CN112898227A - 作为抗真菌药物的含溴化合物 - Google Patents

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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
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Abstract

本发明公开了一种作为抗真菌药物的含溴化合物。本发明要求保护式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物。所述式I中，R为‑NH2或‑N＝C(CH3)2。本发明提供的式I所示化合物具有更优异的抗真菌效果。

Description

作为抗真菌药物的含溴化合物
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种作为抗真菌药物的含溴化合物。
背景技术
目前抗真菌药物主要有烯丙胺类(Allylamine)、三唑类(Triazole)、咪唑类(Imidazole)、棘白菌素类(Echinocandin)以及氟胞嘧啶(Flucytosine)等药物，但是真菌耐药现象越来越频繁，治疗真菌感染所需药物剂量也越来越大。而真菌感染严重威胁着人类的健康生活，因此需要研发新的药物用于真菌感染疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种作为抗真菌药物的含溴化合物。
本发明要求保护式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，
Figure BDA0002929088970000011
所述式I中，R为-NH2或-N＝C(CH3)2。
上述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物中，所述盐为季铵盐、乙酸盐、己二酸盐、樟脑酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、甲磺酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、3-苯基丙酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐或十一烷酸盐；
所述季铵盐具体为由低级烷基卤化物、硫酸二烷基酯、长链卤化物或芳基烷基卤化物进行季铵化而得；所述低级烷基卤化物具体为C1-C6烷基的氯化物、溴化物和碘化物中任意一种；所述C1-C6烷基具体为甲基、乙基、丙基和丁基中至少一种；
所述硫酸二烷基酯具体选自硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯中至少一种；
所述长链卤化物具体选自十二烷基、癸基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物中至少一种；所述芳基烷基卤化物具体选自苄基溴和苯乙基溴中至少一种。
所述盐中，所用酸为无机酸或有机酸；具体选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸中至少一种。
本发明还要求保护制备所述式I所示化合物的方法，包括：
将式II所示化合物与式III所示化合物进行环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
Figure BDA0002929088970000021
所述式III中，R的定义与所述R的定义相同。
上述方法所述环化反应步骤中，温度为20-50℃；时间为12-24小时。
另外，上述本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在抗菌中的应用及所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备抗菌药物或抗菌药物制剂中的应用，也属于本发明的保护范围。
本发明还要求保护一种药物或药物制剂，其活性成分为前述本发明提供的所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物；
所述药物或药物制剂具有抗菌功能。
具体的，所述菌为真菌；具体选自白色念珠菌、皱褶念珠菌、曲霉和新生隐球菌中至少一种；
所述曲霉具体为烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)和土曲霉(A.terreus)中至少一种。
上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明提供的式I所示化合物相较伊曲康唑、氟康唑和两性霉素B具有更小的MIC值，显示其具有更优异的抗真菌效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、化合物I1N-(4-溴苯基噻唑-2-基)丙酮腙(N-(4-bromophenyl-2-thiazolyl)acetone hydrazone)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002929088970000031
合成方法：利用原料1(α,4-二溴苯乙酮，α,4-dichloroacetophenone)和(胺基硫羰基丙酮腙，2-(propan-2-ylidene)hydrazine-1-carbothioamide)分别以20mmol浓度溶于乙醇，20-50℃下反应12-24小时，利用高效液相色谱-质谱联用仪检测反应完全后，终止反应，进行实施例2中的化合物分离。
实施例2
N-(4-溴苯基噻唑-2-基)丙酮腙的分离纯化
利用实施例1中反应完成后的混悬液，使用布氏漏斗过滤，利用石油醚充分洗涤，真空干燥。干燥后的固体粉末利用正向硅胶柱色谱进行分离(正向硅胶200-300目，或者100-200目)，利用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂(体积比为3:1)进行洗脱，含有化合物I的洗脱液减压干燥出去有机溶剂即得目标化合物。
实施例3化合物I1的结构鉴定
采用HPLC对制得的化合物进行纯度鉴定，纯度大于98％的样品测试质谱和核磁共振技术进行结构鉴定，核磁共振用Bruker AVANCE DRX-500核磁共振仪测定；质谱利用安捷伦1946D单四级杆质谱仪测定。
该目标化合物的核磁共振氢谱数据δH(CDCl3)：8.54(s)，7.64(d,J＝8.5Hz)，7.49(d,J＝8.5Hz)，6.84(s)，2.05(s)，1.84(s)；
该目标化合物的核磁共振碳谱数据δH(CDCl3)：169.7，149.8，149.5，133.7，131.9，127.6，121.8，103.8，25.2，16.7；
该目标化合物的ESI质谱[M+H]+m/z 310.0
实施例4
4-(4-溴苯基)-2-肼基-1,3-噻唑(4-(4-Bromophenyl)-2-hydrazino-1,3-thiazole)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0002929088970000041
合成方法：将2,4'-二溴苯乙酮(2.78g，10mmol)和氨基硫脲(0.91g，10mmol)置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇(35mL)后升温至78℃，回流反应17个小时。利用高效液相色谱-质谱联用仪检测反应完全后，终止反应，进行实施例5中的化合物分离。
实施例5
4-(4-溴苯基)-2-肼基-1,3-噻唑的分离纯化
利用实施例4中反应结束后将烧瓶置于冰浴中搅拌30分钟使固体充分析出，然后减压过滤除去乙醇，收集固体并依次用蒸馏水、甲醇洗涤后得1.82g黄色固体产物，即为化合物II，产率67％。
实施例6化合物I2的结构鉴定
采用HPLC对制得的化合物进行纯度鉴定，纯度大于98％的样品测试质谱和核磁共振技术进行结构鉴定，核磁共振用Bruker AVANCE DRX-500核磁共振仪测定；质谱利用安捷伦1946D单四级杆质谱仪测定。
该目标化合物的核磁共振氢谱数据δH(DMF-d7)：7.84(d,J＝8.5Hz)，7.58(d,J＝8.5Hz)，7.25(s)；
该目标化合物的核磁共振碳谱数据δH(DMF-d7)：176.7，150.3，135.3，131.8，127.9，120.5，103.2；
该目标化合物的ESI质谱[M+H]+m/z 270.0
实施例7
化合物抗白色念珠菌的活性
RPMI Media 1640:美国Gibco公司。氟康唑，伊曲康唑和两性霉素B:美国Sigma-Aldrich公司。
制备菌液
通过血球计数板计数，用RPMI Media 1640培养基分别将白色念珠菌敏感者(Candida albicans SC5314)，白色念珠菌耐药株(C.albicans 17#，C.albicans g5)(GongJiao,Wu Ju,Ikeh Melanie,Tao Li,Zhang Yulong,Bing Jian，Nobile Clarissa J.,Huang Guanghua.Antifungal 1Activity of Mammalian Serum amyloid A1 againstCandida albicans.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.64(1):e01975-19)，制备成(2-5)×105个细胞/mL的菌液。
制备待测化合物I1溶液
以无菌DMSO为溶剂将化合物I1配制为4mg/mL的母液，然后用无菌DMSO依次稀释得到浓度为2mg/mL、1mg/mL、500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL、62.5μg/mL、31.25μg/mL、15.625μg/mL、7.81μg/mL、3.90μg/mL、1.95μg/mL、0.98μg/mL的稀释液。
以无菌DMSO为溶剂将阳性对照药物(氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B)依次配制为320μg/mL的母液，然后用无菌DMSO依次稀释得到浓度为160μg/mL、80μg/mL、40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL和2.5μg/mL的稀释液，作为对白色念珠菌进行检测时阳性对照药物。
测定化合物I1抑制白色念珠菌的最小抑菌浓度
取96孔细胞培养板，每孔加入40μL RPMI Media 1640培养基。
取完成步骤a的96孔细胞培养板，分组处理如下：
阳性对照组(7个孔)：分别加入2μL步骤二制备的7个稀释度的阳性对照药物稀释液；
实验组(每种化合物7个孔)：分别加入2μL步骤二制备的化合物稀释液；
阴性对照组(7个孔)：分别加入2μL无菌DMSO。
取完成步骤b的96孔细胞培养板，每孔加入40μL步骤一得到的菌液，35℃培养24小时后观察各孔中白色念珠菌的生长状况：如果该孔中呈混浊状态，说明相应浓度的化合物无抗白色念珠菌活性；如果该孔中呈澄清状态，说明相应浓度的化合物具有抗白色念珠菌活性。对于每个化合物，白色念珠菌生长被完全抑制的孔所对应的化合物终浓度(所加入的稀释液中的化合物溶液浓度/40)即为该化合物对白色念珠菌的最低抑菌浓度，MIC值。
实施例8
化合物抗新生隐球菌活性
制备菌液
通过血球计数板计数，用RPMI Media 1640培养基将新生隐球菌(C.neoformans，ATCC90112，ATCC90113，ATCC 208821，Nguyen M H，Barchiesi F，McGough D A，Yu V L，Rinaldi M G.In Vitro Evaluation of Combination of Fluconazole and Flucytosineagainst Cryptococcus neoformans var.neoformans.Antimicrob AgentsChemother.1995，39(8):1691-1695；Patil Mahadev，Noonikara-Poyil Anurag，JoshiShrinivas D.，Patil Shivaputra A.，Patil Siddappa A.，Bugarin Alejandro.New UreaDerivatives as Potential Antimicrobial Agents:Synthesis,BiologicalEvaluation,and Molecular Docking Studies.Antibiotics 2019,8,178:doi:10.3390/antibiotics8040178；)制备成(2-5)×105个细胞/mL的菌液。
制备待测化合物I和II溶液
化合物I1和I2利用实施例3中(2)制备的溶液。
测定化合物I1抑制白色念珠菌的最小抑菌浓度
测试方法采用实施例3中(3)中的最小抑菌浓度测试方法。
实施例9
化合物抗皱褶假丝酵母活性。
制备菌液
通过血球计数板计数，用RPMI Media 1640培养基将皱褶假丝酵母(Candidarugosa ATCC10571，Chaves Guilherme M，
Figure BDA0002929088970000062
Gisela R，Padovan Ana Carolina B，Rosas Robert C，Ferreira Renata C，Melo Analy S A，Colombo Arnaldo L.Candidamesorugosa sp.nov.,a novel yeast species similar to Candida rugosa,isolatedfrom a tertiary hospital in Brazil.Medical Mycology.2013Apr；51(3):231-242.)制备成(2-5)×105个细胞/mL的菌液。
制备待测化合物I溶液
化合物I1利用实施例3中(2)制备的溶液。
测定化合物I1抑制皱褶假丝酵母的最小抑菌浓度
测试方法采用实施例3中(3)中的最小抑菌浓度测试方法。
实施例10
化合物抗曲霉活性
制备菌液
将烟曲霉(A.fumigatus ATCC 1022)，黄曲霉(A.flavus ATCC 204304)，土曲霉(A.terreus ATCC 20542)(Ala-Houhala M.，Koukila-Kahkola P.,Antikainen J.,ValveJ.,Kirveskari J.,Anttila V.-J.Clinical use of fungal PCR from deep tissuesamples in the diagnosis of invasive fungal diseases:a retrospectiveobservational study.Clinical Microbiology and Infection,2018，24(3)301-305)分别从甘油管中取出并在PDA平板上活化后，转接到LPE产孢培养基中，培养3天至孢子产生，用无菌水将孢子从平板上洗下来并用无菌菌丝滤器过滤去除菌丝体，通过血球计数板计数，调节孢子浓度至0.5～1.0×104个细胞/mL的菌液。
制备待测化合物I1溶液
化合物I1利用实施例3中(2)制备的溶液。
测定化合物I1抑制白色念珠菌的最小抑菌浓度
测试方法采用实施例3中(3)中的最小抑菌浓度测试方法。
表2化合物的抗真菌活性检测结果(MIC值，μg/ml)
Figure BDA0002929088970000061
Figure BDA0002929088970000071
由表2可知，本发明提供的式I所示化合物具有更优异的抗真菌效果。

Claims (7)

1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，
Figure FDA0002929088960000011
所述式I中，R为-NH2或-N＝C(CH3)2。
2.一种制备权利要求1所述式I所示化合物的方法，包括：
将式II所示化合物与式III所示化合物进行环化反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
Figure FDA0002929088960000012
所述式III中，R的定义与权利要求1中所述R的定义相同。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述环化反应步骤中，温度为20-50℃；时间为12-24小时。
4.权利要求1所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在抗菌中的应用。
5.权利要求1所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备抗菌药物或抗菌药物制剂中的应用。
6.一种药物或药物制剂，其活性成分为权利要求1任一所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物；
所述药物或药物制剂具有抗菌功能。
7.根据权利要求4或5所述的应用或权利要求6所述的药物或药物制剂，其特征在于：所述菌为真菌；具体选自白色念珠菌、皱褶念珠菌、曲霉和新生隐球菌中至少一种；
所述曲霉具体为烟曲霉(A.fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)和土曲霉(A.terreus)中至少一种。
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