JPWO2019160940A5 - - Google Patents
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[本発明1001]
形態Aとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態。
[本発明1002]
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.2~約4.8度のピーク、約6.7~約7.1度のピーク、約9.0~約9.4度のピーク、約10.8度~約11.2度のピーク、約11.1度~約11.5度のピーク、約11.7度~約12.1度のピーク、約13.5度~13.9度のピーク、約21.2度~約21.6度のピーク、および約23.6度~24.0度のピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク
によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1003]
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク
によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1004]
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の、X線粉末回折パターンにおける約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークによって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1005]
図1のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1006]
図29のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1007]
少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1008]
少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、本発明1007の形態A。
[本発明1009]
少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1008の形態A。
[本発明1010]
少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1009の形態A。
[本発明1011]
約0.08%以下の不純物Aの存在によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1012]
約0.12%以下の不純物Bの存在によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1013]
約0.05%以下の不純物Cの存在によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1014]
約4.39μmのD 10 、約16.10μmのD 50 、および約43.18μmのD 90 のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1015]
以下の式IIの化合物:
を含む、本発明1001の形態A。
[本発明1016]
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明1001~1015のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1017]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1019]
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン(triglitazone)、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド(glimerpiride)、グリピジド、グリキジン(gliquidine)、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、ニスバスタチン(nisbastatin)、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤(sequestrant)、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1020]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1001~1015のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1021]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1016~1019のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1022]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1001~1015のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1023]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1016~1019のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1024]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1001~1015のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1025]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1016~1019のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1026]
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、本発明1020~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、本発明1020~1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記対象が哺乳動物である、本発明1020~1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記対象がヒトである、本発明1020~1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの化合物の非晶質形態を混合する工程;
約10分~2時間、約50~80℃の温度まで第1の混合物を加熱する工程;
第1の混合物をろ過する工程;
第2の混合物を生成するために、エタノール/水中のNaOHまたはNaHCO 3 の溶液を、第1の混合物に添加する工程;
該混合物を冷却する工程;および
第2の混合物から(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態を単離する工程。
[本発明1031]
第1の溶媒が、エタノール、酢酸エチル、および水を含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
第1の溶媒が、それぞれ約364:9:8の質量比であるエタノール、酢酸エチル、および水を含む、本発明1031の方法。
[本発明1033]
(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの前記結晶形態が、形態Aとして特徴づけられる、本発明1030~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
式I:
の化合物またはその多形形態であって、
式中:
R 44 は、H、CH 3 またはCH 3 CH 2 であり、
R 45 は、C 1~6 -アルキル、アルケニル、アルコキシ、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニル、C 4~8 -ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C 1~6 アルキル、CF 3 、F、CN、またはOCF 3 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニルまたはC 4~8 -ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R 46 は、H、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンである、
前記化合物。
[本発明1035]
Mが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群より選択される、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
式II:
を有する、本発明1034の化合物。
[本発明1037]
前記多形形態が、前記化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態である、本発明1034の化合物。
[本発明1038]
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明1034~1037のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1039]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1038の薬学的組成物。
[本発明1040]
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1041]
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1042]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1034~1037のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1043]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1038~1041のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1044]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1034~1037のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1045]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1038~1041のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1046]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1034~1037のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1047]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1038~1041のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1048]
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、本発明1042~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、本発明1042~1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記対象が哺乳動物である、本発明1042~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記対象がヒトである、本発明1042~1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
式I:
の化合物またはその多形形態の製剤であって、
式中:
R 44 は、H、CH 3 またはCH 3 CH 2 であり、
R 45 は、C 1~6 -アルキル、アルケニル、アルコキシ、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニル、C 4~8 -ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C 1~6 アルキル、CF 3 、F、CN、またはOCF 3 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニルまたはC 4~8 -ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R 46 は、H、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
式Iの化合物は約0mg/mL~約10,000mg/mLの濃度である、
前記製剤。
[本発明1053]
前記製剤のpHより少なくとも1単位高いまたは低いpKa値を伴うイオン化可能基を有し、前記製剤のpHの1単位内のpKa値を伴うイオン化可能基を有さない、少なくとも1種の緩衝液
をさらに含む、本発明1052の製剤。
[本発明1054]
前記緩衝液のpKaが3~8の範囲である、本発明1053の製剤。
[本発明1055]
前記緩衝液が、製剤のpHをpH4~10に維持する、本発明1053の製剤。
[本発明1056]
界面活性剤をさらに含む、本発明1052の製剤。
[本発明1057]
1日に少なくとも1回投与される、本発明1052の薬学的製剤。
[本発明1058]
式I:
の化合物を合成する方法であって、式中、
R 44 は、H、CH 3 またはCH 3 CH 2 であり、
R 45 は、C 1~6 -アルキル、アルケニル、アルコキシ、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニル、C 4~8 -ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C 1~6 アルキル、CF 3 、F、CN、またはOCF 3 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニルまたはC 4~8 -ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R 46 は、H、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
前記方法が、式A:
の化合物を、式B:
の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
[本発明1059]
式Iの化合物が多形形態である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記多形形態が、前記化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
Mが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、およびラジウムからなる群より選択される、本発明1058の方法。
[本発明1062]
カルボキシル活性化剤として水溶性カルボジイミドを用いて、第1級アミンに結合してアミド結合を得る工程を含む、本発明1058の方法。
[本発明1063]
水溶性カルボジイミドが1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、本発明1062の方法。
[本発明1064]
ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、式Iの単一のエナンチオマーキラル分子のラセミ化を阻止しかつアミド結合形成の効率を向上させる工程を含む、本発明1058の方法。
[本発明1065]
合成された化合物が、式II:
の化学構造を有する、本発明1058の方法。
[本発明1066]
形態Bとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態。
[本発明1067]
図19のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1068]
図20のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1069]
図21の熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1070]
少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1071]
少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1072]
少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1073]
少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1074]
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明1066~1073のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1075]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1074の薬学的組成物。
[本発明1076]
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、本発明1075の薬学的組成物。
[本発明1077]
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1075の薬学的組成物。
[本発明1078]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1066~1073のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1079]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1074~1078のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1080]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1066~1073のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1081]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1074~1078のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1082]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1066~1073のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1083]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1074~1078のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1084]
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、本発明1078~1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、本発明1078~1083のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記対象が哺乳動物である、本発明1078~1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記対象がヒトである、本発明1078~1085のいずれかの方法。
[本発明1088]
以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
混合物を生成するために、溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カルシウム物質とを混合する工程;
約30分~3時間、25℃超の温度まで該混合物を加熱する工程;
該混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態を単離する工程。
[本発明1089]
前記溶媒が、メタノール、2-プロパノール、およびエタノールからなる群より選択される、本発明1088の方法。
[本発明1090]
前記温度が、約25℃~約80℃である、本発明1088の方法。
[本発明1091]
前記塩基性カルシウム物質が、水酸化カルシウムである、本発明1088の方法。
[本発明1092]
(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの前記結晶形態が、形態Bとして特徴づけられる、本発明1088~1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
形態Cとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態。
[本発明1094]
図24のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1095]
図25のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1096]
図26の熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1097]
少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1098]
少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1099]
少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1100]
少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1101]
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明1093~1100のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1102]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1103]
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1104]
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1105]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1093~1100のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1106]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1101~1104のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1107]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1093~1100のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1108]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1101~1104のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1109]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1093~1100のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1110]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1101~1104のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1111]
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、本発明1105~1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、本発明1105~1110のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記対象が哺乳動物である、本発明1105~1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記対象がヒトである、本発明1105~1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質とを混合する工程;
第1の混合物を、約1時間~約16時間、撹拌する工程;
第1の混合物から第1の溶媒を蒸発させる工程;
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加し、約30分~約1時間、約50℃~約80℃の温度で撹拌する工程;
約1時間~約3時間、約25℃~約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。
[本発明1116]
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加した後、第2の混合物が、約70℃で約40分間撹拌される、本発明1115の方法。
[本発明1117]
以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質および水とを混合する工程;
第1の混合物を約10分間撹拌する工程;
ジクロロメタンを添加し、ジクロロメタンで水層を抽出する工程;
有機層を収集し、固体を得るために該有機層を蒸発させる工程;
第2の混合物を形成するために該固体に第2の溶媒を添加し、約30分~約2時間、約50℃~約90℃で撹拌する工程;
約1時間~約3時間、約25℃~約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。
[本発明1118]
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加した後、第2の混合物が、約75℃で約1時間撹拌される、本発明1117の方法。
[本発明1119]
第2の温度が約25℃であり、前記混合物が約2時間撹拌される、本発明1115または本発明1117の方法。
[本発明1120]
第1の溶媒がメタノールである、本発明1115または本発明1117の方法。
[本発明1121]
第2の溶媒が、2-プロパノール、エタノール、および1:1で混合されたメタノールと水からなる群より選択される、本発明1115または本発明1117の方法。
[本発明1122]
(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの前記結晶形態が、形態Cとして特徴づけられる、本発明1115~1121のいずれかの方法。
本態様のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明に対して参照することで、より明確に理解されることであろう。
形態Aとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態。
[本発明1002]
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.2~約4.8度のピーク、約6.7~約7.1度のピーク、約9.0~約9.4度のピーク、約10.8度~約11.2度のピーク、約11.1度~約11.5度のピーク、約11.7度~約12.1度のピーク、約13.5度~13.9度のピーク、約21.2度~約21.6度のピーク、および約23.6度~24.0度のピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク
によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1003]
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク
によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1004]
単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の、X線粉末回折パターンにおける約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークによって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1005]
図1のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1006]
図29のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1007]
少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1008]
少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、本発明1007の形態A。
[本発明1009]
少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1008の形態A。
[本発明1010]
少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1009の形態A。
[本発明1011]
約0.08%以下の不純物Aの存在によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1012]
約0.12%以下の不純物Bの存在によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1013]
約0.05%以下の不純物Cの存在によって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1014]
約4.39μmのD 10 、約16.10μmのD 50 、および約43.18μmのD 90 のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、本発明1001の形態A。
[本発明1015]
以下の式IIの化合物:
を含む、本発明1001の形態A。
[本発明1016]
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明1001~1015のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1017]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1019]
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン(triglitazone)、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド(glimerpiride)、グリピジド、グリキジン(gliquidine)、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、ニスバスタチン(nisbastatin)、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤(sequestrant)、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1017の薬学的組成物。
[本発明1020]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1001~1015のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1021]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1016~1019のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1022]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1001~1015のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1023]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1016~1019のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1024]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1001~1015のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1025]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1016~1019のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1026]
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、本発明1020~1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、本発明1020~1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記対象が哺乳動物である、本発明1020~1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記対象がヒトである、本発明1020~1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの化合物の非晶質形態を混合する工程;
約10分~2時間、約50~80℃の温度まで第1の混合物を加熱する工程;
第1の混合物をろ過する工程;
第2の混合物を生成するために、エタノール/水中のNaOHまたはNaHCO 3 の溶液を、第1の混合物に添加する工程;
該混合物を冷却する工程;および
第2の混合物から(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態を単離する工程。
[本発明1031]
第1の溶媒が、エタノール、酢酸エチル、および水を含む、本発明1030の方法。
[本発明1032]
第1の溶媒が、それぞれ約364:9:8の質量比であるエタノール、酢酸エチル、および水を含む、本発明1031の方法。
[本発明1033]
(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの前記結晶形態が、形態Aとして特徴づけられる、本発明1030~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
式I:
の化合物またはその多形形態であって、
式中:
R 44 は、H、CH 3 またはCH 3 CH 2 であり、
R 45 は、C 1~6 -アルキル、アルケニル、アルコキシ、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニル、C 4~8 -ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C 1~6 アルキル、CF 3 、F、CN、またはOCF 3 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニルまたはC 4~8 -ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R 46 は、H、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンである、
前記化合物。
[本発明1035]
Mが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群より選択される、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
式II:
を有する、本発明1034の化合物。
[本発明1037]
前記多形形態が、前記化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態である、本発明1034の化合物。
[本発明1038]
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明1034~1037のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1039]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1038の薬学的組成物。
[本発明1040]
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1041]
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1042]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1034~1037のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1043]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1038~1041のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1044]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1034~1037のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1045]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1038~1041のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1046]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1034~1037のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1047]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1038~1041のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1048]
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、本発明1042~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、本発明1042~1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記対象が哺乳動物である、本発明1042~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記対象がヒトである、本発明1042~1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
式I:
の化合物またはその多形形態の製剤であって、
式中:
R 44 は、H、CH 3 またはCH 3 CH 2 であり、
R 45 は、C 1~6 -アルキル、アルケニル、アルコキシ、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニル、C 4~8 -ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C 1~6 アルキル、CF 3 、F、CN、またはOCF 3 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニルまたはC 4~8 -ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R 46 は、H、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
式Iの化合物は約0mg/mL~約10,000mg/mLの濃度である、
前記製剤。
[本発明1053]
前記製剤のpHより少なくとも1単位高いまたは低いpKa値を伴うイオン化可能基を有し、前記製剤のpHの1単位内のpKa値を伴うイオン化可能基を有さない、少なくとも1種の緩衝液
をさらに含む、本発明1052の製剤。
[本発明1054]
前記緩衝液のpKaが3~8の範囲である、本発明1053の製剤。
[本発明1055]
前記緩衝液が、製剤のpHをpH4~10に維持する、本発明1053の製剤。
[本発明1056]
界面活性剤をさらに含む、本発明1052の製剤。
[本発明1057]
1日に少なくとも1回投与される、本発明1052の薬学的製剤。
[本発明1058]
式I:
の化合物を合成する方法であって、式中、
R 44 は、H、CH 3 またはCH 3 CH 2 であり、
R 45 は、C 1~6 -アルキル、アルケニル、アルコキシ、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニル、C 4~8 -ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうち任意のものが、C 1~6 アルキル、CF 3 、F、CN、またはOCF 3 から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C 3~6 -シクロアルキル、C 4~8 -シクロアルケニルまたはC 4~8 -ビシクロアルケニルであり、これらのうち任意のものが、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R 46 は、H、F、Cl、CH 3 、CF 3 、OCF 3 、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
前記方法が、式A:
の化合物を、式B:
の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
[本発明1059]
式Iの化合物が多形形態である、本発明1058の方法。
[本発明1060]
前記多形形態が、前記化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
Mが、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、およびラジウムからなる群より選択される、本発明1058の方法。
[本発明1062]
カルボキシル活性化剤として水溶性カルボジイミドを用いて、第1級アミンに結合してアミド結合を得る工程を含む、本発明1058の方法。
[本発明1063]
水溶性カルボジイミドが1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドである、本発明1062の方法。
[本発明1064]
ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、式Iの単一のエナンチオマーキラル分子のラセミ化を阻止しかつアミド結合形成の効率を向上させる工程を含む、本発明1058の方法。
[本発明1065]
合成された化合物が、式II:
の化学構造を有する、本発明1058の方法。
[本発明1066]
形態Bとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態。
[本発明1067]
図19のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1068]
図20のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1069]
図21の熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1070]
少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1071]
少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1072]
少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1073]
少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1066の形態B。
[本発明1074]
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明1066~1073のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1075]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1074の薬学的組成物。
[本発明1076]
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、本発明1075の薬学的組成物。
[本発明1077]
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1075の薬学的組成物。
[本発明1078]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1066~1073のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1079]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1074~1078のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1080]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1066~1073のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1081]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1074~1078のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1082]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1066~1073のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1083]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1074~1078のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1084]
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、本発明1078~1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、本発明1078~1083のいずれかの方法。
[本発明1086]
前記対象が哺乳動物である、本発明1078~1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記対象がヒトである、本発明1078~1085のいずれかの方法。
[本発明1088]
以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
混合物を生成するために、溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カルシウム物質とを混合する工程;
約30分~3時間、25℃超の温度まで該混合物を加熱する工程;
該混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態を単離する工程。
[本発明1089]
前記溶媒が、メタノール、2-プロパノール、およびエタノールからなる群より選択される、本発明1088の方法。
[本発明1090]
前記温度が、約25℃~約80℃である、本発明1088の方法。
[本発明1091]
前記塩基性カルシウム物質が、水酸化カルシウムである、本発明1088の方法。
[本発明1092]
(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの前記結晶形態が、形態Bとして特徴づけられる、本発明1088~1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
形態Cとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態。
[本発明1094]
図24のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1095]
図25のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1096]
図26の熱重量分析プロファイルによって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1097]
少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1098]
少なくとも約99.5%の純度によって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1099]
少なくとも約99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1100]
少なくとも99.8%の純度によって特徴づけられる、本発明1093の形態C。
[本発明1101]
1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、本発明1093~1100のいずれかの化合物を含む、薬学的組成物。
[本発明1102]
第2の治療剤をさらに含む、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1103]
第2の治療剤が抗糖尿病剤である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1104]
第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン、ニスバスタチン、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1105]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1093~1100のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1106]
グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1101~1104のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1107]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1093~1100のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1108]
肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1101~1104のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1109]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1093~1100のいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1110]
I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法であって、治療有効量の本発明1101~1104のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1111]
前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、本発明1105~1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、本発明1105~1110のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記対象が哺乳動物である、本発明1105~1112のいずれかの方法。
[本発明1114]
前記対象がヒトである、本発明1105~1113のいずれかの方法。
[本発明1115]
以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質とを混合する工程;
第1の混合物を、約1時間~約16時間、撹拌する工程;
第1の混合物から第1の溶媒を蒸発させる工程;
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加し、約30分~約1時間、約50℃~約80℃の温度で撹拌する工程;
約1時間~約3時間、約25℃~約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。
[本発明1116]
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加した後、第2の混合物が、約70℃で約40分間撹拌される、本発明1115の方法。
[本発明1117]
以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の混合物を生成するために、第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質および水とを混合する工程;
第1の混合物を約10分間撹拌する工程;
ジクロロメタンを添加し、ジクロロメタンで水層を抽出する工程;
有機層を収集し、固体を得るために該有機層を蒸発させる工程;
第2の混合物を形成するために該固体に第2の溶媒を添加し、約30分~約2時間、約50℃~約90℃で撹拌する工程;
約1時間~約3時間、約25℃~約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。
[本発明1118]
第2の混合物を形成するために第2の溶媒を添加した後、第2の混合物が、約75℃で約1時間撹拌される、本発明1117の方法。
[本発明1119]
第2の温度が約25℃であり、前記混合物が約2時間撹拌される、本発明1115または本発明1117の方法。
[本発明1120]
第1の溶媒がメタノールである、本発明1115または本発明1117の方法。
[本発明1121]
第2の溶媒が、2-プロパノール、エタノール、および1:1で混合されたメタノールと水からなる群より選択される、本発明1115または本発明1117の方法。
[本発明1122]
(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの前記結晶形態が、形態Cとして特徴づけられる、本発明1115~1121のいずれかの方法。
本態様のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明に対して参照することで、より明確に理解されることであろう。
Claims (34)
- 形態Aとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態、形態Bとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態、および形態Cとして特徴づけられる、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態からなる群より選択される、結晶形態。
- 形態Aが、単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.2~約4.8度のピーク、約6.7~約7.1度のピーク、約9.0~約9.4度のピーク、約10.8度~約11.2度のピーク、約11.1度~約11.5度のピーク、約11.7度~約12.1度のピーク、約13.5度~13.9度のピーク、約21.2度~約21.6度のピーク、および約23.6度~24.0度のピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピークによって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態Aが、単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークからなる群より選択される、X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピークによって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態Aが、単色Kα1放射線を用いて室温にて測定した場合の、X線粉末回折パターンにおける約4.7度でのピーク、約7.0度でのピーク、約9.3度でのピーク、約11.0度でのピーク、約11.4度でのピーク、約11.9度でのピーク、約13.8度でのピーク、約21.4度でのピーク、および約23.8度でのピークによって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態Aが図1のX線粉末回折パターンによって特徴づけられ、形態Bが図19のX線粉末回折パターンによって特徴づけられ、形態Cが図24のX線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態Aが図29のDSCサーモグラムによって特徴づけられ、形態Bが図20のDSCサーモグラムによって特徴づけられ、形態Cが図25のDSCサーモグラムによって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態Aが少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられ、形態Bが少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられ、形態Cが少なくとも約99.0%の純度によって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態Aが、約0.08%以下の不純物A、約0.12%以下の不純物B、および約0.05%以下の不純物Cの存在によって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態Aが、約4.39μmのD10、約16.10μmのD50、および約43.18μmのD90のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形態。
- 1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1~10のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、薬学的組成物。
- 第2の治療剤をさらに含み、該第2の治療剤が、インスリン抵抗性改善薬、ビグアナイド薬、メトホルミン、PPAR作動薬、トリグリタゾン(triglitazone)、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、インスリンおよびインスリン模倣物、ソマトスタチン、α-グルコシダーゼ阻害薬、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害薬、SGLT-2阻害薬、肝臓X受容体調節薬、インスリン分泌促進薬、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド(glimerpiride)、グリピジド、グリキジン(gliquidine)、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、スルホニルウレア、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド、他のグルカゴン受容体拮抗薬、GLP-1、GLP-1模倣物、エキセナチド、リラグルチド、DPPIV阻害薬、GLP-1受容体作動薬、GIP、GIP模倣物、GIP受容体作動薬、PACAP、PACAP模倣物、PACAP受容体3作動薬、コレステロール低下薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、NK-104、イタバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)、ニスバスタチン(nisbastatin)、ZD-4522、ロスバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)、ビサスタチン、コレステロール吸収阻害薬、エゼチミブ、捕捉剤(sequestrant)、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARα作動薬、PPARα/γ二重作動薬、コレステロール吸収の阻害薬、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、抗酸化物質、PPARδ作動薬、抗肥満化合物、回腸胆汁酸トランスポータ阻害薬、抗炎症剤、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬からなる群より選択される少なくとも1つである、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量の請求項1~10のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状の治療、予防、または改善に使用するための薬学的組成物。
- グルカゴン受容体の調節に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための、請求項11または12に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量の請求項1~10のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状の治療、予防、または改善に使用するための薬学的組成物。
- 肝臓グルコース産生におけるまたは血糖レベルにおける減少に応答する状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための、請求項11または12に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量の請求項1~10のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状の治療、予防、または改善に使用するための薬学的組成物。
- I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、ケトアシドーシス、ケトーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、非ケトン性高血糖症、耐糖能異常(IGT)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、低HDLレベル、高LDLレベル、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高中性脂肪血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、グルカゴノーマ、急性すい炎、循環器疾患、高血圧症、心臓肥大、胃腸障害、肥満、血管再狭窄、すい炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、急速な糖新生、過剰なまたは正常レベルよりも高い肝臓グルコース産出、および脂質障害からなる群より選択される少なくとも1つの状態、障害、または疾患、あるいはその1つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するための、請求項11または12に記載の薬学的組成物。
- 前記状態、障害、または疾患が、糖尿病である、請求項13~18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記状態、障害、または疾患が、ケトアシドーシスである、請求項13~18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの化合物の非晶質形態を混合して、第1の混合物を生成する工程;
約10分~2時間、約50~80℃の温度まで第1の混合物を加熱する工程;
第1の混合物をろ過する工程;
エタノール/水中のNaOHまたはNaHCO3の溶液を、第1の混合物に添加して、第2の混合物を生成する工程;
該混合物を冷却する工程;および
第2の混合物から(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの結晶形態を単離する工程。 - (R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸ナトリウムの前記結晶形態が、形態Aとして特徴づけられる、請求項21に記載の方法。
- 式I:
の化合物またはその多形形態の製剤であって、
式中:
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1~6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3~6-シクロアルキル、C4~8-シクロアルケニル、C4~8-ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、C1~6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3~6-シクロアルキル、C4~8-シクロアルケニルまたはC4~8-ビシクロアルケニルであり、これらのいずれも、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
式Iの化合物は約0mg/mL~約10,000mg/mLの濃度である、
前記製剤。 - 前記製剤のpHより少なくとも1単位高いまたは低いpKa値を伴うイオン化可能基を有し、前記製剤のpHの1単位内のpKa値を伴うイオン化可能基を有さない、少なくとも1種の緩衝液をさらに含み、該緩衝液のpKaが3~8の範囲であり、該緩衝液が、製剤のpHをpH4~10に維持する、請求項23に記載の製剤。
- 式I:
の化合物を合成する方法であって、式中、
R44は、H、CH3またはCH3CH2であり、
R45は、C1~6-アルキル、アルケニル、アルコキシ、C3~6-シクロアルキル、C4~8-シクロアルケニル、C4~8-ビシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、C1~6アルキル、CF3、F、CN、またはOCF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Lは、フェニル、インデニル、ベンゾオキサゾール-2-イル、C3~6-シクロアルキル、C4~8-シクロアルケニルまたはC4~8-ビシクロアルケニルであり、これらのいずれも、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
R46は、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、またはCNから選択される1つまたは複数の置換基を表し、
Mは金属カチオンであり、
前記方法が、式A:
の化合物を、式B:
の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。 - 式Iの化合物が、該化合物、その塩、水和物、または溶媒和物の結晶形態からなる群より選択される、多形形態である、請求項25に記載の方法。
- ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、式Iの単一のエナンチオマーキラル分子のラセミ化を阻止しかつアミド結合形成の効率を向上させる工程を含む、請求項25に記載の方法。
- 以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カルシウム物質とを混合して、混合物を生成する工程;
約30分~3時間、25℃超の温度まで該混合物を加熱する工程;
該混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カルシウムの結晶形態を単離する工程。 - 前記溶媒が、メタノール、2-プロパノール、およびエタノールからなる群より選択され、前記温度が、約25℃~約80℃であり、前記塩基性カルシウム物質が、水酸化カルシウムである、請求項29に記載の方法。
- 以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質とを混合して、第1の混合物を生成する工程;
第1の混合物を、約1時間~約16時間、撹拌する工程;
第1の混合物から第1の溶媒を蒸発させる工程;
第2の溶媒を添加して、第2の混合物を形成し、約30分~約1時間、約50℃~約80℃の温度で撹拌する工程;
約1時間~約3時間、約25℃~約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。 - 以下の工程を含む、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムまたはその溶媒和物の結晶形態を作製するための方法:
第1の溶媒中で(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホネートの化合物の非晶質形態と塩基性カリウム物質および水とを混合して、第1の混合物を生成する工程;
第1の混合物を約10分間撹拌する工程;
ジクロロメタンを添加し、ジクロロメタンで水層を抽出する工程;
有機層を収集し、該有機層を蒸発させて、固体を得る工程;
該固体に第2の溶媒を添加して、第2の混合物を形成し、約30分~約2時間、約50℃~約90℃で撹拌する工程;
約1時間~約3時間、約25℃~約40℃の第2の温度で第2の混合物を撹拌する工程;
第2の混合物をろ過する工程;および
該混合物から、(R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの結晶形態を単離する工程。 - 第1の溶媒がメタノールであり、第2の溶媒が、2-プロパノール、エタノール、および1:1で混合されたメタノールと水からなる群より選択され、第2の温度が約25℃であり、前記混合物が約2時間撹拌される、請求項32に記載の方法。
- (R)-2-(4-(2-(4'-(tert-ブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-オキソ-3-((2',4',6'-トリメチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)プロピル)ベンズアミド)エタン-1-スルホン酸カリウムの前記結晶形態が、形態Cとして特徴づけられる、請求項32または請求項33に記載の方法。
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