CN108484612B - 嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物，其结构式为
或其为结构式(II)所示化合物的成盐化合物，其中，所述结构式(I)中的R1代表烷基或芳基；R2代表氢原子或具有取代基的巯基；R3代表具有取代基的四氮唑基团；R4代表氢原子或烷基取代基。本发明还提供一种上述化合物的制备方法和应用。本发明提供的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物与DCN1‑UBC12抑制剂结合可以制备系列具有抗肿瘤活性的化合物，并可以用于以DCN1‑UBC12为靶点的抗肿瘤药物中，为寻找针对DCN1‑UBC12为靶点的新型抗肿瘤药物开辟新途径。另外，本发明提供的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的合成方法可行，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类嘧啶并1,2,4–三氮唑结构单元的化合物及其制备方法和其在制备以DCN1-UBC12为靶标的抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是严重威胁着人类疾病，尽管已上市的抗肿瘤药物很多，但这些药物中依然存在一些不足，比如产生较大毒副作用、靶向性弱以及容易产生耐药性等。靶向药物不仅效果好而且副作用比常规的治疗方法小的多，因此，其研发越来越受到重视。
泛素(ubiquitin)可共价结合并修饰细胞内多种蛋白质，使其多聚泛素化被26S蛋白酶体识别而降解，这种蛋白质翻译后修饰已经成为当今细胞分子生物学研究的热点。目前各种类泛素修饰蛋白也不断被发现，如SUMO(small ubiquitin-related modifier)、NEDD8(neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 8)、Atg8(autophagy gene 8)和Atg12等。NEDD8特异性地结合到底物蛋白赖氨酸残基上的修饰过程被称为Neddylation，Neddylation与泛素化类似，也需要经过NEDD8特异性E1激活酶、E2结合酶、E3连接酶将NEDD8传递到底物CRLs(Cullin-RING-ubiquitin ligases)上。NAE(APPBP1/UBA3异质二聚体)活化NEDD8并将其转移到E2结合酶UBC12或UBE2F上，然后E2结合酶和E3连接酶相互作用使NEDD8与CRLs上的cullin蛋白C端赖氨酸残基结合，进而活化CRLs加速其底物蛋白的降解(Huang et al.,2009；Leck et al.,2010；Li et al.,2014)。Neddylation通路异常可以诱发癌症(Gao et al.,2014；Li et al.,2014)及免疫应答疾病(Le Negrate,2012；Mathewson et al.,2013)。抑制Neddylation通路可以引起细胞周期阻滞、衰老或凋亡，从而抑制细胞增殖；也可以抑制IκB的泛素化降解从而减少NF-κB的移位和活化，进而抑制免疫应答疾病。
在neddylation过程中E2结合酶发挥重要作用，首先E2结合酶与E1激活酶结合，NEDD8传递到E2结合酶上与E2结合酶形成硫酯键。对于RING E3，E2结合酶与E3连接酶相互作用将NEDD8直接传递到CRLs上。其中，NEDD8从UBC12传递到Cullins的过程涉及两个E3连接酶：①RBX1，一种RING E3连接酶，其RING结构域与UBC12和Cullin1相互作用将UBC12的催化活性位点Cys111和CUL1上NEDD8结合位点Lys720拉近，使NEDD8从UBC12直接传递到CUL1上；②DCN1(Defective in cullin neddylation1，也称为SCCRO、DCUN1DI)，一种co-E3连接酶，是neddylation scaffold-type E3连接酶的组分之一，可以直接与NEDD8、RBX1和Cullin 1结合(Heir et al.,2013；Huang et al.,2011；Kim et al.,2008；Kurz et al.,2008)。在细胞核内，DCN1加强Cullin1对UBC12的招募，促进neddylation，也可催化NEDD8连接到Cullin2的K689。DCN1晶体结构主要包括UBA结构域和PONY(potentiatingneddylation)结构域两部分。DCN1 PONY(DCN1p)结构域中两个EF-hand-like折叠连接处形成一个保守的疏水口袋，与N末端乙酰化的UBC12相互作用加强neddylation过程(Monda etal.,2013；Scott et al.,2011；Scott et al.,2010)。DCN1已被报道是一种致癌基因，DCN1的mRNA和蛋白水平在多种肿瘤，如肺癌、头颈癌等及癌症病人组织中均高表达，DCN1过表达也可促进癌细胞的增值和转移，DCN1 knockdown可以引起癌细胞的周期阻滞和凋亡(Sarkaria et al.,2006)。综上所述，通过建立UBC12/DCN1抑制剂筛选平台，筛选出能抑制neddylation通路的化合物对癌症及免疫性疾病的治疗有重要意义，因此，UBC12-DCN1蛋白相互作用可以作为一个治疗靶点。
另外，已有报道证实，嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物有广泛的生物活性，例如抗肿瘤、抗炎、抗病毒以及抗菌等。但是将嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物与DCN1-UBC1相联系起到抗肿瘤作用的报道并没有，所以该方向具有非常重要的研究价值。
发明内容
有鉴于此，本发明确有必要提供一种针对DCN1-UBC12蛋白相互作用为治疗靶点的化合物——嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
本发明提供一种嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物，其结构式为(I)、(II)所示，或其为所述结构式(II)所示化合物的成盐化合物，所述结构式(I)或(II)如下所示：
其中，通式(I)中的R1代表烷基或芳基；R2代表氢原子或具有取代基的巯基；R3代表具有取代基的四氮唑基团；R4代表氢原子或烷基取代基。其中，本文中“具有取代基的巯基”是指巯基上的氢原子被其它元素或基团取代，比如氟、氯、溴、烷基、芳基等；“具有取代基的四氮唑基团”是指四氮唑基团上的氢原子被其它元素取代，比如氟、氯、溴、烷基、芳基等；“烷基取代基”是指含有烷基的基团。
基于上述，所述结构式(I)中的R1代表甲基、乙基、异丙基、环丙基或苯基，R2代表氢原子或具有巯基的基团，R4代表氢原子、甲基或戊烷基。
基于上述，结构式为(I)的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物为具有下列基团的化合物之一：
e1:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e2:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e3:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e4:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e5:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e6:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e7:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e8:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e9:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e10:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e11:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e12:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e13:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e14:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e15：R1＝CH3-，
R4＝H-；
e16:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e17:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e18:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e19:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e20:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e21:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e22:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e23:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e24:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e25:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e26:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e27：R1＝CH3-，
R4＝H-；
e28：R1＝CH3-，
R4＝CH3-；
e29：R1＝CH3-，
R4＝pentane-；
e30：R1＝Ph-，
R4＝H-；
e31：R1＝Ph-，
R4＝H-；
e32：R1＝CH3CH2-，
R4＝H-；
e33:R1＝CH3-，R2＝H-，
R4＝H-；
e34:R1＝CH3CH2-，R2＝H-，
R4＝H-；
e35:R1＝isopropyl-，R2＝H-，
R4＝H-；
e36:R1＝cyclopropyl-，R2＝H-，
R4＝H-；
e37:R1＝Ph-，R2＝H-，
R4＝H-；
e38:R1＝Ph-，R2＝H-，
R4＝H-；
e39:R1＝Ph-，R2＝H-，
R4＝H-；
e40:R1＝Ph-，R2＝H-，
R4＝H-。
基于上述，所述结构式(II)所示化合物的成盐化合物为盐酸盐化合物、硫酸盐化合物、氢溴酸盐化合物、硼酸盐化合物、醋酸盐化合物、三氟乙酸盐化合物、三氟甲磺酸盐化合物、酒石酸盐化合物、富马酸盐化合物、甲酸盐化合物、乙二酸盐化合物或琥珀酸盐化合物。
可以理解，当所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物中含有二甲胺基时，该嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物中的二甲胺基可以与盐酸、硫酸、氢溴酸、硼酸等无机酸，或醋酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、酒石酸、富马酸、甲酸、乙二酸、琥珀酸等有机酸反应，使得所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物成盐，以对应的成盐形式存在。
本发明还提供一种上述所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)制备化合物P
以冰醋酸为溶剂，将化合物M与β-酮酸酯类化合物在115℃-125℃的温度下进行反应，反应完全后得到化合物P混合液；然后依次采用浓缩、丙酮清洗的方法除去所述化合物P混合液中的冰醋酸，得到化合物P半成品；将该化合物P半成品于55℃-65℃干燥，得到纯品化合物P成品；其中，化合物M的结构通式为
所述化合物P为P1或P2，且P1或P2的结构式如下所示：
(2)制备化合物
将所述化合物P与三氯氧磷于85℃-95℃回流反应，反应完全后再缓慢滴加入冰水中，然后依次采用乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥，并经过抽滤、浓缩得所述化合物Q；其中，该化合物Q为Q1或Q2，且Q1或Q2的结构式如下所示：
(3)制备所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物
以乙醇为溶剂，将所述化合物Q与巯基四氮唑类化合物R3SH在常温下进行反应待反应完全后，有固体析出，然后抽滤得到所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物。
基于上述，当所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的结构式为(I)所示时，在所述步骤(1)中以所述化合物M和β-酮酸酯类化合物R1COCHR4COOC2H5为反应物，制得所述化合物P1；在所述步骤(2)中以所述化合物P1和三氯氧磷为反应物，制得所述化合物Q1；在所述步骤(3)中以所述化合物Q1和R3SH为反应物，制得结构式为(I)所示的化合物。其中，该化合物的制备路线如下所示：
基于上述，所述化合物M的制备方法包括：以丙酮为溶剂，将2-氨基-5-巯基-1，2，4-三氮唑在碱性条件下与氯化物R2Cl于55℃-65℃反应；待反应完全后所得产物经抽滤、柱层析得纯所述化合物M产品。其中，该化合物的制备路线如下所示：
基于上述，当所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的结构式为(II)所示时，在所述步骤(1)中以所述化合物3-氨基-1,2,4-三氮唑和β-酮酸酯类化合物C4H7(CO)2OCH3为反应物，制得所述化合物P2；在所述步骤(2)中以所述化合物P2和三氯氧磷为反应物，制得所述化合物Q2；在所述步骤(3)中以所述化合物Q2和化合物1-(2-二甲基氨基-亚乙基)-5-巯基四氮唑为反应物，制得结构式为(II)所示的化合物。其中，该化合物的制备路线可如下所示：
当由上述方法制备的化合物是以嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物成盐形式存在时，可以通过酸碱中和的方法中和成盐化合物中的无机酸或有机酸，从而去除所述成盐化合物中的酸，得到不以成盐形式存在的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物。
本发明还提供一种嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物，作为DCN1-UBC12抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
基于上述，所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物在制备以DCN1-UBC12为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
因此，本发明提供的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物含有嘧啶环和1,2,4–三氮唑基团，能够与DCN1-UBC12抑制剂结合制备系列具有抗肿瘤活性的化合物，该类化合物可以用于以DCN1-UBC12为靶点的抗肿瘤药物中，为寻找针对DCN1-UBC12为靶点的新型抗肿瘤药物开辟新途径。此外，当本发明提供的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物以成盐形式存在时，具有较好的水溶性。另外，本发明提供的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的合成方法可行，收率高，总收率达52.3％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的化合物e1对多种胃癌细胞和正常胃粘膜上皮细胞GES1的生长抑制结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种化合物e1，该化合物e1的结构式如下所示：
该化合物e1的制备方法包括以下步骤：
(1)制备化合物M将1g(约8.61mmoL)的2-氨基-5-巯基-1，2，4-三氮唑和1.37g(约12.92mmoL)的碳酸钠分别加入到反应瓶中，然后加入约20mL丙酮，缓慢滴加1.13mL(约9.47mmoL)卞氯，并在60℃下回流反应，采用薄层层析TLC监测反应。反应结束后，直接抽滤，滤液经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到纯品化合物M。经测量计算：化合物M的产率约为67.57％。外观：白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.18(m,5H),4.34(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.19,147.08,136.55,128.79,128.43,127.48,35.41；HRMS(ESI):m/z calcd forC9H9N4S(M-H)-,205.0548；found,205.0548；因此，可以确定所述化合物M的结构式为
(2)制备化合物P1将1g(约4.85mmoL)化合物M加入反应瓶中，再加入20mL冰醋酸，然后缓慢滴加612.57μL(约4.85mmoL)乙酰乙酸乙酯并在120℃加热回流，采用TLC监测反应。反应结束后，将该反应体系投入冰水中，有大量白色固体析出，直接抽滤得白色固体。将该白色固体置于60℃烘箱中干燥6h得纯品化合物P1。经测量计算：该化合物P1的产率约为84.83％。该化合物P1为白色固体，熔点240℃-245℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.80(s,1H),4.43(s,2H),2.29(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.92,154.75,151.09,150.63,137.35,128.77,128.38,127.22,98.46,34.48,18.43；HRMS(ESI):m/z calcd forC13H11N4OS(M-H)-,271.0654；found,271.0660；因此，可以确定所述化合物P1的结构式为
(3)制备化合物Q1将1.12g(约4.11mmoL)化合物P1加入反应瓶中后，再缓慢滴加20mL三氯氧磷，并在90℃加热回流下；采用TLC监测该反应体系，待反应结束后，依次经EA萃取、无水硫酸镁干燥2h后，再经抽滤、浓缩得化合物Q1。经测量计算：该化合物Q1的产率约为91.98％。该化合物Q1为浅绿色固体，且该化合物不稳定。HRMS(ESI):m/z calcd forC13H12ClN4S(M-H)-,291.0471；found,291.0463；因此，可以确定所述化合物P1的结构式为
(4)制备化合物e1将150mg(约515.87μmoL)化合物Q1，和89.37mg(约15.87μmoL)5-巯基-1-二甲氨基乙基-1H-四氮唑加入反应瓶中，再加入2mL乙醇于80℃回流；采用TLC监测该反应体系。待反应结束后，有大量固体析出，直接抽滤得到滤饼。将该滤饼置于60℃烘箱干燥6h后得纯化合物e1。该化合物e1为白色固体，且经检测计算其产率约为88.2％，熔点为205.8℃-207.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),6.80(s,1H),4.98(t,J＝6.1Hz,2H),4.52(s,2H),3.67(s,2H),3.35(s,2H),2.79(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.25,164.54,154.57,145.99,142.03,137.50,129.01,128.45,127.35,108.39,54.20,43.17,42.51,34.49,24.56；HRMS(ESI):m/z calcd for C18H22N9S2(M+H)+,428.14396；found,428.14020；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e1的结构式如上所示。
实施例2
本实施例提供一种化合物e2，该化合物e2的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e2的制备方法，该化合物e2的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e2为白色固体，且经检测计算其产率约为90.1％，熔点为201.4℃-203.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),6.82(s,1H),5.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.71(s,2H),3.21(t,J＝7.1Hz,2H),2.81(s,6H),1.85–1.69(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.73,164.35,154.60,146.05,141.80,108.38,54.07,43.09,42.42,32.52,24.53,22.49,13.04；HRMS(ESI):m/z calcdfor C14H22N9S2(M+H)+,380.14341；found,380.14078；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e2的结构式如上所示。
实施例3
本实施例提供一种化合物e3，该化合物e3的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e3的制备方法，该化合物e3的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e3为白色固体，且经检测计算其产率约为93.3％，熔点为174.2℃-175.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),6.82(s,1H),6.02(m,1H),5.38(d,J＝17.0Hz,1H),5.16(d,J＝10.0Hz,1H),5.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.92(d,J＝6.8Hz,2H),3.70(s,2H),2.81(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.01,164.50,154.59,146.01,141.98,133.38,118.50,108.44,54.07,43.09,42.41,33.20,24.55；HRMS(ESI):m/z calcd for C14H20N9S2(M+H)+,378.12776；found,378.12473；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e3的结构式如上所示。
实施例4
本实施例提供一种化合物e4，该化合物e4的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e4的制备方法，该化合物e4的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e4为白色固体，且经检测计算其产率约为85.6％，熔点为170.2℃-171.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),6.85(s,1H),5.00(t,J＝6.2Hz,2H),4.11(d,J＝2.5Hz,2H),3.70(s,2H),3.24(t,J＝2.5Hz,1H),2.81(s,6H),2.51(d,J＝4.3Hz,4H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.14,164.74,154.64,145.99,142.07,108.75,79.83,74.01,54.14,43.10,42.49,24.58,19.10；HRMS(ESI):m/z calcdfor C14H18N9S2(M+H)+,376.11211；found,376.10913；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e4的结构式如上所示。
实施例5
本实施例提供一种化合物e5，该化合物e5的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e5的制备方法，该化合物e5的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e5为白色固体，且经检测计算其产率约为82.1％，熔点为203.1℃-204.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.41–7.30(m,4H),7.30–7.19(m,1H),6.81(s,1H),5.00(t,J＝6.2Hz,2H),3.70(s,2H),3.56–3.42(m,2H),3.14–3.03(m,2H),2.81(s,6H).；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.47,164.41,154.66,146.03,142.03,139.86,128.59,128.43,126.39,108.27,54.11,43.10,42.43,35.19,31.97,24.54.；HRMS(ESI):m/zcalcdfor C19H24N9S2(M+H)+,442.15906；found,442.15588；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e5的结构式如上所示。.
实施例6
本实施例提供一种化合物e6，该化合物e6的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e6的制备方法，该化合物e6的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e6为白色固体，且经检测计算其产率约为88.8％，熔点为168.4℃-169.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),6.79(s,1H),4.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.24(t,J＝7.1Hz,2H),2.77(dd,J＝17.2,9.6Hz,8H),2.16–2.01(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.57,164.37,154.61,146.00,141.86,141.01,128.36,128.30,125.90,108.29,54.17,42.50,40.13,33.96,30.72,30.19,24.54；HRMS(ESI):m/zcalcd for C20H26N9S2(M+H)+,456.17471；found,456.17236；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e6的结构式如上所示。
实施例7
本实施例提供一种化合物e7，该化合物e7的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e7的制备方法，该化合物e7的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e7为白色固体，且经检测计算其产率约为77.6％，熔点为213.4℃-215.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.55(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.9Hz,2H),6.80(s,1H),4.99(t,J＝6.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.70(s,2H),2.81(s,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.12,164.56,162.60,160.18,154.56,145.97,142.06,133.94,133.90,131.07,130.99,115.30,115.08,108.40,54.13,43.13,42.46,33.66,24.55；HRMS(ESI):m/z calcd for C18H21FN9S2(M+H)+,446.13399；found,446.13165；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e7的结构式如上所示。
实施例8
本实施例提供一种化合物e8，该化合物e8的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e8的制备方法，该化合物e8的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e8为白色固体，且经检测计算其产率约为76.8％，熔点为194.2℃-196.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),4.99(t,J＝6.1Hz,2H),4.51(s,2H),3.68(s,2H),2.82(d,J＝15.9Hz,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.99,164.57,154.55,145.97,142.12,136.88,131.90,130.90,128.35,108.40,54.17,43.17,42.48,33.70,24.55；HRMS(ESI):m/z calcd forC18H21ClN9S2(M+H)+,462.10444；found,462.10150；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e8的结构式如上所示。
实施例9
本实施例提供一种化合物e9，该化合物e9的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e9的制备方法，该化合物e2的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e9为白色固体，且经检测计算其产率约为79.2％，熔点为204.2℃-206.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.61–7.42(m,4H),6.79(s,1H),4.99(t,J＝6.2Hz,2H),4.50(s,2H),3.70(s,2H),2.81(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.97,164.57,154.54,145.95,142.12,137.33,131.27,131.25,120.42,108.34,54.13,43.10,42.45,40.13,39.92,33.74,24.55；HRMS(ESI):m/z calcdfor C18H21BrN9S2(M+H)+,506.05392；found,506.05109；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e9的结构式如上所示。
实施例10
本实施例提供一种化合物e10，该化合物e10的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e10的制备方法，该化合物e10的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e10为白色固体，且经检测计算其产率约为80.7％，熔点为185.6℃-187.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.74(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(s,1H),5.00(t,J＝6.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.71(s,2H),2.81(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.92,164.59,154.55,145.90,142.19,140.66,131.67,130.55,130.16,128.16,121.48,108.35,54.89,54.05,43.10,42.38,33.68,24.56；HRMS(ESI):m/z calcd for C18H21BrN9S2(M+H)+,506.05392；found,506.05005；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e10的结构式如上所示。
实施例11
本实施例提供一种化合物e11，该化合物e11的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e11的制备方法，该化合物e11的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e11为白色固体，且经检测计算其产率约为65.5％，熔点为204.3℃-206.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),7.69(t,J＝8.5Hz,2H),7.42–7.32(m,1H),7.26(t,J＝7.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.99(t,J＝6.1Hz,2H),4.61(s,2H),3.69(s,2H),2.81(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.80,164.62,154.58,145.95,142.12,136.31,132.79,131.54,129.74,127.93,124.06,108.45,54.11,43.08,42.44,35.33,24.56；HRMS(ESI):m/z calcd for C18H21BrN9S2(M+H)+,506.05392；found,506.05078；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e11的结构式如上所示。
实施例12
本实施例提供一种化合物e12，该化合物e12的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e12的制备方法，该化合物e12的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e12为白色固体，且经检测计算其产率约为82.8％，熔点为149.3℃-150.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(s,1H),4.97(s,2H),4.63(d,J＝14.1Hz,2H),3.65(s,2H),2.81(d,J＝22.6Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.63,164.64,154.55,146.63,146.12,145.96,142.20,130.30,123.47,108.49,54.31,43.29,42.57,33.71,24.55；HRMS(ESI):m/z calcd forC18H21N10O2S2(M+H)+,473.12849；found,473.12549；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e12的结构式如上所示。
实施例13
本实施例提供一种化合物e13，该化合物e13的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e13的制备方法，该化合物e13的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e13为白色固体，且经检测计算其产率约为89.1％，熔点为174.0℃-175.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.81(dd,J＝121.8,76.5Hz,4H),6.78(s,1H),4.93(s,2H),4.82(s,2H),4.57(s,1H),2.78(d,J＝45.2Hz,9H),1.06(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.76,164.66,154.53,147.97,145.93,142.20,133.93,132.98,132.60,129.18,125.08,108.51,54.36,42.62,32.02,24.55；HRMS(ESI):m/z calcd forC18H21N10O2S2(M+H)+,473.12849；found,473.12534；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e13的结构式如上所示。
实施例14
本实施例提供一种化合物e14，该化合物e14的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e14的制备方法，该化合物e14的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e14为白色固体，且经检测计算其产率约为82.9％，熔点为203.4℃-205.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.73(dd,J＝19.3,8.2Hz,4H),6.80(s,1H),5.00(s,2H),4.61(s,2H),3.71(s,2H),2.81(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.82,164.61,154.55,145.94,142.88,142.22,129.83,127.98,127.66,125.55,125.26,125.22,122.84,108.39,54.10,43.11,42.40,33.82,24.54.HRMS(ESI):m/z calcd forC19H21F3N9S2(M+H)+,496.13079；found,496.12711；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e14的结构式如上所示。
实施例15
本实施例提供一种化合物e15，该化合物e15的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e15的制备方法，该化合物e15的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e15为白色固体，且经检测计算其产率约为72.4％，熔点为205.2℃-207.3℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.60(m,2H),6.79(s,1H),4.98(t,J＝6.2Hz,2H),4.62(s,2H),3.69(s,2H),2.81(s,6H),2.50(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.86,164.61,154.57,145.88,142.18,139.50,133.25,129.48,125.54,124.05,122.75,108.34,54.10,43.09,42.41,33.76,24.55；HRMS(ESI):m/z calcd for C19H21F3N9S2(M+H)+,496.13079；found,496.12949；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e15的结构式如上所示。
实施例16
本实施例提供一种化合物e16，该化合物e16的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e16的制备方法，该化合物e16的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e16为白色固体，且经检测计算其产率约为85.2％，熔点为210.1℃-212.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.81(m,2H),7.68(t,J＝7.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(s,1H),4.98(s,2H),4.71(s,2H),3.69(s,2H),2.81(s,6H),2.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.65,164.72,154.58,145.93,142.19,135.33,132.98,131.86,128.36,126.27,108.54,42.49,31.43,24.57；HRMS(ESI):m/z calcd forC19H21F3N9S2(M+H)+,496.13079；found,496.12958；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e16的结构式如上所示。
实施例17
本实施例提供一种化合物e17，该化合物e17的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e17的制备方法，该化合物e17的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e17为白色固体，且经检测计算其产率约为82.6％，熔点为203.4℃-205.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(s,1H),4.99(t,J＝6.2Hz,2H),4.46(s,2H),3.73(s,3H),3.70(s,2H),2.82(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.38,164.51,158.55,154.55,145.99,142.00,130.25,129.16,113.86,108.32,55.07,54.12,43.10,42.45,34.08,24.55.HRMS(ESI):m/zcalcd for C19H24N9OS2(M+H)+,458.15397；found,458.15109；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e17的结构式如上所示。
实施例18
本实施例提供一种化合物e18，该化合物e18的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e18的制备方法，该化合物e2的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e18为白色固体，且经检测计算其产率约为64.3％，熔点为185.6℃-188.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.65–7.51(m,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(s,1H),4.99(t,J＝6.0Hz,2H),4.58(d,J＝37.5Hz,2H),3.77–3.57(m,2H),2.82(d,J＝15.7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.76,164.61,155.60,154.56,145.93,142.16,139.87,139.80,130.49,126.40,118.34,117.45,117.23,108.42,54.16,43.16,42.47,33.37,24.55；HRMS(ESI):m/z calcd forC18H20ClFN9S2(M+H)+,480.09502；found,480.09238；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e18的结构式如上所示。
实施例19
本实施例提供一种化合物e19，该化合物e19的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e19的制备方法，该化合物e19的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e19为白色固体，且经检测计算其产率约为78.6％，熔点为172.3℃-174.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.75(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.59–7.51(m,1H),7.38(t,J＝9.0Hz,1H),6.79(s,1H),4.98(t,J＝6.2Hz,2H),4.52(s,2H),3.69(s,2H),2.81(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.85,165.63,164.61,162.03,157.64,155.19,155.11,154.56,152.35,145.89,142.13,137.15,135.97,131.03,129.83,129.76,119.21,119.03,116.91,116.70,115.95,108.37,87.19,54.15,51.17,42.48,33.11,24.56；HRMS(ESI):m/z calcd for C18H20ClFN9S2(M+H)+,480.09502；found,480.09225；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e19的结构式如上所示。
实施例20
本实施例提供一种化合物e20，该化合物e20的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e20的制备方法，该化合物e20的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e20为白色固体，且经检测计算其产率约为74.5％，熔点为192.4℃-195.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),6.80(s,1H),5.00(t,J＝6.2Hz,2H),4.47(s,2H),3.70(s,2H),2.81(s,6H),2.28(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.32,164.50,154.56,145.99,142.03,136.58,134.31,129.00,128.93,108.35,54.14,43.13,42.45,34.31,24.55,20.67；HRMS(ESI):m/zcalcd for C19H24N9S2(M+H)+,442.15906；found,442.15616；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e20的结构式如上所示。
实施例21
本实施例提供一种化合物e21，该化合物e21的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e21的制备方法，该化合物e21的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e21为白色固体，且经检测计算其产率约为64.2％，熔点为203.8℃-204.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.56(s,2H),7.42(s,1H),6.84(s,1H),4.99(s,2H),4.82(s,2H),3.70(s,2H),2.82(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.48,164.74,154.64,145.99,142.22,135.12,131.92,130.60,128.84,124.50,108.63,54.08,43.10,42.40,31.27,24.59；HRMS(ESI):m/z calcd forC18H20Cl2N9S2(M+H)+,496.06546；found,496.06186；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e21的结构式如上所示。
实施例22
本实施例提供一种化合物e22，该化合物e22的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e22的制备方法，该化合物e22的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e22为白色固体，且经检测计算其产率约为62.1％，熔点为191.6℃-193.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(d,J＝109.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.60(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝4.4Hz,1H),4.99(m,4H),3.70(s,2H),2.81(s,6H),2.52(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.27,164.61,154.59,146.01,142.04,133.48,132.49,130.88,128.73,128.40,127.92,126.51,126.02,125.45,123.73,108.49,54.15,43.14,42.49,32.53,24.57；HRMS(ESI):m/z calcd forC22H24N9S2(M+H)+,478.15906；found,478.15802；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e22的结构式如上所示。
实施例23
本实施例提供一种化合物e23，该化合物e23的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e23的制备方法，该化合物e23的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e23为白色固体，且经检测计算其产率约为62.5％，熔点为184.2℃-186.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),6.82(s,1H),4.99(t,J＝6.2Hz,2H),3.88-3.98(m,1H),3.70(s,2H),2.83(s,6H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.25,164.39,154.54,146.06,141.75,108.50,42.50,36.58,24.55,23.15；HRMS(ESI):m/z calcd for C14H22N9S2(M+H)+,380.14341；found,380.14120；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e23的结构式如上所示。
实施例24
本实施例提供一种化合物e24，该化合物e24的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e24的制备方法，该化合物e24的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e24为白色固体，且经检测计算其产率约为82.4％，熔点为201.4℃-202.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),6.81(s,1H),4.99(s,2H),3.70(s,2H),3.19(d,J＝6.9Hz,2H),2.81(s,6H),1.23(s,1H),0.58(d,J＝6.8Hz,2H),0.37(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.87,164.37,154.60,146.08,141.76,108.43,54.07,43.11,42.43,36.20,24.54,10.97,5.71；HRMS(ESI):m/z calcd forC15H22N9S2(M+H)+,392.14341；found,392.14090；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e24的结构式如上所示。
实施例25
本实施例提供一种化合物e25，该化合物e25的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e25的制备方法，该化合物e25的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e25为白色固体，且经检测计算其产率约为87.5％，熔点为174.2℃-176.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),6.80(s,1H),4.99(s,2H),3.70(s,2H),3.16(s,2H),2.82(s,6H),1.76(dd,J＝73.5,13.8Hz,6H),1.12(d,J＝49.7Hz,5H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.98,164.34,154.54,146.03,141.82,108.33,54.07,43.10,42.42,31.82,25.76,25.43,24.52；HRMS(ESI):m/z calcd forC18H28N9S2(M+H)+,434.19036；found,434.18741；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e25的结构式如上所示。
实施例26
本实施例提供一种化合物e26，该化合物e26的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e26的制备方法，该化合物e26的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e26为白色固体，且经检测计算其产率约为76.3％，熔点为167.3℃-168.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.82(s,1H),4.99(t,J＝6.1Hz,2H),4.81(s,2H),4.61(t,J＝6.0Hz,1H),3.68(s,2H),2.79(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.99,164.59,154.56,145.96,142.12,139.04,138.20,130.89,129.57,128.69,124.74,124.62,121.60,108.47,54.18,43.19,42.50,27.85,24.57；HRMS(ESI):m/z calcd forC20H21ClN9S3(M+H)+,518.07651；found,518.07324；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e26的结构式如上所示。
实施例27
本实施例提供一种化合物e27，该化合物e27的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e27的制备方法，该化合物e27的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e27为白色固体，且经检测计算其产率约为74.7％，熔点为193.3℃-195.5℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.47–8.30(m,1H),8.07(m,2H),7.99–7.89(m,1H),7.81–7.67(m,2H),6.86–6.73(m,2H),4.95(t,J＝5.9Hz,2H),4.88(s,2H),3.67(s,2H),2.74(d,J＝49.7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.08,163.92,159.52,155.13,152.18,150.27,148.58,147.78,147.62,134.29,128.85,127.95,127.46,124.50,124.04,122.32,121.57,121.24,121.04,114.73,113.52,112.94,111.84,88.78,55.55,55.46,30.79,24.09；HRMS(ESI):m/z calcd forC25H24N9O2S2(M+H)+,546.14889；found,546.14520；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e27的结构式如上所示。
实施例28
本实施例提供一种化合物e28，该化合物e28的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e28的制备方法，该化合物e28的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e28为白色固体，且经检测计算其产率约为88.6％，熔点为186.3℃-187.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.13–4.93(m,2H),4.37(s,2H),3.70-3.84(m,2H),2.85(s,6H),2.69(s,3H),2.63(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.20,164.79,153.27,149.20,136.59,134.73,131.94,130.68,128.40,124.66,53.86,42.55,33.72,24.37,16.00.HRMS(ESI):m/z calcdfor C19H23ClN9S2(M+H)+,476.12009；found,476.11728；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e28的结构式如上所示。
实施例29
本实施例提供一种化合物e29，该化合物e29的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e29的制备方法，该化合物e29的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e29为白色固体，且经检测计算其产率约为82.9％，熔点为175.5℃-176.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.29(m,4H),5.06(t,J＝6.6Hz,2H),4.34(s,2H),3.78(s,2H),3.11–2.99(m,2H),2.87(s,6H),2.72(s,3H),1.73–1.58(m,2H),1.51–1.29(m,4H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.14,164.68,153.19,149.09,136.50,135.18,131.95,130.62,128.40,128.19,53.92,43.09,42.65,33.71,31.17,29.38,28.78,23.66,21.79,13.82.HRMS(ESI):m/z calcd forC23H31ClN9S2(M+H)+,532.18269；found,532.17883；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e29的结构式如上所示。
实施例30
本实施例提供一种化合物e30，该化合物e30的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e30的制备方法，该化合物e30的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e30为白色固体，且经检测计算其产率约为87.3％，201.2℃-203.4℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.15(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),7.67–7.43(m,4H),5.07(t,J＝6.4Hz,2H),4.14(d,J＝2.5Hz,2H),3.77(s,2H),3.28(t,J＝2.5Hz,1H),2.84(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.06,159.86,154.95,146.64,142.57,135.48,131.60,129.06,127.84,106.50,79.82,74.13,54.00,43.20,42.43,19.14；HRMS(ESI):m/zcalcd for C19H20N9S2(M+H)+,438.12776；found,438.12537；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e30的结构式如上所示。
实施例31
本实施例提供一种化合物e31，该化合物e31的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e31的制备方法，该化合物e31的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e31为白色固体，且经检测计算其产率约为81.2％，熔点为204.2℃-205.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,2H),7.63–7.46(m,6H),7.35(t,J＝7.4Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),5.05(t,J＝6.1Hz,2H),4.55(s,2H),3.75(s,2H),2.83(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.21,159.78,154.92,146.61,142.44,137.37,135.57,131.53,129.06,129.00,128.50,127.81,127.40,106.16,54.05,43.20,42.46,34.54；HRMS(ESI):m/z calcd for C23H24N9S2(M+H)+,490.15906；found,490.15598；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e31的结构式如上所示。
实施例32
本实施例提供一种化合物e32，该化合物e32的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e32的制备方法，该化合物e32的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e32为白色固体，且经检测计算其产率约为91.2％，186.5℃-187.3℃；1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.50(d,J＝7.3 Hz,2H),7.34(t,J＝7.4 Hz,2H),7.27(t,J＝7.2 Hz,1H),6.84(s,1H),4.98(t,J＝6.0 Hz,2H),4.52(s,2H),3.65(s,2H),2.80(dd,J＝15.1,7.5 Hz,8H),1.20(t,J＝7.5 Hz,3H)；13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ168.87,166.28,154.74,146.11,142.02,137.50,128.97,128.46,127.35,107.98,54.31,42.57,34.49,30.68,12.43；HRMS(ESI):m/z calcd for C19H24N9S2(M+H)+,442.15906；found,442.15662；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e32的结构式如上所示。
实施例33
本实施例提供一种化合物e33，该化合物e33的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e33的制备方法，该化合物e33的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e33为白色固体，且经检测计算其产率约为75.6％，熔点为192.2℃-194.4℃.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.69(s,1H),6.94(s,1H),5.01(t,J＝5.9 Hz,2H),3.71(s,2H),2.83(s,6H),2.56(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ164.87,155.40,154.19,146.19,142.81,109.52,42.53,24.65.HRMS(ESI):m/z calcd forC11H16N9S(M+H)+,306.12439；found,306.12274；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e33的结构式如上所示。
实施例34
本实施例提供一种化合物e34，该化合物e34的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e34的制备方法，该化合物e34的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e34为白色固体，且经检测计算其产率约为76.3％，熔点为210.4℃-211.7℃；1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),8.68(s,1H),7.01(s,1H),5.03(s,2H),3.74(s,2H),2.86(dd,J＝12.4,4.8 Hz,2H),1.22(t,J＝7.5 Hz,3H)；13CNMR(100 MHz,DMSO-d6)δ169.21,155.40,154.33,146.33,142.82,109.17,54.03,43.13,42.43,30.76,12.37；HRMS(ESI):m/z calcd for C12H18N9S(M+H)+,320.14004；found,320.13794；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e34的结构式如上所示。
实施例35
本实施例提供一种化合物e35，该化合物e35的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e35的制备方法，该化合物e35的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e35为白色固体，且经检测计算其产率约为68.2％，熔点为184.6℃-186.2℃；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.68(s,1H),7.07(s,1H),5.02(t,J＝6.1 Hz,2H),3.73(s,2H),3.05-3.12(m,1H),2.82(s,6H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ172.71,155.49,154.36,146.49,142.80,108.76,54.09,43.15,42.47,35.79,21.45；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H20N9S(M+H)+,334.15569；found,334.15335；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e35的结构式如上所示。
实施例36
本实施例提供一种化合物e36，该化合物e36的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e36的制备方法，该化合物e36的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e36为白色固体，且经检测计算其产率约为68.5％，176.3℃-177.9℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.62(s,1H),7.12(s,1H),5.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.74(t,J＝5.9Hz,2H),2.84(s,6H),2.40–2.20(m,1H),1.11(t,J＝16.5Hz,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.68,155.36,154.56,146.40,142.28,108.89,54.09,43.12,42.49,17.22,12.45；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H18N9S(M+H)+,332.14004；found,332.13803；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e36的结构式如上所示。
实施例37
本实施例提供一种化合物e37，该化合物e37的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e37的制备方法，该化合物e37的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e37为白色固体，且经检测计算其产率约为92.8％，熔点为208.0℃-211.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.76(s,1H),8.18(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.71(s,1H),7.63–7.54(m,3H),5.08(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,2H),2.85(s,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.31,156.19,146.84,135.62,131.60,129.11,127.90,107.47,48.62,42.58；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H18N9S(M+H)+,368.14004；found,368.13733；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e37的结构式如上所示。
实施例38
本实施例提供一种化合物e38，该化合物e38的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e38的制备方法，该化合物e38的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e38为白色固体，且经检测计算其产率约为63.8％，熔点为186.3℃-191.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.18(dd,J＝7.5,2.1Hz,2H),7.96(s,1H),7.81(dd,J＝6.8,2.9Hz,2H),7.67–7.53(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.17,156.11,154.47,146.76,141.91,135.45,132.98,131.61,131.00,129.71,129.08,127.87,125.31,108.57；HRMS(ESI):m/z calcd for C18H13N8S(M+H)+,373.09839；found,373.09686；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e38的结构式如上所示。
实施例39
本实施例提供一种化合物e39，该化合物e39的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e39的制备方法，该化合物e39的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e39为白色固体，且经检测计算其产率约为88.6％，熔点为213.4℃-215.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.19–8.09(m,2H),7.64–7.49(m,4H),4.23(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.13,156.21,154.56,146.27,143.48,135.58,131.57,129.11,127.78,107.18,35.11；HRMS(ESI):m/z calcd forC13H11N8S(M+H)+,311.08274；found,311.08035；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e39的结构式如上所示。
实施例40
本实施例提供一种化合物e40，该化合物e40的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物e40的制备方法，该化合物e40的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。
该化合物e40为白色固体，且经检测计算其产率约为92.2％，熔点为194.2℃-196.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.71(s,1H),8.26–8.10(m,2H),7.91(s,1H),7.67–7.46(m,5H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.16,159.52,156.12,154.47,146.78,142.01,135.49,131.61,129.10,127.87,126.90,124.03,115.90,108.44,30.66；HRMS(ESI):m/z calcd for C18H13N8OS(M+H)+,389.09330；found,389.09009；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物e40的结构式如上所示。
实施例41
本实施例提供一种化合物II，该化合物II的结构式如下所示：
本实施例提供上述化合物II的制备方法，该化合物II的制备方法与实施例1提供的化合物e1的制备方法基本相同。不同之处主要在于：在所述步骤(2)中以所述化合物3-氨基-1.2.4-三氮唑和β-酮酸酯类化合物C4H7(CO)2OCH3为反应物，制得所述化合物P2；在所述步骤(3)中以所述化合物P2和三氯氧磷为反应物，制得所述化合物Q2；在所述步骤(4)中以所述化合物Q2和化合物1-(2-二甲基氨基-亚乙基)-5-巯基四氮唑为反应物，制得结构式为(II)所示的化合物。其中，该化合物II的制备路线如下所示：
该化合物e41为白色固体，且经检测计算其产率约为86.7％，熔点为185.2℃-186.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),4.76–4.65(m,2H),3.15–3.04(m,2H),2.84(t,J＝7.4Hz,2H),2.75–2.65(m,2H),2.18(s,7H),2.17–2.12(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.00,154.66,154.59,148.36,134.81,128.85,57.55,46.47,45.05,34.35,28.01,22.99；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H18N9S(M+H)+,332.14004；found,332.13791；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物II的结构式如上所示。
DCN1-UBC12抑制活性测定实验
实验方法：
1.利用HTRF技术筛选UBC12/DCN1小分子抑制剂的方法，可参见申请号为2017105747467的中国专利申请。该方法先成功构建并原核表达纯化得到纯度较高的GST-DCN1重组蛋白，并合成UBC12 N末端乙酰化修饰的1-12个氨基酸序列(Ac-UBC121-12aa)，通过分子间相互作用确定UBC12和DCN1有活性并且能相互作用；然后再利用HTRF技术建立UBC12/DCN1活性测定平台，并优化其反应条件，最终确定UBC12终浓度为2.84μM、DcCN1浓度为20nM。
2.样品为上述实施例1-41所合成的纯化合物e1-40和化合物II；样品储备液：称取1-2mg样品于1.5mL的EP管中，用DMSO配制成浓度为20mM的溶液，4℃保存，实验过程中，再用DMSO稀释至所需浓度。根据HTRF方法特征选择Anti-GST-Cryptate(Eu3+Cryptateconjugated mouse monoclonal antibody anti-glutathione S-transferase)作为能量供体，Streptavidin-d2(d2-conjugated streptavidin)作为能量受体，分别与GST-DCN1、Biotin-UBC12结合检测DCN1和UBC12的相互作用。通过发射波长665nm时的信号值与620nm时信号值的比值判断两种生物分子相互作用的强度，从而筛选UBC12/DCN1小分子抑制剂。测定结果如下表1-5所示。
表1化合物e1-9的IC50值
| 样品 | e1 | e2 | e3 | e4 | e5 | e6 | e7 | e8 | e9 |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 21.92 | 213.9 | 136.9 | 67.17 | 437.8 | 531.9 | 15.56 | 11.99 | 14.81 |
表2化合物e10-18的IC50值
| 样品 | e10 | e11 | e12 | e13 | e14 | e15 | e16 | e17 | e18 |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 194.6 | 824.4 | 38.84 | 23.98 | 185.6 | 1076 | 653.9 | 28.43 | 16.87 |
表3化合物e19-27的IC50值
| 样品 | e19 | e20 | e21 | e22 | e23 | e24 | e25 | e26 | e27 |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 22.14 | 77.67 | 192.3 | 208.9 | 267.5 | 58.95 | 57.96 | 4889 | 309.4 |
表4化合物e28-35的IC50值
| 样品 | e28 | e29 | e30 | e31 | e32 | e33 | e34 | e35 |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 3363 | >50000 | 78.51 | 290.2 | 351.5 | 50.64 | 706.2 | 1360 |
表5化合物e36-40及II的IC50值
| 样品 | e36 | e37 | e38 | e39 | e40 | II |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 126.8 | 129.5 | 15810 | 5820 | 3880 | 60.53 |
肿瘤细胞毒的测定
1.实验方法
称取1-2mg样品化合物e1置于1.5mL EP管中，然后用DMSO配制成浓度是10mM的溶液，4℃保存放置，实验所需浓度利用培养基稀释。
2.筛选
取对数生长期的细胞，消化计数后，用培养基调整细胞密度，以4000-8000个cell/孔接种至96孔板中，每孔100μL，培养24h后，弃去培养基，加入用培养基稀释好的药物，每个浓度设3个复孔，另设空白对照组及阳性对照组。药物作用72h后，每孔加入20μL MTT溶液，继续培养4h后，吸去液体，加入150μL的DMSO，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：抑制率(％)＝(空白组吸光度值-给药组吸光度值/空白组吸光度值)×100％。
3.实验结果
化合物e1对多种胃癌细胞MGC803、SGC7901、BGC823及HGC27和正常胃粘膜上皮细胞GES1的生长抑制结果参见图1。从图1中可以看出：化合物e1对所测试的多种胃癌细胞系均表现出较好的增殖抑制活性。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (8)
1.一种嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物，其结构式为(I)或(II)所示，或其为所述结构式(II)所示化合物的成盐化合物，所述结构式(I)或(II)如下所示：
其中，结构式为(I)的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物为具有下列基团的化合物之一：
e1:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e2:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e3:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e4:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e5:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e6:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e7:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e8:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e9:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e10:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e11:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e12:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e13:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e14:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e15:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e16:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e17:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e18:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e19:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e20:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e21:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e22:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e23:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e24:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e25:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e26:R1＝CH3-，
R4＝H-；
e27：R1＝CH3-，
R4＝H-；
e28：R1＝CH3-，
R4＝CH3-；
e29：R1＝CH3-，
R4＝pentane-；
e30：R1＝Ph-，
R4＝H-；
e31：R1＝Ph-，
R4＝H-；
e32：R1＝CH3CH2-，
R4＝H-；
e33:R1＝CH3-，R2＝H-，
R4＝H-；
e34:R1＝CH3CH2-，R2＝H-，
R4＝H-；
e35:R1＝isopropyl-，R2＝H-，
R4＝H-；
e36:R1＝cyclopropyl-，R2＝H-，
R4＝H-；
e37:R1＝Ph-，R2＝H-，
R4＝H-；
e39:R1＝Ph-，R2＝H-，
R4＝H-；
e40:R1＝Ph-，R2＝H-，
R4＝H-。
2.根据权利要求1所述的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物，其特征在于，所述结构式(II)所示化合物的成盐化合物为盐酸盐化合物、硫酸盐化合物、氢溴酸盐化合物、硼酸盐化合物、醋酸盐化合物、三氟乙酸盐化合物、三氟甲磺酸盐化合物、酒石酸盐化合物、富马酸盐化合物、甲酸盐化合物、乙二酸盐化合物或琥珀酸盐化合物。
3.一种权利要求1或2所述的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备化合物P以冰醋酸为溶剂，将化合物M与β-酮酸酯类化合物在115℃-125℃的温度下进行反应，反应完全后得到化合物P混合液；然后依次采用浓缩、丙酮清洗的方法除去所述化合物P混合液中的冰醋酸，得到化合物P半成品；将该化合物P半成品于55℃-65℃干燥，得到纯品化合物P成品；其中，化合物M的结构通式为
所述化合物P为P1或P2，且P1或P2的结构式如下所示：
(2)制备化合物Q将所述化合物P与三氯氧磷于85℃-95℃回流反应，反应完全后再缓慢滴加入冰水中，然后依次采用乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥，并经过抽滤、浓缩得所述化合物Q；其中，该化合物Q为Q1或Q2，且Q1或Q2的结构式如下所示：
(3)制备所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物以乙醇为溶剂，将所述化合物Q与巯基四氮唑类化合物R3SH在常温下进行反应待反应完全后，有固体析出，然后抽滤得到嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物。
4.根据权利要求3所述的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，当所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的结构式为(I)所示时，在所述步骤(1)中以所述化合物M和β-酮酸酯类化合物R1COCHR4COOC2H5为反应物，制得所述化合物P1；在所述步骤(2)中以所述化合物P1和三氯氧磷为反应物，制得所述化合物Q1；在所述步骤(3)中以所述化合物Q1和R3SH为反应物，制得结构式为(I)所示的化合物。
5.根据权利要求4所述的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物M的制备方法包括：以丙酮为溶剂，将2-氨基-5-巯基-1，2，4-三氮唑在碱性条件下与氯化物R2Cl于55℃-65℃反应；待反应完全后所得产物经抽滤、柱层析得纯所述化合物M产品。
6.根据权利要求3所述的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，当所述嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物的结构式为(II)所示时，在所述步骤(1)中以所述化合物3-氨基-1,2,4-三氮唑和β-酮酸酯类化合物C4H7(CO)2OCH3为反应物，制得所述化合物P2；在所述步骤(2)中以所述化合物P2和三氯氧磷为反应物，制得所述化合物Q2；在所述步骤(3)中以所述化合物Q2和化合物1-(2-二甲基氨基-亚乙基)-5-巯基四氮唑为反应物，制得结构式为(II)所示的化合物。
7.一种权利要求1或2所述的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物，作为DCN1-UBC12抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种权利要求1或2所述的嘧啶并1,2,4–三氮唑类化合物在制备以DCN1-UBC12为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
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