnskiktskromatcgrafi på en platta "Kiesel- gel 60 F254", Art 5715, Merck, Västtyskland i två lösningsme- delsystem av kloroform-metanol (volymförhållande 9:1) och etylacetat mättat med vatten.
På basis av ovan erhållna data befanns strukturen hos denna förening vara föreningen I med R = CH5.
Elementaranalys för C54H46ClN5Olo Beräknat C 59,00 H 6,70 N 6,07 Funnet C 58,68 H 7,02 N 6,54 Mass-spektrum (i CHCl5) m/e: 691 (M+, spår), 650 (M+ -H20-HNCO), 485, 470, 450 UV-spektrum (i EtOH) max (nm): 255, 245, 254, 282, 290 Bioautografiskt test använt i föreliggande exempel: Talaromyces avellanens (IFO 7721) ympades på snedagar innehållande l %-ig glykosbuljong och på den fjärde dagen blandades en av dessa snedagarkulturer med ett provmedium (pH 7,1) sammansatt av 5,5 g/1 Na2HP04 ' H20 (i destillerat vatten), 0,5 g KHQPO4, 5,0 g jästextrakt ("Difco"), 10 g gly- kos och 15 g agar vid 500 C. 20 ml portioner av blandningen fördelades i skålar (7,5 x 22,5 cm) och förvarades i kyla. 7811689-4 Ett filterpapper eller tunnskiktskromatografiplatta, som fått absorbera testsubstansen, hölls därefter tätt mot agarplattan i varje skål under förutbestämd tid. Sedan filterpapperet el- ler tunnskiktskromatografiplattan avlägsnats företogs inkuba- tion vid 570 C och inhiberingszonen uppmättes.
E§s¶2el_ê_:-2 Följande förrådslösningar framställdes: Lösning A: En lösning av maytansinol i vattenfri mety- lenklorid innehållande l mg naytansinol i 50/ul av lösningen.
Lösning B: En lösning av dícyklohexylkarbodiimid i vat- tenfri metylenklorid innehållande 6 mg dicyklohexylkarbodiimid i 50/ul av lösningen.
Lösning C: En lösning av N-acetyl-N-metyl-L-alanin i vattenfri metylenklorid innehållande N-acetyl-N-metyl-L-alanin i en koncentration av 5 mg/50 ml av lösningen.
I ett glasrör ca 4 mm brett och ca 14 cm långt placera- des 50/nl av lösningen C, 50/nl av lösningen B och 50/ul av lösningen A i nämnd ordning med hjälp av en handspruta och blandades. Därefter tillsattes en katalysator antingen i form av en fast katalysator eller utspädd med vattenfri metylenklo- rid till lämplig koncentration (ca 0,5 mg katalysator). Slut- ligen inställdes reaktionsblandningen på volymen 200/ul med metylenklorid. Glasröret tillslöts genom att det smältes på ca 12 cm höjd och under skakning då och då fick röret stå vid angiven temperatur under 14 timmar. Röret öppnades därefter och 2/nl av innehållet anbringades på tunnskiktskromatografi- plattor (silikagel "60 F254", Art 5715, 20 cm x 20 cm). Ef- ter framkallning med kloroform-metanol (volymförhållande 9:1) detekterades maytansinfläcken med "Shimadzu Chromatoscanner CS-910" vid en detekteringsvåglängd av 250 nm och en referens- våglängd av 550 nm och de absoluta och procentuella utbytena av maytansin beräknades med ledning av den tidigare framställ- pda kalibreringskurvan. När maytansinol utvanns bestämdes på samma sätt den procentuella återvinningen samtidigt. 7811689-4 9 E_ Reaktions~ Utbyte av Utvinning av ng' Katalysator temperatur maytansin maytansinol (°C) “ (%) 2 Xäïïâïíšíd 15 - 25 '20 15 5 Xïšïëïíïíd 5 - 5 55 15 Vattenfri 4 aluminium- 15 - 25 20 O klorid 5 15 - 25 15 <5 5 55 - 55 5 5 5 ïââïššša 15 - 25 55 50 5 šâäšëëíåëm' 15 - 25 25 5 9 Svavelsyra 15 - 25 52 5 E§2æ22l-l9-:_lê Till blandningar om 50/ul vardera av lösningarna C, B och A framställda i glasrör på samma sätt som i exempel 2 - 9 sattes 2 mg av katalysatorn och reaktionen utfördes som i exem- pel 2 - 9. Den producerade maytansinen bestämdes kvantitativt.
Den procentuella återvinningen av maytansinol bestämdes likaså samtidigt.
Ex Utbyte av Utvinning av nr' Katalysator maytansin maytansinol (5) (%) 10 Vattenfri kaliumfluorid 50 55 Vattenfri 11 liriumj oaia 50 20 12 4~dímetyl 25 äs aminopyridin 7811689-4 10 E§âER§l_lâ I 20 ml vattenfri metylenklorid löstes 159 mg N-metyl- N-propionyl-L-alanin, varefter tillsattes 509 mg dicyklohexyl- karbodiimid och 48 mg maytansinol. Blandningen upphettades under àterflöde och under utestängande av fukt under 16 tim- mar. Reaktionsblandningen koncentrerades och olösligt mate- rial frånfiltrerades. Filtratet koncentrerades under reduce- rat tryck och återstoden matades genom en kolonn packad med 40 g silikagel. Framkallningen företogs med en blandning av kloroform och metanol (volymförhàllande 45:l) och bioautogra- _ fiskt positiva fraktio ner sammanfördes. Lösningsmedlet från- destillerades och återstoden underkastades ånyo kromatografi på en kolonn av silikagel (27 g silikagel, framkallningssystem: etylacetat-etylacetat mättat med vatten volymförhållande 2:1).
De bioautografiskt positiva fraktionerna sammanfördes under utvinning av 5 mg av en färglös förening. Denna produkt iden- tifierades som föreningen I med R = CZH5 på samma sätt som i exempel l.
Mass-spektrum (m/e)= 644 (M*-61), 485, 470 Eëeæzslilë På samma sätt som beskrives i exempel 15 fick 175 mg N-isobutyryl-N-metyl-L-alanin, 509 mg dicyklohexylkarbodiimid och 48 mg maytansinol reagera i 20 ml vattenfri metylenklorid.
Reaktionsblandningen behandlades därefter som i exempel 13 för utvinning av 5,2 mg av en färglös förening. Med utgångs- punkt från dess mass-spektrum kunde denna produkt identifie- ras med föreningen I med CH 5 R = oH'// on \ 5 Mass-spektrum (m/e)= 658 (M+-61), 485, 470 Eëeimfzkèâ På samma sätt som beskrivits i exempel 15 fick 187 mg N-metyl-N-isovaleryl-L-alanin, 509 mg dicyklohexylkarbodiimid och 48 mg maytansinol reagera i 20 ml vattenfri metylenklorid.
Reaktionsblandningen behandlades som i exempel 15 för utvin- 7811689~4 11 ning av 2,5 mg av en färglös förening. Med ledning av dess mass-spektrum kunde denna produkt identifieras som föreningen I med R = CH2CH(CH5)2. mass-spektrum (m/e) 672 (m*-ei), 485, 470 Eëeæ2el_l§ 500 mg (0,55l5 mmol) maytansinol och l,585 g (l0,62 mmol) N-acetyl-N-metyl-L-alanin löstes i 80 ml diklormetan.
Härtill sattes 5,285 g dicyklohexylkarbodfimid och 72,5 mg (0,552 mmol) vattenfri zinkklorid. Blandningen omrördes vid ca 200 C under 6 timmar och fick stå vid samma temperatur un- der ll timmar. Därefter tillsattes 550 mg N-acetyl-N-metyl- L-alanin, 1097 mg dicyklohexylkarbodiimid och 150 mg vatten- fri zinkklorid. Efter 2 timmar filtrerades reaktionsbland- ningen och filtratet tvättades med ca 150 ml vatten och tor- kades över vattenfritt natriumsulfat. Det olösliga materia- let frånfiltrerades och filtratet underkastades kromatografi på en kolonn med silikagel (60 g) under eluering med kloro- form/metanol i volymförhållandet 40/1, varvid man efter bort- kastande av en förfraktion uppsamlade fraktioner om 25 g.
Fraktionerna l4 - 25 sammanfördes, koncentrerades och under- kastades förnyad kromatografi med användning av 65 g silika- gel under eluering med etylacetat/etylacetat mättat med vat- ten i volymförhållandet 2/1, varefter sedan viss förfraktion kastats bort fraktioner om 16 g uppsamlades för erhållande av 149,5 mg av föreningen I med R = CH3 (förening A) ur fraktio- nerna 25 - 60. Fraktionerna 25, 24 och 61 - 100 från den and- ra kromatografikörningen sammanfördes och indunstades till 20,5 mg av en substans, från vilken ytterligare 6,5 mg av fö- reningen A kunde utvinnas genom att underkasta den preparativ tunnskiktskromatografi på silikagel ("Kieselgel 60 F254") med 10 %-ig isopropanol-kloroform använd vid framkallningen.
Fraktionerna 101 - 155 från den andra kromatografikörningen sammanfördes och koncentrerades till 520 mg av en produkt, varav 95,7 mg av en isomer av föreningen I med R = CH; (före- ning B) erhölls vid förnyad kromatografi på en kolonn av si- likagel (75 g) med kloroform/metanol i volymförhållandet 40/1.
Det totala utbytet av föreningen A var 155,6 mg och av före- ningen B 95,7 mg. 7811689-4 12 Föreningen A identifierades med naturlig maytansin ge- nom att jämföra nedan angivna data hos föreningen A med mot- svarande värden för naturlig maytansin beskrivna i Journal of Organic Chemistry, _42, nr 14, 2549 - 2557 (1977).
Uv>SpSkfrum (,L max, Etofl) nn; 289, 281, 254, 242(Sh), 255 NMR-Spektrum (1 onciš) S, o,79(5H, S), 1,27(5H, a, J = 4Hz), 1,29(5H, a, J = 7Hz), 1,s5(5H, S), 2,1o(5H, S), 2,12 (m, aa, J = 5Hz San 15112), 2,a2(111, aa, J = 12112 aan 15Hz), 2,s4(5H, S), 5,o2(1H, a, J = 9Hz), 5,o7(1H, a, J = 15HS), 5,1a(5H, S), 5,34(5H, S), 5,45(1H, a, J = 9Hz), 5,64(1H, a, J = 13Hz), 5,96(5H, S), 4,25(1H, m), 4,75 (15, aa, J = 5Hz och 12Hz), 5,57(1H, q, J = 7Hz), 5,64 (1H, aa, J = 9Hz och 1532), 6,57(1H, S), 6,57(1H, aa, J = 11Hz och 15Hz), s,es(1H, a, J = 11Hz), 6,75(1H, S), s,so(1H, S), 0,80 - 2,5o(5H), 5,9o(1H, S).
Mass-spektrum (m/e): 691, 650, 485, 4-70, 450, 128, lOO, 58 ¿§]%f - 156° I 5o° (C = o,o55, ofiolš) Föreningen A löstes i etylacetat-dietyleter och denna lösning fick stå i kylskåp under bildning av kristallin före- ning A, som därefter omkristallis-erades en gång ur etylacetat- dietylet-er och därefter två gånger ur metylenklorid-dietyleter för erhållande av kristaller av förening A i form av färglösa skivor med smältpunkt vid 191 - 1950 C (sönderdelning).
Föreningen B identifierades med en isomer av maytansin, som bedömdes vara D-maytansin genom jämförelse med nedan angiv- na data för föreningen B med de för maytansín.
Ulf-spektrum (Å max, EtOH) nm: 289, 281, 255, 240(sh), 235 NM-Spektrum (i GDC15) S: o,7s(5H, S), 1,2e(5H, a, J = 4Hz), * 1,49(5H, a, J ='7,5Hz), 1,69(5H, S), 2,15(5H, S), 2,17 (1H, aa, J = 5Hz och 14Hz), 2,6s(1H, aa, J = 12Hz och 14Hz), 2,s2(1H, a, J = 9Hz), 5,o5(5H, S), 5,15(5H, S), 5,1s(1H, a, J = 12Hz), 5,54(5H, S), 5,42(1H, a, J = 9Hz), 5,49(1H, a, J 12Hz), 5,9s(5H, S), 4,27(1H, m), 4,84 (1H, aa, J = 5Hz och 12Hz), 5,o1(1H, q, J = 7Hz), 5,51 (111, S), 5,B5(1H, aa, J = 9Hz Sch 14Hz), 6,17(1H, a, J = 11Hz), e,25(1H, S), e,44(1H, aa, J = 11Hz Sch 14Hz), 6,77(]-H9 S), ösgšcl-Hs S), 0180 " 2S3O(5H)- ll 7811689-4 13 mass-spektrum (m/8); 691, 650, 485, 470, 450, 128, 100, 58 ¿@]%f _ 129° i 5o° (C = o,o55, cnciš) Föreningen B kristalliserade när en kloroformlösning av föreningen B behandlades med dietylester. De sålunda erhållna kristallerna omkristalliserades två gånger ur samma lösningsme- delsystem för erhållande av kristaller av föreningen B med smältpunkt vid 155 - 1780 C (successivt sönderdelade).
Er2m2el-l2 100 mg (O,l77 mmol) maytansinol och 522 mg (5,59 mmol) N-acetyl-N-metyl-L-alanin löstes i 25 ml diklormetan. Härtill sattes under kylning med ett isvattenbad vid en temperatur un- der 5° c 11oo mg (5,5e mmoi) aicykionexyikarboafimia och 24 mg vattenfri zinkklorid. Blandningen omrördes vid en temperatur under 5° C under 20 timmar och filtrerades därefter. Filtra- tet koncentrerades och återstoden underkastades kolonnkromato- grafi på sílikagel (55 g) under eluering med kloroform/metanol i volymförhàllandet 40:l och fraktioner om 25 g uppsamlades.
Fraktionerna 15 - 50 sammanfördes och indunstades för erhål- lande av 147 mg av en blandning av material. Ur fraktioner- na 51 - 220 utvanns 45 mg maytansinol.
Produkten enligt ovan vägande 147 mg underkastades en andra kolonnkromatografibehandling med etylacetat/etylacetat mättat med vatten i volymförhàllandet 2:1 som elueringsmedel.
En förfraktion kastades bort och eluatet uppsamlades därefter i fraktioner om 15 g, varigenom erhölls 54 mg maytansin, 17 mg av en blandning av maytansin och vissa andra substanser och 47 mg substans innehållande en isomer av maytansin. Ge- nom preparativ tunnskiktskromatografi (silikagel "6O F254", Art 5717) med metylenklorid/isopropanol i förhållandet 9:1 av den 17 mg vägande produkten erhölls ytterligare 5,0 mg maytansin. Den 47 mg vägande produkten underkastades ytter- ligare kromatografi på en kolonn av silikagel (60 g) med klo- roform/etanol i volymförhållandet 40:1, varigenom erhölls 20,0 mg av isomeren av maytansin. Det totala utbytet av may- tansin och isomeren av maytansin var 59 mg respektive 20 mg.
Maytansin och dess isomer framställda enligt ovan upp- 7811689~4 14 visade samma värden beträffande UV, NNE och mass-spektra som i exempel 16.
Ersæ2§l_lê 100 mg (O,l7? mmol) maytansinol, 84,5 mg (O,551 mmol) K-metyl-N-propionyl-L-alanin och 164 mg (0,796 mmol) dicyklo- hexylkarbodiimid löstes i 15 ml torr diklormetan. En suspen- sion med en vit fällning bildade genast. Härtill sattes under omröring vid rumstemperatur ca 24 mg (O,l76 mmol) vattenfri zinkklorid. Efter 1 timmes omröring vid samma temperatur tillsattes 84,5 mg N-metyl-N-propionyl-L-alanin, 164 mg dicyk-I lohexylkarbodiimid och ca 24 mg vattenfri zinkklorid och 10 ml diklormetan och blandningen omrördes under ytterligare 1 timme och 50 minuter. Därefter filtrerades reaktionsbland- ningen för avlägsnande av en liten andel olösligt material och filtratet späddes med diklormetan till en volym av ca lOO ml, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och filtrerades därefter. Filtratet koncentrerades under re- , ducerat tryck och den frånskilda fällningen filtrerades och tvättades med en liten mängd etylacetat. Det kombinerade filtratet och tvättvattnen underkastades kromatografi på en kolonn av silikagel (65 g) under eluering med etylacetat/etyl- acetat mättat med vatten i volymförhållandet 2:1, varefter se- dan viss förfraktion kastats bort fraktioner om 15 g nppsamla- des. Fraktionerna 7 - 51 sammanfördes och indunstades för er- hållande av 66 mg av föreningen I med R = GEH5 (förening 0)' och av fraktionerna 40 - 9? erhölls 58 mg av en isomer av före- ningen I med R = C2H5 (förening D).
Föreningen C identifierades med naturlig maytanprin ge- nom jämförelse av NN - och mass-spektradata för den förra med motsvarande data för den senare föreningen återfunna i litte- raturen angiven i exempel 16. :aan-Spelforum (i 013013) 6; o,8o(5H, s), 1,1o(5:a, t, J = ma), 1,27(5H, a, J = Lmz), 1,29(5H, a, J = 7Hz), Leman, s), 2,15(1H, aa, J = 141m och am), 2,55(2H, 111,), 2,e1(1æ1, aa, J = 1452 och 12Hz), 2,s2(5H, s), 5,o1(1H, a, J = = 9HZ), 5,l8(5H, S), 5,55(5H, S), 5,48(lH, å, J = 9HZ), _,.,5,eo(1a, br), 5,e5(1H, a, J = larm), 5,9e(5H, s), 7811689-4 15 H 4,26(lH, m), 4,76(lH, dd, J l2Hz och 5Hz), 5,40 (1H, q, J = 7Hz>, 5,66(1H, ad, J 15Hz den 9Hz), e,5o(1H, br, s), 6,40(1H, dd, J = l5Hz och llHz), 6,65(lH, d, J = 1,5Hz), e,74(1H, d, J = llnz), s,80(1h, a, J = = 1,5Hz), 0,8 - 2,5(5H), 5,o9(1H, d, J = išnz).
Mass-spektrum (m/e): 644, 485, 470, 450, 142 En lösning av föreningen C i en liten mängd etylacetat fick stå en tid vid rumstemperatur, varvid kristaller av före- ningen C bildades. Kristallerna uppsamlades och omkristallise- rades ur diklormetan-dietyleter för erhållande av kristaller av föreningen C i form av färglösa nålar med smältpunkt vid 185 - 1890 C (lätt sönderdelning).
Föreningen D identifierades med en isomer av maytan- prin, som bedömdes vara D-maytanprin, genom jämförelse av ne- dan angivna data för föreningen D med data för maytanprin. cnoiš) 6; o,se(5H, S), 1,15(5H, t, J = vnz), d, J = 4Hz), l,49(5H, d, J = 7Hz), l,69(5H, S), dd, J 15Hz och 5Hz), 2,40(2H, q, J = 7Hz), dd, J 15Hz och 12Hz), 2,8l(lH, d, J = 9Hz), S), 5,15(5H, S), 5,l6(lH, d, J = l5Hz), 5,55 5,44(lH, d, J = 9Hz), 5,50(1H, d, J = l5Hz), s), 4,28(lH, m), 4,88(1H, dd, J l2Hz och afiz), 5,o9(1n, q, J 7Hz), 5,s4(1fi, aa, J = 14x12 och 9Hz), 6,20(lH, d, J llHz), 6,25(lH, br.S), 6,44(lH, aa, J = iunz och 11112), e,79(1H, a, J' = 1,5Hz), 6,84 (lH, d, J = 1,5Hz), flv 4,96(lH, S), 0,8 - 2,2(5H). 705, 644, 485, 470, 450, 142, 114 NMR-spektrum (i l,26(5H, 2,17(iH, 2,67(1H, 5,0l(3H, (šfl, S), 5,97(3H, li Mass-spektrum (m/e): En lösning av föreningen D i en liten mängd etylacetat fick stå en tid och gav kristaller av föreningen D, vilka om- kristalliserades ur diklormetan-dietyleter för erhållande av kristaller av föreningen D i form av färglösa nålar med smält- punkt vid 192 - 1970 C (sönderdelning).
E§ee2e;-l2 100 mg (O,177 mmol) maytansinol, 92 mg (O,552 mmol) N-isobutyryl-N-metyl-L-alanin och 164 mg (0,796 mmol) dicyklo- hexylkarbodiimid löstes i 15 ml torr diklormetan. Härtill ....-._.._..._.._ ._ ......_.._._.____..._,_.»~.ï___......._....ñ __.. -_ ..,.......____.. ._..-_.._.._._... ...___~.~___. ... ...__,v_ ___, 5 7811689-4 16 sattes under kylning i ett isvattenbad och under omröring 24 mg vattenfri zinkklorid och blandningen omrördes under 1/2 timme under iskylning. Därefter avlägsnades isvattenbadet och reaktionsblandningen värmdes till rumstemperatur (ca 20° C).
Efter ytterligare 1 timme tillsattes 92 mg N-isobutyryl-N-me- tyl-L-alanin, 164 mg dicyklohexylkarbodiimid och ca 24 mg vat- tenfri zinkklorid tillsammans med 10 ml torr diklormetan. Ef- ter ytterligare 45 minuter tillsattes 51 mg N-isobutyryl-N- metyl-L-alanin, 55 mg dicyklohexylkarbodiimid och ca 24 mg vattenfri zinkklorid och reaktionsblandningen omrördes under ytterligare 45 minuter. Den totala reaktionstiden uppgick till 5 timmar. Därefter upparbetades den erhållna reaktionsbland- ningen på samma sätt som i exempel 1? och det erhållna mate- rialet underkastades kromatografi på silikagel (65 g) under eluering med etylacetat/etylacetat mättat med vatten (volym- förhållande 2:1), varvid fraktioner om 15 g uppsamlades som i exempel 17. Fraktionerna 8 - 22 sammanfördes och lösningsmed- let indunstades för erhållande av 70,5 mg av föreningen I med R = CH(0H5)2 (förening E). Fraktionerna 27 - 55 gav efter in- dunstning av lösningsmedlet 57,5 mg av en isomer av förening- en I med R = CH(CH5)2 (förening F).
Föreningen E identifierades med naturlig maytanbutin genom att jämföra nedan angivna data för föreningen E med vär- dena för naturlig maytanbutin angivna i den i exempel 16 an- förda litteraturen.
NMR-spektrum (i CDCl5) Ö: O,80(5H, s), l,O9(6H, t, J = ?Hz), 1,28(511, a, J = 11112), 1,28(5H, a, J = 6112), 1,64(5H, s), 2,15(111, aa, J = 14112 och 5112), 2,61(111, aa, J =1 = l4Hz och l2Hz), 2,81(O,65H, s), 2,87(2,57H, s), ~ 2,s5(111, m), 2,99(111, a, J = 9112), 5,o6(111, a, J = = l5Hz), 5,l6(5H, s), 5,56(5H, s), 5,49(lH, d, J = 9Hz), 5,es(111, a, J = 15112), ~ 5,so(111, bra), 5,96(511, s), 4,27(111, m), 4,75(111, aa, J = 12112 Och 5112), 5,45(111, a, J = 7112), 5,es(111, aa, J = 15112 och 9112), a,56(111, br.s), 6,42(lH, dd, J = l5Hz och ll Hz), 6,65(lH, d, J = 1,5112), 6,79(111, a, J = 15112), 6,so(111, a, J = = llHz), 0,7 - 2,l(5H). 7811689-4 17 Mass-spektrum (m/e): 719, 658, 485, 470, 450, l56 En lösning av föreningen E i en liten mängd etylacetat fick stå en tid och gav kristaller, vilka omkristalliserades ur diklormetan-dietyleter för erhållande av kristaller av fö- reningen E i form av färglösa nålar med smältpunkt vid l85 - 1s7° 0 (sönaeraeining).
Föreningen F identifíerades med en isomer av maytan- butin, vilken bedömdes vara D-maytanbutin genom jämförelse med nedan angivna data för föreningen F med värdena för may- tanbutin.
NMR-spektrum (i CDCl3):Ö: 0,86(5H, s), l,l5(6H, d, J = 6Hz), 1,27(1H, a, J = 4Hz), 1,49(5H, a, J = 7Hz), 2,17(1H, dd, J = l5HZ Och ß Hz), 2,66(lH, dd, J = l5HZ Och lznz), 2,8o(1H, a, J = 9Hz), --2,9o(1H, m), 5,o5(5H, S), 5,l5(5H, S), 5,l8(5H, Ö, J = l5HZ), 5,55(5H, S), 5,42(lH, d, J = QHZ), 5,50(lH, d, J = IÖHZ), 5,98(5H, S), 4,29(1H, m), 4,9o(1H, aa, J = 12Hz och anz), 5,08 (IH, q, J = THZ), 5,l5(lH, S), 5,84(lH, då, J = l4HZ och 9Hz), e,2o(1H, J, J = 11Hz), e,25(1H, br.s), 6,44 (1H, aa, J = iusz och 11Hz), e,7a(1H, a, J = 1,5Hz), 6$84(lHa da J = l15Hz)9 0975 ' 2a5(3H)~ Mass-spektrum (m/e): 719, 658, 485, 470, 450, 156 En lösning av föreningen F i en liten mängd etylacetat~ dietyleter gav kristaller, vilka omkristalliserades ur diklor- metan-dietyleter och i sin tur gav kristaller av föreningen F i form av färglösa nålar med smältpunkt vid 195 - 1980 C (sön- derdelning). êreeneïhê9 100,5 mg (0,l??9 mmol) maytansinol behandlades som i exempelfifi vid rumstemperatur (ca 20° C) med först 99,5 mg (0,552 mmol) N-isovaleryl-N-metyl-L-alanin, l65 mg (O,801 mmol) dicyklohexylkarbodiimid och ca 24 mg vattenfri zinkklorid i 15 ml torr diklormetan under 1 timme och därefter med 67 mg (0,558 mmol) N-isovaleryl-N-metyl-L-alanin, 110 mg (0,554 mmol) dicyklohexylkarbodiimid och ca 24 mg vattenfri zinkklorid samt 10 ml torr diklormetan under ytterligare 1 timme. Den sålunda ,_.__ ...___-,._.-- _ _........._.__.... ...___.__.__.___..._...._,......_. ,.. -.._ 7811689-4 18 erhållna reaktionsblandningen upparbetades som i exempel 17 och produkten underkastades kromatografi på en kolonn av si- likagel (65 g) under eluering med etylacetat, varvid uppsam- lades fraktioner om 15 g efter det att viss förfraktion kas- tats bort. Fraktionerna 17 - 29 sammanfördes och lösningsmed- let indunstades för erhållande av 60 mg av föreningen I med R = CH2CH(CH5)2 (förening G). Fraktionerna 55 - 75 gav efter sammanförande och förångning av lösningsmedlet 57 mg av en iso- mer av föreningen I med R = CH2CH(CH3)2 (förening H).
Föreningen G identifierades med naturlig maytanvalin genom jämförelse mellan NM- och mass-spektradata för före- ningen G med värdena för maytanvalin. mun-spektrum (1 cnclš) 6: o,79(5H, S), o,91(5H, a, J = enz), O,95(5H, d, J = 6Hz), 1,27(5H, d, J = 6Hz), 1,5o(5H, d, J = 7Hz), 1,64(5H, s), 2,15(2H, d, J = 7Hz), 2,15 (lH, dd, J = 14Hz och 5Hz), 2,60(lH, dd, J = lll-Hz och 11Hz), 2,85(3H, s), 5,00(lH, d, J = 9Hz), 5,o7(1H, d, J = l5Hz), 5,l?(5H, S), 5,54(5H, S), 5,47(lH, d, J = = 9H2), 5,59(lH, br-), 5,65(lH, d, J = l3Hz), 5,95(5H, s), 4,27(lH, m), 4,74(lH, dd, J = l2Hz och 5Hz), 5,55 (lH, q, J = 7Hz), 5,64(lH, dd, J = l5Hz och 9Hz), 6,28 (1H, br.s), 6,59(1H, ad, J 15Hz och 11Hz), 6,67(1H, d, J = 2Hz), 6,69(1H, d, J 11Hz), 6,79(1H, d, J = = ZHZ), os? " 29o(5H)° Mass-spektrum (m/e): 755, 672, 485, 470, 450, 170 Föreningen H identifierades med en isomer av maytanva- lin, vilken bedömdes vara D-maytanvalin genom att jämföra ne- dan angivna data för föreningen H med värdena för maytanvalin.
NMR-spektrum (1 onclš) 6: o,s9(5H, S), o,95(5H, a, J = sflz), o,96(5H, J, J = eflz), 1,2s(5H, a, J = uflz), 1,49(5H, J, J = 7Hz), 1,69(5H, S), 2,e6(1H, aa, J = 15Hz och l2Hz), 5,02(5H, s), 5,l2(5H, s), 5,l8(lH, d, J = l5Hz), (1H, a, J = 15Hz), 5,52(5H, S), 5,42(1H, J, J = 9Hz), 5,5o(1H, a, J = 13Hz), 5,9e(5H, s), 4,29(1H, m), 4,92 (la, aa, J = 11Hz och 5Hz), 5,oo(1H, q, J = 7Hz), 5,05 (1H, br.), 5,78(1H, aa, J = 15Hz och pflz), 6,17(1H, d, J = 11Hz), 6,45(1H, aa, J 15Hz och 11Hz), 6,77(1H, ,- ._ _... _- _.. ___. _... _, .e-fia... -_..__.._..__... 7811689-4 19 a, J = 1,5Hz), e,s5(1H, a, J = 1,5Hz), 0,8 - 2,5(7H), 6,24(lH, s).
Mass-spektrum (m/e): 755, 672, 485, 470, 450, 170 §rsæ2sl_êl 100,0 mg (0,l77 mmol) maytansinol, 64,5 mg (0,445 mmol, 2,5 molekvivalenter) N-acetyl-N-metyl-DL-alanin och 109,5 mg (0,552 mmol, 5,0 molekvivalenter) dicyklohexylkarbodiimid lös- tes i 20 ml torr diklormetan. Härtill sattes under omröring vid rumstemperatur ca 24 mg (0,l?7 mmol, 1,0 molekvivalent) vattenfri zinkklorid. Efter 50 minuters omröring vid samma temperatur tillfördes 51,5 mg (0,554 mmol, 2,4 molekvivalenter) N-acetyl-N-metyl-DL-alanin och ca 24 mg (1,0 molekvivalent) vattenfri zinkklorid och reaktionsblandningen omrördes under ytterligare 1 timme. Därefter tillfördes 80 ml diklormetan och 20 ml vatten. Det organiska skiktet frånskildes och tor- kades över vattenfritt natriumsulfat och filtrerades därefter.
Filtratet indunstades till torrhet och till återstoden sattes 5 ml etylacetat och olösligt material frånfiltrerades. Filt- ratet koncentrerades och underkastades kromatografi på en ko- lonn av silikagel (60 g) under eluering med etylacetat. Frak- tionerna som uppvisade tunnskiktskromatografifläck svarande mot föreningarna A respektive B sammanfördes var för sig och lösningsmedlet indunstades för erhållande av 60 mg av före- ningen A och 60 mg av föreningen B. Såväl föreningen A (may- tansin) som föreningen B (bedömd vara D-maytansin) identifie- rades med produkterna erhållna i exempel 16 genom jämförelse mellan NMR-spektradata. 07811639-4 20 Rf-värden för maytansinoider (I) vid tunnskiktskroma- tografimätningar.
Lösningsmedels- system Rf-värden ' Etylacetat -- - CHCl metanol mättat Eorening 5 nr = 9/W med vatten A 0,28 0,15' B 0,28 0,05 c 0,52 0,24 D 0,57 0,18 E oss 0,29 F 0,42 0,19 G 0:59 0155 H 0,48 0,24 (maytansinol) 0,44 0,45 E222§s2§2§292§l_l I 600 ml metanol suspenderades 55,5 g (O,52 mol) N-me- tyl-L-alanin och under iskylning och omröríng löstes 75 g torr vätekloridgas. Suspensionen av utgångsmaterialet klarnade med tiden och efter omröring över natten erhölls en homogen lös- ning. Till reaktionsblandningen sattes 85 g (0,8 mol) metyl- ortoformiat och blandningen fick stå vid rumstemperatur under 24 timmar. En liten mängd olösligt material frånfiltrerades och filtratet koncentrerades under reducerat tryck. Härigenom erhölls en fast produkt av N-metyl-L-alaninmetylesterhydroklo- rid.
NMR-spektrum (nmso-dö) 6; 1,5o(5H, a, J = 7Hz), 2,6o(5H, m; efter tillsats av deuteriumoxid, s), 5,75(šH, s), 4,12 (lH, m; efter tillsats av deuteriumoxid, q, J = 7Hz), 9,85(2H, br.).
B§ê§2§a§§§§æ2§l_ê I 500 ml kloroform löstes 35,7 g (O,22 mol) N-metyl-L- alaninmetylesterhydroklorid, varefter tillsattes 65 ml ättik- syraanhydrid och 110 ml trietylamin. Blandningen fick stå vid 7811689-4 21 rumstemperatur under 24 timmar och sedan överskottet av ättik- syraanhydrid sönderdelats med vatten neutraliserades lösningen med natriumbikarbonat. Kloroformskiktet avskildes och vatten- skiktet extraherades med etylacetat (120 ml x 5). Kloroform- och etylacetatskikten sammanfördes och koncentrerades under reducerat tryck. Den brunfärgade, oljiga återstoden löstes i kloroform och tvättades med en vattenlösning av natriumväte- karbonat, varefter företogs koncentrering under reducerat tryck.
På detta sätt erhölls šl,8 g N-acetyl-N-metyl-L-alaninmetyles- 'ÜQIH NMR-spektrum (CDCI5) å: 1,38(5H, d, J = 7Hz), 2,l2(5H, s), 2,97(5H» S), 5,70(5H, S), 5,25(lH, q, J = 7HZ)- Den sålunda erhållna estern löstes i lOO ml metanol och 170 ml lN-vattenlösning av natriumhydroxid och lösningen fick stå vid rumstemperatur under 2 timmar. Metanolen avlägsnades vid reducerat tryck och den alkaliska vattenlösningen extrahe- rades med kloroform. Vattenskiktet inställdes pà pH l med koncentrerad salt under iskylning och extraherades med etyl- acetat (140 ml x 5). Extraktet torkades över vattenfritt nat- riumsulfat och koncentrerades till reducerat tryck. Den resul- terande vita fasta återstoden omkristalliserades ur etylacetat- hexan. På detta sätt erhölls 8,1 g färglösa nålar av N-acetyl- ¶ N-metyl-L-alanin.
Elementaranalys för O6HllN05 Beräknat C 49,64 H 7,64 N 9,65 munnen c 49,54 H 7,66 N 9,40 ¿Q]% - 5s,5° (c = 1, DMF) - 74,3° (0 = 1, H20) smp. 121 - 122° o NMR-spektrum (onclš) 6; 1,42(t, J = 7Hz) och 1,5o(t, J = 7Hz), totalt šH; 2,l2(5H, s); 2,88(s) och 2,98(s), totalt 5H; 4,53(q, J = 7Hz) och 5,25(q, J = 7Hz), totalt lH; 11,5s(1H, S).
EÉÉÉÉÉE§§E§É2ÉÉ_É I 150 ml kloroform löstes 28 g (O,l8 mol) N-metyl-L- alaninmetylesterhydroklorid, varefter tillsattes 2? g (O,2l ___._._.. _. ._.__.._. _ _ __,._..._._A, ,......_._ _-.. __.__._.__ in- .._..... .w-w-Jw-...v 7811689-4 22 mol) propionsyraanhydrid och 55 ml trietylamin. Blandningen fick stå vid rumstemperatur över natten. Under tillsats av 100 ml vatten omrördes reaktionsblandningen vid rumstemperatur under 30 minuter. Därefter tillsattes 600 ml etylacetat och det organiska skiktet tvättades med en vattenlösning av natri- umvätekarbonat och vatten i nämnd ordning och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades vid re- ducerat tryck. Härigenom erhölls N-metyl-N-propionyl-L-alanin- metylester i form av en gul olja. i NM-spektrum (CDCI5) 6: -l,l5(5H, t, J = 7Hz), l,40(5H, d, J = = 7HZ)y 2;4O(2H9 qi J = 7Hz)9 2q93(5H9 5), 397O(5H9 5): 5a27(]-H9 qi J = 7HZ)~ Ovan erhållna metylester löstes i 50 ml metanol och 200 ml lm natriumhydroxidlösning och lösningen fick stå vid rums- temperatur under 2 timmar. Metanolen avlägsnades vid reduce- örat tryck och resterande vattenlösning extraherades med kloro- form. Vattenlösningen inställdes på pH 2 med koncentrerad saltsyra under iskylning och extraherades med etylacetat (150 ml X 4). Extraktet torkades över vattenfritt natriumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades vid reducerat tryck och den reste- rande gula oljan löstes i etylacetat. Vid tillsats av hexan bildades färglösa prismor. Dessa kristaller omkristallisera- des ur etylacetat-hexan. På detta sätt erhölls l4,7 g kristal- ler i form av färglösa prismor av N-metyl-N-propionyl-L-alanin.
Elementaranalys för C?Hl5N05 Beräknat o 52,s1 H 8,25 N 8,80 Funnet C 52,77 H 8,55 N 8,81 " 70920 (C = la H20) smp. los - 11o° c NMR-spektrum (DNSO-d6) 6: l,0O(3H, t, J = 7Hz), l,28(5H, d, J = 7315)) 2955(2H9 q! J = ?Hz)9 2,88(3Ha S), 4¶97CLH9 q, J = THZ), l2,0(lH, br.) Eeferessersilzeljl 26 g (O,l? mol) N-metyl-L-alaninmetylesterhydroklorid och 25 g (0,25 mol) isobutyrylklorid löstes i 200 ml kloroform och under iskylning tillsattes droppvis 80 ml trietylamin un- 7811689-4 23 der en period av 50 minuter. Blandningen omrördes under is- kylning i ytterligare 1 timme och därefter vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Ytterligare 10 ml trietylamin tillsattes re- aktionsblandningen och efter tillsats av 50 ml vatten omrördes blandningen under en tid. Sedan 400 ml etylacetat tillförts tvättades reaktionsblandningen med vatten, med en vattenlös- ning av natriumvätekarbonat och med en mättad vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning, varefter företogs torkning över vattenfritt natriumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades vid reducerat tryck, varige- nom erhölls N-isobutyryl-N-metyl-L-alaninmetylester i form av en rödaktig olja.
NMR-spektrum (CDC15) 3: l,l5(6H, d, J = 7Hz), 1,42(5H, d, J = = 7Hz), 2,87(lH, m), 2,98(5H, s), š,70(5H, s), 5,20(lH, q, J = 7Hz).
Denna ester hydrolyserades med 170 ml lN vattenlösning av natriumhydroxid i lOO ml metanol och efterbehandlades på ovan beskrivet sätt. På detta sätt erhölls 18,1 g färglösa prismor av N-isobutyryl-N-metyl-L-alanin.
Elementaranalys för C8Hl5NO5 Beräknat C 55,4? H 8,75 N 8,09 Funnet C 55,44 H 8,86 N 8,06 ¿@7%§ - 6e,7° (0 = 1, H20) smp. 117 - 11s° 0 NMR-spektrum (DMSO-da) Ö: l,0O(6H, d, J = ?Hz), l,28(5H, d, J = 7Hz), 2,8?(lH, m), 2,9§(5H, s), 4,95(lH, q, J = 7Hz), 12,5 (in, br.) Beâszeeëeëemeshâ 26 g (0,l7 mol) N-metyl-L-alaninmetylesterhydroklorid och 25 g (O,21 mol) isovalerylklorid löstes i 200 ml kloroform och under iskylning tillsattes droppvis 70 ml trietylamin un- der en period av 50 minuter. Blandningen fick stå vid rumstem- peratur under 5,5 timmar, varefter 20 ml vatten tillsattes.
Blandningen omrördes under 20 minuter och extraherades med etylacetat (lOO ml x 4). Lösningsmedlet avlägsnades vid reduf 7811689-4 24 cerat tryck, varigenom N-metyl-N-isovaleryl-L-alaninmetylester erhölls i form av en brunaktig olja. 5 »ma-spektrum (cnolš) S; o,9s(6H, a, J = sin), 1,L1o(5H, a, J = = 7112), 1,0 - 1,s(1H, m), 2,2s(2H, a, J = 5112), 2,97 (an, s), 5,7o(511, s), 5,24(1H, q, J = 7112).
Denna ester löstes i en blandning av 100 ml metanol och 180 ml lN natriumhydroxid och hydrolysatblandningen behandla- des på ovan beskrivet sätt för utvinning av l7,l g färglösa flingor av N-metyl-N-isovaleryl-L-alanin.
Elementaranalys för C9Hl7NO5 Beräknat 057,75 H9,15 117,48 Fflnneï C 57,85 H 9,55 N 7,55 [jag - 66,19 (c = 1, H20) smp. ss - 89° c :mm-spektrum (cnclš) 6; 0,95(6H, a, J = 7,5Hz), 1,0 - 1,2 (lH, m), l,42(5H, d, J = 7Hz), 2,27(2H, m), 2,88(s) och 2,97(s) totalt 5H; 5,27(lH, q, J = 7Hz), ll,60(lH, s)., ÉÉÉÉÉÉɧ§ëÉ9PÉl_§ En kultur av antibiotika C-15005-producerande mikroor- ganism (depositionsnr IFO 13726, FERM-P 5992 och ATCC 51281) 5 på jästextrakt - maltextrakt - snedagar användes för att ympa innehållet i en 200 ml konisk flaska rymmande 40 ml av ett od- lingsmedium (pH 7,0) sammansatt av 2 % glykos, 5 % löslig stär- kelse, l % sojabönmjöl, 1 % majssirap, 0,5 % polypepton, 0,5 % NaCl och 0,5 % CaCO5. Det ympade innehållet i flaskan inkube- rades på en roterande skakmaskin vid 280 C under 48 timmar för framställning av en kultur. 0,5 ml av denna kultur överfördes till en 200 ml konisk flaska innehållande 40 ml av ett fermenteringsmedium (pH 7,0) sammansatt av 5 % dextran, 5 % majssirap, 0,1 % polypepton och 0,5 % CaC05 och det ympade innehållet i flaskan inkuberades på en roterande skakmaskin vid 28° C under 90 timmar.
Den resulterande massan testades med vätskeutspädnings- metoden med användning av Tstrahymena pyriformis W som tester- ganism och antibiotikum C-15005 P-5 som standard. Produktions- 7811689-4 titern befanns vara 25/ug/ml.
E§âez§a§srs@2§l_Z 10 ml av kulturen erhållen i referensexempel l överför- des till en kolv rymmande 2 liter och innehållande 500 ml av kulturmediet och inkuberades på en fram- och återgàende skak- maskin vid 280 C under 48 timmar. Denna kultur, 500 ml, över- fördes till en 50 liters behållare av rostfritt stål innehål- lande 50 liter av odlingsmediet och odling utfördes vid 28° C under luftgenomströmning 50 liter/minut, en skakningstakt av 280 skakningar per minut (l/2 DT) och ett inre tryck av 1 kg/cmz under 48 timmar. Den resulterande kulturen användes för ymp- ning av 100 liter av ett fermenteringsmedium av samma slag som användes i referensexempel 1 och inrymt i en 200 liters behål- lare av rostfritt stål.
Odlingen utfördes vid 280 C, 100 liter/minut luftgenom- strömning, 200 skakningar per minut (1/2 DT) och 1 kg/cm2 inre tryck under 90 timmar. Den resulterande massan uppvisade vid bestämning enligt samma metod som beskrivits i referensexem- pel 1 en produktionstiter av 25/ug/ml. ëeäer§s§eës@esl-§ Till 95 liter av odlingsmassan erhållen i referensexem- pel 7 sattes 2 kg "Hyflosupercel" (Johnes Manville Products, U.S.A.) och därefter företags noggrann omröring. Blandningen filtrerades genom en filterpress, varigenom erhölls 85 liter filtrat och 52 kg fuktiga celler. Filtratet extraherades med 50 liter etylacetat under omröring. Denna procedur upprepades.
Etylacetatskikten sammanfördes, tvättades två gånger med 50 li- ter portioner vatten, torkades genom tillsats av 500 g vatten- fritt natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck till 200 ml. Efter Lillsats av petroleumeter utvanns den resulte- rande fällningen genom filtrering (55 g). Den resulterande produkten I omrördes med 100 ml etylacetat och olösligt mate- rial frånfiltrerades. Filtratet omrördes med 10 g silikagel (0,05 - 0,2 mm) och etylacetatet avlägsnades vid reducerat tryck. Återstoden tillfördes upptill i en preparerad kolonn av silikagel (400 ml) och elueringar utfördes med 500 ml n- hexan, 500 ml n-hexan-etylacetat (5:l), 500 ml n-hexan-etyl- 7811689-4 26 acetat (lzl), 500 ml n-hexan-etylacetat (l:5), 500 ml etylace- tat och med 1 liter etylacetat-metanol (50:l), varvid eluatet uppsamlades i fraktioner om 100 ml. l ml av varje fraktion koncentrerades till torrhet och efter tillsats av 0,1 ml etyl- acetat placerades en fläck därav på ett avstånd av 2,5 cm från nedre kanten av en med silikagel överdragen glasplatta ("Kie- selgel 60 F 25ä", 0,25 mm, 20 x 20 cm). Framkallningen utför- des med en lösningsmedelblandning av etylacetat och metanol (l9:l) över ett avstånd av ca 17 cm. Efter framkallningen ut- fördes ultraviolett detektering och fraktionerna absorberande (2557 Å) i närheten av Rf 0,6 - 0,65, dvs. fraktionerna 25 - 28, uppsamlades och koncentrerades vid reducerat tryck till ca 20 ml. Till detta koncentrat sattes 150 ml petroleumeter för utvinning av l5 g av råprodukt II.
Bsâezessersenslí Till 52 kg av de fuktiga cellerna erhållna i referens- exempel 8 sattes 50 liter 70 %-aceton-vatten och extraktionen utfördes under omrörning 5 timmar. Extraktet filtrerades ge-' nom en filterpress. Ytterligare extraktion utfördes med an- vändning av 50 liter 70 % aceton-vatten och extraktet filtre- rades på samma sätt. Filtraten sammanfördes och koncentrera- des vid reducerat tryck för avlägsnande av acetonen. Den re- sulterande vattenlösningen matades genom en kolonn av 5 liter.
"Diaion HP-10" (Mitsubishi Kasei, Japan) och sedan kolonnen tvättats med 20 liter vatten och 50 % metanol i vatten utför- des eluering med 90 %-ig metanol i vatten. Eluatet koncentre- rades vid reducerat tryck till 5 liter och detta koncentrat skakades med 5 liter vatten och 5 liter etylacetat. Denna procedur upprepades på nytt. Etylacetatskikten sammanfördes, sköljdes med vatten, torkades genom tillsats av vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades vid reducerat tryck till 200 ml. Till detta koncentrat sattes petroleumeter och den resul- iterande fällningen utvanns genom filtrering (28 g). Den er- hållna råprodukten renades på samma sätt som beskrivits i re- ferensexempel 8 med användning av en kolonn av silikagel. På detta sätt erhölls 8,0 g râprodukt II. 7811689-4 27 Be§esee§ezer2el-l9 I l0 ml etylacetat löstes l,5 g av råprodukten II er- hållen i referensexempel 8 och lösningen omrördes väl med 4 g silikagel (0,05 - 0,2 mm). Etylacetat avlägsnades sedan vid reducerat tryck. Återstoden tillfördes upptill i en preparerad kolonn av 500 ml silikagel och sedan kolonnen tvättats med 500 ml kloroform utfördes eluering med 500 ml kloroform-metanol (50:l), 500 ml kloroform-metanol (20:l) och med 500 ml kloro- form-metanol (l0:l), varvid eluatet uppsamlades i fraktioner om 25 ml. 0,5 ml av varje fraktion koncentrerades vid reduce- rat tryck och 0,05 ml etylacetat tillsattes. Detta koncentrat underkastades tunnskiktskromatografi på silikagel (framkallan- de lösningsmedelblandning: kloroform/metanol 9:1). Fraktio- nerna 59 och 40, vilka absorberade vid 2557 Å i Rf 0,50 - 0,60 uppsamlades och koncentrerades till torrhet vid reducerat tryck.
Till detta koncentrat sattes 2 ml etylacetat och blandningen fick stå en tid. Härigenom erhölls 150 mg kristaller av anti- biotikum C-15005.
Den på så sätt erhållna mängden av den kristallina anti- biotikan C-15005 löstes i 15 ml metanol och i denna lösning löstes 500 mg natriumklorid och 15 ml vatten. 200 ml "Diaion HP-10" (Mitsubishi Kasei, Japan) packades i en kolonn med en diameter av 1,8 cm och kolonnen kalibrerades med 600 ml 50 % metanol-vatten innehållande 5 % natriumklcrid. Ovan beredda lösning matades genom kolonnen och sedan 500 ml 60 % metanol- vatten innehållande 5 % natriumklorid passerat utfördes gradi- enteluering mellan 1,5 liter av 60 % metanol-vatten innehållan- de 5 % natriumklorid och 1,5 liter 95 % metanol-vatten. Elua- tet uppsamlades i fraktioner om l5 ml och framkallnixlg och de- tektering utfördes med tunnskiktskromatografi med användning av silikagel. C-15005 P-5 förekom i fraktionerna 145 - 155, C-15005 P-5' och P-4 förekom i fraktionerna 167 - 180 och C-15005 P-4 förekom i fraktionerna 185 - 190. Varje grupp av fraktioner uppsamlades, koncentrerades och löstes genom till- sats av 50 ml vatten - l00 ml etylacetat. Lösningen matades genom en separationstratt och efter omskakning avskildes vat- tenskiktet. Efter tvättning två gånger med 50 ml portioner 7811689-4 28 vatten torkades etylacetatskiktet över vattenfritt natriumsul- fat och koncentrerades. Efter att ha stått en tid frånskildes erhållna kristaller. Dessa kristaller utvanns genom filtrering och torkades. De förelåg i följande mängder: c-15005 P-5 70 mg c-15oo5 P-5', P-4 18 mg c-15oo5 P-4 15 mg 18 mg av blandkristallerna C-15005 P-5' och P-4 löstes i 0,5 ml etylacetat och lösningen anbringades linjärt på ett avstånd av 2,5 cm från den undre kanten av vart och ett av tre glasplattor överdragna med silikagel ("Kieselgel 60 F 254," 0,25 mm, 20 X 20 cm). Kromatogrammen framkallades med etylace- tat-metanol (l9:l). Efter framkallning över en dimension av ca l8 cm skrapades zonerna vid Rf 0,65 (P-4) och Rf 0,65 (P-5') bort och extraherades var för sig två gånger med etylacetat innehållande en liten mängd vatten. Etylacetatextraktet tvät- tades med vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat,- koncentrerades vid reducerat tryck och fick stå en tid. Här- igenom erhölls 10 mg C-l5005 P-4 och 5 mg C-15005 P-5' från Rf 0,68 respektive Rf 0,65.
Eeâsaafzäsëemeêlil I l ml tetrahydrofuran löstes 15 mg av de i referens- exempel 10 erhållna kristallerna av antibiotika C-l5005 och lösningen kyldes till - 50 C. Efter tillsats av 12 mg litium- aluminiumhydrid fick blandningen stå under 2 timmar. Efter tillsats av 0,5 ml l %-ig HÉSO4 i vatten extraherades reak- tionsblandningen med 2 ml etylacetat. Etylacetatskiktet tvät- tades med vatten, torkades genom tillsats av vattenfritt nat- riumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Prepa- rativ tunnskiktskromatografi utfördes på silikagel med använd- ning av etylacetat/etanol (l9:l) och absorptionszonen i närhe- ten av Rf 0,25 - 0,5 skrapades bort, extraherades med etylace- tat innehållande en liten mängd vatten, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt natríumsulfat och koncentrerades un- der reducerat tryck. De resulterande kristallerna utvanns ge- nom filtrering och torkades. På detta sätt erhölls 10 mg may- tansinol med smältpunkten l74° G. 7811689-4 29 Elementaranalys för C28H57ClN208 C 59952 N 4,96 c 59,65 N 5,02 IR; 1715, 1670, 15eo (6m'l) UV(flm)= 252(52750), 244(TY%% 50850), 252(5l650), 23l(5750)» 2e6(5?oo) H 6,6o H 6,56 G1 6,27 01 6,21 Beräknat Funnet Egenskaperna hos denna produkt överensstämde med de hos maytansinol.
De i ovanstående exempel och referensexempel angivna utbytena och reaktionsbetingelserna (t.ex. temperatur, tid etc.) kan förbättras genom en upprepning av experiment - 7-.._,.___,_.._._,_,___..____....____.-_-\~_,._.-,-_..V~ -
Claims (7)
1. l. Förfarande för framställning av en maytansinoid med formeln l CH ' o cin-lä CH= i j I C N\ i ' > I C--B ¿ ll ; 0~ . i vilken R betecknar en lägre alkylgrupp, k ä n n e t e c k - n a t av att man i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid och en .katalysator vald bland en Lewissyra, en stark organisk syra, en stark oorganisk syra, ett surt jonbytarharts, en organisk amin, en alkalimetallhalogenid och ett salt av en organisk syra om- sätter maytansinol med en syra med formeln H C 5 CHZ N--CH-~COOH R-c Il O i vilken R har ovan angiven betydelse.
2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att R betecknar en metylgrupp.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k nfa t av att Vmaytansinoiden är maytansin. 3, 7s116e9~4
4. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att syran uppvisar L-konfiguration.
5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att katalysatorn är vattenfri zinkklorid.
6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att syran användes i en mängd av ca l-30 molekvivalenter per molekvivalent maytansinol.
7. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att syran användes i en mängd av ca l - 6 molekvivalenter per mol- ekvivalent maytansinol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13707877A JPS5470299A (en) | 1977-11-14 | 1977-11-14 | Production of maytansine derivative |
JP1867578A JPS54112896A (en) | 1978-02-20 | 1978-02-20 | Preparation of maytansines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7811689L SE7811689L (sv) | 1979-05-15 |
SE441830B true SE441830B (sv) | 1985-11-11 |
Family
ID=26355390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7811689A SE441830B (sv) | 1977-11-14 | 1978-11-13 | Forfarande for framstellning av maytansinoider |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4137230A (sv) |
CA (1) | CA1097627A (sv) |
CH (1) | CH637398A5 (sv) |
DE (1) | DE2849090A1 (sv) |
DK (1) | DK503978A (sv) |
FR (1) | FR2416895A1 (sv) |
GB (1) | GB2009742B (sv) |
IT (1) | IT1100898B (sv) |
SE (1) | SE441830B (sv) |
Families Citing this family (298)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4307016A (en) * | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
US4265814A (en) * | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
JPS5562090A (en) * | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5566586A (en) * | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5566585A (en) * | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) * | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55164687A (en) * | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4263294A (en) * | 1978-11-20 | 1981-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
JPS55102583A (en) * | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) * | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) * | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) * | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5622790A (en) * | 1979-07-31 | 1981-03-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS5645483A (en) * | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
US4315929A (en) * | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US5208020A (en) * | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
EP1191944A2 (en) | 1999-06-25 | 2002-04-03 | Genentech, Inc. | METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ErbB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES |
JP4776843B2 (ja) | 1999-10-01 | 2011-09-21 | イムノゲン インコーポレーティッド | 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法 |
US7097840B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
US20110313230A1 (en) | 2001-05-11 | 2011-12-22 | Terrance Grant Johns | Specific binding proteins and uses thereof |
WO2002092771A2 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
CA2633171C (en) | 2001-06-20 | 2012-11-20 | Genentech, Inc. | Antibodies against tumor-associated antigenic target (tat) polypeptides |
US20050107595A1 (en) * | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) * | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
US20040235068A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-11-25 | Levinson Arthur D. | Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders |
US20080085283A1 (en) * | 2001-09-05 | 2008-04-10 | Levinson Arthur D | Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders |
ES2431929T3 (es) | 2001-09-18 | 2013-11-28 | Genentech, Inc. | Composiciones y procedimientos para el diagnóstico y el tratamiento de tumores |
US20110045005A1 (en) | 2001-10-19 | 2011-02-24 | Craig Crowley | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
CA2471431A1 (en) | 2002-01-02 | 2003-07-17 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP1571968A4 (en) | 2002-04-16 | 2007-10-17 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TUMORS |
US20090068178A1 (en) * | 2002-05-08 | 2009-03-12 | Genentech, Inc. | Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin |
US20040249130A1 (en) * | 2002-06-18 | 2004-12-09 | Martin Stanton | Aptamer-toxin molecules and methods for using same |
AU2003247576A1 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-31 | Archemix Corp. | Aptamer-toxin molecules and methods for using same |
US7767803B2 (en) | 2002-06-18 | 2010-08-03 | Archemix Corp. | Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics |
US8853376B2 (en) | 2002-11-21 | 2014-10-07 | Archemix Llc | Stabilized aptamers to platelet derived growth factor and their use as oncology therapeutics |
US7432088B2 (en) | 2003-05-08 | 2008-10-07 | Immunogen Inc. | Methods for the production of ansamitocins |
US7619068B2 (en) | 2003-05-09 | 2009-11-17 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
US8088387B2 (en) * | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
SI3524611T1 (sl) | 2003-05-20 | 2021-05-31 | Immunogen, Inc. | Izboljšana citotoksična sredstva, ki vsebujejo nove majtanzinoide |
KR20120098932A (ko) | 2003-06-27 | 2012-09-05 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 상피 성장 인자 수용체의 결실 돌연변이체 지향 항체 및 그 용도 |
EP2784084B2 (en) | 2003-07-08 | 2023-10-04 | Novartis Pharma AG | Antagonist antibodies to IL-17A/F heterologous polypeptides |
AU2004261980A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Genentech, Inc. | Antibody CDR polypeptide sequences with restricted diversity |
NZ547558A (en) | 2003-11-17 | 2009-06-26 | Genentech Inc | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
ATE554107T1 (de) | 2003-12-19 | 2012-05-15 | Genentech Inc | Als therapeutika geeignete monovalente antikörperfragmente |
CA2567520A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Maytansinoid-antibody conjugates |
WO2006014729A2 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-09 | Genentech, Inc. | Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use |
ZA200700745B (en) | 2004-07-26 | 2008-07-30 | Genentech Inc | Methods and compositions for modulating hepatocyte growth factor activation |
AU2004224925C1 (en) * | 2004-08-30 | 2011-07-21 | Biotest Ag | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
EP2990422B1 (en) | 2004-09-03 | 2018-07-11 | Genentech, Inc. | Humanized anti-beta7 antagonists and uses therefor |
DK1841793T3 (da) | 2005-01-07 | 2010-07-19 | Diadexus Inc | Ovr110-antistofsammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
US20090105172A1 (en) * | 2005-03-07 | 2009-04-23 | Diener John L | Stabilized Aptamers to PSMA and Their Use as Prostate Cancer Therapeutics |
AU2006255686A1 (en) | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Genentech, Inc. | Transgenic models for different genes and their use for gene characterization |
WO2007094842A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-08-23 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
CA2619577A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
PL1928503T3 (pl) | 2005-08-24 | 2012-12-31 | Immunogen Inc | Sposób wytwarzania koniugatów majtazynoid-przeciwciało |
ES2577292T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso |
US20090293137A1 (en) | 2005-11-21 | 2009-11-26 | Genentech, Inc. | Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto |
US20070237764A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
ES2547689T3 (es) | 2005-12-02 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la señalización de citocinas que implican anticuerpos que se unen a IL-22 y a IL-22R |
RU2008128134A (ru) | 2005-12-15 | 2010-01-20 | Дженентек, Инк. (Us) | Способы и композиции для получения направленности на полиубиквитин |
ES2526204T3 (es) | 2006-01-05 | 2015-01-08 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-EphB4 y métodos para usar los mismos |
EP1806365A1 (en) | 2006-01-05 | 2007-07-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antibody molecules specific for fibroblast activation protein and immunoconjugates containing them |
JP5368110B2 (ja) | 2006-01-20 | 2013-12-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗エフリンb2抗体とその使用方法 |
ZA200807714B (en) | 2006-02-17 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
AU2007243946B2 (en) | 2006-04-05 | 2012-11-29 | Curis, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
US20090288176A1 (en) | 2006-04-19 | 2009-11-19 | Genentech, Inc. | Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto |
CN103030696B (zh) | 2006-05-30 | 2016-09-28 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
WO2008033782A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker |
CA2667019C (en) | 2006-10-27 | 2016-03-29 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
CA2670696A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
US9090693B2 (en) * | 2007-01-25 | 2015-07-28 | Dana-Farber Cancer Institute | Use of anti-EGFR antibodies in treatment of EGFR mutant mediated disease |
WO2008100805A2 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-21 | Genentech, Inc. | Anti-robo4 antibodies and uses therefor |
JP5618549B2 (ja) * | 2007-03-15 | 2014-11-05 | ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサーリサーチ リミテッド | Egfr抗体及びsrc阻害剤を用いる治療方法及び関連製剤 |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
PE20090321A1 (es) | 2007-06-04 | 2009-04-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica |
UA103004C2 (ru) | 2007-07-16 | 2013-09-10 | Дженентек, Інк. | Гуманизированное антитело против cd79b и иммуноконъюгаты и способы применения |
TWI439286B (zh) | 2007-07-16 | 2014-06-01 | Genentech Inc | 抗-cd79b抗體及免疫共軛物及使用方法 |
ES2609915T3 (es) | 2007-08-14 | 2017-04-25 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Anticuerpo monoclonal 175 direccionado al receptor de EGF y derivados y usos del mismo |
US20110033476A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-02-10 | Theraclone Sciences Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
CN104059143A (zh) * | 2007-11-12 | 2014-09-24 | 特罗科隆科学有限公司 | 用于对流行性感冒进行治疗以及诊断的组合物以及方法 |
AR069501A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) |
ES2543201T3 (es) * | 2007-12-26 | 2015-08-17 | Biotest Ag | Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138 |
WO2009080831A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
PL2801584T3 (pl) | 2007-12-26 | 2019-12-31 | Biotest Ag | Środki mające za cel CD138 i ich zastosowania |
ES2526433T3 (es) * | 2007-12-26 | 2015-01-12 | Biotest Ag | Inmunoconjugados dirigidos a CD138 y usos de los mismos |
WO2009126350A2 (en) | 2008-01-18 | 2009-10-15 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for targeting polyubiquitin |
SG187517A1 (en) | 2008-01-31 | 2013-02-28 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
JP5544309B2 (ja) | 2008-03-10 | 2014-07-09 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | サイトメガロウイルス感染の治療および診断のための組成物および方法 |
UA127472C2 (uk) | 2008-03-18 | 2023-09-06 | Дженентек, Інк. | Комбінація кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичного засобу і спосіб застосування |
EP2279412B1 (en) | 2008-04-09 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
CA2723614C (en) * | 2008-05-16 | 2015-07-14 | Genentech, Inc. | Use of biomarkers for assessing treatment of gastrointestinal inflammatory disorders with beta7 integrin antagonists |
EP2318832B1 (en) | 2008-07-15 | 2013-10-09 | Academia Sinica | Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods |
ES2541726T3 (es) | 2008-10-01 | 2015-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-Notch2 y métodos de uso |
AU2009335788A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-07 | Genentech, Inc. | Hepatitis C virus combination therapy |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
CN102356092B (zh) | 2009-03-20 | 2014-11-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双特异性抗-her抗体 |
KR101822663B1 (ko) | 2009-03-25 | 2018-01-29 | 제넨테크, 인크. | 항-fgfr3 항체 및 그의 사용 방법 |
CA2757382A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Kristi Elkins | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates |
PE20120591A1 (es) | 2009-04-02 | 2012-05-23 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla |
US8609101B2 (en) * | 2009-04-23 | 2013-12-17 | Theraclone Sciences, Inc. | Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) neutralizing antibodies |
CA2762302A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
LT2437790T (lt) | 2009-06-03 | 2019-06-10 | Immunogen, Inc. | Konjugavimo būdai |
CA2766405A1 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Medimmune, Llc | Engineered fc regions for site-specific conjugation |
ES2513292T3 (es) | 2009-07-31 | 2014-10-24 | Genentech, Inc. | Inhibición de metástasis tumoral usando anticuerpos anti-G-CSF |
ES2599076T3 (es) | 2009-09-02 | 2017-01-31 | Genentech, Inc. | Smoothened mutante y métodos de utilización del mismo |
WO2011034605A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
US20110076232A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
AR078471A1 (es) | 2009-10-02 | 2011-11-09 | Sanofi Aventis | COMPUESTOS MAITANSINOIDES Y EL USO DE ESTOS PARA PREPARAR CONJUGADOS CON UN ANTICUERPO LOS CUALES SE UTILIZAN COMO AGENTES ANTICANCERIGENOS Y EL PROCEDIMIENTO DE PREPARACIoN DE ESTOS CONJUGADOS |
RU2012120693A (ru) | 2009-10-19 | 2013-12-20 | Дженентек, Инк. | Модуляторы активатора фактора роста гепатоцитов |
MX2012004617A (es) | 2009-10-22 | 2012-05-08 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para modular activacion de hepsina de proteina que estimula macrofago. |
NZ599337A (en) | 2009-10-22 | 2013-05-31 | Genentech Inc | Anti-hepsin antibodies and methods using same |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
NZ598901A (en) | 2009-11-05 | 2014-08-29 | Genentech Inc | Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides |
KR101884028B1 (ko) | 2009-11-30 | 2018-08-01 | 제넨테크, 인크. | Slc34a2 (tat211 = 서열 2)를 발현하는 종양의 치료 및 진단을 위한 항체 |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
JP5818805B2 (ja) | 2009-12-11 | 2015-11-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗vegf−c抗体及びその使用方法 |
PL2516465T3 (pl) | 2009-12-23 | 2016-11-30 | Przeciwciała anty-bv8 i ich zastosowania | |
WO2011082187A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Genentech, Inc. | Methods for modulating a pdgf-aa mediated biological response |
NZ601293A (en) | 2010-02-23 | 2014-10-31 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
TW201138821A (en) | 2010-03-26 | 2011-11-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
WO2011133886A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Production of heteromultimeric proteins |
CN107090045A (zh) | 2010-05-03 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法 |
MX336109B (es) | 2010-06-03 | 2016-01-08 | Genentech Inc | Formacion de imagenes inmuno-tep de anticuerpos e inmunoconjugados y usos de lo mismo. |
US8900590B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-12-02 | Theraclone Sciences, Inc. | Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof |
CN103068846B9 (zh) | 2010-08-24 | 2016-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体 |
EP4085924A1 (en) | 2010-08-31 | 2022-11-09 | Theraclone Sciences, Inc. | Human immunodeficiency virus (hiv)-neutralizing antibodies |
EP2614085B1 (en) | 2010-09-10 | 2016-04-20 | Apexigen, Inc. | Anti-il-1 beta antibodies and methods of use |
US8481680B2 (en) | 2010-10-05 | 2013-07-09 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CN103313990B (zh) | 2010-11-17 | 2016-07-20 | 基因泰克公司 | 丙氨酰美登醇抗体偶联物 |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
CN103649117B (zh) | 2011-02-04 | 2016-09-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Fc变体及其生成方法 |
WO2012112489A2 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
EP2681243B1 (en) | 2011-03-03 | 2018-09-05 | Apexigen, Inc. | Anti-il-6 receptor antibodies and methods of use |
US20120315277A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-12-13 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and Methods for the Therapy and Diagnosis of Influenza |
MX369659B (es) | 2011-03-29 | 2019-11-15 | Immunogen Inc | Preparacion de conjugados de maitansinoides y anticuerpos mediante un proceso de una etapa. |
WO2012149356A2 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
JP2014513692A (ja) | 2011-05-09 | 2014-06-05 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | 癌を治療するための組成物及び方法 |
CN106279418A (zh) | 2011-05-27 | 2017-01-04 | 葛兰素集团有限公司 | Bcma(cd269/tnfrsf17)结合蛋白 |
CA2842481A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Genentech, Inc. | Inhibition of angiogenesis in refractory tumors |
US8822651B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-09-02 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (HRV) antibodies |
MX353958B (es) | 2011-09-22 | 2018-02-07 | Amgen Inc | Proteinas de union al antigeno cd27l. |
EA201490879A1 (ru) | 2011-10-28 | 2014-08-29 | Дженентек, Инк. | Терапевтические комбинации и способы лечения меланомы |
EP2785742B1 (en) | 2011-11-02 | 2020-01-08 | Apexigen, Inc. | Anti-kdr antibodies and methods of use |
PE20141937A1 (es) | 2011-11-16 | 2014-12-18 | Amgen Inc | Metodos para tratar trastornos relacionados con mutante viii de eliminacion de factor de crecimiento epidermico |
CA2858133A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Biotest Ag | Uses of immunoconjugates targeting cd138 |
WO2013093809A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
JP2015509091A (ja) | 2012-01-09 | 2015-03-26 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | ヒト化抗体 |
EP2802603A4 (en) | 2012-01-09 | 2015-11-04 | Scripps Research Inst | REGIONS DETERMINING ULTRALONGUAL COMPLEMENTARYITY AND USES THEREOF |
CA2861124A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | Single-chain antibodies and other heteromultimers |
EA201400993A1 (ru) | 2012-03-08 | 2015-05-29 | Галозим, Инк. | Антитела против рецептора эпидермального фактора роста, активные в определенных условиях, и способы их применения |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
WO2013165940A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
AR091069A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Amgen Inc | Proteinas de union a antigeno dirigidas contra el receptor st2 |
MX2014014804A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-12 | Hoffmann La Roche | Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo. |
CA2871880A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof |
JP6302909B2 (ja) | 2012-08-18 | 2018-03-28 | アカデミア シニカAcademia Sinica | シアリダーゼの同定および画像化のための細胞透過性プローブ |
EP3486248B1 (en) | 2012-09-26 | 2021-04-07 | ImmunoGen, Inc. | Improved methods for the acylation of maytansinol |
SG11201502429YA (en) | 2012-10-04 | 2015-04-29 | Immunogen Inc | Use of a pvdf membrane to purify cell-binding agent cytotoxic agent conjugates |
WO2014070934A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-08 | Apexigen, Inc. | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
CN103333246B (zh) | 2012-12-21 | 2015-09-16 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 一种抗egfr受体的肿瘤生长抑制剂及其制备方法和用途 |
CN104530235A (zh) | 2012-12-21 | 2015-04-22 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 一种抑制肿瘤生长的抗体药物衍生物及其制备方法和用途 |
CN103254213B (zh) | 2012-12-21 | 2015-02-25 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 类美登素酯的制备方法及用于所述方法的组合物 |
CN104650113A (zh) | 2012-12-21 | 2015-05-27 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 类美登素衍生物及其制备方法和用途 |
ES2728936T3 (es) | 2013-01-25 | 2019-10-29 | Amgen Inc | Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma |
US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
EP3299391B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-12-04 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
AU2014235474B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-25 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
PT3004167T (pt) | 2013-05-30 | 2018-11-13 | Kiniksa Pharmaceuticals Ltd | Proteínas de ligação ao antigénio do recetor da oncostatina m |
EP3013365B1 (en) | 2013-06-26 | 2019-06-05 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
AU2014290361B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-04-18 | Taurus Biosciences, Llc | Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions |
US20160168231A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-06-16 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
PL3027208T3 (pl) | 2013-07-31 | 2020-11-02 | BioNTech SE | Diagnoza i terapia nowotworu z udziałem nowotworowych komórek macierzystych |
CN104341504B (zh) | 2013-08-06 | 2017-10-24 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | 双特异性抗体 |
AU2014317889B2 (en) | 2013-09-06 | 2020-03-05 | Academia Sinica | Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
EP3044236A2 (en) | 2013-09-12 | 2016-07-20 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
CN105518027A (zh) | 2013-09-17 | 2016-04-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗lgr5抗体的方法 |
EP3620470B1 (en) | 2013-10-11 | 2023-07-26 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Tem8 antibodies and their use |
US20160280798A1 (en) | 2013-11-06 | 2016-09-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Service | Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use |
WO2015081857A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Hong Kong Baptist University | Anticancer maytansinoids with two fused macrocyclic rings |
AR098743A1 (es) | 2013-12-13 | 2016-06-08 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-cd33 |
SG11201604905WA (en) | 2013-12-16 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
CN106413756A (zh) | 2014-01-24 | 2017-02-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗steap1抗体和免疫缀合物的方法 |
DK3102197T3 (en) | 2014-02-04 | 2018-11-19 | Genentech Inc | Smoothened mutant and methods for its use |
WO2015148915A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Academia Sinica | Reactive labelling compounds and uses thereof |
US10160812B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-12-25 | Medimmune, Llc | Bispecific HER2 antibodies |
KR102603417B1 (ko) | 2014-05-06 | 2023-11-20 | 제넨테크, 인크. | 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산 |
MX2016015162A (es) | 2014-05-22 | 2017-03-03 | Genentech Inc | Anticuerpos anti - gpc3 e inmunoconjugados. |
EP3149037A4 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-10 | Academia Sinica | Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof |
JP6894239B2 (ja) | 2014-05-27 | 2021-06-30 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 増強された抗体の有効性のための普遍的グリコフォームに関する組成物および方法 |
CA2950415A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
EP3154582A4 (en) | 2014-05-28 | 2018-01-10 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
CA2954599A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates |
KR20230172625A (ko) | 2014-08-28 | 2023-12-22 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 변형된 t 세포에 대한 조건부 활성 키메라 항원 수용체 |
WO2016040369A2 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Academia Sinica | HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS |
AR101846A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados |
ES2830385T3 (es) | 2014-09-12 | 2021-06-03 | Genentech Inc | Anticuerpos e inmunoconjugados anti-HER2 |
CN113698488A (zh) | 2014-09-12 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
RS60349B8 (sr) | 2014-09-23 | 2022-10-31 | Hoffmann La Roche | Postupak upotrebe anti-cd79b imunokonjugata |
RU2715905C2 (ru) | 2014-10-01 | 2020-03-04 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Способ конъюгации полипептида |
KR20170080675A (ko) | 2014-11-05 | 2017-07-10 | 제넨테크, 인크. | 항-fgfr2/3 항체 및 이의 이용 방법 |
EP3227332B1 (en) | 2014-12-03 | 2019-11-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
EP3248005B1 (en) | 2015-01-24 | 2020-12-09 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
JP2018510844A (ja) | 2015-01-24 | 2018-04-19 | アカデミア シニカAcademia Sinica | がんマーカーおよびその使用方法 |
JP2018512597A (ja) | 2015-02-04 | 2018-05-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
WO2016145536A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Immunobiochem Corporation | Conjugates for the treatment of cancer targeted at intracellular tumor-associated antigens |
WO2016165762A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Drug conjugates comprising antibodies against claudin 18.2 |
CA2980189A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
WO2016201394A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Miltenyi Biotec Technology, Inc. | Method to treat cancer with engineered t-cells |
WO2016203432A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
JP6821688B2 (ja) | 2015-10-09 | 2021-01-27 | ミルテニー・バイオテク・テクノロジー・インコーポレイテッドMiltenyi Biotec Technology, Inc. | キメラ抗原受容体および使用方法 |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
EP3407914A4 (en) | 2016-01-27 | 2019-08-07 | MedImmune, LLC | METHOD FOR OBTAINING ANTIBODIES WITH DEFINED GLYCOSILATION PATTERN |
AU2017213826A1 (en) | 2016-02-04 | 2018-08-23 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
TW201808978A (zh) | 2016-03-08 | 2018-03-16 | 中央研究院 | N-聚醣及其陣列之模組化合成方法 |
WO2017161206A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Halozyme, Inc. | Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use |
KR102514317B1 (ko) | 2016-04-15 | 2023-03-27 | 마크로제닉스, 인크. | 신규 b7-h3-결합 분자, 그것의 항체 약물 콘쥬게이트 및 그것의 사용 방법 |
JP6735355B2 (ja) | 2016-04-15 | 2020-08-05 | バイオアトラ、エルエルシー | 抗Axl抗体、抗体断片およびそれらの免疫コンジュゲートならびにそれらの使用 |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
AU2017263568B2 (en) | 2016-05-13 | 2024-01-18 | Bioatla, Llc | Anti-Ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof |
CN109313200B (zh) | 2016-05-27 | 2022-10-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法 |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
WO2018026533A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof |
WO2018039274A1 (en) | 2016-08-22 | 2018-03-01 | CHO Pharma Inc. | Antibodies, binding fragments, and methods of use |
EP3507304B1 (en) | 2016-09-02 | 2024-04-03 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with duocars |
GB201615725D0 (en) | 2016-09-15 | 2016-11-02 | Polytherics Ltd | Novel cytotoxic agents and conjugates thereof |
AU2017361887B2 (en) | 2016-11-21 | 2019-08-15 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
CA3045902A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof |
CN117946283A (zh) | 2017-01-09 | 2024-04-30 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗间皮素免疫治疗癌症的组合物和方法 |
JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
WO2018175988A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy |
WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
WO2018213064A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfer2 for cancer immunotherapy |
AR111963A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Univ California | Método y moléculas |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
CA3066953A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use |
EP3661964A1 (en) | 2017-07-31 | 2020-06-10 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd20 immunotherapy |
CN107446050A (zh) | 2017-08-11 | 2017-12-08 | 百奥泰生物科技(广州)有限公司 | Trop2阳性疾病治疗的化合物及方法 |
JP7035170B2 (ja) | 2017-09-15 | 2022-03-14 | レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド | 抗cd19免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 |
CN111629735B (zh) | 2017-10-16 | 2024-05-17 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd22免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
TW201922782A (zh) | 2017-10-24 | 2019-06-16 | 美商麥珍塔治療學股份有限公司 | 去除cd117+細胞之組合物及方法 |
US10894819B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-01-19 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating HIV/AIDS with immunotherapy |
CA3105694A1 (en) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured cd22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
WO2020023561A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Magenta Therapeutics, Inc. | Use of anti-cd5 antibody drug conjugate (adc) in allogeneic cell therapy |
CA3106544A1 (en) | 2018-08-08 | 2020-02-13 | Mitchell Ho | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
CN113260630B (zh) | 2018-09-20 | 2024-05-24 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd123免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
AU2019350865A1 (en) | 2018-09-26 | 2021-04-29 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with Anti-CD19/CD22 immunotherapy |
CN113412119A (zh) | 2018-11-30 | 2021-09-17 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd38免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
AU2018451747A1 (en) | 2018-12-06 | 2021-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of diffuse large B-cell lymphoma comprising an anti-CD79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-CD20 antibody |
US20220064324A1 (en) | 2019-01-08 | 2022-03-03 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
US20220098323A1 (en) | 2019-01-22 | 2022-03-31 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
CA3132660A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with self-driving chimeric antigen receptors |
WO2020188061A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Paul Scherrer Institut | Transglutaminase conjugation method with a glycine based linker |
EP3968993A1 (en) | 2019-05-14 | 2022-03-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat follicular lymphoma |
AU2020283027A1 (en) | 2019-05-30 | 2021-12-23 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-BCMA immunotherapy |
KR20220031054A (ko) | 2019-07-02 | 2022-03-11 | 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 | Egfrviii에 결합하는 단일클론 항체 및 이의 용도 |
CN114341187A (zh) | 2019-07-12 | 2022-04-12 | 中外制药株式会社 | 抗突变型fgfr3抗体及其用途 |
TW202122114A (zh) | 2019-10-18 | 2021-06-16 | 美商建南德克公司 | 使用抗CD79b 免疫偶聯物治療彌漫性大B 細胞淋巴瘤的方法 |
CA3156761A1 (en) | 2019-10-22 | 2021-04-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity nanobodies targeting b7h3 (cd276) for treating multiple solid tumors |
EP4041769A1 (en) | 2019-12-12 | 2022-08-17 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
JP2023522930A (ja) | 2020-04-24 | 2023-06-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗CD79b免疫抱合体の使用方法 |
US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
CN116829581A (zh) | 2020-06-22 | 2023-09-29 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用tslpr-cd19或tslpr-cd22免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
KR20230069211A (ko) | 2020-09-18 | 2023-05-18 | 아라리스 바이오테크 아게 | 아미노산-기반 링커를 사용한 트란스글루타미나제 접합 방법 |
KR20230096052A (ko) | 2020-10-25 | 2023-06-29 | 아라리스 바이오테크 아게 | 항체-링커 접합체를 생성하기 위한 수단 및 방법 |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
EP4240397A1 (en) | 2020-11-05 | 2023-09-13 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd22 immunotherapy |
US20240218055A1 (en) | 2021-04-29 | 2024-07-04 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2022248870A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
CN117500831A (zh) | 2021-06-09 | 2024-02-02 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 用于治疗实体瘤的靶向pd-l1的跨物种单结构域抗体 |
US11807685B2 (en) | 2021-08-05 | 2023-11-07 | The Uab Research Foundation | Anti-CD47 antibody and uses thereof |
EP4380978A1 (en) | 2021-08-07 | 2024-06-12 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2023057893A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
CN118159298A (zh) | 2021-10-25 | 2024-06-07 | 阿拉里斯生物技术股份公司 | 生产抗体-接头偶联物的方法 |
WO2023161291A1 (en) | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Araris Biotech Ag | Peptide linkers comprising two or more payloads |
US20230338424A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-10-26 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy |
US11590169B1 (en) | 2022-03-02 | 2023-02-28 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy |
WO2024026107A2 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Lentigen Technology, Inc. | Chimeric antigen receptor therapies for treating solid tumors |
US20240075142A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-07 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and Methods for Treating Cancer with Fully Human Anti-CD20/CD19 Immunotherapy |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1336399A (en) * | 1971-06-24 | 1973-11-07 | Lepetit Spa | 3-formylrifamycin sv derivatives |
DE2241418A1 (de) * | 1972-08-23 | 1974-03-07 | S Morris Kupchan | Antileukaemische ansamakrolide |
GB1405135A (en) * | 1972-08-23 | 1975-09-03 | Kupchan S M | Antileukaemic ansa macrolides |
US3896111A (en) * | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
-
1978
- 1978-03-15 US US05/886,815 patent/US4137230A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-10-05 US US05/948,895 patent/US4190580A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-10 CH CH1160678A patent/CH637398A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-10 CA CA316,118A patent/CA1097627A/en not_active Expired
- 1978-11-11 DE DE19782849090 patent/DE2849090A1/de not_active Withdrawn
- 1978-11-13 DK DK503978A patent/DK503978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-11-13 SE SE7811689A patent/SE441830B/sv unknown
- 1978-11-13 FR FR7832040A patent/FR2416895A1/fr active Granted
- 1978-11-13 IT IT29728/78A patent/IT1100898B/it active
- 1978-11-14 GB GB7844415A patent/GB2009742B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK503978A (da) | 1979-05-15 |
IT7829728A0 (it) | 1978-11-13 |
SE7811689L (sv) | 1979-05-15 |
CA1097627A (en) | 1981-03-17 |
DE2849090A1 (de) | 1979-05-17 |
US4190580A (en) | 1980-02-26 |
IT1100898B (it) | 1985-09-28 |
US4137230A (en) | 1979-01-30 |
GB2009742A (en) | 1979-06-20 |
FR2416895A1 (fr) | 1979-09-07 |
FR2416895B1 (sv) | 1982-11-19 |
CH637398A5 (de) | 1983-07-29 |
GB2009742B (en) | 1982-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE441830B (sv) | Forfarande for framstellning av maytansinoider | |
US5010099A (en) | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use | |
DK169550B1 (da) | Tricycloforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf, præparater indeholdende disse samt Streptomyces tsukubaensis mikroorganismekultur til brug ved fremgangsmåden | |
CA1131629A (en) | 20-0-acylmaytansinoids | |
US4308268A (en) | Maytansinoids, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
US4225494A (en) | Maytansinol esters | |
US4265814A (en) | Matansinol 3-n-hexadecanoate | |
US4939168A (en) | Discodermolide compounds, compositions containing same and methods of preparation and use | |
BANKS et al. | Novel anthelmintic metabolites from an Aspergillus species; the aspergillimides | |
JPH05247046A (ja) | 抗腫瘍性抗生物質bbm−2040aおよびbbm−2040bの全合成 | |
AU627453B2 (en) | Peptide derivatives | |
US4229466A (en) | Sesquiterpene derivatives having anti-complementary activity | |
Fernández et al. | Evaluation of the cytotoxic activity of polyethers isolated from Laurencia | |
Brenner | 6-(Methoxymethylene) penicillanic acid: a new. beta.-lactamase inactivator | |
US4228079A (en) | Dialkoxy monorden derivatives | |
CN101020688A (zh) | 1-(3-吲哚基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉衍生物、制备方法和用途 | |
DK170892B1 (da) | 14-Oxa-1,11-diazatetracyclo[7.4.1.02,7.010,12]tetra-deca-2,4,6-trien-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutiske præparater der indeholder forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler og en kultur af mikroorganismen Streptomyces sandaensis | |
PL124051B1 (en) | Process for preparing novel demethylmaytansynoidic compounds | |
Perellino et al. | Identification of ergobine, a new natural peptide ergot alkaloid | |
NL8103843A (nl) | Nieuwe cytostatische verbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische samenstellingen. | |
DE69314947T2 (de) | 2-aminozuckermakrolid-derivate | |
JP2003503412A (ja) | 海洋放線菌に由来する新規のインドロカルバゾールアルカロイド | |
AU624088B2 (en) | Substituted azacyclohexyl derivatives | |
KR820001589B1 (ko) | 데메틸 메이탄시노이드 화합물의 제조방법 | |
US4394505A (en) | 5-Fluorouracil derivatives |