CN113999187A - 一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN113999187A CN202111444879.5A CN202111444879A CN113999187A CN 113999187 A CN113999187 A CN 113999187A CN 202111444879 A CN202111444879 A CN 202111444879A CN 113999187 A CN113999187 A CN 113999187A
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Abstract

本发明涉及化学合成和医药技术领域，尤其涉及一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用。所述噻唑腙衍生物的制备步骤包括：(1)将氨基硫脲、α‑溴代苯乙酮和酮类物质混合后，冷凝回流；(2)待反应结束后，通过旋蒸去除多余酮类物质或溶剂，反应物经乙酸乙酯冲洗后，用乙醇重结晶，即得噻唑腙衍生物；所述酮类物质为丙酮，戊酮，庚酮，环己酮中的一种；其中，所述酮类物质为环己酮时，还需要加入乙腈作为溶剂。本发明的噻唑腙衍生物对水稻纹枯病菌的抑制效果明显，因此开发新型抗菌剂，或其与农业上可接受的助剂或增效剂以及与商品杀菌剂组合用于防治植物真菌中具有非常好的应用前景。

Description

一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成和医药技术领域，尤其涉及一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
噻唑是一类重要的含N，S的五元杂环，噻唑类衍生物通常具有广谱的生物活性。噻唑及其衍生物作为活性骨架，将其与其他活性结构组合，合成具有更高生物活性的新化合物。腙是一种含有(-NHN＝CH-)的基团，具有广泛的生物活性，广泛用于新型药物和农药设计。噻唑腙骨架作为一类多功能的生物活性结构，在许多农药中有着广泛的应用。
植物病原真菌是造成农产品质量和产量损失的主要原因。水稻纹枯病是由水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)引起的一种全球性的水稻病害，是最严重的水稻病害之一。水稻纹枯病菌可造成每年水稻产量10～30％的损失，最严重的损失高达50％。化学杀菌剂是预防和治疗水稻纹枯病菌病害的传统方法。但是，大量使用单一的常规化学杀菌剂会导致植物病原菌产生严重的耐药性，并对环境和公众健康产生负面影响。因此，为应对日益增加的耐药性，不断开发新型、环保、低毒的杀菌剂仍是农药研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噻唑腙衍生物及其制备方法和应用，以解决上述技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种噻唑腙衍生物，该噻唑腙衍生物具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示结构：
Figure BDA0003383720120000011
其中，R选自下述结构中的一种：
Figure BDA0003383720120000021
Figure BDA0003383720120000022
本发明提供了一种噻唑腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将氨基硫脲、α-溴代苯乙酮和酮类物质混合后进行反应，生成噻唑腙衍生物；
所述酮类物质为丙酮、戊酮、庚酮或环己酮；
其中，所述酮类物质为环己酮时，还需要加入乙腈作为溶剂。
优选的，所述酮类物质为丙酮，戊酮，庚酮中的一种时，氨基硫脲、α-溴代苯乙酮和酮类物质的用量比为1mol:1～1.3mol:2～3L。
优选的，所述酮类物质为环己酮时，氨基硫脲、α-溴代苯乙酮、酮类物质和乙腈的的用量比为1mol:1～1.4mol:0.8～1.2mol：2～3L。
优选的，所述反应的时间为0.8～1.3h；
优选的，所述酮类物质为丙酮时，反应的温度为55～60℃；
优选的，所述酮类物质为戊酮时，反应的温度为83～87℃；
优选的，所述酮类物质为庚酮时，反应的温度为88～92℃；
优选的，所述酮类物质为环己酮时，反应的温度为75～80℃。
优选的，所述反应结束后，对所得产物体系进行后处理，所述后处理包括顺次进行的冲洗和重结晶。
优选的，所述冲洗处理是使用乙酸乙酯冲洗2～3次。
优选的，所述用于所述重结晶的乙醇的体积分数为70～75％。
本发明还提供了一种噻唑腙衍生物在防治植物病原菌中的应用方法。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：
(1)本发明以α-溴代苯乙酮、氨基硫脲和酮类物质(丙酮、戊酮、庚酮、环己酮)为主要原料，通过“一锅法”制备得到一类具有噻唑腙结构的衍生物，该合成方法条件温和，合成路线简单，后处理操作简单，参与反应的原、辅料均简单易得，具有一定的推广应用潜力。
(2)本发明采用菌丝生长速率法对噻唑腙衍生物进行抗菌分析，经体外抑菌试验证明，该类化合物为强效水稻纹枯菌抑菌剂，其活性显著高于目前最常用的杀菌剂。由于此类化合物在低浓度下能强效抑制水稻纹枯菌的生长，在250μg/mL时，抑制水稻纹枯病菌的抑制率可达95％以上，因此在用于防治植物真菌的新型抗菌方面有非常好的应用前景。
具体实施方式
本发明提供了一种噻唑腙衍生物，该噻唑腙衍生物具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示结构：
Figure BDA0003383720120000031
其中，R选自下述结构中的一种：
Figure BDA0003383720120000032
Figure BDA0003383720120000033
本发明提供了一种噻唑腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将氨基硫脲、α-溴代苯乙酮和酮类物质混合后进反应，生成噻唑腙衍生物；
所述酮类物质为丙酮、戊酮、庚酮或环己酮；
其中，所述酮类物质为环己酮时，还需要加入乙腈作为溶剂。
在本发明中，所述酮类物质为丙酮，戊酮，庚酮中的一种时，氨基硫脲、α-溴代苯乙酮和酮类物质的用量比优选为1mol:1～1.3mol:2～3L，进一步优选为1mol:1.1～1.2mol:2.2～2.7L。
在本发明中，所述酮类物质为环己酮时，氨基硫脲、α-溴代苯乙酮、酮类物质和乙腈的的用量比优选为1mol:1～1.4mol:0.8～1.2mol：2～3L，进一步优选为1mol:1.1～1.2mol:0.9～1mol：2.2～2.7L。
在本发明中，所述反应在冷凝回流条件下进行，所述冷凝回流的时间优选为0.8～1.3h，进一步优选为0.9～1.1h；
在本发明中，所述酮类物质为丙酮时，冷凝回流的温度优选为55～60℃，进一步优选为57～59℃；
在本发明中，所述酮类物质为戊酮时，冷凝回流的温度优选为83～87℃，进一步优选为84～86℃；
在本发明中，所述酮类物质为庚酮时，冷凝回流的温度优选为88～92℃，进一步优选为89～90℃；
在本发明中，所述酮类物质为环己酮时，冷凝回流的温度优选为75～80℃，进一步优选为77～79℃。
在本发明中，所述反应结束后，对所得产物体系进行后处理，所述后处理包括顺次进行的冲洗和重结晶。
在本发明中，所述冲洗处理优选为使用乙酸乙酯冲洗2～3次，进一步优选为冲洗3次。
在本发明中，所述用于重结晶的乙醇的体积分数优选为70～75％，进一步优选为73～75％。
本发明还提供了一种噻唑腙衍生物在防治植物病原菌中的应用方法。
需要说明的是，在本发明中酮类化合物为丙酮时，丙酮噻唑腙衍生物的合成反应式为：
Figure BDA0003383720120000041
所述R为
Figure BDA0003383720120000042
Figure BDA0003383720120000043
Figure BDA0003383720120000051
相对应的16个化合物的命名分别为BTSZZ-1、BTSZZ-2、BTSZZ-3、……、BTSZZ-16，以此类推。
酮类化合物为戊酮时，戊酮噻唑腙衍生物的合成反应式为：
Figure BDA0003383720120000052
所述R为
Figure BDA0003383720120000053
Figure BDA0003383720120000054
Figure BDA0003383720120000055
相对应的16个化合物的命名分别为WTSZZ-1、WTSZZ-2、WTSZZ-3、……、WTSZZ-16，以此类推。
酮类化合物为庚酮时，庚酮噻唑腙衍生物的合成反应式为：
Figure BDA0003383720120000056
所述R为
Figure BDA0003383720120000057
Figure BDA0003383720120000061
Figure BDA0003383720120000062
相对应的16个化合物的命名分别为GTSZZ-1、GTSZZ-2、GTSZZ-3、……、GTSZZ-16，以此类推。
酮类化合物为环己酮时，环己酮噻唑腙衍生物的合成反应式为：
Figure BDA0003383720120000063
所述R为
Figure BDA0003383720120000064
Figure BDA0003383720120000065
Figure BDA0003383720120000066
相对应的16个化合物的命名分别为HJTSZZ-1、HJTSZZ-2、HJTSZZ-3、……、HJTSZZ-16，以此类推。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：丙酮噻唑衍生物BTSZZ-2的制备：
分别称取氨基硫脲(12mmoL)、2溴-2’-氟-苯乙酮(10mmoL)和30mL丙酮为原料，丙酮既是反应物也为溶剂，58℃冷凝回流1h，反应后，通过旋蒸除去多余的丙酮，反应物经乙酸乙酯冲洗2～3次，抽滤，用70％乙醇重结晶，最终得到4-(2-氟苯基)-2-(2-(丙-2-亚基)肼基)噻唑：白色针状晶体，熔点200～205℃；得率51.33％；纯度98.83％；
1H NMR:δ11.99(s,1H),7.45(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.99(ddd,J＝8.1,5.2,1.6Hz,1H),6.88(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.80–6.73(m,1H),1.77(s,3H),1.68(s,3H).13C NMR:δ168.64(s),160.49(s),159.40(s),157.98(s),133.78(s),131.25(s),127.25(s),125.05(s),116.29(s),104.91(s),24.42(s),19.09(s).ESI-MS:m/z250.07[M+H]+。
实施例2：丙酮噻唑衍生物BTSZZ-10的制备：
分别称取氨基硫脲(12mmoL)、2溴-2’-甲氧基-苯乙酮(10mmoL)和30mL丙酮为原料，丙酮既是反应物也为溶剂，58℃冷凝回流1h，反应后，通过旋蒸除去多余的丙酮，反应物经乙酸乙酯冲洗2～3次，抽滤，用70％乙醇重结晶，最终得到化合物4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-(丙-2-亚基)肼基)噻唑：淡粉色针状晶体，熔点175～180℃；得率51.2％；纯度98.2％；
1HNMR:δ12.97(s,1H),12.87(s,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(dd,J＝28.1,20.3Hz,1H),7.00(t,J＝8.1Hz,2H),4.05(s,3H),2.22(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR:δ169.05(s),160.68(s),158.98(s),139.92(s),126.66(s),119.44(s),114.47(s),97.83(s),54.98(s),24.42(s),18.99(s).ESI-MS:m/z 262.09[M+H]+。
实施例3：戊酮噻唑衍生物WTSZZ-4的制备：
分别称取氨基硫脲(12mmoL)、2溴-4’-氟-苯乙酮(10mmoL)和30mL戊酮为原料，戊酮既是反应物也为溶剂，85℃冷凝回流1h，反应后，通过旋蒸除去多余的戊酮，反应物经乙酸乙酯冲洗2～3次，抽滤，用70％乙醇重结晶，最终得到4-(4-氟苯基)-2-(2-(戊烷-3酰烷基)肼基)噻唑：紫色片状晶体；熔点：152-155℃；得率：43.7％；纯度：98.1％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.63(s,1H),7.73–7.65(m,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),6.65(s,1H),2.46(dq,J＝42.6,7.5Hz,4H),1.19(dt,J＝35.9,7.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.57(s),166.94(s),164.41(s),138.99(s),127.18(d,J＝8.5Hz),123.44(s),116.40(s),116.18(s),99.77(s),28.82(s),24.14(s),9.66(d,J＝14.7Hz).ESI-MS:m/z 278.10[M+H]+。
实施例4：戊酮噻唑衍生物WTSZZ-15的制备：
分别称取氨基硫脲(12mmoL)、2溴-2’,4’-二氟-苯乙酮(10mmoL)和30mL戊酮为原料，戊酮既是反应物也为溶剂，85℃冷凝回流1h，反应后，通过旋蒸除去多余的戊酮，反应物经乙酸乙酯冲洗2～3次，抽滤，用70％乙醇重结晶，最终得到4-(2,4-二氟苯基)-2-(2-(戊烷-3酰烷基)肼基)噻唑：白色针状晶体；熔点：161-163℃；得率：49.0％；纯度：96.8％；
1H NMR(400MHz,D2O)δ12.36(s,1H),7.91(td,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),7.06(ddd,J＝7.9,5.2,1.6Hz,1H),6.95(dd,J＝4.8,1.9Hz,1H),2.53(q,J＝7.6Hz,2H),2.41(q,J＝7.3Hz,2H),1.23(t,J＝7.7Hz,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.98(s),167.52(s),133.00(s),128.60(d,J＝12.2Hz),112.60(s),112.38(s),105.10(s),104.84(s),104.58(s),28.83(s),24.42(s),9.71(s).ESI-MS:m/z296.10[M+H]+。
实施例5：庚酮噻唑衍生物GTSZZ-4的制备：
分别称取氨基硫脲(12mmoL)、2溴-4’-氟-苯乙酮(10mmoL)和30mL庚酮为原料，庚酮既是反应物也为溶剂，90℃冷凝回流1h，反应后，通过旋蒸除去多余的庚酮，反应物经乙酸乙酯冲洗2～3次，抽滤，用70％乙醇重结晶，最终得到4-(4-氟苯基)-2-(2-(庚烷)-4-酰胺)肼)噻唑：白色粉末状晶体；熔点：154-156℃；得率：79.6％；纯度：95.3％；
1H NMRδ12.60(s,1H),7.70(dd,J＝8.6,5.0Hz,2H),7.20(dd,J＝29.5,21.0Hz,3H),6.65(s,1H),2.52–2.23(m,4H),1.76–1.43(m,4H),1.03(dt,J＝46.0,7.3Hz,6H).13CNMRδ169.93(s),165.59(s),162.37(s),139.54(s),127.71(s),123.97(s),116.75(d,J＝22.3Hz),116.63–116.43(m),100.27(s),38.56(s),33.18(s),19.32(s),14.11(s),13.69(s).ESI-MS:m/z 306.14[M+H]+。
实施例6：庚酮噻唑衍生物GTSZZ-15的制备：
分别称取氨基硫脲(12mmoL)、2溴-2’,4’-二氟-苯乙酮(10mmoL)和30mL庚酮为原料，庚酮既是反应物也为溶剂，90℃冷凝回流1h，反应后，通过旋蒸除去多余的庚酮，反应物经乙酸乙酯冲洗2～3次，抽滤，用70％乙醇重结晶，最终得到4-(2,4-二氟苯基)-2-(2(庚烷4酰烷)肼酰)噻唑：黄色粉末状晶体；熔点：152-154℃；得率：71.9％；纯度：98.8％；
1H NMRδ12.18(s,1H),7.85(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),6.97–6.87(m,2H),2.35(dt,J＝54.5,7.4Hz,4H),1.58(td,J＝14.3,7.2Hz,4H),0.97(dt,J＝50.1,7.2Hz,6H).13C NMRδ169.29(s),165.96(s),160.86(s),133.36(s),129.10(s),112.97(s),112.75(s),105.25(s),105.00(s),38.50(s),33.36(s),19.28(d,J＝7.3Hz),14.15(s),13.64(s).ESI-MS:m/z 324.13[M+H]+。
实施例7：环己酮噻唑衍生物HJTSZZ-2的制备：
分别称取氨基硫脲(12mmoL)、2溴-2’-氟-苯乙酮(10mmoL)和环己酮(10mmoL)为原料，在加入30mL乙腈作为溶剂，78℃冷凝回流1h，反应后，通过旋蒸除去溶剂的乙腈，反应物经乙酸乙酯冲洗2～3次，抽滤，用70％乙醇重结晶，最终得到2-(2-亚环己基肼基)-4-(2-氟苯基)噻唑：黄色片状晶体，熔点180～185℃，得率56.9％，纯度98.2％；
1H NMR:δ12.51(s,1H),7.88(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.42(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),7.20(dd,J＝11.5,8.3Hz,1H),2.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.47–2.30(m,2H),1.73(ddd,J＝29.5,14.8,8.6Hz,6H).13C NMR:δ169.13(s),165.50(s),160.88(s),158.37(s),134.03(s),131.67(s),127.66(s),125.45(s),116.77(s),105.47(s),35.00(s),29.39(s),27.04(s),26.11(s),25.23(s).ESI-MS:m/z 290.10[M+H]+。
实施例8：环己酮噻唑衍生物HJTSZZ-8的制备：
分别称取氨基硫脲(12mmoL)、2溴-4’-甲基-苯乙酮(10mmoL)和环己酮(10mmoL)为原料，在加入30mL乙腈作为溶剂，78℃冷凝回流1h，反应后，通过旋蒸除去溶剂的乙腈，反应物经乙酸乙酯冲洗2～3次，抽滤，用70％乙醇重结晶，最终得到2-(2-亚环己基肼基)-4-(4-甲基苯基)噻唑：黄色针状晶体，熔点180～185℃，得率63.4％，纯度97.6％；
1H NMR:δ12.44(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝5.9Hz,3H),2.60(dd,J＝23.0,16.4Hz,2H),2.47–2.33(m,5H),1.86–1.60(m,6H).13CNMR:δ169.62(s),165.18(s),140.56(d,J＝18.9Hz),130.18(s),125.45(s),124.60(s),99.78(s),58.36(s),35.02(s),29.35(s),27.06(s),26.11(s),25.26(s),21.39(s),18.40(s).ESI-MS:m/z 286.13[M+H]+。
应用例1：化合物BTSZZ-2、BTSZZ-10、WTSZZ-4、WTSZZ-15、GTSZZ-4、GTSZZ-15、HJTSZZ-2和HJTSZZ-8噻唑腙衍生物的抑菌试验：
采用菌丝生长抑制法测定噻唑腙衍生物对水稻纹枯病菌的抑菌活性。将噻唑腙衍生物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后取200μL加入50mL已经灭菌的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)中，得到一系列含250、125、62.5、31.25、15.63、7.81、1.95和0.49μg/mL浓度的含药PDA平板。将植物病原菌菌丝菌饼(0.5cm)接种在PDA平板上，25℃培养。每个样品3个重复，用十字交叉法测量菌饼的直径(cm)。空白对照为DMSO(0.4％，v/v)，阳性对照为杀菌剂三环唑和甲基硫菌灵。EC50值为抑制50％菌丝体生长所需的浓度。抑制率按下式计算：
Figure BDA0003383720120000101
具体的抑制率测试结果见表1：
表1噻唑腙衍生物对水稻纹枯病菌的抑菌活性
Figure BDA0003383720120000102
注：“/”表示未测试，无数据值。
从表1噻唑腙衍生物对水稻纹枯病菌的抑菌活性结果表明：噻唑腙衍生物BTSZZ-2、BTSZZ-10、WTSZZ-4、WTSZZ-15、GTSZZ-4、GTSZZ-15、HJTSZZ-2和HJTSZZ-8对水稻纹枯病菌的EC50值分别为1.37、2.02、1.46、0.26、1.19、0.42、0.57和1.77μg/mL，均远小于阳性对照三环唑和甲基硫菌灵的EC50值，说明噻唑腙衍生物对水稻纹枯病菌的抑菌活性远远高于阳性对照三环唑和甲基硫菌灵。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种噻唑腙衍生物，其特征在于，具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示结构：
Figure FDA0003383720110000011
其中，R选自下述结构中的一种：
Figure FDA0003383720110000012
Figure FDA0003383720110000013
2.权利要求1所述的一种噻唑腙衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氨基硫脲、α-溴代苯乙酮和酮类物质混合后进行反应，生成噻唑腙衍生物；
所述酮类物质为丙酮、戊酮、庚酮或环己酮；
其中，所述酮类物质为环己酮时，还需要加入乙腈作为溶剂。
3.根据权利要求2所述的一种噻唑腙衍生物的制备方法，其特征在于，所述酮类物质为丙酮，戊酮，庚酮中的一种时，氨基硫脲、α-溴代苯乙酮和酮类物质的用量比为1mol:1～1.3mol:2～3L。
4.根据权利要求2或3所述的一种噻唑腙衍生物的制备方法，其特征在于，所述酮类物质为环己酮时，氨基硫脲、α-溴代苯乙酮、酮类物质和乙腈的的用量比为1mol:1～1.4mol:0.8～1.2mol：2～3L。
5.根据权利要求4所述的一种噻唑腙衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为0.8～1.3h；
所述酮类物质为丙酮时，反应的温度为55～60℃；
所述酮类物质为戊酮时，反应的温度为83～87℃；
所述酮类物质为庚酮时，反应的温度为88～92℃；
所述酮类物质为环己酮时，反应的温度为75～80℃。
6.根据权利要求5所述的一种噻唑腙衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应结束后，对所得产物体系进行后处理，所述后处理包括顺次进行的冲洗和重结晶。
7.根据权利要求6所述的一种噻唑腙衍生物的制备方法，其特征在于，所述冲洗处理是使用乙酸乙酯冲洗2～3次。
8.根据权利要6或7所述的一种噻唑腙衍生物的制备方法，其特征在于，用于所述重结晶的乙醇的体积分数为70～75％。
9.一种权利要求1所述的噻唑腙衍生物在防治植物病原菌中的应用。
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