CN116444457B - 苯基噻唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苯基噻唑类化合物及其制备方法和应用。所述的苯基噻唑类化合物的结构式如式（IV）所示。本发明通过在噻唑环的C2位引入亲脂性苯基侧链和C5位引入亲水性胍基，设计合成了一系列全新结构的噻唑类化合物，其制备方法为：以醛类化合物（I）和3‑氨基苯甲硫酰胺为原料，缩合反应得到第一步产物（II），第一步产物（II）与3‑氯乙酰丙酮反应，制得第二步产物（III），第二步产物（III）与氨基胍盐酸盐反应，制得最终产物（IV）。该苯基噻唑类化合物呈现出抗菌活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有很好的抗菌活性，可作为抗菌候选化合物。
Description
技术领域
本发明属于抗菌技术领域，涉及一种抗菌药物或工业杀菌剂，具体涉及一种新结构的苯基噻唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
细菌感染是一种常见疾病，在工业上也是一种常见的物料或产品的变质源头。严重威胁着人类的健康和工业生产。尽管目前医药上和工业上有几个种类的杀菌药或剂可用，但随着这些药剂的长使用历史，微生物的自求生能力促使其产生了一定的耐药性。发现新的靶标和全新结构的杀菌剂变成该领域研究的重要课题。2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）是工业上广泛使用的一类广谱、高效杀菌剂，其结构特点在于五元内同时含有氮、硫杂原子和环上带有酮基，通过同分异构处理和衍生构建结构全新的苯基噻唑类化合物，有可能产生全新结构的杀菌剂。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种结构新颖、对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌活性的苯基噻唑类化合物或其盐。
所述的苯基噻唑类化合物的结构式如式（IV）所示：
其中，R选自/>、/>、/>或/>。
优选，所述的R选自或/>。
本发明的第二个目的是提供一种上述的结构式如式（IV）所示的苯基噻唑类化合物的制备方法，该制备方法以醛类化合物（I）和3-氨基苯甲硫酰胺为原料，缩合反应得到第一步产物（II），第一步产物（II）与3-氯乙酰丙酮反应，制得第二步产物(III)，第二步产物（III）与氨基胍盐酸盐反应，制得最终产物(IV)，所述的苯基噻唑类化合物的合成反应式为：
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进一步优选，包括以下步骤：第一步：以醛类化合物（I）和3-氨基苯甲硫酰胺为原料，缩合反应得到第一步产物（II）；第二步：将第一步产物（II）、3-氯乙酰丙酮、乙醇加入反应器中，搅拌反应，得到第二步产物（III）；第三步：将第二步产物（III）、氨基胍盐酸盐、氯化锂、乙醇加入反应器中，搅拌反应，得到上述的结构式如式（IV）所示的苯基噻唑类化合物。
本发明的制备方法，其总收率可在32%~57%。
优选，第一步所述的醛类化合物和3-氨基苯甲硫酰胺的物质的量的比为1:1；第二步所述的第一步产物（II）和3-氯乙酰丙酮的物质的量的比为1:1.2；第三步所述的第二步产物（III）、氨基胍盐酸盐和氯化锂的物质的量的比为1:1.3:0.4；第二步和第三步所述的搅拌反应为70℃下搅拌反应。
优选，所述的醛类化合物选自4-(对氟基苯基)苯甲醛或4-(对三氟甲基苯基)苯甲醛。
本发明的第三个目的是提供上述的结构式如式（IV）所示的苯基噻唑类化合物或其盐在制备抗菌药剂中的应用。
优选，所述的抗菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
本发明的第四个目的是提供一种抗菌药剂，该抗菌药剂含有上述的结构式如式（IV）所示的苯基噻唑类化合物或其盐作为活性成分。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明根据现代药物设计理论及有机合成实验技术，对2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）进行改造，通过在噻唑环的C2位引入亲脂性苯基侧链和C5位引入亲水性胍基，设计合成了一系列全新结构的噻唑类化合物，设计合成了一系列全新结构的苯基噻唑类化合物，并进行了抗菌活性研究。研究结果表明：这类结构新颖的苯基噻唑类化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌活性，在治疗细菌感染的疾病或工业微生物危害中具有较大的应用价值。一些目标物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌作用，优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT），可作为抗菌候选化合物研究。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
2-(3-((4-羟基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVa）的制备步骤：
将5mmol的4-羟基苯甲醛、5 mmol的3-氨基苯甲硫酰胺、30 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IIa，即3-((4-羟基亚苄基)氨基)苯甲硫酰胺，收率90%。
将2 mmol的第一步产物IIa、2.4 mmol 3-氯乙酰丙酮、20 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIIa，即2-(3-((4-羟基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-乙酰基-噻唑，收率60%。
将1 mmol的第二步产物IIIa、1.3 mmol氨基胍盐酸盐、0.4 mmol氯化锂、50 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5）纯化，最后得到目标产物（IVa），收率60%，总收率32%。10.97 (s, 1H, guanidine), 9.68 (s, 1H, alcohol), 8.65 (s, 1H,benzylidenimin), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 1-benzene), 7.84 (m, 3H,guanidine), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 7.58 (m, 2H, 1-benzene),7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 1-benzene), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene),2.49 (s, 3H, methyl), 2.38 (s, 3H, methyl)。HRMS (ESI) m/z: [M+H]+calcd forC20H21N6OS, 393.1497; found 393.1506。
实施例2
2-(3-((2,3-二氟基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVb）的制备步骤：
将5mmol的2,3-二氟基苯甲醛、5 mmol的3-氨基苯甲硫酰胺、30 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IIb，即3-((2,3-二氟基亚苄基)氨基)苯甲硫酰胺，收率90%。
将2 mmol的第一步产物IIb、2.4 mmol 3-氯乙酰丙酮、20 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIIb，即2-(3-((2,3-二氟基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-乙酰基-噻唑，收率70%。
将1 mmol的第二步产物IIIb、1.3 mmol氨基胍盐酸盐、0.4 mmol氯化锂、50 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5）纯化，最后得到目标产物（IVb），收率70%，总收率44%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.97 (s, 1H, guanidine), 8.68 (s, 1H,benzylidenimin), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 1-benzene), 7.84 (m, 3H,guanidine), 7.58 (m, 3H, 1-benzene), 7.40 (m, 2H, 1-benzene), 7.03 (d, J =7.5 Hz, 1H, 1-benzene), 2.49 (s, 3H, methyl), 2.38 (s, 3H, methyl)。HRMS (ESI)m/z: [M+H]+calcd for C20H19F2N6S, 413.1360; found 413.1376。
实施例3
2-(3-((4-对氟苯基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVc）的制备步骤：
将5mmol的4-对氟苯基苯甲醛、5 mmol的3-氨基苯甲硫酰胺、30 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IIc，即3-((4-对氟苯基亚苄基)氨基)苯甲硫酰胺，收率90%。
将2 mmol的第一步产物IIc、2.4 mmol 3-氯乙酰丙酮、20 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIIc，即2-(3-((4-对氟苯基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-乙酰基-噻唑，收率80%。
将1 mmol的第二步产物IIIc、1.3 mmol氨基胍盐酸盐、0.4 mmol氯化锂、50 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5）纯化，最后得到目标产物（IVc），收率70%，总收率50%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.97 (s, 1H, guanidine), 8.58 (s, 1H,benzylidenimin), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 3H, 1-benzene), 7.92 (d, J = 7.5 Hz,2H, 1-benzene), 7.84 (m, 3H, guanidine), 7.58 (m, 2H, 1-benzene), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 7.03 (d, J =7.5 Hz, 1H, 1-benzene), 2.49 (s, 3H, methyl), 2.38 (s, 3H, methyl)。HRMS (ESI)m/z: [M+H]+calcd for C26H24FN6S, 471.1767; found 471.1779。
实施例4
2-(3-((4-对三氟甲基苯基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVd）的制备步骤：
将5mmol的4-对三氟甲基苯基苯甲醛、5 mmol的3-氨基苯甲硫酰胺、30 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IId，即3-((4-对三氟甲基苯基亚苄基)氨基)苯甲硫酰胺，收率90%。
将2 mmol的第一步产物IId、2.4 mmol 3-氯乙酰丙酮、20 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIId，即2-(3-((4-对三氟甲基苯基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-乙酰基-噻唑，收率80%。
将1 mmol的第二步产物IIId、1.3 mmol氨基胍盐酸盐、0.4 mmol氯化锂、50 mL乙醇加入100 mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析（300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5）纯化，最后得到目标产物（IVd），收率80%，总收率57%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10.97 (s, 1H, guanidine), 8.58 (s, 1H,benzylidenimin), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 3H, 1-benzene), 7.92 (d, J = 7.5 Hz,2H, 1-benzene), 7.84 (m, 3H, guanidine), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene),7.58 (m, 2H, 1-benzene), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H, 1-benzene), 7.03 (d, J =7.5 Hz, 1H, 1-benzene), 2.49 (s, 3H, methyl), 2.38 (s, 3H, methyl)。HRMS (ESI)m/z: [M+H]+calcd for C27H24F3N6S, 521.1735; found 521.1747。
实施例5
目标化合物的抗菌活性测试：
以2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）为对照药剂，采用微量稀释法测定目标物的MIC，测定目标化合物（实施例1-4制备的苯基噻唑类化合物）对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus ATCC 6538P）、大肠杆菌（Escherichia coli ATCC 8739）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027）的抗菌活性。
微量稀释法实验步骤如下：
在96孔板的第1列加入200 μL浓度为256 μg/mL的待测样（2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮以及实施例1-4制备的苯基噻唑类化合物），第2-12列分别加入100 μL MH肉汤，然后从第1列取100 μL加入到第2列混合，再从第2列取100 μL加入到第3列混合，依次类推，最后从第10列取100 μL加入到第11列混合后取出100 μL多余的液体丢弃。取100 μL浓度为106 cfu/mL的菌液加入第1-11列每孔中，取100 μL浓度为106 cfu/mL的菌液加入第12列前四孔中，取100 μL MH肉汤加入第12列后四孔中，最终每孔的体积都为200 μL，第1-11列待测样浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125 μg/mL，第12列前四孔为加菌不加药（阳性生长对照），第12列后四孔为不加菌不加药（无菌对照）。每个待测样做三个重复。将96孔板在37℃烘箱中培养24小时后，用酶标仪测OD600值，OD600值接近无菌对照的孔的浓度为最低抑菌浓度MIC。
结果显示：
（1）2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为16 μg/mL、16 μg/mL、16 μg/mL。
（2）2-(3-((4-羟基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVa）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为8 μg/mL、32 μg/mL、64 μg/mL，对金黄色葡萄球菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）。
（3）2-(3-((2,3-二氟基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVb）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为8 μg/mL、64 μg/mL、64μg/mL，对金黄色葡萄球菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）。
（4）2-(3-((4-对氟苯基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVc）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为0.5 μg/mL、2 μg/mL、2μg/mL，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）。
（5）2-(3-((4-对三氟甲基苯基亚苄基)氨基)苯基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑（IVd）对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为1 μg/mL、0.5 μg/mL、2 μg/mL，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮（MIT）。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.苯基噻唑类化合物或其盐，所述的苯基噻唑类化合物的结构式如式（IV）所示：
式（IV）
所述的R选自或/>。
2.一种权利要求1所述的苯基噻唑类化合物或其盐的制备方法，其特征在于，以醛类化合物（I）和3-氨基苯甲硫酰胺为原料，缩合反应得到第一步产物（II），第一步产物（II）与3-氯乙酰丙酮反应，制得第二步产物(III)，第二步产物（III）与氨基胍盐酸盐反应，制得最终产物苯基噻唑类化合物(IV)，所述的苯基噻唑类化合物的合成反应式为：
；
其中，所述的R选自或/>。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：以醛类化合物（I）和3-氨基苯甲硫酰胺为原料，缩合反应得到第一步产物（II）；第二步：将第一步产物（II）、3-氯乙酰丙酮、乙醇加入反应器中，搅拌反应，得到第二步产物（III）；第三步：将第二步产物（III）、氨基胍盐酸盐、氯化锂、乙醇加入反应器中，搅拌反应，得到苯基噻唑类化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第一步所述的醛类化合物和3-氨基苯甲硫酰胺的物质的量的比为1:1；第二步所述的第一步产物（II）和3-氯乙酰丙酮的物质的量的比为1:1.2；第三步所述的第二步产物（III）、氨基胍盐酸盐和氯化锂的物质的量的比为1:1.3:0.4；第二步和第三步所述的搅拌反应为70℃下搅拌反应。
5.权利要求1所述的苯基噻唑类化合物或其盐在制备抗菌药剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
7.一种抗菌药剂，其特征在于，含有权利要求1所述的苯基噻唑类化合物或其盐作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的抗菌药剂，其特征在于，所述的抗菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
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