CN104529885A - 具多种生物活性的羟基吡啶酮衍生物及其用途 - Google Patents

具多种生物活性的羟基吡啶酮衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具多种生物活性的羟基吡啶酮衍生物，具有如下任一结构通式：结构通式1中：R为CH2C6H5、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CHCH2(CH3)2或CH2CH2SCH3，R’为烃基、烃氧基；结构通式2中：R和R’为CH2C6H5、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CHCH2(CH3)2或CH2CH2SCH3。本发明还同时公开了上述羟基吡啶酮衍生物的制备方法。该羟基吡啶酮衍生物能用作酪氨酸酶抑制剂，或用于化妆品或食品的保鲜。

Description

具多种生物活性的羟基吡啶酮衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一类羟基吡啶酮衍生物，该类化合物具酪氨酸酶抑制活性、抗菌及抗氧化等多种生物活性。
背景技术
羟基吡啶酮是一类对三价铁具有很强亲合性的螯合剂，在医药领域具有广泛的应用前景。其衍生物3-羟基-1,2-二甲基吡啶-4-酮(即去铁酮，Deferiprone)是有口服活性的铁螯合剂，临床上用于治疗地中海贫血等铁过多的疾病。由于铁是几乎所有细菌的生长所需要的元素，羟基吡啶酮衍生物能通过清除细菌周围环境中的铁来限制其铁吸收，从而抑制细菌的生长繁殖。另外，羟基吡啶酮对铜也有较强的螯合能力。
酪氨酸酶又称多酚氧化酶、儿茶酚氧化酶，是含铜氧化还原酶，广泛存在于微生物、动植物及人体中。它是生物体合成黑色素的关键酶，而且与果蔬褐化、昆虫表皮鞣化、人的色素障碍性等疾病的发生与治疗有重要关系。目前，酪氨酸酶抑制剂已被用于果蔬保鲜、化妆品中的增白剂、生物农药的杀虫剂添加物。对酪氨酸酶抑制剂的研究已引起国内外的广泛重视，现已研究出许多具有新型结构的酪氨酸酶抑制剂。现在得到结构确定的酪氨酸酶抑制剂的种类很多，如：植物多酚，高等植物中的一些醛类化合物，一些真菌代谢物(如：曲酸等)，合成的抑制剂(如：4-取代间苯二酚等)等。现在寻求新的酪氨酸酶抑制剂仍然是引起食品科学家和药物化学家高度兴趣的研究课题。其中曲酸不仅应有于美白化妆品中，也被用作食品添加剂。通过对曲酸分子的结构修饰，已得到了不少酪氨酸酶抑制活性远高于曲酸的衍生物。但曲酸衍生物的缺点是结构稳定性不够理想。而同时具有酪氨酸酶抑制活性和抗菌活性的曲酸衍生物也未见报道。
曲酸的结构如下：
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有多种生物活性的羟基吡啶酮衍生物及其制备方法，该类化合物具酪氨酸酶抑制活性、抗菌及抗氧化等活性，在食品工业中可用于食品的保鲜，在医药领域可用作抗菌剂。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种羟基吡啶酮的氨基酸衍生物，其结构通式为如下任意一种：
结构通式1(化合物1)中：R为CH2C6H5、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CHCH2(CH3)2或CH2CH2SCH3，R’为烃基、烃氧基；
结构通式2(化合物2)中：R和R’为CH2C6H5、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CHCH2(CH3)2或CH2CH2SCH3。
作为本发明的羟基吡啶酮衍生物的改进：结构式为如下任意一种：
本发明还同时提供了上述羟基吡啶酮衍生物的制备方法：
一、结构通式1所述的化合物1的合成依次包括以下步骤：
1)、将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水反应，再用催化氢化脱去苄基，得到5-羟基-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮；
2)、通过酯键将N-取代的氨基酸与5-羟基-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮的醇羟基偶联，得到羟基吡啶酮衍生物1(即，化合物1)；
二、结构通式2所述的化合物2的合成依次包括以下步骤：
1)、将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水缩合，然后与氯化亚砜作用使2-位羟基被氯取代，再与氨水作用得到2-氨甲基-5-(苄氧基)吡啶-4(1H)-酮；
2)、Cbz-保护的氨基酸与氨基酸酯缩合得到二肽的酯，将其水解产生游离的羧基，然后将其与2-氨甲基-5-(苄氧基)吡啶-4(1H)-酮的氨基偶联，再用催化氢化脱去保护基得到羟基吡啶酮的二肽衍生物2(即，化合物2)。
本发明还同时提供了上述羟基吡啶酮衍生物的用途：用作酪氨酸酶抑制剂。
本发明还同时提供了上述羟基吡啶酮衍生物的另一种用途：用于化妆品或食品(例如虾)的保鲜。
备注说明：本发明的羟基吡啶酮衍生物羟基吡啶酮衍生物由于同时具有酪氨酸酶抑制活性、抗菌、抗氧化活性，因此能用于化妆品或食品的保鲜。
本发明的羟基吡啶酮衍生物用于化妆品时，具体用法和用量同曲酸。本发明的羟基吡啶酮衍生物作为食品(虾类)保鲜剂时，具体用法和用量同4-己基间苯二酚。
本发明利用生物电子等排原理，将曲酸分子的吡喃酮环中的“O”换成“NH”，得到了羟基吡啶酮的结构，羟基吡啶酮环由于存在共振结构，故具有芳香性，因此其稳定性比没有芳香性的曲酸中的环要高得多。其环结构由于具有芳香性，稳定性得以大大提高。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1是南美白对虾在贮藏过程中感官评分的变化对比图；
图2是南美白对虾在贮藏过程中细菌总数的变化对比图；
图3是南美白对虾在贮藏过程中挥发性盐基氮的变化对比图。
具体实施方式
实施例1、化合物1的合成：
以曲酸为原料合成化合物1的路线如Scheme1所示。
5-苄氧基-2-羟甲基-4H-吡喃-4-酮(4)(以下简称化合物4)按文献报道方法合成(Designand synthesis of hydroxypyridinone-L-phenylalanine conjugates as potential tyrosinase inhibitors.Journal of Agricultural and Food Chemistry 2013,61(27),6597-6603)。
A、5-苄氧基-2-羟甲基吡啶-4(1H)-酮(5)的合成
取30g化合物4加入50mL乙醇，再加入250mL氨水(25-28％，重量％)，回流过夜(约12小时)，用TLC检测反应至原料点消失。反应结束后，冷却至室温，沉淀析出，过滤收集沉淀，然后用少量乙醚洗涤2次(每次50ml乙醚)，室温干燥至恒重，得到22g米白色棉絮状产物5----5-苄氧基-2-羟甲基吡啶-4(1H)-酮(5)，以下简称化合物5。产率为73.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.34(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),5.01(s,2H,CH2),5.58(s,1H,C3-H in pyridinone),6.10(s,1H,C6-H in pyridinone),7.30-7.43(m,5H,Ph).ESI-HRMS:m/z C13H14NO3([M+H]+)计算值232.0970,实测值232.0962。
B、5-羟基-2-羟甲基吡啶-4(1H)-酮(6)的合成
取10g(43.24mmol)化合物5用少量(能使化合物5被全部溶解即可)甲醇溶解，再加4mL浓盐酸(浓盐酸即指35％wt的浓盐酸，此为公知技术)和0.5g钯碳(5％Pd/C，W/W)，氢气压力维持在30psi，室温搅拌8h，过滤除去钯碳，旋干滤液，用少量(约5ml)甲醇溶剂溶解，滴加质量分数为10％的NaHCO3溶液，至不再产生气泡为止，物质结晶析出，得5g白色粉末固体6---5-羟基-2-羟甲基吡啶-4(1H)-酮(6)(以下简称化合物6)。产率为82.1％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.34(s,2H,CH2),6.15(s,1H,C3-H in pyridinone),7.27(s,1H,C6-H inpyridinone).ESI-HRMS:m/z C6H7NO3([M+H]+)计算值141.0426,实测值141.0431。
C、化合物1的合成
各取5mmol的化合物6与5.5mmol的N-取代的氨基酸用15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再分别加入5.5mmol的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和0.55mmol的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴搅拌过夜，旋蒸除去DMF后用CH2Cl2(30mL)溶解，接着用NaHCO3饱和溶液洗3次，NaCl饱和溶液洗2次，再用无水NaSO4干燥，之后旋转蒸发出二氯甲烷，残留物用硅胶柱层析纯化(硅胶200g，200-300目)，得化合物1。
注意此步骤过层析柱之前，要用2g甲基麦芽酚的甲醇溶液冲柱子，直至柱子从黄褐色变为白色，完全除去柱子硅胶中的Fe3+；然后再用大量纯甲醇试剂重新冲柱子，除去残留的甲基麦芽酚，至TLC板点板检测紫外灯下不再显色为止。然后再柱层析分离纯化得产物1a-1e。
备注说明：
1)、当N-取代的氨基酸为N-苄氧羰基-L-丙氨酸时，所得产物为1a，柱层析纯化的具体步骤为：以二氯甲烷/甲醇(10：1的体积比)作为洗脱液；收集Rf＝0.35的溶液，蒸去溶剂得到1a。
2)、当N-取代的氨基酸为N-苄氧羰基-L-亮氨酸时，所得产物为1b，柱层析纯化的具体步骤为：以二氯甲烷/甲醇(10：1的体积比)作为洗脱液；收集Rf＝0.42的溶液，蒸去溶剂得到1b。
3)、当N-取代的氨基酸为N-苄氧羰基-L-异亮氨酸时，所得产物为1c，柱层析纯化的具体步骤为：以二氯甲烷/甲醇(10：1的体积比)作为洗脱液；收集Rf＝0.42的溶液，蒸去溶剂得到1c。
4)、当N-取代的氨基酸为N-苄氧羰基-L-缬氨酸时，所得产物为1d，柱层析纯化的具体步骤为：以二氯甲烷/甲醇(10：1的体积比)作为洗脱液；收集Rf＝0.38的溶液，蒸去溶剂得到1d。
5)、当N-取代的氨基酸为N-苄氧羰基-L-苯并氨酸时，所得产物为1e，柱层析纯化的具体步骤为：以二氯甲烷/甲醇(10：1的体积比)作为洗脱液；收集Rf＝0.47的溶液，蒸去溶剂得到1e。
(S)-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl 2-(benzyloxycarbonyl)propanoate(1a)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),4.17(m,1H,CH),4.94(m,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),6.38(br,1H,C3-H in pyridinone),7.33(m,6H,5H in Ph,C6-H inpyridinone),7.80(d,J＝6.4Hz,1H,NH).ESI-HRMS:m/z C17H19N2O6([M+H]+)计算值347.1238,实测值347.1256；C17H18N2NaO6([M+Na]+)计算值369.1063,实测值369.1073。
(S)-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl
2-(benzyloxycarbonyl)-4-methylpentanoate(1b)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.86(m,6H,CH3),1.49(m,1H,CH),1.65(m,2H,CH2),4.12(m,1H,CH),4.93(s,2H,CH2),5.02(s,2H,CH2),6.41(br,1H,C3-H in pyridinone),7.24(br,1H,C6-H in pyridinone),7.33(m,5H,Ph),7.78(br,1H,NH).ESI-HRMS:m/z,calcd for C20H24N2NaO6([M+Na]+)411.1527,found 411.1526.
(S)-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl
2-(benzyloxycarbonyl)-3-methylpentanoate(1c)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.86(m,8H,CH3,CH3,CH2),2.06(m,1H,CH),4.00(t,J＝7.2Hz,1H,CH),4.98(m,2H,CH2),5.03(s,2H,CH2),6.42(br,1H,C3-H in pyridinone),7.28-7.35(m,6H,5H in Ph,C6-H in pyridinone),7.73(d,J＝8.4Hz,1H,NH).ESI-HRMS:m/z,calcd for C20H25N2O6([M+H]+)389.1713,found 389.1703；calcd for C20H24N2NaO6([M+Na]+)411.1527,found 411.1527.
(S)-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl
2-(benzyloxycarbonyl)-3-methylbutanoate(1d)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.81(m,6H,CH3),1.80(m,1H,CH),4.03(t,J＝6.8Hz,1H,CH),4.94(m,2H,CH2),5.03(s,2H,CH2),6.41(br,1H,C3-H in pyridinone),7.28-7.37(m,6H,5H in Ph,C6-H in pyridinone),7.74(d,J＝7.6Hz,1H,NH).ESI-HRMS:m/z,calcd for C19H23N2O6([M+H]+)375.1551,found 375.1554；calcd forC19H22N2NaO6([M+Na]+)397.1376,found 397.1368.
(S)-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl
2-(benzyloxycarbonyl)-3-phenylpropanoate(1e)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.92-3.11(m,2H,CH2),4.39(m,1H,CH),4.98(s,2H,CH2),5.21(s,2H,CH2),7.15(s,1H,C3-H in pyridinone),7.20-7.35(m,10H,Ph),7.89(d,J＝6.4Hz,1H,NH),8.08(s,1H,C6-H in pyridinone).ESI-HRMS:m/z,calcd for C23H23N2O6([M+H]+)423.1551,found 423.1542.
实施例2、化合物2的合成：
化合物2的路线合成如Scheme 2所示。
A、2-氨甲基-5-苄氧基吡啶-4(1H)-酮(7)的合成
用215mL氯化亚砜溶解10g(43.24mmol)化合物5，室温搅拌18h。将反应液浓缩，得到淡黄色固体。接着加入100mL甲醇使固体溶解，加入氨水200mL，先在室温搅拌2h，然后再加热到40℃反应8h，冷却至室温。将反应液浓缩至干，得到的残留物用硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10的体积比)分离纯化，纯化具体为：硅胶柱中含有300g的硅胶；以甲醇：二氯甲烷＝1:10(体积比)作为洗液；收集Rf＝0.35的洗脱液，浓缩，得到6.91g(30.06mmol)产物7，即2-氨甲基-5-苄氧基吡啶-4(1H)-酮(7)(以下简称化合物7)，产率为89.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.96(s,2H,CH2),5.17(s,2H,CH2),6.86(br,1H,C3-H in pyridinone),7.32-7.47(m,5H,Ph),8.01(br,1H,C6-H in pyridinone).ESI-HRMS:m/z,C13H15N2O2([M+H]+)计算值231.1124,实测值231.1114.
B、化合物10的合成
10a(R＝R’＝PhCH2)：取6mmol N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸(8a)与6.6mmol L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(9a)溶于24mL DMF，再加入6.6mmol 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)和21mmol N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，冰浴搅拌反应4-6h，蒸去DMF，将残留物溶解于60mL二氯甲烷，用饱和NaHCO3溶液洗3次，饱和NaCl溶液洗2次，无水NaSO4干燥，过滤，将滤液旋蒸除出二氯甲烷得到产物10a，产率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.20(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),3.02(m,4H,CH2),4.10(m,2H,CH2),4.39(m,1H,CH),4.72(m,1H,CH),5.06(s,2H,CH2),5.25(d,J＝7.6Hz,1H,NH),6.24(d,J＝7.6Hz,1H,NH),6.97(m,2H,Ph),7.13-7.35(m,3H,Ph).ESI-HRMS:m/z,C28H31N2O5([M+H]+)计算值475.2227,实测值475.2218.
10b(R＝(CH3)2CHCH2，R’＝PhCH2)：以N-苄氧羰基-L-亮氨酸(8b)替代上述“10a”制备过程中的N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸(8a)，其余等同于“10a”的制备方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.89(t,J＝6.0Hz,6H,CH3),1.26(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),1.46(m,1H,CH),1.55(m,2H,CH2),3.08(m,2H,CH2),4.13(m,2H,CH2),4.43(m,1H,CH),4.52(m,1H,CH),5.07(s,2H,CH2),5.32(d,J＝7.2Hz,1H,NH),6.20(d,J＝7.6Hz,1H,NH),7.16-7.36(m,10H,Ph).ESI-HRMS:m/z,calcd for C25H33N2O5([M+H]+)计算值441.2384,实测值441.2376.
10c(R＝(CH3)2CH，R’＝PhCH2)：以N-苄氧羰基-L-缬氨酸(8c)替代上述“10a”制备过程中的N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸(8a)，其余等同于“10a”的制备方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.80(d,J＝7.2Hz,3H,CH3),0.84(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),2.08(m,1H,CH),3.07(m,2H,CH2),3.68(s,3H,CH3),4.46(m,2H,CH),5.07(s,2H,CH2),5.41(d,J＝7.6Hz,1H,NH),6.38(d,J＝8.0Hz,1H,NH),7.16-7.35(m,10H,Ph).ESI-HRMS:m/z,calcd for C23H29N2O5([M+H]+)计算值413.2071,实测值413.2071.
C、化合物11的合成：
11a(R＝R’＝PhCH2)：取5mmol的化合物10a溶于50mL甲醇中，冰浴条件下冷却，加入2mol/L氢氧化锂溶液50mL，冰浴搅拌反应6-8h，反应液用盐酸酸化使pH 2-3，浓缩至约一半体积，用二氯甲烷萃取3次(每次50mL)，合并有机层(位于下层)。再用无水NaSO4干燥，过滤，将滤液蒸干定量地得到化合物11a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.99-3.14(m,4H,CH2),4.45(m,1H,CH),4.76(m,1H,CH),5.02(m,2H,CH2),5.49(d,J＝7.6Hz,1H,NH),6.56(d,J＝7.6Hz,1H,NH),7.02(m,2H,Ph),7.10-7.31(m,13H,Ph).ESI-HRMS:m/z,C26H27N2O5([M+H]+)计算值447.1914,实测值447.1894.
11b(R＝(CH3)2CHCH2，R’＝PhCH2)：以化合物10b替代上述“11a”制备过程中的化合物10a，其余等同于“11a”的制备方法。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88(d,J＝6.0Hz,3H,CH3),0.89(d,J＝6.0Hz,3H,CH3),1.45-1.66(m,3H,CH,CH2),3.06(m,2H,CH2),4.52(m,2H,CH,CH),5.05(s,2H,CH2),5.53(d,J＝7.6Hz,1H,NH),6.45(d,J＝7.6Hz,1H,NH),7.14-7.34(m,10H,Ph).ESI-HRMS:m/z,C23H29N2O5([M+H]+)计算值413.2071,实测值413.2054.
11c(R＝(CH3)2CH，R’＝PhCH2)：以化合物10c替代上述“11a”制备过程中的化合物10a，其余等同于“11a”的制备方法。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.84(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),0.88(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),2.17(m,1H,CH),3.05(d,J＝6.8Hz,2H,CH2),4.47(m,1H,CH),4.51(m,1H,CH),5.06(s,2H,CH2),5.58(d,J＝7.6Hz,1H,NH),6.55(d,J＝8.0Hz,1H,NH),7.14-7.33(m,10H,Ph).ESI-HRMS:m/z,C22H27N2O5([M+H]+)计算值399.1914,实测值399.1911.
D、化合物12的合成：
12a(R＝R’＝PhCH2)：取4mmol化合物11a与4.4mmol化合物7溶解于DMF(用量能使化合物11a与化合物7溶解即可)，再加入4.4mmol HCTU和4.4mmol DIPEA，冰浴搅拌18h，蒸出DMF，残留物用50mL二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗3次，饱和食盐水溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，将溶液浓缩至干，得到的残留物用硅胶柱层析(CH3OH:CH2Cl2＝1:15)分离得化合物12a。层析纯化具体为：硅胶柱中含有200g的硅胶(200-300目)；以CH3OH:CH2Cl2＝1:15(体积比)作为洗液；收集Rf＝0.35的洗脱液，蒸去溶剂，得化合物12a。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.69-3.05(m,4H,CH2),4.16(m,2H,CH2),4.26(m,1H,CH),4.57(m,1H,CH),4.93(m,2H,CH2),5.04(br,2H,CH2),6.08(br,1H,C3-H in pyridinone),7.18-7.43(m,20H,Ph),8.20(br,1H,C6-H in pyridinone),8.45(t,J＝5.5Hz,1H,NH).ESI-HRMS:m/z,C39H39N4O6([M+H]+)计算值659.2864,实测值659.2852.
12b(R＝(CH3)2CHCH2，R’＝PhCH2)：以化合物11b替代上述“12a”制备过程中的化合物11a，其余等同于“12a”的制备方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.86(d,J＝6.0Hz,3H,CH3),0.89(d,J＝6.0Hz,3H,CH3),1.50(m,1H,CH),1.66(m,2H,CH2),3.01-3.12(m,2H,CH2),4.06-4.26(m,2H,CH2),4.46(m,2H,CH,CH),4.94(s,2H,CH2),5.01(m,2H,CH2),6.33(br,1H,C3-H in pyridinone),7.15-7.33(m,15H,Ph),7.91(br,1H,C6-H in pyridinone).ESI-HRMS:m/z,C36H41N4O6([M+H]+)计算值625.3021,实测值625.3034.
12c(R＝(CH3)2CH，R’＝PhCH2)：以化合物11c替代上述“12a”制备过程中的化合物11a，其余等同于“12a”的制备方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.83-0.87(d,J＝7.0Hz,6H,CH3,CH3),2.02(m,1H,CH),2.77-3.01(m,2H,CH2),4.15(m,2H,CH2),4.23(m,1H,CH),4.37(m,1H,CH),4.95(m,2H,CH2),4.99(s,2H,CH2),6.06(br,1H,C3-H in pyridinone),7.20-7.39(m,15H,Ph),7.89(br,1H,C6-H in pyridinone).ESI-HRMS:m/z,C35H39N4O6([M+H]+)计算值611.2864,实测值611.2856.
E、化合物2的合成：
2a(R＝R’＝PhCH2)：称取2mmol化合物12a，2.4mmol BnCl，溶于20mL甲醇和乙酸乙酯混合溶液(体积比＝1:1)，加入重量为原料12a的5％的Pd/C(5％的Pd/C，W/W)，进行催化氢化，氢气压力为30psi，室温搅拌8-10h，过滤除去钯碳，将滤液蒸干，再用甲醇/乙醚(体积比＝1：10)重结晶，得白色粉末固体2a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.95-3.13(m,4H,CH2,CH2),4.04(m,1H,CH),4.37-4.48(m,2H,CH2),4.54(m,1H,CH),7.13(s,1H,C3-H inpyridinone),7.19-7.31(m,10H,Ph),8.10(s,1H,C6-H in pyridinone),8.26(br,3H,NH3 +),9.01(t,J＝6.0Hz,1H,NH),9.05(d,J＝8.0Hz,1H,NH).ESI-HRMS:m/z C24H27N4O4([M+H]+)计算值435.2027,实测值435.2014。
2b(R＝(CH3)2CHCH2，R’＝PhCH2)：以化合物12b替代上述“2a”制备过程中的化合物12a，其余等同于“2a”的制备方法。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm)δ:0.87(d,J＝6.0Hz,3H,CH3),0.90(d,J＝6.0Hz,3H,CH3),1.52-1.61(m,3H,CH2,CH),2.97-3.13(m,2H,CH2),4.09(m,1H,CH),4.33(m,1H,CH),4.41(m,2H,CH2),7.09(s,1H,C3-H in pyridinone),7.27(m,5H,Ph),8.07(s,1H,C6-H inpyridinone),8.27(br,3H,NH3 +),8.91(m,2H,NH,NH).ESI-HRMS:m/z C21H29N4O4([M+H]+)计算值401.2183,实测值401.2184。
2c(R＝(CH3)2CH，R’＝PhCH2)：以化合物12c替代上述“2a”制备过程中的化合物12a，其余等同于“2a”的制备方法。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δppm)δ:0.88(t,J＝6.0Hz,6H,CH3,CH3),2.04(m,1H,CH),3.02-3.14(m,2H,CH2),4.18(m,2H,CH,CH),4.44(m,2H,CH2),7.19(s,1H,C3-H in pyridinone),7.26(m,5H,Ph),8.33(br,3H,NH3 +),8.74(d,J＝6.0Hz,1H,NH),8.91(t,J＝6.0Hz,1H,NH).ESI-HRMS:m/z C20H27N4O4([M+H]+)计算值387.2027,实测值387.2023。
实验1、化合物1和2对蘑菇酪氨酸酶单酚酶抑制活性的测定
酶活力测定参考文献(Design and synthesis of hydroxypyridinone-L-phenylalanineconjugates as potential tyrosinase inhibitors.Journal of Agricultural and Food Chemistry 2013,61(27),6597-6603)的方法并稍加改进：酪氨酸酶的单酚酶活力测定是以2mmol/L酪氨酸为底物，在1.8ml 0.05mol/L磷酸缓冲液(pH 6.8)的测活体系中，先加入0.1ml含不同浓度的化合物1或2于比色杯中，再加进1ml预先在30恒℃温水浴保温的底物溶液，然后加入0.1mL蘑菇酪氨酸酶水溶液(1ml酶液活力为200U，即0.1mL酶液活力为20U)，立刻混匀，在30℃恒温条件下温浴10min，迅速转移至比色皿中，于475nm处检测光密度值(OD值)。不同组的反应体系的组成具体如表1。
表1、反应液体系
化合物对酪氨酸酶活性的抑制率按如下公式进行计算：
抑制率(％)＝[1-(OD3-OD4)/(OD1-OD2)]×100％；
其中OD1、OD2、OD3和OD4分别为第一到第四组溶液的光密度。
随着化合物浓度的增大，对酪氨酸酶活性的抑制增加。化合物对酪氨酸酶单酚酶活性的抑制率为50％时的化合物的浓度(IC50)见表2。化合物1e和2a的活性最高，分别约为曲酸的6.4倍和4.5倍。
表2.化合物1和2的酪氨酸酶抑制活性
化合物1 IC50/(μmol/L)
1a(R＝CH3，R’＝BnO) 11.76
1b(R＝(CH3)2CHCH2，R’＝BnO) 28.71
1c(R＝CH3CH2(CH3)CH，R’＝BnO) 15.62
1d(R＝(CH3)2CH，R’＝BnO) 12.48
1e(R＝PhCH2，R’＝BnO) 1.95
2a(R＝R’＝PhCH2) 2.79
2b(R＝(CH3)2CHCH2，R’＝PhCH2) 6.93
2c(R＝(CH3)2CH，R’＝PhCH2) 16.60
曲酸 12.50
备注说明：
曲酸对蘑菇酪氨酸酶单酚酶抑制活性的测定法同上述实验1。
实验2、抗菌活性测定
分别以抑菌圈直径大小和最小抑菌浓度(MIC)作为测试指标来测定化合物1e和2a的抗菌活性。抑菌圈试验采用滤纸片琼脂扩散法测定，最小抑菌浓度(MIC)采用二倍比稀释法进行测定。
菌悬液的配制：将处于干冻状态的菌种取出，放置室温进行解冻。首先活化菌种，用无菌接种环分别挑取单一菌种划线接种于固体营养琼脂培养基上，37℃下保温培养16～18h，挑取菌落结构单一，形态正常的菌株，再分别接种到营养肉汤培养基中，于37℃下摇床(200rpm)活化培养18～24h，将细菌活化培养至生长对数期。然后将活化好的各种菌株分别用10mL无菌生理盐水混匀，逐步进行10倍比稀释，直至达到最适菌液生长浓度。本实验通过测量OD600值的方法制成菌液浓度为105CFU/mL的菌悬液，备用。
1、抑菌圈试验(滤纸片琼脂扩散法)
表3化合物1e和2a对5种细菌的抑菌圈直径
2、最小抑菌浓度(MIC)的测定
结果见表4。
表4化合物1e和2a的最小抑菌浓度
由表4可知，1e和2a对对五种供试菌种的抑制作用均明显强于曲酸。
实验3、抗氧化活性的测定
通过测定化合物1e和2a对DPPH自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基的清除率的
测定来评价其抗氧化活性。
1、DPPH自由基清除率的测定
参考文献方法(Adaptation of DPPH Method for Antioxidant Determination[J].ECSTransactions,2011,36(1):401-411.)并加以改进，具体方法为：准确移取1.5ml的样品溶液置于规格10ml的棕色玻璃具塞试管中，然后加入1.5ml 100μmol/L的DPPH乙醇溶液，混匀后放置37℃恒温水浴锅中避光保温30min，在517nm处测定吸光度值为Ai；取1.5ml样品溶液加1.5ml无水乙醇，摇匀后37℃水浴放置30min，测定吸光度值为Aj；取1.5ml无水乙醇加1.5ml DPPH溶液，混匀后37℃水浴放置30min，测定吸光度值为Ao。自由基清除率计算公式如下：DPPH自由基的清除率＝[1-(Ai-Aj)/Ao]×100％，
其中Ai为样品溶液与DPPH作用后的吸光度值；Aj为样品溶液本身的吸光度值；Ao为DPPH本身的吸光度值。
2、羟基自由基清除率的测定
按照南京建成的羟自由基测定试剂盒说明书进行测定。规定每毫升样品溶液在37℃下反应1分钟，使反应体系中的H2O2浓度降低1mol/L为一个抑制羟自由基能力单位。计算公式如下所示：
其中：Ac是对照管吸光度；As是测定管吸光度；Au是标准管H2O2吸光度；Ab是空白管吸光度；c是标准品H2O2浓度8.824mmol/L；a是样品取样量0.2ml；N是样品测试前稀释倍数，该测试体系都为1。
3、超氧阴离子自由基清除率的测定
按照南京建成的抗超氧阴离子自由基测定试剂盒说明书进行测定。规定每毫升样品溶液在37℃下反应40分钟所抑制的超氧阴离子自由基相当于1mg的维生素C所抑制的超氧阴离子自由基的变化值为一个活力单位。计算公式如下：
其中：Ac是对照管吸光度；As是测定管吸光度；Au是标准管H2O2吸光度；c是Vc标准品的浓度0.15mg/mL；b是固定值1000ml；N是样品测试前稀释倍数，该测试体系都为1。
化合物1e和2a对三种自由基都表现出一定的清除能力(表5)。
表5.化合物1e和2a的自由基清除活性(IC50(mg/mL))
DPPH自由基 羟基自由基 超氧阴离子自由基
1e 2.37 1.93 2.09
2a 2.93 2.26 2.58
实验4、南美白对虾的保鲜实验
以化合物1e为例，并以曲酸以及市售“虾鲜宝”(主要有效成分4-己基间苯二酚)作为阳性对照。南美白对虾的样品预处理：将鲜活对虾(平均体长10.5±0.5cm，体重10.0±0.5g)浸入到冰水中30min清洗，然后将样品随机分组备用。
南美白对虾的保鲜实验：将化合物1e及曲酸和4-己基间苯二酚，都配成1g/L的溶液于4℃冰箱保存，采用浸泡法将上述随机分组的虾分别浸入这三种溶液中，10min后捞出沥干并装入无菌保鲜袋中，置于4℃冰箱中储藏。其中以4℃蒸馏水处理的样品为空白对照组，分别以曲酸，4-己基间苯二酚处理的样品为两个阳性对照组，以抑制剂1e处理的样品为实验组。每天对这4个处理组进行取样并测定各种鲜度指标，连续取样12天。为消除个体差异，每次取虾5-6只。
1、感官评定
根据虾的体表、肢节、眼球、肌肉、气味由10名训练有素的评定人员根据10分法的评分标准进行感官评分。若综合评分在5分以下，则表明虾已不具有食用价值。
由图1可见，空白对照组，曲酸对照组，4-己基间苯二酚对照组，1e实验组四组在刚开始时(0d)感官品质都很好，基本上都为10分。空白对照组在第4d天时感官评分为5.30分，到第5d降为4.83分，表明已不被接受。曲酸对照组到第6d时评分降为5.00分，此时还勉强可被接受。4-己基间苯二酚对照组到达第9d时，评分为5.10，仍可以被接受。1e实验组第9天评分变为5.40，第10天变为5.03，直到第11天变为4.46已不能食用。经比较可知抑制剂1e具有比曲酸和4-己基间苯二酚更好的保鲜效果。
2、细菌总数的测定
参照国标《食品微生物学检验菌落总数测定》GB 4789.2-2010,利用平板计数法分别对空白组和实验组的样品在0-12天每天取样进行细菌菌落总数的测定。
通常情况下，海虾细菌总数(cfu/g)≤105为一级鲜度，细菌总数≤5×105为二级鲜度，细菌总数达到106时，断定虾已经腐败变质，已不能食用，此时为货架期终点。图2反映了虾在4℃贮藏条件下细菌总数的变化情况。每个处理组的细菌总数基本上都是在第1d时测量值最小，之后随贮藏时间缓慢增大。细菌总数之所以在初始阶段有一个延滞期，原因可能是4℃的低温抑制了微生物的生长。空白对照组延滞期较短，之后细菌总量迅速回升，而其他组由于抑制剂对细菌产生了有效的抑制作用，延滞期较长，上升幅度较为缓慢。空白对照组到第3d，细菌总数为5.77lg(cfu/g)，第4d时为6.26lg(cfu/g)，已到达货架期终点。曲酸对照组、4-己基间苯二酚对照组、1e实验组也分别在第7d、11d、12d到达货架期终点。说明化合物1e的抑菌能力较好，其保鲜效果稍优于4-己基间苯二酚，也远好于曲酸。
3、挥发性盐基氮(TVB-N)的测定
利用全自动凯氏定氮仪对虾样品中的挥发性盐基氮进行测定。具体方法如下：用无氮称量纸称取10g样品剪碎研磨均匀，置于750mL蒸馏管中，再往蒸馏管中加入50mL超纯水，摇晃混匀，然后加入1g氧化镁和3滴消泡剂(正辛醇)。然后将蒸馏管连接到蒸馏器上，设定1％硼酸接收液体积为30mL，蒸馏时间为300s；滴定管连接0.01mol/L的标准盐酸，启动仪器进行测定。对每批样品均做空白试验，TVB-N单位用mg/100g表示。
图3是几个不同处理组的虾在4℃贮藏条件下TVB-N的变化趋势图。TVB-N一般随着鲜度的下降而升高，根据GB2733-2005中规定，新鲜海虾的TVB-N≤30mg/100g。空白对照组、曲酸对照组、4-己基间苯二酚对照组分别在第4d、6d、8d就达到或超过30mg/100g。而1e实验组在第9d时TVB-N为30.19mg/100g，也超过了这个可食用的临界值。因此，化合物1e能够有效抑制虾的腐败，使货架期得到了延长。
对比例1、将Synthesis of amino acid derivatives of kojic acid and their tyrosinase inhibitory.Biosci.Biotech.Biochem.1995,59(9),1745-1746告知的化合物(结构式如下)按照实验2～实验4进行检测。
所得结果如下：
1、最小抑菌浓度的测定数据如表6所示。
表6对比例1所示化合物的最小抑菌浓度
2.虾保鲜试验结果
感官评定：用对比例1所示化合物进行虾保鲜试验，在第7d天时感官评分为5.20分，此时还可被接受，到第8d降为4.88分，表明已不可食用。
细菌总数：到第7d时，细菌总数为5.68lg(cfu/g)，第8d时为6.20lg(cfu/g)，表明此时已到达货架期终点。
挥发性盐基氮(TVB-N)：第6d时达到29.96mg/100g，第7d时已达到31.55mg/100g。
由此可见，化合物1e的虾保鲜效果远好于对比例1所示化合物。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (5)

1.具多种生物活性的羟基吡啶酮衍生物，其特征是具有如下任一结构通式：
结构通式1中：R为CH2C6H5、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CHCH2(CH3)2或CH2CH2SCH3，R’为烃基、烃氧基；
结构通式2中：R和R’为CH2C6H5、CH3、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CHCH2(CH3)2或CH2CH2SCH3。
2.根据权利要求1所述的羟基吡啶酮衍生物，其特征是结构式为如下任意一种：
3.如权利要求1或2所述的羟基吡啶酮衍生物的制备方法，其特征是：
一)、结构通式1所述的化合物1的合成依次包括以下步骤：
1)、将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水反应，再用催化氢化脱去苄基，得到5-羟基-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮；
2)、通过酯键将N-取代的氨基酸与5-羟基-2-(羟甲基)吡啶-4(1H)-酮的醇羟基偶联，得到羟基吡啶酮衍生物1；
二)、结构通式2所述的化合物2的合成依次包括以下步骤：
1)、将曲酸的5位羟基苄基化，然后与氨水缩合，然后与氯化亚砜作用使2-位羟基被氯取代，再与氨水作用得到2-氨甲基-5-(苄氧基)吡啶-4(1H)-酮；
2)、Cbz-保护的氨基酸与氨基酸酯缩合得到二肽的酯，将其水解产生游离的羧基，然后将其与2-氨甲基-5-(苄氧基)吡啶-4(1H)-酮的氨基偶联，再用催化氢化脱去保护基，得到羟基吡啶酮的二肽衍生物2。
4.如权利要求1或2所述的羟基吡啶酮衍生物的用途，其特征是：用作酪氨酸酶抑制剂。
5.如权利要求1或2所述的羟基吡啶酮衍生物的用途，其特征是：用于化妆品或食品的保鲜。
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