JPH1059938A - Ｎ−フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
Ｎ−フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH1059938A JPH1059938A JP9171122A JP17112297A JPH1059938A JP H1059938 A JPH1059938 A JP H1059938A JP 9171122 A JP9171122 A JP 9171122A JP 17112297 A JP17112297 A JP 17112297A JP H1059938 A JPH1059938 A JP H1059938A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- phenylimide
- general formula
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はＮ−フェニルイミド系化合物又はそ
の塩、それらの製造方法又はそれらの医薬組成物を提供
することにある。 【解決手段】 一般式（Ｉ）又は（II）： 【化１】 （式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子又は低級アルキル基で
あり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚ1 又はＺ2
はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ基又はアミノ基であり、ｌは０又は１
〜４の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１
〜６の整数である）で表わされるＮ−フェニルイミド系
化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有
する医薬組成物。
の塩、それらの製造方法又はそれらの医薬組成物を提供
することにある。 【解決手段】 一般式（Ｉ）又は（II）： 【化１】 （式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子又は低級アルキル基で
あり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚ1 又はＺ2
はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ基又はアミノ基であり、ｌは０又は１
〜４の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は１
〜６の整数である）で表わされるＮ−フェニルイミド系
化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有
する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一定のＮ−フェニ
ルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法或はそ
れらを有効成分として含む医薬組成物に関する。
ルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法或はそ
れらを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５０−１２１４３２号公報には、
農園芸用殺菌剤の有効成分としてのフタルイミド誘導体
が開示され、また、特開昭６２−２２７６０号公報に
は、農園芸用殺菌剤の有効成分としてのイソインドリン
誘導体が開示されているが、これらはそれぞれ本発明の
Ｎ−フェニルイミド系化合物とは化学構造が異なる。ま
た本発明のＮ−フェニルイミド系化合物は、医薬分野に
おいてケミカル・ファーマシューティカル・ビュレティ
ン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、４３巻１号、１７７〜１７９
頁、１９９５年に開示されたＮ−アルキルフタルイミ
ド、更にバイオロジカル・ファーマシューティカル、ビ
ュレティン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、１８巻９号、１２
２８〜１２３３頁、１９９５年に開示されたベンジルフ
タルイミド及びフエネチルフタルイミドともその化学構
造が区別される。
農園芸用殺菌剤の有効成分としてのフタルイミド誘導体
が開示され、また、特開昭６２−２２７６０号公報に
は、農園芸用殺菌剤の有効成分としてのイソインドリン
誘導体が開示されているが、これらはそれぞれ本発明の
Ｎ−フェニルイミド系化合物とは化学構造が異なる。ま
た本発明のＮ−フェニルイミド系化合物は、医薬分野に
おいてケミカル・ファーマシューティカル・ビュレティ
ン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、４３巻１号、１７７〜１７９
頁、１９９５年に開示されたＮ−アルキルフタルイミ
ド、更にバイオロジカル・ファーマシューティカル、ビ
ュレティン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、１８巻９号、１２
２８〜１２３３頁、１９９５年に開示されたベンジルフ
タルイミド及びフエネチルフタルイミドともその化学構
造が区別される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題とその手段】本発明者
は、一定のＮ−フェニルイミド系化合物又はその塩に関
して優れた医薬組成物を見出すべく、様々な疾患を引き
起こす要因の一つと考えられている腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆーα）の産生調節及びアミノペプチダーゼＮの活性阻
害に注目し、種々検討をした結果本発明を完成した。
は、一定のＮ−フェニルイミド系化合物又はその塩に関
して優れた医薬組成物を見出すべく、様々な疾患を引き
起こす要因の一つと考えられている腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆーα）の産生調節及びアミノペプチダーゼＮの活性阻
害に注目し、種々検討をした結果本発明を完成した。
【０００４】すなわち本発明は一般式（Ｉ）又は（I
I）：
I）：
【０００５】
【化８】
【０００６】（式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子又は低級
アルキル基であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｚ1 又はＺ2 はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基であ
り、ｌは０又は１〜４の整数であり、ｍは０又は１であ
り、ｎは０又は１〜６の整数である）で表わされるＮ−
フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法
又はそれらを有効成分として含有する医薬組成物望まし
くはＴＮＦ産生調節剤又はアミノペプチダーゼＮ阻害剤
に関する。前記一般式（Ｉ）又は（II）で表わされるＮ
−フェニルイミド系化合物又はそれらの塩において、Ｒ
1 又はＲ2 の低級アルキル基としては、Ｃ1 〜Ｃ6 の直
鎖又は枝分れアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどが挙げられるが、イソプロピルが望ましく、
また、Ｚ1 又はＺ2 のハロゲン原子としては弗素、塩
素、臭素、沃素が挙げられるが、弗素が望ましい。更に
ｌ又はｎが２以上の整数をとる場合、Ｚ1 又はＺ2 とし
ての置換基は同種又は異種いずれであってもよいが、Ｚ
1 又はＺ2 としてニトロ基又はアミノ基を２ケ以上とる
場合、爆発性、発癌性などを有するためその取扱いに注
意する必要がある。
アルキル基であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｚ1 又はＺ2 はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基であ
り、ｌは０又は１〜４の整数であり、ｍは０又は１であ
り、ｎは０又は１〜６の整数である）で表わされるＮ−
フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法
又はそれらを有効成分として含有する医薬組成物望まし
くはＴＮＦ産生調節剤又はアミノペプチダーゼＮ阻害剤
に関する。前記一般式（Ｉ）又は（II）で表わされるＮ
−フェニルイミド系化合物又はそれらの塩において、Ｒ
1 又はＲ2 の低級アルキル基としては、Ｃ1 〜Ｃ6 の直
鎖又は枝分れアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどが挙げられるが、イソプロピルが望ましく、
また、Ｚ1 又はＺ2 のハロゲン原子としては弗素、塩
素、臭素、沃素が挙げられるが、弗素が望ましい。更に
ｌ又はｎが２以上の整数をとる場合、Ｚ1 又はＺ2 とし
ての置換基は同種又は異種いずれであってもよいが、Ｚ
1 又はＺ2 としてニトロ基又はアミノ基を２ケ以上とる
場合、爆発性、発癌性などを有するためその取扱いに注
意する必要がある。
【０００７】前記一般式（Ｉ）又は（II）のＮ−フェニ
ルイミド系化合物又はその塩として好ましいものを例示
する。 （１）Ｒ1 及びＲ2 が共にイソプロピル基である。 （２）Ｚ1 又はＺ2 が弗素又はニトロ基である。 （３）ｌ及びｎは０又は１である。 （４）ｍは１である。
ルイミド系化合物又はその塩として好ましいものを例示
する。 （１）Ｒ1 及びＲ2 が共にイソプロピル基である。 （２）Ｚ1 又はＺ2 が弗素又はニトロ基である。 （３）ｌ及びｎは０又は１である。 （４）ｍは１である。
【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）又は（II）のＮ
−フェニルイミド系化合物又はその塩は種々の方法によ
って製造することができる。例えば本発明のＮ−フェニ
ルイミド系又はその塩は下記の反応により製造すること
ができる。
−フェニルイミド系化合物又はその塩は種々の方法によ
って製造することができる。例えば本発明のＮ−フェニ
ルイミド系又はその塩は下記の反応により製造すること
ができる。
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｚ1 ，Ｚ2 ，ｌ，ｍ及
びｎは前述のとおり） 前記一般式（Ｉ）又は（II）で表わされるＮ−フェニル
イミド系化合物においてＸが酸素原子のものは前段の反
応により製造され、Ｘが硫黄原子のものは後段の反応に
よって製造される。この後段の反応においては、一般式
（Ｉ″）又は（II″）以外にも下記一般式で表される化
合物を製造することができるが、これらの化合物はそれ
ぞれ任意の反応条件によって選択的に製造したり、混合
物として製造したりすることが可能である。混合物とし
て製造した場合は、カラム分離等の精製手段によってそ
れぞれを分離することができる。
びｎは前述のとおり） 前記一般式（Ｉ）又は（II）で表わされるＮ−フェニル
イミド系化合物においてＸが酸素原子のものは前段の反
応により製造され、Ｘが硫黄原子のものは後段の反応に
よって製造される。この後段の反応においては、一般式
（Ｉ″）又は（II″）以外にも下記一般式で表される化
合物を製造することができるが、これらの化合物はそれ
ぞれ任意の反応条件によって選択的に製造したり、混合
物として製造したりすることが可能である。混合物とし
て製造した場合は、カラム分離等の精製手段によってそ
れぞれを分離することができる。
【００１１】
【化１０】
【００１２】前記一般式（Ｉ）又は（II）で表わされる
Ｎ−フェニルイミド系化合物において、Ｚ1 又はＺ2 が
アミノ基又はヒドロキシ基である化合物は、塩を形成す
ることが可能であり、その塩としては薬理的に許容され
るものであればあらゆるものが含まれるが、例えば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタン
スルホン酸塩のような有機酸塩；ナトリウム塩、カリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシ
ウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリエタノールア
ミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の
ような有機アミン塩などが挙げられる。一般式（III)又
は（Ｖ）で表わされる化合物と一般式（VII)で表される
アニリン系化合物との反応は、通常酸性物質の存在下で
行われる。酸性物質としては酢酸、トルエンスルホン酸
のような有機酸；硫酸、塩酸のような無機酸などが挙げ
られる。一般式（III)、（IV）、（Ｖ）又は（VI）で表
わされる化合物と一般式（VII)で表わされるアニリン系
化合物との反応は不活性溶媒下で行なってもよいが、溶
媒を使用せずに熔融下に行なってもよい。不活性溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ンのような芳香族炭化水素類；ジオキサンのようなエー
テル類；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶
媒などから１種又は２種以上が適宜選択される。また一
般式（Ｉ′）又は（II′）で表わされるイミド系化合物
と五硫化リン又はその二量体との反応は通常不活性溶媒
下で行ない、その不活性溶媒としては前述の芳香族炭化
水素などが挙げられる。
Ｎ−フェニルイミド系化合物において、Ｚ1 又はＺ2 が
アミノ基又はヒドロキシ基である化合物は、塩を形成す
ることが可能であり、その塩としては薬理的に許容され
るものであればあらゆるものが含まれるが、例えば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタン
スルホン酸塩のような有機酸塩；ナトリウム塩、カリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシ
ウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリエタノールア
ミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の
ような有機アミン塩などが挙げられる。一般式（III)又
は（Ｖ）で表わされる化合物と一般式（VII)で表される
アニリン系化合物との反応は、通常酸性物質の存在下で
行われる。酸性物質としては酢酸、トルエンスルホン酸
のような有機酸；硫酸、塩酸のような無機酸などが挙げ
られる。一般式（III)、（IV）、（Ｖ）又は（VI）で表
わされる化合物と一般式（VII)で表わされるアニリン系
化合物との反応は不活性溶媒下で行なってもよいが、溶
媒を使用せずに熔融下に行なってもよい。不活性溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ンのような芳香族炭化水素類；ジオキサンのようなエー
テル類；ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶
媒などから１種又は２種以上が適宜選択される。また一
般式（Ｉ′）又は（II′）で表わされるイミド系化合物
と五硫化リン又はその二量体との反応は通常不活性溶媒
下で行ない、その不活性溶媒としては前述の芳香族炭化
水素などが挙げられる。
【００１３】
【実施例】次に本発明のＮ−フェニルイミド系化合物の
実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。まず、合成例を記載する。
実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。まず、合成例を記載する。
【００１４】合成例１：Ｎ−フェニル−ホモフタルイミド（化合物Ｎｏ．Ａ−
１）の合成 無水ホモフタル酸０．８７１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）と
アニリン０．４ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、
２００℃で１時間融解した。反応物を酢酸エチルに溶か
し、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水次いで飽和食塩水で洗い、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾
固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 とヘキサンとの混合物を用
いて再結晶して、目的物として微黄色粉状晶０．５６５
ｇ（収率６８％）を得た。このものは下記の物性及び分
析値を示した。 ｍｐ．１８６．７〜１８７．９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.25(1H,d
d,J=7.63,0.92),7.65(1H,dt,J=7.63,1.42),7.43-7.54(4
H,m),7.35(1H,d,J=7.32),7.20-7.22(2H,m),4.24(2H,s)
１）の合成 無水ホモフタル酸０．８７１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）と
アニリン０．４ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、
２００℃で１時間融解した。反応物を酢酸エチルに溶か
し、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水次いで飽和食塩水で洗い、
無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾
固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 とヘキサンとの混合物を用
いて再結晶して、目的物として微黄色粉状晶０．５６５
ｇ（収率６８％）を得た。このものは下記の物性及び分
析値を示した。 ｍｐ．１８６．７〜１８７．９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.25(1H,d
d,J=7.63,0.92),7.65(1H,dt,J=7.63,1.42),7.43-7.54(4
H,m),7.35(1H,d,J=7.32),7.20-7.22(2H,m),4.24(2H,s)
【００１５】合成例２：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−ホモフタルイミド
（化合物Ｎｏ．Ａ−２）の合成 無水ホモフタル酸０．６７ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）と
２，６−ジメチルアニリン０．４ｇ（３．３０ｍｍｏ
ｌ）を混ぜ合わせ、２００℃で１時間融解した。反応物
を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水次いで
飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひだ折り
濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 とヘキ
サンとの混合物を用いて再結晶して、目的物として微黄
色粒状晶０．５６５ｇ（収率６８％）を得た。このもの
は下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１２９．０〜１３０．４℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.27(1H,d,
J=7.54),7.67(1H,dt,J=7.54,1.32),7.49(1H,t,J=7.54),
7.38(1H,d,J=7.54),7.25(1H,t,J=7.33),7.18(2H,d,J=7.
33),4.25(2H,s),2.10(6H,s)
（化合物Ｎｏ．Ａ−２）の合成 無水ホモフタル酸０．６７ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）と
２，６−ジメチルアニリン０．４ｇ（３．３０ｍｍｏ
ｌ）を混ぜ合わせ、２００℃で１時間融解した。反応物
を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水次いで
飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひだ折り
濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 とヘキ
サンとの混合物を用いて再結晶して、目的物として微黄
色粒状晶０．５６５ｇ（収率６８％）を得た。このもの
は下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１２９．０〜１３０．４℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.27(1H,d,
J=7.54),7.67(1H,dt,J=7.54,1.32),7.49(1H,t,J=7.54),
7.38(1H,d,J=7.54),7.25(1H,t,J=7.33),7.18(2H,d,J=7.
33),4.25(2H,s),2.10(6H,s)
【００１６】合成例３：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−ホモフタル
イミド（化合物Ｎｏ．Ａ−３）の合成 無水ホモフタル酸０．５１２ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）と
２，６−ジイソプロピルアニリン０．４２ｇ（２．３７
ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、２００℃で１時間融解した。
反応物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水
次いで飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひ
だ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2
とヘキサンとの混合物を用いて再結晶して、目的物とし
て微紫色平板状晶０．３５１ｇ（収率３６％）を得た。
このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１８４．２〜１８５．９℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.27(1H,d,
J=7.66),7.67(1H,dt,J=7.66,1.32),7.50(1H,t,J=7.66),
7.44(1H,t,J=7.83),7.39(1H,d,J=7.66),7.28(2H,d,J=7.
83),4.25(2H,s),2.64(2H,7 分裂,J=6.87),1.15(6H,d,J=
6.87),1.14(6H,d,J=6.87)
イミド（化合物Ｎｏ．Ａ−３）の合成 無水ホモフタル酸０．５１２ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）と
２，６−ジイソプロピルアニリン０．４２ｇ（２．３７
ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、２００℃で１時間融解した。
反応物を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ3 水溶液、水
次いで飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひ
だ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨ2 Ｃｌ2
とヘキサンとの混合物を用いて再結晶して、目的物とし
て微紫色平板状晶０．３５１ｇ（収率３６％）を得た。
このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１８４．２〜１８５．９℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.27(1H,d,
J=7.66),7.67(1H,dt,J=7.66,1.32),7.50(1H,t,J=7.66),
7.44(1H,t,J=7.83),7.39(1H,d,J=7.66),7.28(2H,d,J=7.
83),4.25(2H,s),2.64(2H,7 分裂,J=6.87),1.15(6H,d,J=
6.87),1.14(6H,d,J=6.87)
【００１７】合成例４：Ｎ−フェニル−２，３−ナフタリミド（化合物Ｎｏ．Ｂ
−１）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸０．９１ｇ（４．
５９ｍｍｏｌ）とアニリン５ｍｌを混ぜ合わせ、１９０
℃で１時間還流した。反応物をＣＨＣｌ3 に溶かし、１
Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨＣＯ3 水溶液次いで
水、最後に飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨＣ
ｌ3 より再結晶して目的物として白色針状晶０．３６ｇ
（収率２９％）を得た。このものは下記の物性及び分析
値を示した。 ｍｐ．２７４．２〜２７４．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.47(2H,
s),8.08-8.13(2H,m),7.72-7.76(2H,m),7.49-7.56(4H,
m),7.41-7.45(1H,m)
−１）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸０．９１ｇ（４．
５９ｍｍｏｌ）とアニリン５ｍｌを混ぜ合わせ、１９０
℃で１時間還流した。反応物をＣＨＣｌ3 に溶かし、１
Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨＣＯ3 水溶液次いで
水、最後に飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残渣をＣＨＣ
ｌ3 より再結晶して目的物として白色針状晶０．３６ｇ
（収率２９％）を得た。このものは下記の物性及び分析
値を示した。 ｍｐ．２７４．２〜２７４．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.47(2H,
s),8.08-8.13(2H,m),7.72-7.76(2H,m),7.49-7.56(4H,
m),7.41-7.45(1H,m)
【００１８】合成例５：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）２，３−ナフタリミ
ド（化合物Ｎｏ．Ｂ−２）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸１．０ｇ（５．０
５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルアニリン５ｍｌを混ぜ
合わせ、１９０℃で１時間攪拌した。反応物をＣＨＣｌ
3 に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨＣＯ3
水溶液次いで水、最後に飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残
渣をＣＨ3 ＯＨとヘキサンとの混合物を用いて再結晶し
て目的物として白色粉状晶１．１１ｇ（収率７３％）を
得た。このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１８０．１〜１８０．７℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.48(2H,
s),8.08-8.13(2H,m),7.72-7.76(2H,m),7.29(1H,t,J=7.5
3),7.21(2H,d,J=7.53),2.20(6H,s)
ド（化合物Ｎｏ．Ｂ−２）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸１．０ｇ（５．０
５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルアニリン５ｍｌを混ぜ
合わせ、１９０℃で１時間攪拌した。反応物をＣＨＣｌ
3 に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨＣＯ3
水溶液次いで水、最後に飽和食塩水で洗い、無水ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固した後残
渣をＣＨ3 ＯＨとヘキサンとの混合物を用いて再結晶し
て目的物として白色粉状晶１．１１ｇ（収率７３％）を
得た。このものは下記の物性及び分析値を示した。 ｍｐ．１８０．１〜１８０．７℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.48(2H,
s),8.08-8.13(2H,m),7.72-7.76(2H,m),7.29(1H,t,J=7.5
3),7.21(2H,d,J=7.53),2.20(6H,s)
【００１９】合成例６：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）２，３−ナフ
タリミド（化合物Ｎｏ．Ｂ−３）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸１．０ｇ（５．０
５ｍｍｏｌ）と２，６−ジイソプロピルアニリン５ｍｌ
を混ぜ合わせ、１９０℃で１時間攪拌した。反応物をＣ
ＨＣｌ3 に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨ
ＣＯ3 水溶液次いで水、最後に飽和食塩水で洗い、無水
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固し
た後残渣をＣＨＣｌ3 とＣ2 Ｈ5 ＯＨとの混合物を用い
て再結晶して目的物として透明粒状晶０．６１１ｇ（収
率３４％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を
示した。 ｍｐ．２５１．０〜２５２．３℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.49(2H,
s),8.13-8.09(2H,m),7.76-7.72(2H,m),7.48(1H,t,J=7.7
3),7.32(2H,d,J=7.73),2.77(2H,7 分裂,J=6.84),1.18(1
2H,d,J=6.84)
タリミド（化合物Ｎｏ．Ｂ−３）の合成 無水２，３−ナフタレンジカルボン酸１．０ｇ（５．０
５ｍｍｏｌ）と２，６−ジイソプロピルアニリン５ｍｌ
を混ぜ合わせ、１９０℃で１時間攪拌した。反応物をＣ
ＨＣｌ3 に溶かし、１Ｎ−ＨＣｌ（当量以上）、ＮａＨ
ＣＯ3 水溶液次いで水、最後に飽和食塩水で洗い、無水
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ひだ折り濾過し、濃縮し、乾固し
た後残渣をＣＨＣｌ3 とＣ2 Ｈ5 ＯＨとの混合物を用い
て再結晶して目的物として透明粒状晶０．６１１ｇ（収
率３４％）を得た。このものは下記の物性及び分析値を
示した。 ｍｐ．２５１．０〜２５２．３℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ(500ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ 8.49(2H,
s),8.13-8.09(2H,m),7.76-7.72(2H,m),7.48(1H,t,J=7.7
3),7.32(2H,d,J=7.73),2.77(2H,7 分裂,J=6.84),1.18(1
2H,d,J=6.84)
【００２０】次に本発明のＮ−フェニルイミド系化合物
の具体例を表１又は表２に例示する。
の具体例を表１又は表２に例示する。
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】次に本発明の試験例を記載する。
【００２４】試験例１（ＴＮＦ−αの産生又は分泌亢
進） ヒト白血病細胞ＨＬ−６０は１２−Ｏ−テトラデカノイ
ルフォルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）により刺
激され腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）を産生するが、これ
らのＴＮＦ−α産生に及ぼす本発明化合物の影響をみ
た。即ち、ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）をＲＰＭＩ１
６４０培地（５％牛胎児血清を含む）を用い、炭酸ガス
インキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培
養した。次にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０
％牛胎児血清を含む）で前培養し、対数増殖期にあるＨ
Ｌ−６０細胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に対し最終濃度
３ｎＭとなるようにＴＰＡを加え、更に本発明化合物を
所望の濃度となるように加えて細胞懸濁液とし、炭酸ガ
スインキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で
培養した。この培養では２４穴のマルチプレート（コー
ニング社製）を使用し、上述の細胞懸濁液を１穴あたり
０．５ｍｌ分注して細胞を培養した。培養１６時間後、
遠心（１０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎ．）して細胞を除
き、上清中のＴＮＦ−α濃度を、ヒトＴＮＦ−α ＥＬ
ＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を用い、Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ社の方法に従って測定し、ＴＮＦ−α産生
量を求めた。
進） ヒト白血病細胞ＨＬ−６０は１２−Ｏ−テトラデカノイ
ルフォルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）により刺
激され腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）を産生するが、これ
らのＴＮＦ−α産生に及ぼす本発明化合物の影響をみ
た。即ち、ヒト白血病細胞（ＨＬ−６０）をＲＰＭＩ１
６４０培地（５％牛胎児血清を含む）を用い、炭酸ガス
インキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で培
養した。次にこの細胞を、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０
％牛胎児血清を含む）で前培養し、対数増殖期にあるＨ
Ｌ−６０細胞（５×１０5 細胞／ｍｌ）に対し最終濃度
３ｎＭとなるようにＴＰＡを加え、更に本発明化合物を
所望の濃度となるように加えて細胞懸濁液とし、炭酸ガ
スインキュベータ内（５％ＣＯ2 、加湿下、３７℃）で
培養した。この培養では２４穴のマルチプレート（コー
ニング社製）を使用し、上述の細胞懸濁液を１穴あたり
０．５ｍｌ分注して細胞を培養した。培養１６時間後、
遠心（１０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎ．）して細胞を除
き、上清中のＴＮＦ−α濃度を、ヒトＴＮＦ−α ＥＬ
ＩＳＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ社製）を用い、Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ社の方法に従って測定し、ＴＮＦ−α産生
量を求めた。
【００２５】測定結果としてＴＮＦ−α産生量（％）を
下記するが、その数値は最終濃度３ｎＭのＴＰＡのみで
処理した場合のＴＮＦ−α産生量を１００％としたとき
の値である。 化合物Ｎｏ． 処理濃度（μＭ） ＴＮＦ産生量（％） Ａ−３ １０ ２５８ Ｂ−３ １０ １３４
下記するが、その数値は最終濃度３ｎＭのＴＰＡのみで
処理した場合のＴＮＦ−α産生量を１００％としたとき
の値である。 化合物Ｎｏ． 処理濃度（μＭ） ＴＮＦ産生量（％） Ａ−３ １０ ２５８ Ｂ−３ １０ １３４
【００２６】試験例２（アミノペプチダーゼＮの阻害） アミノペプチダーゼＮの活性は酵素基質としてＬ−アラ
ニン−７−アミド−４−メチルクマリントリフルオロ酢
酸塩を用い、反応後生成した色素の蛍光強度を測ること
で測定できる（ヨーロピアン ジャーナル イムノロジ
ー、２２巻、９２３〜９３０頁、１９９２年）。即ち、
急性リンパ芽球性白血病細胞（ＭＯＬＴ−４）、５×１
０4 個に対して、酵素基質としてＬ−アラニン−７−ア
ミド−４−メチルクマリントリフルオロ酢酸塩（シグマ
社製、Ｎｏ．Ａ４３０２）を最終濃度０．２ｍＭとなる
ように加え、本発明化合物を所望の濃度となるように調
製した希釈液（酵素基質反応用緩衝液）とともに３７℃
で１時間反応した。対照区として、本件化合物を含まな
い緩衝液のみを添加した。酵素基質反応用緩衝液として
１００ｍＭヘペス緩衝液ｐＨ７．６（１２０ｍＭ塩化ナ
トリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネ
シウム、０．５％牛血清アルブミン含有）を用いた。反
応後、励起波長３８０ｎｍ、蛍光放射波長４４０ｎｍの
測定条件で、ＭＴＰ−３２コロナマイクロプレートリー
ダー（コロナ電気社製）にて蛍光強度を測定した。測定
結果を下記するが、表中の値は、対照区の蛍光強度を基
準にして、本発明化合物の酵素阻害活性をＩＣ50（μｇ
／ｍｌ）で表した。本発明化合物はアミノペプチダーゼ
Ｎを阻害した。
ニン−７−アミド−４−メチルクマリントリフルオロ酢
酸塩を用い、反応後生成した色素の蛍光強度を測ること
で測定できる（ヨーロピアン ジャーナル イムノロジ
ー、２２巻、９２３〜９３０頁、１９９２年）。即ち、
急性リンパ芽球性白血病細胞（ＭＯＬＴ−４）、５×１
０4 個に対して、酵素基質としてＬ−アラニン−７−ア
ミド−４−メチルクマリントリフルオロ酢酸塩（シグマ
社製、Ｎｏ．Ａ４３０２）を最終濃度０．２ｍＭとなる
ように加え、本発明化合物を所望の濃度となるように調
製した希釈液（酵素基質反応用緩衝液）とともに３７℃
で１時間反応した。対照区として、本件化合物を含まな
い緩衝液のみを添加した。酵素基質反応用緩衝液として
１００ｍＭヘペス緩衝液ｐＨ７．６（１２０ｍＭ塩化ナ
トリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネ
シウム、０．５％牛血清アルブミン含有）を用いた。反
応後、励起波長３８０ｎｍ、蛍光放射波長４４０ｎｍの
測定条件で、ＭＴＰ−３２コロナマイクロプレートリー
ダー（コロナ電気社製）にて蛍光強度を測定した。測定
結果を下記するが、表中の値は、対照区の蛍光強度を基
準にして、本発明化合物の酵素阻害活性をＩＣ50（μｇ
／ｍｌ）で表した。本発明化合物はアミノペプチダーゼ
Ｎを阻害した。
【００２７】 アミノペプチダーゼＮ阻害活性ＩＣ50値 化合物Ｎｏ． （μｇ／ｍｌ） Ａ−２ １４．１ Ａ−３ ＜１．０
【００２８】ＴＮＦ−αは、腫瘍細胞に対する細胞毒
性、免疫系細胞の一つであるＴ細胞の活性化、腫瘍傷害
性マクロファージの活性化、好中球の活性化、線維芽細
胞によるインターフェロン−β2 の産生誘導、免疫系の
刺激などの好ましい効果をもつ一方、その過剰産生は癌
転移及び血管新生の促進、エンドトキシンショックの誘
導、組織炎症の誘導、脂肪球のリポ蛋白質リパーゼの阻
害、ヒト免疫不全ウイルスの複製誘導などの好まざる効
果を有するなど多面的な作用性を示し、広く炎症、免疫
反応を通し、生体反応制御に係わっているサイトカイン
であることが知られている。本発明化合物を含有する医
薬組成物は、生体内におけるＴＮＦ−α量の調節を可能
にする生物応答調節剤であり、癌などの疾病の治療に有
効な免疫賦活剤として用いること、移植片の拒絶、移植
片対宿主症候群や免疫系の疾患などに対して治療効果を
有する免疫抑制剤として用いることが可能であり、ま
た、ＴＮＦ−αが関与するその他の疾患に対しても治療
効果を有する。前述の免疫系の疾患としては、リウマチ
熱、リウマチ様関節炎等の自己免疫疾患、癩性結節紅
斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症、アフタ性潰瘍などが
挙げられ、ＴＮＦ−αが関与するその他の疾患として、
癌や感染症における悪液質、敗血症ショック、成人呼吸
窮迫症候群、変形性関節症、多発性硬化症、炎症性腸疾
患、多臓器不全、マラリア、髄膜炎、肝炎、糖尿病、後
天性免疫不全症候群などが挙げられる。さらに癌治療な
どにおいてＴＮＦ−α量が著しく増加する場合、本発明
化合物を含有する医薬組成物を併用することで、誘導さ
れた過剰なＴＮＦ−αによる副作用などを抑えることが
可能である。
性、免疫系細胞の一つであるＴ細胞の活性化、腫瘍傷害
性マクロファージの活性化、好中球の活性化、線維芽細
胞によるインターフェロン−β2 の産生誘導、免疫系の
刺激などの好ましい効果をもつ一方、その過剰産生は癌
転移及び血管新生の促進、エンドトキシンショックの誘
導、組織炎症の誘導、脂肪球のリポ蛋白質リパーゼの阻
害、ヒト免疫不全ウイルスの複製誘導などの好まざる効
果を有するなど多面的な作用性を示し、広く炎症、免疫
反応を通し、生体反応制御に係わっているサイトカイン
であることが知られている。本発明化合物を含有する医
薬組成物は、生体内におけるＴＮＦ−α量の調節を可能
にする生物応答調節剤であり、癌などの疾病の治療に有
効な免疫賦活剤として用いること、移植片の拒絶、移植
片対宿主症候群や免疫系の疾患などに対して治療効果を
有する免疫抑制剤として用いることが可能であり、ま
た、ＴＮＦ−αが関与するその他の疾患に対しても治療
効果を有する。前述の免疫系の疾患としては、リウマチ
熱、リウマチ様関節炎等の自己免疫疾患、癩性結節紅
斑、ベーチェット病、狼瘡紅斑症、アフタ性潰瘍などが
挙げられ、ＴＮＦ−αが関与するその他の疾患として、
癌や感染症における悪液質、敗血症ショック、成人呼吸
窮迫症候群、変形性関節症、多発性硬化症、炎症性腸疾
患、多臓器不全、マラリア、髄膜炎、肝炎、糖尿病、後
天性免疫不全症候群などが挙げられる。さらに癌治療な
どにおいてＴＮＦ−α量が著しく増加する場合、本発明
化合物を含有する医薬組成物を併用することで、誘導さ
れた過剰なＴＮＦ−αによる副作用などを抑えることが
可能である。
【００２９】アミノペプチダーゼＮは、アラニン、ロイ
シン、フェニルアラニン、チロシン、アルギニン、メチ
オニン、リジン、トリプトファン、グリシン、セリン、
ヒスチジンなどをアミノ末端に持つペプチドを基質とし
て加水分解する酵素であり、腎臓や小腸の上皮細胞、単
球や顆粒球、癌化細胞、その他胎盤、肝臓、膵臓などの
細胞膜表面に多く分布し、アミノ酸の消化吸収、ペプチ
ドホルモン、増殖因子、オータコイド等の生理活性物質
の生合成や分解、細胞外マトリックスの分解など様々な
生理機能について論じられている（血液・腫瘍科、第２
９巻、２８８〜２９６頁、１９９４年）。また本酵素の
免疫機能への関与も示唆されている（ジャパニーズ ジ
ャーナル オブ キャンサー アンド ケモテラピー；
Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅ
ｒ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９巻、１０１
９〜１０２４頁、１９８２年）。また、このアミノペプ
チダーゼＮの阻害は、癌細胞の転移を抑制することが報
告されている（キャンサーリサーチ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ、４６巻、４５０５〜４５１０頁、１９
８６年）。本発明化合物を含有する医薬組成物は、アミ
ノペプチダーゼＮ阻害剤として用いることが可能であ
り、癌、癌転移、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギ
ー性疾患などの予防薬または治療薬として有用である。
シン、フェニルアラニン、チロシン、アルギニン、メチ
オニン、リジン、トリプトファン、グリシン、セリン、
ヒスチジンなどをアミノ末端に持つペプチドを基質とし
て加水分解する酵素であり、腎臓や小腸の上皮細胞、単
球や顆粒球、癌化細胞、その他胎盤、肝臓、膵臓などの
細胞膜表面に多く分布し、アミノ酸の消化吸収、ペプチ
ドホルモン、増殖因子、オータコイド等の生理活性物質
の生合成や分解、細胞外マトリックスの分解など様々な
生理機能について論じられている（血液・腫瘍科、第２
９巻、２８８〜２９６頁、１９９４年）。また本酵素の
免疫機能への関与も示唆されている（ジャパニーズ ジ
ャーナル オブ キャンサー アンド ケモテラピー；
Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅ
ｒ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９巻、１０１
９〜１０２４頁、１９８２年）。また、このアミノペプ
チダーゼＮの阻害は、癌細胞の転移を抑制することが報
告されている（キャンサーリサーチ；Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ、４６巻、４５０５〜４５１０頁、１９
８６年）。本発明化合物を含有する医薬組成物は、アミ
ノペプチダーゼＮ阻害剤として用いることが可能であ
り、癌、癌転移、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギ
ー性疾患などの予防薬または治療薬として有用である。
【００３０】特に以下のような態様が望ましい。 （１）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する生物応答
調節剤。 （２）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する免疫賦活
剤。 （３）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する免疫抑制
剤。 （４）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する腫瘍壊死
因子産生亢進剤。 （５）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する腫瘍壊死
因子産生抑制剤。
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する生物応答
調節剤。 （２）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する免疫賦活
剤。 （３）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する免疫抑制
剤。 （４）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する腫瘍壊死
因子産生亢進剤。 （５）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する腫瘍壊死
因子産生抑制剤。
【００３１】（６）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表さ
れるＮ−フェニルイミド系化合物を有効成分として含有
する抗癌剤。 （７）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する抗炎症
剤。 （８）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する抗糖尿病
剤。 （９）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する血管新生
阻害剤。 （１０）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フ
ェニルイミド系化合物を有効成分として含有するアミノ
ペプチダーゼＮ阻害剤。 （１１）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フ
ェニルイミド系化合物を有効成分として含有する抗リウ
マチ剤。
れるＮ−フェニルイミド系化合物を有効成分として含有
する抗癌剤。 （７）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する抗炎症
剤。 （８）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する抗糖尿病
剤。 （９）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フェ
ニルイミド系化合物を有効成分として含有する血管新生
阻害剤。 （１０）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フ
ェニルイミド系化合物を有効成分として含有するアミノ
ペプチダーゼＮ阻害剤。 （１１）前記一般式（Ｉ）又は（II）で表されるＮ−フ
ェニルイミド系化合物を有効成分として含有する抗リウ
マチ剤。
【００３２】本発明の前記Ｎ−フェニルイミド系化合物
又はその塩を前述の医薬組成物として使用する際は、通
常単独或いは薬理的に許容される各種製剤補助剤と混合
して、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、注射剤、液
剤、点眼剤、軟膏剤、吸入剤、坐剤等の経口的、非経口
的、局所的又は直腸的な使用に適した製剤調製物の形態
で投与される。
又はその塩を前述の医薬組成物として使用する際は、通
常単独或いは薬理的に許容される各種製剤補助剤と混合
して、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、注射剤、液
剤、点眼剤、軟膏剤、吸入剤、坐剤等の経口的、非経口
的、局所的又は直腸的な使用に適した製剤調製物の形態
で投与される。
【００３３】経口的使用に適した製剤としては、例えば
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
は、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％程度含有す
るように調製される。
錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような
固形組成物や、液剤、シロップ剤、懸濁剤のような液状
組成物等が挙げられる。前記固形組成物を製剤調製する
際は、製剤補助剤として、カルボキシメチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、水、エタノール、ブド
ウ糖液、デンプン液のような結合剤；澱粉、乳糖、白
糖、ブドウ糖、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロース、ケイ酸のような賦形剤；アル
ギン酸、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムのような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、尿素のような
潤滑剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、アルキル硫酸塩類のような界面活性剤；ゼラチンの
ようなカプセル基剤；その他甘味剤、風味剤、崩壊抑制
剤、吸収促進剤、安定化剤、保存剤、粘稠剤などを使用
することができる。また、前記液状組成物を製剤調製す
る際は、製剤補助剤として、ソルビトール、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、植物
油の他、乳化剤、甘味剤、風味剤、吸収促進剤、安定化
剤、保存剤などを使用することができる。これらの製剤
は、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％程度含有す
るように調製される。
【００３４】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常本発明化合物を０．１〜１０重量％程度含有す
るように調製される。局所的又は直腸的使用に適した製
剤としては、例えば吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。吸入剤としては、本発明化合物自体又は医学上許容
される不活性担体とともにエアゾル又はネブライザー用
の溶液に溶解させるか或は、吸入用微粉末として呼吸器
官へ投与できる。軟膏剤は、通常使用される基剤等を添
加し、慣用の方法により調製されるが、通常本発明化合
物を０．１〜３０重量％程度含有するように調製され
る。坐剤は、当該分野において周知の担体、例えばポリ
エチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリ
グリセライド等を使用して慣用の方法により調製される
が、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％程度含有す
るように調製される。
ば注射剤等が挙げられる。注射剤を調製する際は、蒸留
水、生理食塩水のような担体を使用して溶液、懸濁液、
エマルジョンのごとき注射しうる形に調製する。この場
合、防腐剤としてのベンジルアルコール、抗酸化剤とし
てのアスコルビン酸など薬理的に許容される緩衝液又は
浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤
は、通常本発明化合物を０．１〜１０重量％程度含有す
るように調製される。局所的又は直腸的使用に適した製
剤としては、例えば吸入剤、軟膏剤、坐剤等が挙げられ
る。吸入剤としては、本発明化合物自体又は医学上許容
される不活性担体とともにエアゾル又はネブライザー用
の溶液に溶解させるか或は、吸入用微粉末として呼吸器
官へ投与できる。軟膏剤は、通常使用される基剤等を添
加し、慣用の方法により調製されるが、通常本発明化合
物を０．１〜３０重量％程度含有するように調製され
る。坐剤は、当該分野において周知の担体、例えばポリ
エチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリ
グリセライド等を使用して慣用の方法により調製される
が、通常本発明化合物を０．１〜９５重量％程度含有す
るように調製される。
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば前記Ｎ−フェニルイミド
系化合物又はその塩が生体内においてＴＮＦ−α量の調
節及び／又はアミノペプチダーゼＮの活性阻害を可能に
するので、前述の種々の疾患を治療又は予防する上で有
効である。
系化合物又はその塩が生体内においてＴＮＦ−α量の調
節及び／又はアミノペプチダーゼＮの活性阻害を可能に
するので、前述の種々の疾患を治療又は予防する上で有
効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ 31/47 ＡＢＣ 31/47 ＡＢＣ ＡＢＤ ＡＢＤ ＡＢＧ ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 209/62 Ｃ０７Ｄ 209/62 209/64 209/64 217/24 217/24
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）又は（II）： 【化１】 （式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子又は低級アルキル基で
あり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚ1 又はＺ2
はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシ基又はアミノ基であり、ｌは０又は
１〜４の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は
１〜６の整数である）で表わされるＮ−フェニルイミド
系化合物又はその塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 が共にイソプロピル基であ
り、Ｘが酸素原子であり、ｌ又はｎが０であり、ｍが１
である請求項１のＮ−フェニルイミド系化合物又はその
塩。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）又は（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子又は低級アルキル基で
あり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚ1 又はＺ2
はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシ基又はアミノ基であり、ｌは０又は
１〜４の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は
１〜６の整数である）で表わされるＮ−フェニルイミド
系化合物又はその塩を有効成分として含有することを特
徴とする医薬組成物。 - 【請求項４】 前記医薬組成物がＴＮＦ産生調節剤であ
る請求項３の医薬組成物。 - 【請求項５】 前記医薬組成物がアミノペプチダーゼＮ
阻害剤である請求項３の医薬組成物。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ）又は（II）： 【化３】 （式中、Ｒ1 又はＲ2 は水素原子又は低級アルキル基で
あり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚ1 又はＺ2
はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル基、ヒドロキシ基又はアミノ基であり、ｌは０又は
１〜４の整数であり、ｍは０又は１であり、ｎは０又は
１〜６の整数である）で表わされるＮ−フェニルイミド
系化合物又はその塩の製造方法であって、一般式（II
I)、（IV）、（Ｖ）又は（VI）： 【化４】 （式中Ｚ1 ，Ｚ2 ，ｌ，ｍ及びｎは前述のとおり）で表
わされる化合物と一般式（VII)： 【化５】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は前述のとおり）で表わされるアニ
リン系化合物とを反応させて一般式（Ｉ′）又は（I
I′）： 【化６】 （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｚ1 ，Ｚ2 ，ｌ，ｍ及びｎは前述の
とおり）で表わされるイミド系化合物を製造し、更に必
要によりこのイミド系化合物と五硫化リン又はその二量
体とを反応させて一般式（Ｉ″）又は（II″）： 【化７】 （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｚ1 ，Ｚ2 ，ｌ，ｍ及びｎは前述の
とおり）で表わされる化合物を製造することを特徴とす
るＮ−フェニルイミド系化合物の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9171122A JPH1059938A (ja) | 1996-06-12 | 1997-06-11 | Ｎ−フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
| PCT/JP1997/002832 WO1998007421A1 (fr) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Composition medicinale |
| US09/147,687 US6429212B1 (en) | 1996-08-16 | 1997-08-14 | Medicinal composition |
| US10/133,334 US6515129B1 (en) | 1996-08-16 | 2002-04-29 | Pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17410896 | 1996-06-12 | ||
| JP8-174108 | 1996-06-12 | ||
| JP9171122A JPH1059938A (ja) | 1996-06-12 | 1997-06-11 | Ｎ−フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1059938A true JPH1059938A (ja) | 1998-03-03 |
Family
ID=26493940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9171122A Pending JPH1059938A (ja) | 1996-06-12 | 1997-06-11 | Ｎ−フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1059938A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1331469C (zh) * | 2004-04-05 | 2007-08-15 | 王弢 | 一种苯酞类二聚体的用途 |
-
1997
- 1997-06-11 JP JP9171122A patent/JPH1059938A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1331469C (zh) * | 2004-04-05 | 2007-08-15 | 王弢 | 一种苯酞类二聚体的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| KR100265181B1 (ko) | 디설파이드 그룹을 함유하는 니트레이트 | |
| EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| JPH07188165A (ja) | ５，６−双環性グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 | |
| WO1998007421A1 (fr) | Composition medicinale | |
| WO1991016065A1 (en) | Hepatic disorder inhibitor | |
| EP0374098A2 (de) | Retrovirale Proteasehemmer | |
| JPH1081666A (ja) | フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JPH06312925A (ja) | 軟骨保護剤及び新規エスクレチン誘導体 | |
| JPH0559105B2 (ja) | ||
| KR0181945B1 (ko) | N,n'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPH1059938A (ja) | Ｎ−フェニルイミド系化合物又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| JP3072108B2 (ja) | 新規なポリアミン化合物及びグルタミン酸レセプター遮断剤 | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| US4483991A (en) | Hypotensive agents | |
| JPH10231285A (ja) | フタルイミド誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPH10109975A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| JP2868560B2 (ja) | 医薬作用を有するプリン誘導体 | |
| JPH06172287A (ja) | アミノカルボン酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPS63502432A (ja) | アシル化シアナミド組成物 | |
| JPH0834779A (ja) | トコフェロール誘導体 | |
| JPH01311100A (ja) | アミノ酸エステルおよびそれらの製造法 | |
| JP4986335B2 (ja) | Ｖｄａｃ機能阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040408 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071218 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080415 |