RS51202B - Antagonisti receptora za glukagon, dobijanje i terapeutske upotrebe - Google Patents

Antagonisti receptora za glukagon, dobijanje i terapeutske upotrebe

Info

Publication number
RS51202B
RS51202B RSP-2010/0134A RSP20100134A RS51202B RS 51202 B RS51202 B RS 51202B RS P20100134 A RSP20100134 A RS P20100134A RS 51202 B RS51202 B RS 51202B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzoylamino
yloxy
biphenyl
butyl
isomer
Prior art date
Application number
RSP-2010/0134A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott Eugene Conner
Guoxin Zhu
Jianke Li
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of RS51202B publication Critical patent/RS51202B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su antagonisti ili inverzni agonisti receptora za glukagon, i na njihove farmaceutske preparate, i na upotrebu ovih jedinjenja i preparata u tretiranju humanog ili životinjskog tela. Ova jedinjenja pokazuju visok afinitet i selektivno vezivanje receptora za glukagon, i kao takva su korisna u tretiranju poremećaja koji reaguju na moduliranje receptora za glukagon , kao što su dijabetski i drugi poremećaji metabolizma povezani sa glukagonom, i si.
Glukagon je ključno hormonsko sredstvo koje, u saradnji sa insulinom, posreduje homeostatsku regulaciju količine glukoze u krvi. Glukagon prvenstveno deluje putem stimulisanja određenih ćelija (među njima su značajne ćelije jetre) da oslobađaju glukozu kada nivo glukoze u krvi pada. Delovanje glukagona je suprotno delovanju insulina, koji stimuliše ćelije da uzimaju i skladište glukozu kad god nivo glukoze u krvi raste. Oba, kako glukagon tako i insulin su peptidni hormoni. Glukagon se proizvodi u alfa ćelijama-ostrvcima pankreasa, a insulin se proizvodi u beta ćelijama-ostrvcima. Glukagon deluje putem vezivanja za i aktiviranja svog receptora, koji je član Glukagon-Sekretin ogranka familije 7-transmembrane G-protein kuplovanih receptora. Ovaj receptor funkcioniše tako što aktivira drugi mesindžer sistem adenilil ciklaza što rezultuje u povećanju nivoa cAMP . Receptor za glukagon, ili varijante ovog receptora koje se javljaju u prirodi, mogu posedovati unutrašnju konstitutivnu aktivnost,in vitro,kao iin vivo(tj. aktivnost u odsustvu nekog agonista). Jedinjenja koja deluju kao inverzni agonisti mogu inhibirati ovu aktivnost.
Dijabetes melitus je čest poremećaj metabolizma glukoze. Ovu bolest karakteriše hiperglikemija i može se klasifikovati kao dijabetes tip 1, insulin-zavisni oblik, ili dijabetes tip 2, koji je po karakteru insulin-nezavisan. Subjekti sa dijabetesom tipa 1 su hiperglikemični i hipoinsulinemični, a uobičajeni tretman za ovaj oblik bolesti je obezbeđenje insulina. Međutim, kod nekih pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili tip 2, pokazalo se da apsolutno ili relativno povišenje nivoa glukagona doprinosi hiperglikemijskom stanju. Kako kod kontrolnih životinja tako i kod modela životinja dijabetesa tip 1 i tip 2, uklanjanje glukagona u cirkulaciji sa selektivnim i specifičnim antitelima rezultiralo je u smanjenju nivoa glikemije. Miševi sa homozigotnim brisanjem receptora za glukagon pokazuju povećanu toleranciju za glukozu. Takođe, inhibiranje ekspresije receptora za glukagon upotrebom antisens oligonukleotida poboljšava dijabetski sindrom kod db/db miševa. Ove studije sugerišu da suzbijanje glukagona ili aktivnost koja antagonizira glukagon može biti korisno pomoćno sredstvo uz konvencionalno tretiranje pacijenata sa hiperglikemijom ili dijabetesom. Aktivnost glukagona se može suzbijati obezbeđenjem nekog antagonista ili inverznog agonista, tj. supstanci koje inhibiraju ili sprečavaju konstitutivne, ili glukagonom indukovane, odgovore posredovane receptorom za glukagon.
Nekoliko publikacija opisuje peptide za koje se tvrdi da deluju kao antagonisti glukagona. Peptidni antagonisti peptidnih hormona su često snažni; međutim opšte je poznato da oni nisu oralno dostupni zbog degradacije fiziološkim enzimima i slabe distribucijein vivo.Stoga su generalno poželjni oralno dostupni ne-peptidni antagonisti peptidnih hormona.
Zadnjih godina se pojavilo nekoliko publikacija koje saopštavaju o ne-peptidnim sredstvima koja deluju na receptore glukagona (vidi patente WO 03/048109 i WO 2004/002480). Uprkos određenog broja tretmana za bolesti koje uključuju glukagon, sadašnje terapije imaju problem jedne ili više nepogodnosti, uključujući i slabu ili nepotpunu efikasnost, neprihvatljive usputne pojave, i kontraindikacije kod određene populacije pacijenata. Stoga, ostaje potreba za unapređenjem tretmana upotrebom alternativnih ili poboljšanih farmaceutskih sredstava koja moduliraju aktivnost receptora za glukagon i tretiraju bolesti koje mogu imati koristi od moduliranja receptora glukagona. Ovaj pronalazak obezbeđuje takav doprinos stanju tehnike zasnovan na otkriću da nova klasa jedinjenja ima visok afinitet, selektivnu i snažnu inhibitomu aktivnost na receptore glukagona. Ovaj pronalazak odlikuju posebne struktuire i njihove aktivnosti.
SAŽETAK PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje strukturno predstavlja formula I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
Yje -O-ili -S-;
Q, D, X, i T nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni), ili azot (opcionalno supstituisan sa kiseonikom),
pod uslovom da ne više od dva od Q, D, X, i T jesu azot;
R1 je -H, -OH, ili -halogen;
R2 je -H ili -(C1-C3) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena);
R3 i R4 su nezavisno
-H, -halogen, -CN, -OH, -(C1-C7) alkoksi, -(C1-C7) alkil(opcionalno
supstituisan sa 1 do 3 halogena), ili -(C2-C7) alkenil;
R5 se bira iz grupe koju čine
-H, -(C1-C12) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena),
-(C3-Ci2)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(Ci-Ci2)alkil,
-aril, -aril-(Ci-Ci2)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(CrCi2)alkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -heterocikloalkil, -aril-(C2-Cio)alkenil,
-heteroaril-(C2-Cio)alkenil, -(C2-Ci2)alkinil, -(C3-Ci2)cikloalkinil,
-aril-( C2-Ci2)alkinil, i -heteroaril-(C2-C12)alkinil, i gde su -(Ci-Ci2)alkil, -
(C3-Ci2)cikloalkil,
-fenil, -fenil-fenil-(CrCi2)alkil, -aril,
-aril-(Ci-Ci2)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(Ci-Ci2)alkil, -heterocikloalkil, -
(C2-Ci2)alkenil, -(C3-C12)
cikloalkenil, -aril-(C2-Ci0)alkenil,
-heteroaril-(C2-Cio)alkenil, -(C2-Ci2)alkinil, -(C3-Ci2) cikloalkinil, -aril-(C2-Ci2)alkinil, -heteroaril-(C2-Ci2)alkinil, svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, -okso, -(C-i-C7)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -
(CrC7)alkil-COOR12,
-(CrC7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, - S(0)R12, -S(0)2R12, i-S(0)2N(R12)2;
R6 i R7 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -H, -
halogen, -hidroksi, -CN, -(CrC7) alkoksi, -(C2-C7)alkenil, -(Ci-Cio)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-Ci2)cikloalkil, terc-butoksiiminometil, 1,3-dioksan-2-il, hidroksimetil, formil, hidroksiiminometil, morfilino-4-il-metil, 4-metilpentiloksi, i pentiloksi;
pod uslovom da kada D jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za X; gde R6 i R7 mogu opcionalno sačinjavati šestočlani prsten sa atomima za koje su vezani, a tako formiran prsten može opcionalno sadržati do dva kiseonika, i dalje tako formiran prsten može biti opcionalno supstituisan
sa do četiri halogena;
R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -
vodonik, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(d-C7)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -{ CrC7) alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, aril,
-aril-(Ci-C7)alkil, -heteroairl,-heteroaril-(C-C7)alkil, -ariloksi, -C(0)R12, - COOR12, -OC(0)R12, -OS{0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, - NR12SG-2 R12, -SR12, -S(0)R12, -S (0)2R12, -0(C2-C7)alkenil, i - S(0)2N(R12)2; i gde su -(d-C^alkil, -(CrC7)alkoksi, -(C3-,C7)cikloalkil, - aril, -aril-(CrC7)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(C1-C7)alkil, -ariloksi, i -0(C2-C7)alkenil svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri susptituenta koji se nezavisno biraju između -vodonik, -hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, - okso, -(CrC7)alkil, -(CrC7)alkil-C(0)OR12, -(d-C^alkoksil, -(C3-C7)cikloalkil, - heterocikloalkil, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, OS(0)2R12, -N(R12)2, - NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -
S(0)R12, -S(0)2R12, i -S(0)2N(R12)2,
R10 se bira iz grupe koju čine
-H, halogen, -(CrCi2)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -cikloalkil, -aril, -aril-(Ci-C7)alkil, -heteroaril, -heteroaril -(CrC7)alkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -aril-(C2-Ci0)alkenil, -heteroaril-(C2-Cio)alkenil, -(C2-Ci2)alkinil, -(C3-Ci2)cikloalkinil, -aril-(C2-Ci2)alkinil, i -heteroaril-(C2-Ci2)alkinil;
R11 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine - H, - halogen,
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni) ili azot, pod uslovom da ne više od dva od A, G, i E jesu azot; pod uslovom da kada A jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za A, i pod uslovom da kada G jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za G, i pod uslovom da kada E jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za E, gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde je m ceo broj od 0, 1, 2, ili 3, i kada m jeste 0, tada (CH2)m jeste veza, i
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, pod uslovom da kada D jeste azot, tada R11 nije vezan za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R11 nije vezan za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R11 nije vezan za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R11 nije vezan za X;
R12 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -vodonik, -
(C1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), i -aril;
R13 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -vodonik, -
halogen, -(C1-C7) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), fenil, i
-(C2-C7)alkenil; i
R14 je nezavisno kod svakog pojavljivanja
-H, halogen, ili -(C1-C7) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena).
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su korisna kao antagonisti ili reversni agonisti receptora za glukagon .
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja koja su selektivni antagonisti ili inverzni agonisti receptora za glukagon preko GLP-1 receptora. Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ili ekscipijent.
Zahvaljujući njihovoj interakciji sa receptorom glukagona, ova jedinjenja su korisna u tretiranju širokog obuhvata stanja i poremećaja kod kojih je korisna interakcija sa receptorom glukagona. Ovi poremećaji i stanja su ovde definisani kao "dijabetski i drugi poremećaji metabolizma vezani za glukagon". Osoba verzirana u stanje tehnike je u stanju da identifikuje "dijabetske i druge poremećaje metabolizma vezane za glukagon" po uključivanju signala posredovanog receptorom za glukagon bilo u patofiziologiji poremećaja, ili u homeostatskom odgovoru na poremećaj. Tako, ova jedinjenja mogu naći primenu npr. da bi se prevenirala, tretirala ili poboljšala obolenja ili stanja ili povezani simptomi ili sekvele, endokrinog sistema, centralnog nervnog sistema, perifernog nervnog sistema, kardiovaskularnog sistema, pulmonarnog sistema, i gastrointestinalnog sistema, uz smanjenje i ili eliminisanje jednog ili više neželjenih sporednih efekata povezanih sa sadašnjim tretmanima. "Dijabetski i drugi poremeđaji metabolizma povezani sa glukagonom" su, ali se ne ograničavaju na, dijabetes, dijabetes tip 1, dijabetes tip 2, hiperglikemija, hiper insulinemia, zastoj beta ćelija, poboljšana funkcija beta ćelija putem obnove odgovora prve faze, prandijalna hiperglikemija, prevencija apoptoze, poremećena glukoza posle gladovanja (IFG), metabolički sindrom, hipoglikemija, hiper-/hipokalemija, normalizacija nivoa glukagona, poboljšan LDL/HDL odnos, smanjenje grickanja, poremećaji ishrane, gubitak telesne mase, sindrom policističnih jajnika (PCOS), gojaznost kao posledica dijabetesa, latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), insulitis, transplatacija ostrvaca, dijabetes u pedijatriji, gestacijski dijabetes, kasne komplikacije kod dijabetesa, mikro-/makroalbuminurija, nefropatija, retinopatija, neuropatija, dijabetski ulkus stopala, smanjena pokretljivost creva usled ordiniranja glukagona, sindrom kratkih creva, antidijaretik, povećanje gastrične sekrecije, snižen protok krvi, erektilna disfunkcija, glaukom, post operativni stres, poboljšanje povrede tkiva organa izazvane reperfuzijom protoka krvi posle ishemije, oštećenje srca usled ishemije, srčana insuficijencija, kongestivni otkaz srca, moždani udar, infarkt miokarda, aritmija, prerana smrt, anti-apoptoza, zarastanje rana, oštećena tolerancija glukoze (IGT), sindrom otpornosti na insulin, sindrom X, hiperlipidemija, dislipidemija, hipertrigliceridemija, hiperlipoproteinemija, hiperholesterolemija, arterioskleroza uključujući aterosklerozu, glukagonomi, akutni pankreatitis, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija, kardio hipertrofija, gastrointestinalni poremećaji, gojaznost, dijabetes kao posledica gojaznosti, dijabetska dislipidemija, itd.
Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski preparat koji sadrži neko jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ili ekscipijent za upotrebu u inhibiranju receptora glukagona; za upotrebu kod sisara radi inhibiranja ćelijskog odgovora koji je posredovan receptorom za glukagon; za upotrebu u snižavanju glikemijskog nivoa kod sisara; za upotrebu u tretiranju obolenja koja nastaju iz viška glukagona; za upotrebu u tretiranju dijabetskih i drugi poremećaja metabolizma vezanih za glukagon kod sisara; i za upotrbu u tretiranju dijabetesa, gojaznosti, hiperglikemije, ateroskleroze, ishemičkih obolenja srca, moždanog udara, neuropatije, i zarastanja rana. Stoga, metodi ovog pronalaska obuhvataju profilaktičko i terapijsko ordiniranje nekog jedinjenja formule I.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu nekog jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog medikamenta za inhibiranje receptora glukagona; za proizvodnju nekog medikamenta za inhibiranje ćelijskog odgovora koji posreduje receptor glukagona kod sisara; za proizvodnju nekog medikamenta za sniženje glikemijskog nivoa kod sisara; za proizvodnju nekog medikamenta za tretiranje bolesti koje nastaju usled viška glukagona; za proizvodnju nekog medikamenta za tretiranje dijabetskih i drugih poremećaja metabolizma vezanih za glukagon kod sisara; i za proizvodnju nekog medikamenta za prevenciju ili tretiranje dijabetesa, gojaznosti, hiperglikemije, ateroskleroze, ishemijske bolesti srca, moždanog udara, nefropatije, i neodgovarajućeg zarastanja rane.
Pored toga, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži neko jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ili ekscipijent: prilagođen za upotrebu u inhibiranju receptora glukagona; prilagođen za upotrebu u inhibiranju ćelijskih odgovora koji su posredovani receptorom glukagona; prilagođen za upotrebu u snižavanju glikemijskog nivoa kod sisara; prilagođen za upotrebu u tretiranju dijabetskih i drugih poremećaja metabolizma vezanim za glukagon kod sisara; i prilagođeni za upotrebu u prevenciji ili tretiranju dijabetesa, gojaznosti, hiperglikemije, ateroskleroze, ishemijske bolesti srca, moždanog udara, neuropatije, i zaceljivanja rana.
Jedinjenje ili so ovog pronalaska dalje obezbeđuje dijagnostičko sredstvo za identifikovanje pacijenata koji imaju defekt u receptoru glukagona, kao terapiju za povećanje lučenja želudačne kiseline, i za okretanje hipomobilnosti creva usled ordiniranja glukagona. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska, ova jedinjenja se koriste za dobijanje medikamenta za tretiranje svih stanja i bolesti koje su posredovane glukagonom. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska, ova jedinjenja se upotrebljavaju za dobijanje medikamenta za tretiranje hiperglikemije. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska, ova jedinjenja se koriste za dobijanje medikamenta za sniženje glukoze u krvi kod sisara. Ova jedinjenja su efikasna u snižavanju glukoze u krvi, kako posle gladovanja tako i u fazi posle jela. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska, ova jedinjenja se koriste za dobijanje farmaceutskog preparata za tretiranje IGT. U jednoj daljoj realizaciji ovog pronalaska, ova jedinjenja se koriste za dobijanje farmaceutskog preparata za tretiranje dijabetesa tip 2. U još jednoj daljoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se koriste za dobijanje farmaceutskog preparata za odlaganje ili prevenciju napredovanja od IGT do dijabetesa tip 2. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se koriste za dobijanje farmaceutskog preparata za odlaganje ili prevenciju napredovanja od dijabetesa tip 2 koji ne zahteva insulin do dijabetesa tip 2 koji zahteva insulin. U jednoj daljoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se koriste za dobijanje farmaceutskog preparata za tretiranje dijabetesa tip 1. Takav tretman obično prati terapija insuiinom. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se koriste za dobijanje farmaceutskog preparata za tretiranje gojaznosti. U još jednoj daljoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se koriste za dobijanje farmaceutskog preparata za tretiranje poremećaja metabolizma lipida. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se koriste za dobijanje farmaceutskog preparata za tretiranje poremećaja regulacije apetita ili energetskih utrošaka .
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Opšti termini koji se koriste u opisu jedinjenja, preparata, i metoda koji su ovde opisani, imaju njihova uobičajena značenja. U celokupnoj ovoj prijavi, sledeći termini imaju značenja koja se navode: "GLP-1" znači peptid nalik glukagonu 1. Termin "receptor za glukagon" znači jedan ili više receptora koji međusobno komuniciraju sa glukagonom da bi kao rezultat dali biološki signal. Termin "receptor GLP-1 " znači jedan ili više receptora koji međusobno komuniciraju specifično sa peptidom nalik glukagonu 1 da bi kao rezultat dali biološki signal.
Termin "antagonist receptora za glukagon" znači jedinjenje ovog pronalaska sa sposobnošću da blokiraju produkciju cAMP u odgovoru glukagonu. Termin "inverzni agonist receptora za glukagon" znači jedinjenje ovog pronalaska sa sposobnošću da inhibira posledičnu aktivnost receptora za glukagon. Termin "selektivni" antagonist ili inverzni agonist znači jedinjenje ovog pronalaska koje ima veći afinitet za receptor glukagona u poređenju sa afinitetom za GLP-1 receptor.
U opštim formulama ovog dokumenta, opšti hemijski termini imaju njihova uobičajena značenja. Na primer; "Halogen" ili "halo" znači fluoro, hloro, bromo i jodo.
Termin "alkil," ukoliko nije drugačije navedeno, odnosi se na one alkil grupe sa naznačenim brojem atoma ugljenika sa bilo ravnom ili račvastom zasićenom konfiguracijom. "(CrC3) alkil" su jedan do tri atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, n-propil, izopropil, i slično i njihovi račvasti ili izomerni oblici, i opcionalno mogu biti supstituisani sa jednim do tri halogena ili naznačenim brojem supstituenata koji su određeni u realizacijama koje su ovde navedene, "(C1-C7) alkil," su jedan do sedam atoma ugljenika kao što su metil, etil, propil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil, pentil, izopentil, heksil, heptil, i si., i njihovi račvasti ili izomerni oblici, i opcionalno mogu biti supstituisani sa jednim do tri halogena ili određenim brojem supstituenata koji su navedeni u realizacijama koje su ovde opisane, i "(C1-C10) alkil" su jedan do 10 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, nonil, decil, i si., i njihovi račvasti ili izomerni oblici, i opcionalno mogu biti supstituisani sa jednim do tri halogena ili određenim brojem supstituenata koji su navedeni u realizacijama koje su ovde opisane. "(C-i-C-12) alkil," su jedan do dvanaest atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, nonil, decil, i si., i njihovi račvasti ili izomerni oblici, i opcionalno mogu biti supstituisani sa jednim do tri halogena ili određenim brojem supstituenata koji su navedeni u realizacijama koje su ovde opisane.
Termin "(C3-C12) cikloalkil" se odnosi na zasićene ili delimično zasićene karbocikle (aliciklična jedinjenja) koji sadrže jedan ili više prestenova sa od 3 do 12 atoma ugljenika, obično 3 do 7 atoma ugljenika koji su opcionalno supstituisani sa do tri halogena. Primeri (C3-C12) cikloalkila uključuju, ali se ne ograničavaju na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, i si.. "(C3-C7) cikloalkil" znači prsten sa tri do sedam atoma ugljenika kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, cikloheptil, i si., opcionalno supstituisan sa do tri halogena.
Termin "(C1-C7) alkoksi" predstavlja neku alkil grupu sa jednim do sedam atoma ugljenika vezanu preko jednog kiseoničnog mosta, kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, terc-butoksi, pentoksi, i si., i mogu biti opcionalno supstituisani sa tri halogena ili određenim brojem supstituenata navedenim u realizacijama koje su ovde opisane.
Termini "(C2-C7) alkenil", "(C2-C10) alkenil", "(C2-C10) alkilenil", "(C2-C12) alkenil", ili "(C2-C12) alkilenil" znače ugljovodonične lance sa navedenim brojem atoma ugljenika bilo ravne ili račvaste konfiguracije koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik koja može da se pojavi na bilo kom mestu duž lanca, kao što su etenil, propenil, butenil, pentenil, vinil, alkil, 2-butenil i si., i mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim do tri halogena ili sa određenim brojem susptituenata koji su navedeni u realizacijama koje su ovde navedene.
Termin "(C3-Ci2) cikloalkenil " se odnosi na delimično zasićene karbocikle koji sadrže jedan ili više prstenova sa od 3 do 12 atoma ugljenika, obično 3 do 7 atoma ugljenika koji su opcionalno supstituisani sa do tri halogena .
Termin "(C2-C12) alkinil" znači ugljovodonični lanac sa dva do dvanaest atoma ugljenika bilo ravne ili račvaste konfiguracije i koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, koja može da se pojavi na bilo kom mestu duž lanca. Primer alkinila je acetilen. Alkinil kako je gore definisan može biti opcionalno supstituisan sa do tri halogena ili sa određenim brojem supstituenata koji su navedeni u realizacijama koje su ovde opisane.
Termin "(C3-Ci2) cikloalkinil" se odnosi na karbocikle koji sadrže jedan ili više prstenova sa od 3 do 12 atoma ugljenika, obično 3 do 7 atoma ugljenika, koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik koja može da se pojavi na bilo kom mestu duž lanca ili prstena, opcionalno supstituisane sa do tri halogena. Cikloalkinil kako je gore definisano može biti opcionalno supstituisan sa određenim broojem supstituenata koji se navode u realizacijama koje su ovde opisane.
Termin "aril" uključuje karbociklične aromatske prstenaste sisteme (npr. fenil), kondenzovane policiklične aromatske prstenaste sisteme (npr. naftil i antracenil), i aromatske prstenaste sisteme kondenzovane sa karbocikličnim ne-aromatskim prstenastim sistemima (npr., 1,2,3,4-tetrahidronaftil). "Aril" kako je gore definisano može biti opcionalno supstituisan sa određenim brojem supstituenata kako je navedeno u realizacijama koje su ovde opisane.
Termin "ariloksi" se odonosi na aril grupu koja je vezana za roditeljski molekul preko kiseoničnog mosta.
Termin "heteroaril" grupa, kako se ovde koristi, jeste neki aril prstenasti sistem koji ima najmanje jedan heteroatom kao što su azot, sumpor, ili kiseonik, i uključuje monociklične, biciklične ili triciklične aromatske prstenove sa 5 do 14 atoma ugljenika koji sadrže jedan ili više heteroatoma koji se biraju iz grupe koju čine O, N, i S. Ovaj "heteroaril" kako je gore definisano može biti opcionalno supstituisan sa određenim brojem supstituenata kako je navedeno u realizacijama koje su ovde opisane. Primeri heteroarila su, ali se njima ne ograničavaju, furanil, indolil, tienil (ovde se takođe navodi i kao "tiofenil") tiazolil, imidazolil, izoksazoil, oksazoil, pirazoil, pirolil, pirazinil, piridil, pirimidil, pirimidinil i purinil, cinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzotriazolil, benzoksazolil, hinolin, izoksazolil, izohinolin, i si..
Termin "arilalkil" se odnosi na aril grupu koja je vezana za roditeljski molekul peko jednog alkil ostatka, a "arilalkil" može dalje biti opcionalno supstituisan sa određenim brojem supstituenata kako je navedeno u realizacijama koje su ovde opisane.
Termin "heterocikloalkil" odnosi se na nearomatski prsten koji sadrži jedan ili više kiseonika, azota ili sumpora i uključuje monociklični, biciklični ili triciklični nearomatski prsten sa 4 do 14 atoma ugljenika koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji se biraju između O, N, ili S.
Termin "opcionalno supstituisan" ili "opcionalni supstituenti" kada se ovde koristi, znači da su grupe u pitanju bilo nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više specificiranih supstituenata. Kada su grupe u pitanju supstituisane sa više od jednog sustituenta, ovi supstituenti mogu biti isti ili različiti. Nadalje, kada se koriste termini "nezavisno", "su nezavisno" i "nezavisno birani iz" znači da grupe u pitanju mogu biti iste ili različite. Određeni od ovde definisanih termina mogu se pojaviti više od jednom u strukturnim formulama, i kod takvog pojavljivanja svaki termin će biti definisan nezavisno od drugog.
Termin "pacijent" uključuje humane i ne-humane životinje kao što su životinje za druženje (psi i mačke i si.) i stočni fond. Stočni fond su životinje koje se gaje radi proizvodnje hrane. Preživari ili životinje koje "žvaću preživak" kao što su krave, bikovi, junice, junci, ovce, američki bizoni, bizoni, koze i antilope su primeri stočnog fonda. Drugi primeri stočnog fonda uključuju svinje i ptice (živina) kao što su kokoške, patke, ćurke i guske. Još neki primeri stočnog fonda uključuju ribu, školjke i rakove koji se gaje u poljoprivredi. Takođe su uključene i egzotične životinje koje se koriste u proizvodnji hrane kao što su aligatori, bivoli i ptice trkačice (npr., emu, nandui ili nojevi). Pacijent koga treba tretirati je poželjno sisar, naročito ljudsko biće.
Termin "ćelijski odgovor posredovan receptorom za glukagon" uključuje različite odgovore ćelija sisara na stimulaciju glukagonom ili usled aktivnosti receptora za glukagon. Na primer "ćelijski odgovori posredovani receptorom za glukagon" uključuju, ali se ne ograničavaju na, otpuštanje glukoze iz jetre, ili drugih ćelija, u odgovoru na stimulaciju glukagonom ili aktivnost receptora za glukagon. Osoba uobičajeno verzirana u stanje tehnike lako će identifikovati druge ćelijske odgovore posredovane aktivnošću receptora za glukagon, na primer posmatranjem promene u kraju ćelijskog odgovora posle kontakta ćelije sa efikasnom dozom glukagona.
Termini "tretman", "tretiranje" i "tretirati", kada se ovde koriste, uključuju njihova opšte prihvaćena značenja, tj., postupanje i staranje o pacijentu u cilju prevencije, sprečavanja, zadržavanja, ublažavanja, oporavka, usporavanja, zaustavljanja, odlaganja, ili okretanja progresa ili ozbiljnosti bolesti, poremećaja ili patološkog stanja, koja su ovde opisana, uključujući i ublažavanje ili oslobađanje od simptoma ili komplikacija, ili izlečenje ili eliminaciju bolesti, poremećaja ili stanja.
"Preparat" znači farmaceutski preparat i namera je da obuhvati neki farmaceutski proizvod koji sadrži aktivni(e) sastojak(ke) uključujući i
jedinjenje(a) formule I, i inertan(ne) sastojak(ke) koji obrazuju nosač. Prema tome, farmaceutski preparati ovog pronalaska obuhvataju bilo koji preparat dobijen umešavanjem nekog jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Termin "pogodan rastvarač" se odnosi na svaki rastvarač, ili smešu rastvarača, inertan na reakciju koja se dešava, koji dovoljno rastvara reaktante da bi predstavljao sredinu u kojoj se dešava željena reakcija.
Termin "jedinični dozni oblik" znači fizički odvojenu jedinicu pogodnu da bude jedinična doza za humane subjekte i druge nehumane životinje, gde svaka jedinica sadrži određenu količinu aktivnog materijala sračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim nosačem.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule I kako je ovde detaljno opisano, lako su sva jedinjenja ovog pronalaska korisna, pojedina jedinjenja su posebno interesantna i poželjna. Sledi spisak koji određuje nekoliko grupa poželjnih jedinjenja. Treba razumeti da svaki spisak može da se kombinuje sa drugim spiskovima da bi se napravile nove grupe poželjnih realizacija.
1. gde Y jeste -O-,
2. gde Y jeste -S-,
3. gde D, Q, X, i T jesu ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni),
4. gde R1, R2, R3, R4 i R10 jesu vodonik,
5. gde X jeste ugljenik i R11 je vezan za X,
6. gde D jeste ugljenik i R11 je vezan za D,
7. gde X jeste ugljenik i R11 je vezan za X i R11 je
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, i gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni), ili azot, pod uslovom da ne više od dva od A, G, i E jesu azot;
8. gde X jeste ugljenik i R11 je vezan za X i R11 je
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, i gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni), ili azotom, pod uslovom da ne više od dva od A, G, i E jesu azot, a R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(C-rC7)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(Ci-C7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, -aril, -aril-(Ci-C7)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(Ci-C7) alkil, -ariloksi, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -N R12SOzR12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, i -S(0)2N(R12)2,
9. gde X jeste ugljenik i R11 je vezan za X i R11 je
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, i gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni) ili azotom, pod uslovom da ne više od dva od A, G, i E jesu azot, a R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(C-i-C7)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(CrC7)alkoksi, i -(C3-C7)cikloalkil,
10. gde X jeste ugljenik i R11 je vezan za X i R11 je
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, i gde su A, G, i E ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni),
11. gde X jeste ugljenik i R11 je vezan za X i R11 je
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, i gde su A, G, i E ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni), a R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(CrC7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, -aril, -aril-(CrC7)alkil, -heteroaril, -het-eroaril-(CrC7)alkil, -ariloksi, -C(0)R12, - C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -N R12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, i -S(0)2N(R12)2,
12. gde X jeste ugljenik i R11 je vezan za X i R11 je
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, i gde su A, G, i E ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni), a R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(Ci-C7)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(CrC7)alkoksi, i -(C3-C7)cikloalkil,
13. gde jedan od D, X, Q ili T jeste azot,
14. gde D jeste azot,
15. gde X jeste azot,
16. gde Q jeste azot,
17. gde T jeste azot,
18. gde dva od D, X, Q i T jesu azot,
19. gde D i T jesu azot,
20. gde Q i X jesu azot,
21. gde R1 jeste vodonik,
22. gde R1 jeste -OH,
23. gde R2 jeste halogen,
24. gde R2 jeste vodonik,
25. gde R2 jeste -(C-1-C3) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena),
26. gde R3 jeste vodonik,
27. gde R3 jeste halogen,
28. gde R4 jeste vodonik,
29. gde R4 jeste halogen,
30. gde se R3 bira iz grupe koju čine -(CrC7) alkoksi, -(C1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), i -(C2-C7) alkenil, 31. gde se R4 bira iz grupe koju čine -(C-pC7) alkoksi, -(CrC7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), i -(C2-C7) alkenil, 32. R5 se bira iz grupe koju čine -H, -(C1-C12) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena),
-(C3-Ci2)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(CrC12)alkil, -aril,
-aril-(Ci-Ci2)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(Ci-C12)alkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -heterocikloalkil, -aril-(C2-Cio)alkenil, -heteroaril-(C2-Cio)alkenil, -(C2-Ci2)alkinil, -(C3-C12)cikloalkinil,
-aril-(C2-Ci2)alkinil, i -heteroaril-( C2-C12)alkinil,
33. R5 se bira iz grupe koju čine -H, -(C-i-Ci2) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-C12)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(CrC12)alkil, -(C2-Ci2)alkenil,
-(C3-Ci2)cikloalkenil, -heterocikloalkil, -(C2-Ci2)alkinil, i
-(C3-C12)cikloalkinil,
34. R5 se bira iz grupe koju čine -(CrCi2) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do
3 halogena), i -(C3-Ci2)ckloalkil,
35. gde R6 i R7 su metil,
36. gde R6 i R7 formiraju šestočlani prsten sa atomima za koje su vezani, a tako formiran prsten može opcionalno sadržati do dva kiseonika, i dalje tako formiran prsten može biti opcionalno supstituisan sa do četiri halogena,
37. gde je R8 vezan u para položaju i jeste terc-butil ili trifluorometil,
38. R10 se bira iz grupe koju čine -H, halogen,
-(Ci-Ci2)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-Ci2)cikloalkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -(C2-C12)alkinil,
-(C3-Ci2)cikloalkinil, -aril-(C2-Ci2)alkinil, i -heteroaril-(C2-Ci2)alkinil,
39. R10 se bira iz grupe koju čine -H, halogen, ili
-(CrCi2)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena),
Još jedna realizacija jeste jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde: Yje -O-ili -S-;
Q, D, X, i T nezavisno predstavljaju ugljenik azot, pod uslovom da ne više
od dva od Q, D, X, i T jesu azot;
R1 je -H, -OH, ili -halogen;
R2 je -H ili -(CrC3) alkil;
R3 i R4 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -H, -
halogen, -CN, -OH, -(d-C7) alkoksi, -(CrC7) alkil, -(C2-C7) alkenil;
R5 se bira iz grupe koju čine
-H, -(CrC^) alkil, -(C3-C12)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(CrC12)alkil,
-aril, -aril-(Ci-Ci2)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(Ci-Ci2)alkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -heterocikloalkil, -aril-(C2-C10)alkenil,
-heteroaril-(C2-Ci0)alkenil, -(C2-C12)alkinil, -(C3-Ci2)cikloalkinil,
-aril-( C2-Ci2)alkinil, i -heteroaril-( C2-Ci2)alkinil, i gde su -(CrCi2)alkil, -
(C3-Ci2)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(CrC12)alkil, -aril, -aril-(Ci-C12)alkil, - heteroaril, -heteroaril-(Ci-C12)alkil, -heterocikloalkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -aril-(C2-Ci0)alkenil, -heteroaril-(C2-Ci0) alkenil, -(C2-Ci2)alkinil, -(C3-Ci2) cikloalkinil, -aril-(C2-Ci2)alkinil, i -heteroaril-(C2-
Ci2)alkinii, svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, -okso, -(CrC7)alkii, -(CrC7)alkil-COOR12, -(Ci-C7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, -ariloksi, -aril, -aril-(CrC7)alkil,-heteroaril.-heterocikloalkil, -C(0)R12, -COOR12, -OC(O) R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -S(0)2N(R12)2;
R6 i R7 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -H, -
halogen, -hidroksi, -CN, -(C1-C7) alkoksi, -(C2-C7)alkenil, i -(CrC7)alkil, pod uslovom da kada D jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za X;
gde R6 i R7 mogu opcionalno sačinjavati šestočlani prsten sa atomima za koje su vezani, a tako formiran prsten može opcionalno sadržati do dva kiseonika, i dalje tako formiran prsten može biti opcionalno
supstituisan sa do četiri halogena;
R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -
vodonik, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(C-i-C7)alkil, -(C-i-C7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, -aril, -aril-(Ci-C7)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(Ci-C7)alkil. - ariloksi, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, - NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, i - S(0)2N(R12)2; i gde su -(CrC7)alkil, -(CrC7) alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, - aril, -aril-(Ci-C7)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(CrC7)alkil, -ariloksi, svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri susptituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, -okso, -
(CrC7)alkil, -(CrC7)alkil-COOR12, -(CrC7)alkoksil, -(C3-C7)cikloalkil, - ariloksi, -aril, -aril-(Ci-C7)alkil, -heteroaril, -heterocikloalkil, -C (0)R12, - COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -
NR12SG-2 R12, -SR12, -S(O) R12, -S(0)2R12, i -S(0)2N(R12)2;
R10 se bira iz grupe koju čine
-H, -(CrCi2)alkil, -cikloalkil, -aril, -aril-(CrC7)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(CrC7)alkil, -(C2-C12)alkenil, -(C3-C12)cikloakenil, -aril-(C2-Ci0)alkenil, -heteroaril-(C2-Ci0)alkenil, -(C2-C12)alkinil, -(C3-Ci2)cikloalkinil, -aril-(C2-C12)alkinil, i -heteroaril-(C2-C12)alkinil, i gde su -(CrCi2)alkil, - cikloalkil, -aril, -aril-(Ci-C7)alkil, -heteroaril, -heteroaril -(CrC7)alkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -aril-(C2-C10)alkenil, -heteroaril-(C2-Ci0)alkenil, -(C2-C12)alkinil, -(C3-Ci2)cikloalkinil, -aril-(C2-Ci2)alkinil, i -heteroaril-(C2-C12)alkinil, svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se svaki nezavinso biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, -okso, -(Ci-C7)alkil, -(CrC7)alkil-COOR12, -(CrC7)alkoksil, -(C3-C7)cikloalkil, -ariloksi, -aril, - aril-Ci-C7alkil, -heteroaril,
-heterocikloalkil, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12,
-OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, - S(0)R12, -S(0)2R12, i -S(0)2N(R12)2;
R11 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -H,
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik ili azot, pod uslovom da ne više od dva od A, G, i E jesu azot; pod uslovom da kada A jeste azot, tada R8 ili R9 nisu vezani za A, i pod uslovom da kada G jeste azot, tada R8 ili R9 nisu vezani za G, i pod uslovom da kada E jeste azot, tada R8 ili R9 nisu vezani za E;
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde m jeste ceo broj od 0,1,2, ili 3,
i kada m jeste 0 m jeste veza,
pod uslovom da kada D jeste azot, tada R11 nije vezan za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R11 nije vezan za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R11 nije vezan za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R11 nije vezan za X;
R12 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -vodonik, -
(C1-C7) alkil, i -aril,
R13 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -vodonik, -
halogen, -(C1-C7) alkil, i -(C2-C7)alkenil.
Još jedna poželjna realizacija je jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
Yje -O- ili -S-;
Q, D, X, i T nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalnim supstituentima koji su ovde navedeni) ili azot, pod uslovom da ne više od dva od Q, D, X, i T jesu azot;
R1 je -H, -OH, ili -halogen;
R2 je -H ili -(C1-C3) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena);
R3 i R4 su nezavisno
-H, -halogen, -CN, -(Ci-C7) alkoksi, -( C^ C7) alkil(opcionalno supstituisan
sa 1 do 3 halogena), ili -(C2-C7) alkenil;
R5 se bira iz grupe koju čine
-(C1-C12) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena),
-(C3-Ci2)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(CrCi2)alkil,
-(C2-Ci2)alkenil,
-(C3-Ci2/Cikloalkenil, -heterocikloalkil, -(C2-Ci2)alkinil, i
-(C3-C12)cikloalkinil, i gde su -(CrC12)alkil, -(C3-C12)cikloalkil,
-fenil, -fenil-fenil-(Ci-Ci2)alkil, -heterocikloalkil,
-(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -(C2-C12)alkinil, i -(C3-Ci2)cikloalkinil, svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, -okso, -(C1-C7)alkil (opcionalno
supstituisan sa 1 do 3 halogena);
R6 i R7 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine
-H, -halogen, -hidroksi, -CN, -(C1-C7) alkoksi, -(C2-C7)alkenil, -(Ci-Cio)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-C12)cikloalkil, terc-butoksiiminometil, 1,3-dioksan-2-il, hidroksimetil, formil, hidroksiiminometil, morfilino-4-il-metil, 4-metilpentiloksi, i pentiloksi; pod uslovom da kada D jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za X; gde R6 i R7 mogu opcionalno sačinjavati šestočlani prsten sa atomima za koje su vezani, a tako formiran prsten može opcionalno sadržati do dva kiseonika, i dalje tako formirani prsten može biti opcionalno supstituisan sa do četiri halogena; R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -vodonik, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(C-i-C7)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C1-C7) alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, -C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0) R12, -NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, -0(C2-C7)alkenil, i - S(0)2N(R12)2; i gde su -(CrC7)alkil, -(CrC7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, i - 0(C2-C7)alkenil svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstuituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -vodonik, - hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, -okso,
i
-(CrC7)alkil;
R10 se bira iz grupe koju čine
-H, halogen, i -(C-i-Ci2)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); R11 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -H, -
halogen,
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni) ili azot, pod uslovom da ne više od dva od A, G, i E jesu azot; pod uslovom da kada A jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za A, i pod uslovom da kada G jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za G, i pod uslovom da kada E jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za E, gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde je m ceo broj od 0, 1, 2, ili 3, i kada m jeste 0 tada (CH2)m jeste veza, i
gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula,
pod uslovom da kada D jeste azot, tada R11 nije vezan za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R11 nije vezan za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R11 nije vezan za Q, i pod uslovom da kada je X azot, tada R11 nije vezan za X;
R12 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -vodonik, i -
(C1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena);
R13 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -vodonik, -
halogen, -(C1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), fenil,
i -(C2-C7)alkenil; i
R14 je nezavisno kod svakog pojavljivanja
-H, halogen, ili -(Ci-C7)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena).
Još jedna poželjna realizacija je jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: Yje -O- ili -S-;
Q, D, X, i T nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodnikom ili opcinalnim supstituentima kako je ovde navedeno);
R1 je -H, -OH, ili -halogen;
R2je -H;
R3 i R4 su nezavisno -H, -halogen, ili -(CrC7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1
do 3 halogena);
R5 se bira iz grupe koju čine
-(C1-C12) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), i -(C3-C-i2)cikloalkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena);
R6 i R7 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -H, -
halogen, -hidroksi, -CN, -(CrC7) alkoksi, -(C2-C7)alkenil, -(d-Cio)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-C12) cikloalkil, terc-butoksiiminometil, 1,3-dioksan-2-il, hidroksimetil, formil, hidroksiiminometil, morfilino-4-il-metil, 4-metilpentiloksi, i pentiloksi;
pod uslovom da kada D jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za Q, i
pod uslovom da kada X jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za X;
R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju iz grupe koju čine -
vodonik, -halogen, -(Ci-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(CrC7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, -C(0)R12, -COOR12, - OC(0)R12, -OS(0)2R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2Ri2, i -0(C2-C7)alkenil;
R10je -H;
R11 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -H, - halogen, i gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni),
pod uslovom da kada A jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za A, i pod uslovom da kada G jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za G, i pod uslovom da kada E jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za E;
R12 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -vodonik, i -
(C1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena);
R13 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira iz grupe koju čine -vodonik, -
halogen, -(C^C?) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), i -
(C2-C7)alkenil; i
R14 je nezavisno kod svakog pojavljivanja -H, halogen, ili -(C1-C7) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena).
Kada se ovde koristi, termin "stereoizomer" se odnosi na jedinjenje sastavljeno od istih atoma vezanih istim vezama ali koji imaju različite trodimenzionalne strukture koje se nazivaju konfiguracije. Kada se ovde koristi, termin "enantiomer" odnosi se na dva stereoizomera čiji molekuli međusobno ne predstavljau sliku u ogledalu onog drugog. Termin "hiralni centar" odnosi se na atom ugljenika za koji su vezane četiri različite grupe. Kada se ovde koristi, termin "diastereomeri" se odnosi na stereoizomere koji nisu enantiomeri. Pored toga, dva diastereomera koji imaju različitu konfiguraciju na samo jednom hiralnom centru ovde se pominju kao "epimeri." Termini "racemat," "racemska smeša" ili "racemska modifikacija" odnose se na smešu enantiomera sa jednakim udelima.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti hiralna, i namera je da enentiomeri, bilo čisti, delimično prečišćeni, ili racemske smeše, budu uključeni u obuhvat ovog pronalaska. Osim toga, kada je u molekulu prisutna dvostruka veza ili potpuno ili delimično zasićen prstenasti sistem ili više od jednog centra asimetrije ili veza sa ograničenom rotacijom mogu se formirati diastereomeri. Namera je da svi diastereomeri, kao razdvojeni, čisti ili parcijalno prečišćeni diastereomeri ili njihove smeše budu uključeni u obuhvat ovog pronalaska. Pored toga, neka od jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati u različitim tautomemim oblicima i namera je da svi tautomerni oblici, koje ova jedinjenja mogu da formiraju, budu uključeni u obuhvat ovog pronalaska. Tako, kao što je poznato osobama verziranim u stanje tehnike, određeni arili mogu postojati u tautomemim oblicima. Ovaj pronalazak obuhvata takođe i tautomere, enantiomere i druge stereoizomere ovih jedinjenja formule I. Smatra se da su takve varijacije obuhvaćene ovim pronalaskom.
Termini "R" i "S" ovde se koriste kako je to uobičajeno u organskoj herniji da označe specifične konfiguracije hiralnog centra. Termin "R" (rektus) odnosi se na onu konfiguraciju hiralnog centra sa redosledom grupa po prioritetu (od najvišeg do drugog najnižeg) u smeru kretanja kazaljki na satu ako se gleda duž veze prema grupi najnižeg prioriteta. Termin "S" (sinister) se odnosi na onu konfiguraciju hiralnog centra sa redosledom grupa po prioritetu (od najvišeg do drugog najnižeg) u obrnutom smeru kazaljki na satu kada se gleda u duž veze prema grupi sa najnižim prioritetom. Prioritet grupa se zasniva na njihovom atomskom broju (u smeru opadanja atomskog broja). Delimičan spisak prioriteta i diskusija o stereohemiji nalazi se u "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974) na stranama 103-120.
Oznaka "—■ " se odnosi na vezu koja se pruža u smeru iznad ravni stranice,: Oznaka "»•■m" se odnosi na vezu koja se pruža u smeru ispod ravni stranice. Oznaka "-'?' se odnosi na vezu gde stereohemija nije definisana.
Jedinjenja formule I, kada postoje kao smeša diastereomera, mogu da se razdvoje u diastereomerne parove enantiomera putem, na primer, frakcione kristalizacije iz pogodnog rastvarača, na primer metanola ili etil acetata ili njihove smeše. Tako dobijen par enantiomera može se razdvojiti u pojedinačne stereoizomere uobičajenim sredstvima, na primer upotrebom optički aktivne kiseline i agensa za razdvajanje. Alternativno, svi enentiomeri jedinjenja formule mogu se dobiti putem stereospecifične sinteze upotrebom optički čistih polaznih materijala ili reagensa sa poznatom konfiguracijom ili kroz enantioselektivnu sintezu.
Termin "enantiomerno obogaćenje" kada se ovde koristi odnosi se na povećanje količine jednog enantiomera u poređenju sa drugim. Pogodan metod prikazivanja postignutog enantiomernog obogaćenja je koncept enantiomernog viška, ili "ee," koji se dobija upotrebom sledeće jednačine:
gde je E<1>količina prvog enantiomera, a E<2>je količina drugog enantiomera. Prema tome, ako je početni odnos dva enantiomera 50:50, kao što je prisutno u racemskoj smeši, i postignuto je enantiomerno obogaćenje dovoljno da se dostigne krajnji odnos od 70:30, ee u odnosu na prvi enantiomer je 40%. Međutim, ako je krajnji odnos 90:10, ee u odnosu na prvi enantiomer je 80%. Poželjno je ee veće od 90%, najpoželjnije je ee veće od 95%, a ee veće od 99% je naročito najviše poželjno. Enantiomerno obogaćenje se lako određuje od strane osobe verzirane u stanje tehnike upotrebom standardnih tehnika i postupaka, kao što je gasna hromatografija ili tečna hromatografija visoke rezolucije sa hiralnom kolonom. Izbor pogodne hiralne kolone, eluenta i uslova potrebnih za efikasno razdvajanje enantiomernog para je sasvim u okviru znanja osobe uobičajeno verzirane u stanje tehnike. Dodatno, specifični stereoizomeri i enantiomeri jedinjenja formule I, osoba verzirana u stanje tehnike može dobiti upotrebom dobro poznatih tehnika i postupaka, kao što su oni koje opisuje J. Jacques, etal., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981, i E.L. Eliel and S.H. VVilen," Stereochemistrv of Organic Compounds," (Wiley-lnterscience 1994), i Evropskoj patentnoj prijavi No. EP-A-838448, objavljenoj 29. aprila 1998. Primeri razdvajanja uključuju tehnike rekristalizacije ili hiralne hromatografije. Ako nije drugačije navedeno, jedinjenje koje je navedeno da je "izomer 1" biće prvi izomer eluiran iz hiralne separacione kolone, a "izomer 2" će biti drugi.
U opštem slučaju, termin "farmaceutski" kada se koristi kao pridev znači suštinski ne-toksičan za žive organizme. Na primer, termin "farmaceutska so" kada se ovde koristi, odnosi se na soli jedinjenja formule I, koja su suštinski ne-toksična po žive organizme. Vidi, npr., Berge, S.M, Bighlev, L.D., and Monkhouse, D.C., "Pharma-ceutical Salts,"J. Pharm. Sci.,66:1, 1977. Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovh jedinjenja. Takve soli uključuju farmaceutski prihvatljive adicione soli, farmaceutski prihivatljive soli metala, amonijum i alkilovane amonijum soli. Smatra se da su kao farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli takođe i hidrati koje ova jedinjenja mogu da grade. Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli sadrže i bazne amino soli kao što su lizin, arginin i ornitin. Tipične farmaceutske soli uključuju one soli koje se dobijaju reakcijom jedinjenja formule I, sa nekom neorganskom ili organskom kiselinom ili bazom. Takve soli su poznate kao kisele adicione ili bazne adicione soli respektivno. Ove farmaceutske soli često imaju poboljšane karakteristike rastvorljivosti u poređenju sa jedinjenjem iz koga su izvedene, i stoga se često bolje uklapaju u preparatima u obliku tečnosti ili emulzija.
Termin "kisela adiciona so" odnosi se na so jedinjenja formule I, koje se dobija reakcijom nekog jedinjenja formule I sa nekom mineralnom ili organskom kiselinom. Radi primera farmaceutskih kiselih adicionih soli vidi, npr., Berge, S.M, Bighlev, L.D., i Monkhouse, D.C.,J. Pharm. Sci.,66:1, 1977. Pošto jedinjenja ovog pronalaska mogu biti po prirodi bazna, ona u skladu sa tim reaguju sa bilo kojom od brojnih neorganskih i organskih kiselina dajući kisele adicione soli.
Ove kisele adicione soli se mogu dobiti kao direktni proizvodi u sintezi jedinjenja. Alternativno, mogu se slobodne baze rastvoriti u pogodnom rastvaraču koji sadrži odgovarajuću kiselinu, a so se izoluje otparavanjem rastvarača ili drugačijim razdvajanjem soli i rastvarača.
Kisleine koje se obično upotrebljavaju da bi se nagradile kisele adicione soli su neorganske kisleine kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, i si., i organske kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromofenilsulfonska kiselina, ugljena kiselina, sucinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, benzoeva kiselina, sirćetna kiselina i si. Poželjne farmaceutske kisele adicione soli su one koje su dobijene sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, i sumporna kiselina, i one koje su dobijene sa organskim kiselinama kao što su maleinska kiselina, vinska kiselina, i metansulfonska kiselina. Primeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli su prema tome sulfati, pirosulfati, bisulfati, sulfiti, bisulfiti, fosfati, monohidrofosfati, dihidrofosfati, metafosfati, pirofosfati, hloridi, bromidi, jodidi, acetati, propionati, dekanoati, kaprilati, akrilati, formati, izobutirati, kaproati, heptanoati, propiolati, oksalati, malonati, sucinati, suberati, sebacati, fumarati, maleati, butin-1,4-dioati, heksin-1,6-dioati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, hidroksibenzoati, metoksibenzoati, ftalati, sulfonati, ksilensulfonati, fenilacetati, fenilpropionati, fenilbutirati, citrati, laktati, li-hidroksibutirati, glikolati, tartarati, metansulfonati, propansulfonati, naftalen-1-sulfonati, naftalen-2-sulfonati, mandelati i si.
Osoba upućena u stanje tehnike će pravilno razumeti da neka jedinjenja formule I mogu biti po prirodi kisela i u skladu sa time reaguju sa bilo kojom od brojnih neorganskih i organskih baza da bi nastale farmaceutske bazne adicione soli. Termin "bazna adiciona so" se odnosi na so jedinjenja formue I koja je dobijena u reakciji nekog jedinjenja formule I sa nekom mineralnom ili organskom bazom. Radi primera farmaceutskih baznih adicionih soli vidi, npr., Berge, S.M, Bighlev, L.D., i Monkhouse, D.C.,J. Pharm. Sci.,66:1, 1977. Baze koje se obično koriste za dobijanje farmaceutskih baznih adicionih soli su neorganske baze kao što su amonijum ili hidroksidi, karbonati, bikarbonati i si. alkalnih ili zemnoalkalnih metala. Prema tome baze koje su korisne za dobijanje soli ovog pronalaska uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum bikarbonat, kalcijum hidroksid, kalcijum karbonat, i si. Primeri farmaceutskih baznih adicionih soli su amonijum, litijum, kalijum, natrijum, kalcijum, magnezijum, metilamino, dietilamino, etilen diamino, cikloheksilamino, i etanolamino soli, i si. jedinjenja formule I. Naročito poželjan oblik su kalijumove i natrijumove soli. Ovaj pronalazak takođe uzima u obzir i farmaceutske bazne adicione soli jedinjenja formule I.
Farmaceutske soli ovog pronalaska se obično dobijaju reakcijom nekog jedinjenja formule I sa ekvimolarnom količinom ili viškom kiseline ili baze. Reaktanti se obično kombinuju u zajedničkom rastvaraču kao što su dietiletar, tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol, benzen, i si. za kisele adicione soli, ili voda, alkohol ili hlorovani rastvarač kao što je dihlorometan za bazne adicione soli. Ove soli se normalno talože iz rastvora u toku oko jednog sata do oko deset dana i mogu se izolovati filtracijom ili drugim uobičajenim metodima. Sve farmaceutski prihvatljive soli su uzete u obzir u ovom pronalasku. Jedinjenje li so ovog pronalska može stvarati solvate sa rastvaračima male molekulske mase. Takvi solvati se takođe posmatraju kao sastavni deo ovog pronalska.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata prolekove ovih jedinjenja, koji pri ordiniranju podležu hemijskog konverziji ili metaboličkom procesu pre nego što postanu farmakološki aktivne supstance. U opštem slučaju, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati ovih jedinjenja, koji se lako prevodeinvivo u jedinjenje ovog pronalska. Uobičajene procedure za izbor i dobijanje pogodnih prolekova opisani su, na primer u "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
U jednom daljem aspektu ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa jednom ili više drugih aktivnih supstanci u bilo kojoj pogodnoj razmeri. Takve dalje aktivne supstance mogu se na primer izabrati između antidiabetika, sredstava protiv gojaznosti, antihipertenzijskih sredstava, sredstava za tretiranje komplikacija koje su rezultat ili su povezane sa dijabetesom i sredstava za tretiranje komplikacija i poremećaja koji su rezultat ili su povezani sa gojaznošću. Sledeći spisak postavlja nekoliko grupa kombinacija. Razume se da svako od imenovanih sredstava može da se kombinuje sa drugim imenovanim sredstvima da bi se dobile dodatne kombinacije.
Stoga, u jednoj daljoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se mogu ordinirati u kombinaciji sa jednim ili više antidijabetika.
Pogodna antidijabetska sredstva su insulin, analozi insulina i derivati kao što su oni opisani u EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), na primer N<£B29->tetradekanoil des (B30) humani insulin, EP 214 826 i EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), na primer Asp<B28>humani insulin, US 5,504,188 (Eli Lilly), na primer LysB28ProB29humani insulin, EP 368 187 (Aventis), na primer Lantus®, koji su svi ovde uključeni ovim navođenjem , GLP-1 i GLP-1 derivati kao što su oni opisani u WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), koji je ovde uključen ovim navođenjem, kao i oralno aktivna hipoglikemijska sredstva.
Poželjna oralno aktivna hipoglikemijska sredstva su imidazolini, sulfoniluree, bigvanidi, meglitinidi; oksadiazolidindion, tiazolidindioni, insulinski senzitizatori, insulinski sekretagozi, kao što su glimepirid, inhibitori a-glukozidaza, sredstva koja deluju na ATP-zavisni kalijumski kanal R-ćelija na primer otvarači kalijumskog kanala kao što su oni opisani u WO 97/26265, WO 99/03861 i WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) koji su ovde uključeni ovim navođenjem, ili mitiglinid, ili blokator kalijumskog kanala, kao što je BTS-67582, nateglinid, antagonisti glukagona kao što su oni opisani u WO 99/01423 i WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.), koji su ovde uključeni ovim navođenjem, GLP-1 antagonisti, inhibitori DPP-IV (dipeptidil peptidaza-IV), inhibitori PTP (protein tirozin fosfataza) , inhibitori enzima jetre koji su uključeni u stimulisanje glukoneogeneze i/ili glukogenolize, modulatori apsorpcije glukoze, aktivatori glukokinaze (GK) kao što su oni opisani u WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, i WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ili oni opisani u WO 03/00262, VVO 03/00267 i VVO 03/15774 (AstraZeneca), koji su ovde uključeni ovim navođenjem, inhibitori GSK-3 (glikogen sintaza kinaza-3) , jedinjenja koja modifikuju metabolizam lipida kao što su antilipidemijska sredstva kao što su HMG CoA inhibitori (statini), jedinjenja koja snižavaju uzimanje harne, PPAR (receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma) ligandi uključujući PPAR-alfa, PPAR-gama i PPAR-delta podtipove, i agoniste RXR (retinoid X receptor), kao što su ALRT-268, LG-1268 ili LG-1069
U još jednoj realizaciji, ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa insulinom ili sa analozima ili derivatima insulina, kao što su N<EB29->tetradekanoil des (B30) humani insulin, Asp<B28>humani insulin, Lys<828>ProB29 humani insulin, Lantus®, ili preparatom-mešavinom koji sadrži jedan ili više njih.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa sulfonilureom kao što su glibenklamid, glipizid, tolbautamid, hloropamid, tolazamid, glimeprid, glicazid i gliburid.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa bigvanidom na primer metforminom.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa meglitinidom na primer repaglinidom ili nateglinidom.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa tiazolidindionom insulinskim senzitizatorom na primer troglitazonom, ciglitazonom, piolitazonom, roziglitazonom, izaglitazonom, darglitazonom, englitazonom, CS-011/CI-1037 ili T 174 ili jedinjenjima opisanim u VVO 97/41097, VVO 97/41119, VVO 97/41120, VVO 00/41121 i VVO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), koji su ovde uključeni ovim navođenjem.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se mogu ordinirati u kombinaciji sa nekim insulinskim senzitizatorom na primer kao što su Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GVV-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GVV-501516 ili jedinjenja opisana u VVO 99/19313, VVO 00/50414, VVO 00/63191, VVO 00/63192, VVO 00/63193 kao što je ragaglitazar (NN 622 ili (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) i VVO 00/23425, VVO 00/23415, VVO 00/23451, VVO 00/23445, VVO 00/23417, VVO 00/23416, VVO 00/63153, VVO 63196, VVO 00/63209, VVO 00/63190 i VVO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), koji su ovde uključeni ovim navođenjem.
U jednoj daljoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze na primer voglibozom, emiglitatom, miglitolom ili akarbozom.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa nekim sredstvom koje deluje na ATP-zavisni kalijumski kanal li-čenja na primer tolbutamidom, glibenklamidom, glipizidom, glikazidom, BTS-67582 ili repaglinidom.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se mogu ordinirati u kombinaciji sa nateglinidom.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa nekim antilipidemijskim sredstvom ili antihiperlipidemijskim sredstvom na primer holestiraminom, kolestipolom, klofibratom, gemfibrozilom, lovastatinom, pravastatinom, simvastatinom, pitavastatinom, rozuvastatinom, probukolom, tekstrotiroksinom, fenofibratom ili atorvastinom.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa jedinjenjima koja smanjuju resorpciju hrane.
U još jednoj realizaciji ovog pronalaska, ova jedinjenja se ordiniraju u kombinaciji sa više od jednog gore navedenog jedinjenja na primer u kombinaciji sa metforminom i nekom sulfonilureom kao što je gliburid; sulfonilureom i akarbozom; nateglinidom i metforminom; repaglinidom i metforminom, akarbozom i metforminom; nekom sulfonilureom, metforminom i troglitazonom; insulinom i nekom sulfonilureom; insulinom i metforminom; insulinom, metforminom i nekom sulfonilureom; insulinom i troglitazonom; insulinom i lovastatinom; itd.
U jednoj daljoj realizaciji ovog pronalaska ova jedinjenja se mogu ordinirati u kombinaciji sa jednim ili više sredstava protiv gojaznosti ili sredstava za regulisanje apetita.
Takva sredstva se mogu birati iz grupe koju čine agonisti CART (kokain amfetamin reguiisani transkript), antagonisti NPY (neuropeptid Y), agonisti MC4 (melanocortin 4), agonisti MC3 (melanokortin 3) , antagonisti oreksina, agonisti TNF (tumor nekrozis faktor), agonisti CRF (faktor otpuštanja kortikotropina), antagonisti CRF BP (protein koji vezuje faktor otpuštanja kortikotropina) , agonisti urokortina, H3 adrenergijski agonisti kao što su CL-316243, AJ-9677, GVV-0604, LY362884, LY377267 iii agonisti AZ-40140 MSH (melanocite-stimulišući hormon), antagonisti MCH (melanocite-koncentrišući hormon), agonisti CCK (holecistokinin), inhibitori reapsorpcje seratonina kao što su fluoksetin, seroksat ili citalopram, inhibitori reapsorpcije serotonina i noradrenalina, mešana serotoninska i noradrenergijska jedinejnja, agonisti 5HT (serotonin), agonisti bombesina, antagonisti galanina, hormon rasta, faktori rasta kao što su prolaktin ili laktogen placente, jadinjenja koja otpuštaju hormon rasta, agonisti TRH (hormon koji otpušta tireotropin), modulatori UCP 2 ili 3 (protein dekuplovanja 2 ili 3), agonisti leptina, agonisti DA (bromokriptin, dopreksin), inhibitori lipaza/amilaza, modulatori PPAR (receptor aktiviran peroksizom proliferatorom), modulatori RXR (retinoid X receptor), agonisti TR U, inhibitori AGRP (protein koji se odnosi na Agouti), antagonisti H3 histamina, antagonisti opoida (kao što je naltrekson), eksendin-4, GLP-1 i cilijarni neurotropni faktor (kao što je aksokin), antagonisti kanaboid receptora na primer CB-1 (kao što je rimonabant). U još jednoj realizaciji sredstvo protiv gojaznosti je deksamfetamin ili amfetamin. U još jednoj realizaciji sredstvo protiv gojaznosti je leptin. U još jednoj realizaciji sredstvo protiv gojaznosti je fenfluramin ili eksfenfluramin. U još jednoj drugoj realizaciji sredstvo protiv gojaznosti je sibutramin. U daljoj realizaciji sredstvo protiv gojaznosti je orlistat. U još jednoj realizaciji sredstvo protiv gojaznosti je mazindol ili fentermin. U još jednoj drugoj realizaciji sredstvo protiv gojaznosti je fendimetrazin, dietilpropion, fluoksetin, bupropion, topiramat ili ekopipam.
Pored toga, ova jedinjenja se mogu ordinirati u kombinaciji sa jednim ili više sredstava protiv hipertenzije. Primeri sredstava protiv hipertenzije su R>-blokatori kao što su alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol i metoprolol, inhibitori SCE (enzim koji vrši konverziju angiotenzina) kao što su benazepril, kaptopril, enalapril, fozinopril, lizinopril, hinapril i ramipril, blokatori kalcijumskog kanala kao što su nifedipin, felodipin, nikardipin, izradipin, nimodipin, dlltiazem i verapamil, i a-blokatori kao što su doksazosin, urapidil, prazosin i terazosin. Dalje se može pozvati na Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se ordinirati u kombinaciji sa inhibitorima
FAS.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe ordinirati u kombinaciji sa sredstvima za hemijsko dekuplovanje, inhibitorom hormon senzitivnih lipaza, imidazolinima, inhibitorima 11-fl-hidroksisteroid dehidrogenaza, aktivatorom lipoprotein lipaza, aktivatorima AMPK , imunosupresivnim lekovima, nikotinamidom, ASIS, inhibitorima anti-androgena ili karboksipeptidaza.
Treba razumeti da se smatra da svaka pogodna kombinacija jedinjenja prema ovom pronalasku sa dijetom i/ili vežbanjem, jednim ili više gore navedenih jedinjenja i opcionalno jednim ili više drugih aktivnih supstanci spada u okvir ovog pronalaska.
Jedinjenja formule I, osoba verzirana u stanje tehnike može dobiti sledeći različite postupke, od kojih su neki ilustrovani u postupcima i šemama datim dole u nastavku . Određeni redosled koraka koji su potrebni da bi se dobila jedinjenja formule I zavisi of određenog jedinjenja koje se sintetizuje, polaznog jedinjenja, i relativne naklonjenosti supstituisanih ostataka. Reagensi ili polazni materijali su lako dostupni osobi verziranoj u stanje tehnike, a u delu koji nije komercijalno dostupan, lako se mogu sintetizovati od strane osobe verzirane u stanje tehnike prema standardnim postupcima koji se obično koriste u stanju tehnike, zajedno sa različitim postupcima i šemama koje su izložene dole.
Sledeće šeme, preparati, primeri i postupci su dati da bi se bolje protumačila praksa ovog pronalaska i ne treba da se tumače da ni na koji način ograničavaju obuhvat istog. Osobe verzirane u stanje tehnike će prepoznati da mogu da se izvrše različite modifikacije bez udaljavanja od duha i obuhvata ovog pronalaska. Sve publikacije navedene u specifikaciji pokazuju nivo osoba verziranih u stanje tehnike na koje se ovaj pronalazak odnosi.
Optimalno vreme za vršenje reakcija prema šemama, preparatima, primerima i postupcima može se odrediti praćenjem napredovanja reakcija pomoću uobičajenih hromatografskih tehnika. Pored toga, poželjno je da se reakcije ovog pronalaska vrše pod inertnom atmosferom, kao što su , na primer, argon, ili, naročito azot. Izbor rastvarača u opštem slučaju nije kritičan sve dok je rastvarač koji se koristi inertan perma reakciji u toku i dovoljno rastvara reaktante da bi se odvijala željena reakcija. Poželjno je da se jedinjenja izdvajaju i prečišćavaju pre njihove upotrebe u sledećim reakcijama. Neka jedinjenja mogu kristalisati iz reakcionog rastvora tokom njihovog nastajanja i tada se skupljaju putem filtracije, ili se reakcioni rastvarač može ukloniti ekstrakcijom, uparavanjem ili dekantovanjem. Intermedijeri i krajnji proizvodi formule I mogu se po potrebi dalje prečišćavati, uobičajenim tehnikama kao što su prekristalizacija ili hromatografija na čvrstim podlogama kao što je silikagel ili glinica.
Osoba verzirana u stanje tehnike će razumeti da nisu svi supstituenti kompatibilni sa svim uslovima reakcije. Ova jedinjenja se mogu zaštititi ili modifikovati na pogodnoj tački sinteze metodima koji su poznati u stanju tehnike.
Termini i skraćenice koji se koriste u šemama, preparatima, primerima i postupcima imaju svoja normalna značenja osim ako je drugačije navedeno. Na primer, kada se ovde koriste, sledeći termini imaju navedena značenja: "eq" se odnosi na ekvivalente; "N" se odnosi na normalitet, "M" se odnosi na molarno ili molaritet, "g" se odnosi na gram ili grame, "mg" se odnosi na miligrame; "L" se odnosi na litre; "ml_" se odnosi na mililitre; "uL" se odnosi na mikrolitre; "mol" se odnosi na mole; "mmol" se odnosi na milimole; "psi" se odnosi na funte po kvadratnom inču; "min" se odnosi na minute; "h" ili "hr" se odnosi na sate; "°C" se odnosi na stepene Celzijusa; "TLC" se odnosi na tankoslojnu hromatografiju; "HPLC" se odnosi na tečnu hromatografiju visoke rezolucije; "Rf se odnosi na retencioni faktor; "Rt" se odnosi na retenciono vreme; "5" se odnosi na delove na milion niz polje od tetrametilsilana; "MS" se odnosi na masenu spektrometriju, Posmatrana masa pokazuje [M+H] ukoliko nije drugačije navedeno. "MS(FD)" se odnosi na masenu spektrometriju sa desorpcionim poljem, "MS(IS)" se odnosi na masenu spektrometriju sa jonskim sprejem, "MS(FIA)" se odnosi na masenu spektrometriju sa analizom injektiranog toka , "MS(FAB)" se odnosi na masenu spektrometriju sa bombardovanjem brzim atomima, "MS(EI)" se odnosi na masenu spektrometriju sa elektronskom jonizacijom, "MS(ES)" se odnosi na masenu spektrometriju sa elektrosprejem, "UV" se odnosi na ultravioletnu spektrometriju, "<1>H NMR" se odnosi na spektrometriju sa proton nuklearnom magnetnom rezonancom. Pored toga, "IR" se odnosi na infra crvenu spektrometriju, a maksimumi apsorpcije navedeni za IR spektre su samo oni koji su od interesa, a ne svi uočeni maksimumi. "RT" se odnosi na sobnu teperaturu. "DEAD" se odnosi na dietilazodikarboksilat. "PPh3" se odnosi na trifenilfosfm. "ADDP" se odnosi na 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin. "PPBu3" se odnosi na tributilfosfin. "OTF" se odnosi na triflat. "LAH" se odnosi na litijum aluminum hidrid. "DIBAL-H" se odnosi na diizobutilaluminum hidrid. "KOtBu" se odnosi na kalijum t-butoksid. "THF" se odnosi na tetrahidrofuran. "TBP" se odnosi na tributilfosfin. "EDCI" se odnosi na 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiamid hidrohlorid. "DMAP" se odnosi na dimetilaminopiridin. "HNMe(OMe)" se odnosi na N.N.dimetilhidroksiamin. "CDMT" se odnosi na 2-hloro-4,6-dimetoksi-[1,3,5] triazin. "NMM" se odnosi na N-metil morfolin. "DCM" se odnosi na dihlorometan. "DMSO" se odnosi na dimetilsulfoksid. "ET3N" se odnosi na trietilamin. "DMF" se odnosi na dimetilformamid. "Et" u formuli se odnosi na etil, na primer Et20 se odnosi na dietiletar, a EtOAc se odnosi na etilacetat. "PyBOP" se odnosi na bromo-tris-pirolidino-fosfonijum heksafluorofosfat. "Me" se odnosi na metil kao u MeOH koji je metanol. "Pd/C" se odnosi na 10% paladijuma na ugljeniku. Ukoliko nije drugačije navedeno, izomer 1 se odnosi na prvi izomer koji se eluira kod hiralnog razdvajanja a izomer 2 se odnosi na drugi izomer koji se eluira kod hiralnog razdvajanja.
Infracrveni spektri se beleže na Perkin Elmer 781 spektrometru.<1>H NMR spektri se beleže na Varian 400 MHz spektrometru na sobnoj temperaturi. Podaci se izražavaju na sledeći način: hemijski šift u ppm od internog standarda tetrametilsilana na 5 skali, višestrukost (b = široki, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet i m = multiplet), integracija, konstanta kuplovanja (Hz) i asignacija.<13>C NMR se beleži na Varian 400 MHz spektrometru na sobnoj temperaturi. Hemijski šifotvi se izražavaju u ppm od tetrametilsilana na 6 skali, uz korišćenje rezonance rastvarača kao internog standarda (CDCI3na 77,0 ppm i DMSO-dena 39,5 ppm). Analiza sagorevanja se vrši u Eli Lilly & Company Microanalvtical Laboratory. Maseni spektri visoke rezolucije se dobijaju na VG ZAB 3F ili VG 70 SE spektrometrima. Analitička tankoslojna hromatografija se vrši na EM Reagent 0,25 mm silika gel 60-F pločama. Vizualizacija se ostvaruje sa UV svetlom.
OPŠTE ŠEME
Jedinjenja ovog pronalaska se dobijaju kako je specifično opisano u primerima. Dalje, mnoga jedinjenja se dobijaju u najopštijem slučaju upotrebom a) alkilovanja alkohola, fenola ili tiofenola sa halidom, b) Mitsunobu protokola (O. Mitsunobu, 1981 Synthesis, p1); c) i drugih metoda koji su poznati verziranom praktičaru . Alternativni metodi sinteze takođe mogu biti efikasni i poznati verziranom praktičaru. Ukoliko nije drugačije navedeno, sve promenljive, kao što su Y', R1' do R15', itd., jesu kao što je definisano za analogne promenljive (R1 do R15, itd.) u kratkom opisu pronalaska, i kako je ovde na drugim mestima definisano.
Na primer, intermedijer kao A se alkiluje sa nekim sredstvom za alkilovanje B u prisustvu baze (npr. NaH, K2CO3, Cs2C03itd.). Hidroliza u prisustvu vodenog rastvora NaOH ili LiOH daje kiseo proizvod.
Alternativno, intermedijer kao A se kupluje sa alkoholom C pod uslovima Mitsunobu reakcije (DEAD/PPh3, ADDP/PBu3itd.). Hidroliza u prisustvu vodenog rastvora NaOH ili LiOH daje kiseo proizvod:
Pod određenim okolnostima, redosled sinteze se može promeniti, kada se intermedijer kao D kupluje sa aril bornom kiselinom ili estrom pod uslovima Suzuki reakcije (Pd katalizator, baza). Hidroliza u prisustvu vodenog rastvora NaOH ili LiOH daje kiseo proizvod:
Intermedijerni alkoholi A i C se mogu dobiti putem A) redukovanja ketona sa ili bez hiralnog pomoćnog sredstva ili B) alkilovanjem aldehida sa metalorganskim reagensom, npr. Grignard-ovim reagensom.
Biaril fenol analozi se mogu dobiti reakcijom kros-kuplovanja katalizovanom paladijumom:
Prečišćeni enantiomerni proizvodi se dobijaju bilo A) hiralnom hromatografijom ili B) Mitsunobu kuplovanjem između fenola ili tiofenola i hiralnog alkohola koji se može dobiti upotrebom metoda koji su poznati u stanju tehnike.
PREPARATI I PRIMERI
Primeri koji su ovde predstavljeni ilustruju prijavljeni pronalazak i nije im namera da na bilo koji način ograniče obuhvat prijavljenog pronalaska. Nazivi preparata i primera su izvedeni upotrebom ChemDraw.
Infracrveni spektri su beleženi na Perkin Elmer 781 spektrometru.<1>H NMR spektri su beleženi na Varian 400 MHz spektrometru na sobnoj temperaturi. Podaci se izražavaju na sledeći način: hemijski šift u ppm od internog standarda tetrametilsilana na (skali, višestrukost (b = široki, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet i m = multiplet), integracija, konstanta kuplovanja (Hz) i asignacija.<13>C NMR se beleži na Varian 400 MHz spektrometru na sobnoj temperaturi. Hemijski šifotvi se izražavaju u ppm od tetrametilsilana na (skali, uz korišćenje rezonance rastvarača kao internog standarda (CDCI3na 77,0 ppm i DMSO-d6na 39,5 ppm). Analiza sagorevanja se vrši u Eli Lilly & Company Microanalvtical Laboratory. Maseni spektri visoke rezolucije se dobijaju na VG ZAB 3F ili VG 70 SE spektrometrima. Analitička tankoslojna hromatografija se vrši na EM Reagent 0,25 mm silika gel 60-F pločama. Vizualizacija se ostvaruje sa UV svetlom
Preparat 1
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-propil)-benzoeve kiseline
U rastvor metil estra 4-formil-benzoeve kiseline (3,0 g, 18,3 mmol) u THF (10 ml_) na 0 °C dodaje se etil-magnezijum bromid (2M, 10 ml_) . Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, rastvor se umiri sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida, i ekstrahuje sa EtOAc. Organska materija se koncentruje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja: 2,2 g (62 %). Sledeća jedinjenja se dobijaju na sličan način:
Preparat 2
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i n-propilmagnezijum hlorida praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1.
Preparat 3
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i izopropilmagnezijum hlorida praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1.
Preparat 4
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i n-butil magnezijum hlorida praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1.
Preparat 5
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i izobutilmagnezijum hlorida praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1.
Preparat 6
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-heksil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i n-pentilmagnezijum hlorida praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1.
Preparat 7
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i n-heksilmagnezijum hlorida praćenjem opšteg postupka iz Preparata 1.
Preparat 8
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i 4,4-dimetilpentilmagnezijum bromida praćenjem opšteg postupka iz Preparata 1.
Preparat 9
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline
Korak A. metil estar N-Metoksi-N-metil-tereftalne kiseline
U rastvor monometil estra tereftalne kiseline (5,4 g, 30 mmol) i 2-hloro-4,6-dimetoksi-[1,3,5]triazina (7,9 g, 45 mmol) u THF (300 ml_) dodaje se N-metil morfolin (4,95 ml_, 45 mmol), smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatna količina N-metil morfolina (4,95 ml_, 45 mmol) se dodaje, zatim se dodaje O, N-dimetil-hidroksilamin HCI so (3,51 g, 45 mmol). Reakciona smeša se meša preko noći, i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje i prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu (heksan/etil acetat) čime se dobija naslovljeno jedinjenje (6,8 g).
Korak B. metil estar 4-Butiril-benzoeve kiseline
U rastvor metil estra N-metoksi-N-metil-tereftalne kiseline (4,56 g, 20,4 mmol) u THF (100 mL) dodaje se PrMgCI (2,0M, 30,6 mmol) na 0 °C, reakcija se zagreva do sobne temperature, meša preko noći, umiri sa vodenim rastvorom NH4CI, i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše preko natrijum sulfata, i koncentruju. Hromatografijom u koloni na silika gelu dobija se naslovljeno jedinjenje (1 g, 23,7 %).
Korak C. Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline
U rastvor metil estra 4-butiril-benzoeve kiseline (400 mg, 1,94 mmol) u etanolu (5 mL) i THF (4 mL) dodaje se natrijum borohidrid (110 mg, 2,9 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša se umiri sa sirćetnom kiselinom (0,5 mL) i vodom (10 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli i osuše preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem i hromatografijom u koloni na silika gelu dobija se naslovljeno jedinjenje (370 mg).
Preparat 10
Racemski metil estar 3-[4-(1-hidroksi-nonil)-benzoilamino]-propionske
kiseline
Korak A. metil estar 3-(4-Formil-benzoilamino)-propionske kiseline
4-Formil-benzoeva kiselina, CDMT, i 4-metilmorfolin se kombinuju u bezvodnom DCM u atmosferi azota. Reakcija se ostavlja da se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se u reakcionu smešu dodaje amin, i reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi. Dodaje se određena količina vode (<10% zapremine) da bi se povećala rastvorljivost. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon kompletnog utroška kiseline, reakcija se razblaži sa DCM. Reakcija se razblaži sa vodom i ispere sa 1M HCI. Nakon što se zakiseli, precipitacijom iz dvofazne smeše dobije se bela čvrsta materija. Čvrsta materija se izoluje filtriranjem i osuši pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Korak B. Racemski metil estar 3-[4-(1-hidroksi-nonil)-benzoilamino]-propionske kiseline
U rastvor metil estra 3-(4-formil-benzoilamino)-propionske kiseline (1,2 g, 5 mmol) uTHF(10 mL) na 0 °C dodaje se etilmagnezijum bromid (2M, 1,1 mL) . Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 2 h, reakcija se umiri sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida, i ekstrahuje sa EtOAc. Organska materija se koncentruje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja: 270 mg (15 %). Sledeće jedinjenje se dobija na suštinski sličan način:
Preparat 11
Racemski metil estar 3-[4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroksi-butil)-benzoilamino]-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 10 uz upotrebu 3,3,3-trifluoropropilmagnezijum bromida.
Preparat 12
Racemski metil estar 3-[4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoilamino]-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 10 uz upotrebu 2,2-dimetilbutilmagnezijum bromida.
Preparat 13
Racemski metil estar 3-[4-(1-hidroksi-butil)-benzoilamino]-propionske
kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 10 uz upotrebu n-propilmagnezijum bromida.
Preparat 14
Racemski metil estar 3-[4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoilamino]-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupcima prikazanim u Preparatu 10 uz upotrebu izobutii magnezijum bromida kao reagensa.
Preparat 15
Racemski metil estar 3-[4-(1-hidroksi-heptil)-benzoilamino]-propionske
kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupcima kako je prikazano u Preparatu 10 uz upotrebu heksil magnezijum bromida kao reagensa.
Preparat 16
4'-trifluorometil-bifenil-4-ol
4-bromofenol (5g, 28,9 mmol),4-trifluorometil fenilborna kiselina (6,59 g,34,7 mmol), kalijumkarbonat (12 g, 86,7 mmol) i paladijum acetat (0,324 g, 1,445 mmol) se stave u vodu (50 mL) , i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći na vazduhu. Smeša se filtrira kroz celite i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom, 1N HCI, vodom, zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), koncentruju i prečišćavaju hromatografijom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (6.0 g, 87%).
Sledeće jedinjenje se dobija na suštinski sličan način:
Preparat 17
4'-terc-butii-bifenil-4-ol
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 16 uz upotrebu 4-terc-butil fenil borne kiseline kao reagensa.
Preparat 18
4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenol
Korak A. 2-(4-Benziloksi-fenil)-5-trifluorometil-piridin.
Smeša 2-hloro-5 -trifluorometilpiridina (1,81 g, 10 mmol), 4-benziloksifenil bome kiseline (2,74 g, 12 mmol) i CsF (5,32 g, 35 mmol) u dioksanu (40 mL) se degazira i napuni azotom. PdCI2(dppf) (200 mg) dodaje se u atmosferi azota, reakciona smeša se zagreva na 105 °C preko noći. Smeša se ohladi do sobne temperature, razblaži sa etil acetatom (100 mL) , filtrira kroz Celite jastuče. Filtrat se koncentruje i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni na silika gelu čime se dobija naslovljeno jedinjenje (2,55g, 77,4 %).
Korak B. 4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenol
U rastvor 2-(4-Benziloksi-fenil)-5-trifluorometil-piridin (2,55g) u etanol (100 mL) i THF (25 mL) dodaje se Pd/C (5%, 0,253 g), smeša se meša pdo pritiskom od 4,1 bar vodonika preko noći. Odfilitrira se katalizator, koncentrovanjem filtrata se dobija naslovljeno jedinjenje (1,25 g, 67,5%).
Preparat 19
Racemski metil estar 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i 3,3-dimetil-butanmagnezijum bromida praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1.
Preparat 20
Racemski metil estar 4-(Ciklopropil-hidroksi-metil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i ciklopropil magnezijum bromida praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1.
Preparat 21
Racemski metil estar 3-fluoro-4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve
kiseline
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 3-fluoro-4-formil-benzoeve kiseline i izobutilmagnezijum bromida praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1.
Preparat 22
Racemski 3-fluoro-4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline metil estar
Ovo jedinjenje se dobija iz metil estra 3-fluoro-4-formil-benzoeve kiseline i heksilmagnezijum bromida praćenjem opšteg metoda koji je prikazan u Preparatu 1.
Preparat 23
4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenol
U rastvor 2-bromo-5-metoksi-benzaldehida (10g, 46,5 mmol) na -78°C dodaje se BBr3 (25g, 93,75 mmol) i ostavlja se da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2h, reakcija se umiri sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom, zasićenim rastvorom soli, osuše preko MgSCU, koncentruju i prečišćavaju hromatografijom u koloni da bi se dobilo 3,6g 2-bromo-5-hidroksi-benzaldehida. U rastvor 2-bromo-5-hidroksi-benzaldehida (1,45 g, 7,2mmol u benzenu (30mL) i THF (6ml_) dodaje se 1,3-propandiol (2,74g, 36mmol) i TsOH (37mg, 0,22mmol). Smeša is održava na refluksu tokom 24. Nakon hlađenja, rastvarač se upari. Ostatak se stavi na silicijum dioksid i prečišćava hromatografijom u koloni da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2,3g) u obliku mrkog ulja.
Preparat 24
6-hloro-5-metil-piridin-3-ol
2-hloro-3-metil-5-nitro-piridin (2g, 11,6 mmol) i SnCI2»(H20)2(7,86g, 34,8 mmol) se održava na refluksu u MeOH preko noći. Nakon hlađenja, smeša se razblaži sa etil acetatom, opere sa vodom, zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgS04, koncentruje i prečišćava hromatografijom u koloni da bi se dobio 6-hloro-5-metil-piridin-3-ilamin (1,7g). U rastvor 6-hloro-5-metil-piridin-3-ilamina (1,7g, 11,6 mmol) u 1M HCI dodaje se rastvor NaN02(960mg, 13,92mmol) u vodi (10mL)) lagano na 0 °C. Nakon dodavanja, rastvor se meša tokom 20min i tada zagreje do 90 °C tokom 30min. Rastvor se ohladi, ugasi sa K2CO3, ekstrahuje sa etrom, osuše preko MgS04, i prečišćava hromatografijom u koloni da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (560mg) u obliku žute čvrste materije.Preparat 25 4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-ol
4-bromo-3-metilfenol (1,87 g, 10 mmol), 4-izopropil fenil borne kiseline (2,0 g, 12 mmol), kalijum karbonat (4,1 g, 30 mmol) i paladijum acetat (0,112 g, 0,5 mmol) se stave u vodu (100 mL) . i dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći na vazduhu. Smeša se filtrira kroz Celite i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom, 1M HCI, vod, zasićenim rastvorom soli, osuše (MgSCM), koncentruju i prečišćavaju hromatografijom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (1,9 g).
Preparat 26
2-bromo-5-hidroksi-benzaldehid
U 2-bromo-5-metoksi-benzaldehid (10 g, 31,25 mmol) u dihlorometanu (30 mL) na -78 °C dodaje se BBr3 (25 g, 93,75 mmol) i ostavlja se da se zagreje do sobne temperature. Nakon 2h, reakcija se umiri sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom, zasićenim rastvorom soli, osuše i prečišćavaju hromatografijom u koloni da bi se dobilo 3,6 g naslovljenog jedinjenja.
Preparat 27
2-bromo-5-hidroksi-benzaldehid O-terc-butil-oksime
U rastvor 2-bromo-5-hidroksi-benzaldehida (402 mg, 2 mmol) u metanolu (10 mL) dodaje se O-terc-butil-hidroksilamin hidrohlorid (125 mg, 10 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša se razblaži sa etil acetatom, opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgS04, i upari da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (360 mg) u obliku bezbojnog ulja.
Preparat 28
4-bromo-3,5-dimetil-benzentiol
Korak A. 0-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil) estar dimetil-tiokarbamske kiseline
4- bromo-3,5-dimetil-fenol (10,0 g, 50,01 mmol) se rastvori u suvom dioksanu (200 mL) i kombinuje sa 4-dimetilamino piridinom (1,0 g, 5,2 mmol), trietilaminom (12,77 mL, 100,1 mmol), i dimetilamino-tiokarbamoil hloridom (7,69 g, 62,51 mmol). Reakcija se zagreva do refluksa u atmosferi azota. Reakcija se prati putem TLC do potpunog utroška fenola, otprilike 20 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se razblaži sa etil acetatom (200 mL). Voda (75 mL) se dodaje i dva sloja se odvoje. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli (75 mL) zatim osuši preko bezvodnog natrijum sulfata. Rastvarač se ukloni i ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni, (6,4 g ili 55% prinos).
Korak B. S-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil) estar dimetil-tiokarbamske kiseline
0-(4-bromo-3,5-dimetil-fenil) estar Dimetil-tiokarbamske kiseline (6,4 g, 22,3 mmol) se razblaži sa 50 mL tetradekana i zagreva do refluksa u atmosferi azota. Reakcija se prati putem TLC dok se konverzija potpuno ne završi, otprilike 20 h. Reakcija se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i tada se stavlja na silika gel kolonu i prečišćava uz upotrebu fleš hromatografije u koloni, uz prinos od 5,78 g, ili 90% traženog proizvoda.
Korak C. 4-bromo-3,5-dimetil-benzentiol
5- (4-bromo-3,5-dimetil-fenil) estar dimetil-tiokarbamske kiseline (5,78 g, 20,14 mmol) se razblaži sa metanolom (50 mL) i dodaje se natrijum metoksid (4,75 mL 4,25 M u metanolu, 20,14 mmol). Reakcija se zagreva do refluksa u
atmosferi azota i prati putem TLC. Nakon potpune konverzije, tokom 20 h, reakcija se ostavlja da se ohladi do sobne temperature. Reakcija se neutrališe sa 1M HCL (7,5 mL) i razblaži sa etil acetatom (150 mL). Dve faze se odvoje i organski sloj se opere sa vodom (75 mL) , i zatim sa zasićenim rastvorom soli (75 mL). Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, koncentruje i stavi na silika gel kolonu. Naslovljeno jedinjenje se prečišćava upotrebom fleš hromatografije u koloni, uz prinos od 4,0 g, ili 92%.
Preparat 29
metil estar (R,S) 4-(5,5,5-trifluoro-1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline
Ovo jedinjenje se dobija praćenjem opšteg postupka prikazanog u Preparatu 1 uz upotrebu metil estra 4-formil-benzoeve kiseline i 1,1,1-trifluoro-butan-4-magnezijum bromida.
Preparat 30
metil estar (R,S) 3-[4-(Cikloheksil-hidroksi-metil)-benzoilamino]-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 10 uz upotrebu metil estra 3-(4-formil-benzoilamino)-propionske kiseline i cikloheksilmagnezijum bromida.
Preparat 31
metil estar (R,S) 3-[4-(1-hidroksi-5-metil-heksil)-benzoilamino]-propionske
kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 10 uz upotrebu metil estra 3-(4-formil-benzoilamin)-propionske kiseline i 4-metilpentan-1-magnezijumbromida.
Preparat 32
4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ol
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 16 uz upotrebu 4-bromo-3,5-dimetil-fenola i 4-terc-butil fenil borne kiseline kao reagensa.
Preparat 33
2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ol
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 16 uz upotrebu 4-bromo-3,5-dimetil-fenola i 4-trifuorometil fenil borne kiseline kao reagensa.
Preparat 34
5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ol
Korak A. 3-metil-5-nitro-2-(4-trifluorometil-fenil)-piridin
U rastvor 2-hloro-3-metil-5-nitro-piridina (5,0 g, 28,73 mmol) u toluenu (50 mL) dodaje se paladijum tetrakis trifenilfosfin (1,66 g, 1,44 mmol), 4-trifluorometilfenil borna kiselina (10,92 g, 57,46 mmol), i kalijum fluorid (3,34g, 57,46 mmol). Reakcija se produva azotom tri puta i zagreva do refluksa u atmosferi azota. Na temperaturi refluksa, dodaje se voda (25 mL) u reakcionu smešu i reakcija se ostavlja na refluksu u atmosferi azota. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon završetka, ostavlja se da se ohladi do sobne temperature. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i dodaje se Celite, i zatim voda. Smeša se zatim filtrira kroz Celite jastuče. Rastvor se sipa u levak za odvajanje i organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom u koloni (5,6 g, 19,71 mmol).
Korak B. 5-metil-6-(4-trifIuorometil-fenil)-piridin-3-ilamin
U rastvor 3-metil-5-nitro-2-(4-trifluorometil-fenil)-piridina (3,5 g, 10,56 mmol) u etanolu (50 mL) dodaje se paladijum (10%) na ugljeniku (0,700 g, 20% težinski). Reakcija se podvrgava pritisku od 1 bar u atmosferi vodonika i ostavlja se da se meša tokom 4 h. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i dodaje se i Celite, i zatim voda. Smeša se zatim filtrira kroz Celite jastuče. Rastvor se koncentruje, razblaži sa etil acetatom, sipa u levak za odvajanje i organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje. Proizvod se direktno koristi u sledećem koraku koraku (2,74 g, 10,87 mmol).
Korak C. 5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ol
5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ilamin (2,74 g, 10,87 mmol) se suspenduje u HCL (21,74 mL, 5M) i rastvor se ohladi do -15 °C u zasićenim rastvoru soli u ledenom kupatilu. U smešu se polako dodaje natrijum nitrat (0,9 g, 13,04 mmol) u vodi (10 mL) . Reakcija se ostavlja da se meša na -15 °C tokom 10 min nakon što se završi dodavanje. U smešu se polako dodaje heksafluorofosforna kiselina (5 mL, 21,74 mmol 60% težinski, vodeni rastvor). Dobijena gusta suspenzija se filtrira, ispere sa hladnom vodom, metanolom, i dietil etrom, i osuši pod vakuumom. Ova čvrsta meterija se u malim porcijama dodaje u okruglu bocu sa sirćetnom kiselinom (10 mL) na 105°C. Ovaj rastvor se ohladi do sobne temperature i zatim se tretira sa natrijum hidroksidom (25 mL, 5M) tokom 30 min. pH rastvora se podesi na 6 sa HCL, ekstrahuje sa etil
acetatom, opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, zatim se filtrira i koncentruje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2,2 g, 8,69 mmol).
Preparat 35
6-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-piridin-3-ol
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Preparatu 16 uz upotrebu 2-hloro-3-metil-5-nitro-piridina i 4-tbutil fenil borne kiseline.
Primer 1
Racemska 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Korak A. 4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilozi)-propil]-benzoeva kiselina
U rastvor metil estra 4-(1-hidroksi-propil)-benzoeve kiseline (300 mg, 1,55 mmol) u toluenu (10 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 585 mg, 2,32 mmol) na 0 °C, zatim se dodaje tributilfosfin (0,58 mL, 2,32 mmol) i 4-trifluorometil-bifenil-4-ol (442 mg, 1,86 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijenom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija metil estar 4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoeve kiseline. Estar se pokupi u etanolu (2 mL) , tretira sa natrijum hidroksidom (5M vodeni rastvor, 1 mL) tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, razblaži sa etil acetatom, zakiseli sa 5 M HCI (1,1 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se osuši i koncentruje čime se dobija 4-[1-(4-tritluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoeva kiselina (570 mg).
Korak B. Racemski metil 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-heptiloksi}-benzoilamino)-propionat
U smešu 4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoeve kiseline (270 mg, 0,68 mmol) u metilen hloridu (7 mL) dodaju se trietil amin (0,28 mL, 2,03 mmol), DMAP (5,0 mg), metil estar 3-amino-propionske kiseline (141 mg, 1,01, mmol) i EDCI (389 mg, 2,03 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do100 % etil acetata čime se dobija metil estar 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline (215 mg).
Korak C. Racemska 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksippropil]-benzoilamino}-propionska kiselina
U smešu metil estra 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline (60 mg, 0,12 mmol) u metanolu (2 mL) dodaje se natrijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 0,5 mL) i meša tokom 5 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (0,5 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuše preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (54 mg). MS (ES): 472,2 [M+H]+.
Primer 2
Racemska 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom opisanim u Primeruu 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metilbutil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 500,2 [M+H]+.
Primer 3
Racemska 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija postupkom opisanim u Primeruu 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metilbutil)-benzoeve kiseline i 4-terc-butil-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 412,3 [M+H]+.
Primer 4
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-4,4,4-trifluor-obutil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 526,2 [M+H]+.
Primer 5
Racemska 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-4,4,4-tirfluor-obutil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 538,3 [M+H]+.
Primer 6
Racemski 3-{4-[(4-bromo-fenil)-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-metil)-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-1-(4-bromofenil)-metil)-benzoeve kiseline i 4'-tbutil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 585,0.
Primer 7
Racemska 3-{4-[2-metil-1-(4'-trifiuorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-2-metilpropil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Primer 8
Racemska 3-(4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-propil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 458,3 [M-H]-.
Primer 9
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 10
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butilj-
benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija postupkom opisanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metilbutil)-benzoeve kiseline i 4'-tbutil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Primer 11
Racemska 3-(4-[1-(4-cijanoheksil-fenoksi)-heksil]-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heksil)-benzoeve kiseline i 4-cikloheksilfenola kao polaznih materijala. MS (ES): 452,3 [M+H]+.
Primer 12
Racemska 3-{4-[1-(4-Benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heksil)-benzoeve kiseline i 4-benziloksifenola kao polaznih materijala. MS (ES): 476,2 [M+HJ+.
Primer 13
Racemska 3-[4-(1-Fenoksi-heksil)-benzoilamino]-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heksil)-benzoeve kiseline i fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 370:3 [M+H]+.
Primer 14
Racemska 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 528,2 [M+H]+.
Primer 15
Racemska 3-(4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-merkaptola kao polaznih materijala. MS (ES): 542,2 [M-H]-.
Primer 16
Racemska 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline i 4' trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 498,2 [M-H]-.
Primer 17
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-pentil)-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline i 4'-tbutil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 486,3 [M-H]-.
Primer 18
Racemska 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino>-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Primer 19
Racemska 3-14-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 475,2 [M+H]+.
Primer 20
Racemska 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija postupkom opisanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metilbutil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-merkaptola kao polaznih materijala. MS (ES): 515,3 [M-H]-.
Primer 21
Racemska 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-nonil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-nonil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-merkaptola kao polaznih materijala. MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Primer 22
Racemska 3-(4-{3-metil-1-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoksi]-butil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
]
Ovo jedinjenje se dobija postupkom opisanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metilbutil)-benzoeve kiseline i 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 500,3 [M-H]-.
Primer 23
Racemska 3-(4-{2-metil-1-[4-(6-trilfuorometil-piridin-3-il)-fenoksi]-propil>-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-2-metilpropil)-benzoeve kiseline i 4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 487,3 [M+H]+.
Primer 24
Racemska 3-(4-{1-[4'-trifluorometoksi-bifenil-4-ilsulfanil]-3-metil-butil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Korak A. 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoeva kiselina
U rastvor metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline (1240 mg, 5,59 mmol) u toluenu (10 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 2114 mg, 8,38 mmol) na 0 °C, nakon čega se dodaje tributilfosfin (2,09 mL, 8,38 mmol) i 4-bromo-tiofenol (1267 mg, 6,7 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija metil estar 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoeve kiseline. 393 mg proizvoda se pokupi u etanolu (2 mL) , i tretira sa natrijum hidroksidom (5M vodeni rastvor, 1 mL) tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, razblaži sa etil acetatom, zakiseli sa 5 M HCI (1,1 mL), i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se osuše i koncentruju čime se dobija 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoeva kiselina (379 mg).
Korak B. Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U smešu 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoeve kiseline (379 mg, 1 mmol) u metilen hloridu (10 mL) dodaju se trietil amin (0,42 mL, 3 mmol), DMAP (5,0 mg), metil estar 3-amino-propionske kiseline (209 mg, 1,5 mmol) i EDCI (577 mg, 3,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 100 % etil acetata čime se dobija metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline (350 mg).
Korak C. Racemski metil estar 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-
ilsulfanil)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Metil estar 3-{4-[1 -(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline (350 mg, 0,75 mmol), kalijum karbonat (311 mg, 2,25 mmol), 4-triflourometoksilfenil borna kiselina (311 mg, 1,5 mmol) i tetrakis-(trifenilfosfin)paladijum (87 mg, 0,075 mmol) se stave u bocu. Nakon što se reakciona smeša produva sa N2nekoliko puta, dodaje se THF/H20 (20 mL/5 mL). Dobijeni rastvor se drži na temperaturi refluksa preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanom i etil acetatom da bi se dobio metil estar 3-{4-[3-metil-1-(4'-trilfuorometoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-benzoilamin}-propionske kiseline (294 mg) u obliku žute čvrste materije.
Korak D. Racemska 3-(4-{1-[4'-(1-f1uoro-etoksi)-bifenil-4-ilsuyanil]-3-metil-
butil}-benzoilamino)-propionska kiselina
U smešu metil estra 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline (20 mg) u metanolu (2 mL) dodaje se natrijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 0,5 mL) i meša tokom 5 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (0,5 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (18 mg). MS (ES): 531,2 [M-H]-. Sledeća jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način:
Primer 25
Racemska 3-{4-[1-(3',4'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu 3,4-dimetilfenil borne kiseline kao polaznog materijala u koraku C. MS (ES): 477,2 [M+H]+.
Primer 26
Racemska 3-{4-[1-(4'-cijano-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu 4-cijanofenil borne kiseline kao polaznog materijala u koraku C. MS (ES): 472,2 [M+HJ+.
Primer 27
Racemska 3-{4-[1-(4'-izobutil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu 4-izobutilfenil borne kiseline u koraku C. MS (ES): 505,2 [M+H]+.
Primer 28
Racemska 3-(4-{1-[4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-3-metil-butil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu 4-metoksi-piridin-3-il bome kiseline kao polaznog materijala u koraku C. MS (ES): 480,2 [M+H]+.
Primer 29
Racemska 3-{4-[1-(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska
kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromofenola kao reagenasa u koraku A i 4-etilfenil borne kiseline u koraku C. MS (ES): 488.,3 [M+H]+.
Primer 30
3-{4-[1-(4-Benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-propionska kiselina, Izomer 1
Hiralno odvajanje: Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-Benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline se razdvoji na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Eluiranjem sa zopropil alkohol/heptanom (30/70) i koncentrovanjem frakcija dobija se prečišćen enantiomerni estar (izomer 1, 100 % ee). Hidrolizom prečišćenog enantiomera estra dobija se naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta materija. MS (ES): 476,3 [M+H]+.
Sledeća enantiomerna prečišćena jedinjenja se dobijaju suštinski sličnim hiralnim odvajanjem uz upotrebu Chiralpak AD kolone (4,6 x 150 mm) ili Chiralcel OJ kolone (4,6 x 250 mm):
Primer 31
Izomer 2, 3-(4-[1-(4-Benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilamino)-propionske
kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4-benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilaminoj-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). MS (ES): 476,3. [M+H]+.
Primer 32
Izomer 1, 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 33
Izomer 2, 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 500,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 500,3 [M+H]+.
Primer 34
Izomer1,3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 35
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-trif1uorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 470,2 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 470,2 [M-H]-.
Primer 36
izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-propil)benzoilamino}-
propionske kiseline, i Primer 37 Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-
iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm).
Izomer 1 MS (ES): 458,3 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 458,3 [M-H]-.
Primer 38
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 39
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 516,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 40
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 41
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 488,3
[M+H]+.
Primer 42
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 43
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralcel OD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 543,2 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 543,2 [M-H]-.
Primer 44
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 45
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 489,44 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 489,44 [M+H]+.
Primer 46
Izomer 1, 3-{4-[2-metil-1-(4'-triftuorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 47
Izomer2,3-{4-[2-metil-1 -(4'-trifluorometil-bifenll-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 486,2 [M+H]+, Izomer 2 MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Primer 48
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino>-
propionske kiseline, i
Primer 49
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-trilfuorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralcel OJ koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 501,2 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 501,2 [M+H]+.
Primer 50
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline,i
Primer 51
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralcel OJ koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 486,2 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 486,2 [M+HJ+.
Primer 52
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 53
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 475,2 [M+1]+. Izomer 2 MS (ES): 475,2 [M+H]+.
Primer 54
Izomer 1, 3-(4-{1-[4'-(1-fluoro-1-metil-etil)-bifenil-4-ilsulfanil]-3-metil-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 55
Izomer 2, 3-(4-{1-[4'-(1-fluoro-1-metil-etil)-bifenil-4-ilsulfanil]-3-metil-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{1-[4'-(1-fluoro-1-metil-etil)-bifenil-4-ilsulfanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 517,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 517,3 [M+H]+.
Primer 56
Izomer 1,3-(4-{3-metil-1-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoksi]-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 57
Izomer 2, 3-(4-{3-metil-1 -[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoksi]-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{3-metil-1-[4-(6-tirfluorometil-piridin-3-il)-fenoksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 501,2 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 501,2
[M+H]+.
Primer 58
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-nonil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 59
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-nonil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-nonil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 554,2 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Primer 60
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske
kiseline, i
Primer 61
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske
kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Primer 62
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetil-pentil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Korak A. metil estar 3-(4-Formil-benzoilamino)-propionske kiseline
4-formil-benzoeva kiselina (20 g, 133 mmol), CDMT (24 g, 137 mmol), i 4-metilmorfolin (15,4 mL, 140 mmol) se kombinuju u bezvodnom dihlorometanu (DCM) (300 mL) u atmosferi azota. Reakcija se ostavlja se da se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu se zatim dodaje beta-alanin metil estar hidrohlorid (20,4 g, (147 mmol), a zatim i 4-metilmorfolin (15,4 mL, 140 mmol), i smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi. Dodaje se neka količina vode (<10% zapremine) da bi se poboljšala rastvorljivost. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon potpunog utroška kiseline, reakcija se razblaži sa DCM. Reakcija se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa 1M HCI. Organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i zatim se suši preko bezvodnog natrijum sulfata. Rastvor se filtrira i koncentruje i dalje prečišćava fleš hromatografijom u koloni (30 g, 128 mmol).
Korak B. metil estar 3-[4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoilamino]-propionske kiseline
Rastvor metil estra 3-(4-Formil-benzoilamino)-propionske kiseline (4,8 g, 20,43 mmol) se rastvori u bezvodnom tetrahidrofuranu (THF) (75 mL) i ohladi do 0 °C u atmosferi azota. Zatim se u rastvor polako, kroz levak za dodavanje, dodaje 2,2-dimetil-butil magnezijum bromid (16,3 mL, 1,5M rastvor u THF, 24,5 mmol). Reakcija se ostavlja se da se meša na 0 °C tokom 1 h i ledeno kupatilo se ukloni. Reakcija se prati putem TLC ili HPLC da bi se utvrdio kompletan utrošak aldehida. Reakcija se ponovo ohladi do 0 °C i 1,0 M rastvor hlorovodonika se ubaci da bi se reakcija umirila, čvrste meterije se rastvore sa dovoljno vode i rastvor se razblaži sa etrom. Dve faze se odvoje i organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje. Alkohol (1,6 g, 4,98 mmol) se prečišćava hromatografijom u koloni.
Korak C. metil estar 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Metil estar 3-[4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoilamino]-propionske kiseline (546 mg, 1,7 mmol) i 6-hloro-piridin-3-ol (270 mg, 2,09 mmol) se kombinuju u bezvodnom toluenu (10 mL) , degasiraju, napune azotom 3 puta, i ohlade u ledenom kupatilu. Tributilfosfin (TBP) (630 uL, 2,55 mmol) se dodaje u reakcionu smešu u atmosferi azota na 0 °C, zatim se dodaje 1,1-(azodikarbonil)-dipiperidin(ADDP) (643 mg, 2,55 mmol). Reakciona smeša se ostavlja se da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći, smeša se zatim stavi na silika gel kolonu. Hromatografijom se dobija naslovljeno jedinjenje (722 mg, 1,67 mmol).
Korak D. metil estar 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-
dimetil-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline
U rastvor metil estra 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-berizoilaminoj-propionske kiseline (84 mg, 0,19 mmol) u toluen:voda (1:1) (2 mL) dodaje se paladijum tetrakis trifenilfosfin (22,47 mg, 0,1 mol%), i 4-terc-butilfenilborna kiselina (58 mg, 0,39 mmol). Reakcija se produva sa azotom i zagreva do refluksa i dodaje se kalijum fluorid (23 mg, 0,39 mmol). Reakcija se prati putem HPLC, i nakon završetka, ostavlja se da se ohladi do sobne temperature. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i zatim se dodaje Celite, i zatim voda. Smeša se zatim filtrira kroz Celite jastuče. Rastvor se odvoji u levku za odvajanje i organski sloj se opere sa 0,1 M natrijum hidoksidom, vodom, i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje. Metil estar 5-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetil-pentil}-fenil)-5-okso-pentanske kiseline (80 mg, 0,15 mmol) se prečišćava fleš hromatografijom u koloni.
Korak E. Hiralno odvajanje
Racemski metil estar 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetilpentil}-fenil)-5-okso-pentanske kiseline se razdvoji na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Eluiranjem sa izopropil alkohol/heptanom (30/70) i koncentrovanjem frakcija dobija se prečišćen enantiomemi estar (izomer 1, 98,6 % ee).
Korak F. 3-(4-{1 -[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetil-pentil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Metil estar 3-(4-{1 -[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-climetil-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline (izomer 1, 80 mg, 0,15 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (1 mL) i dodaje se rastvor natrijum hidroksida (5 M, 1,0 mL, 5 mmol). Reakcija se prati putem HPLC, i nakon potpune konverzije, reakcija se neutrališe sa 5M HCI, razblaži sa dietil etrom i vodom. Dve faze se odvoje, i organski sloj se opere, osuši, i koncentruje. Naslovljeno jedinjenje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ES): 515.2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 63
Racemska 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 62 uz upotrebu pentilmagnezijum hlorida u koraku B i 4-triflurometil fenil borne kiseline u koraku D kao polaznih materijala, bez hiralnog odvajanja u koraku E. MS (ES): 527,3 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 64
Racemska 3-(4-{4,4,4-trifluoro-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 62 uz upotrebu 3,3,3-trifluropropilmagnezijum bromida u koraku B i 4-triflurometil fenil bome kiseline u koraku D kao polaznih materijala, bez hiralnog odvajanja u koraku E. MS (ES): 539,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom
NMR.
Primer 65
Racemska 3-(4-{3-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 62 uz upotrebu izobutilmagnezijum hlorida u koraku B i 4-triflurometil fenil borne kiseline u koraku D kao polaznih materijala, i bez hiralnog odvajanja u koraku E. MS (ES): 499,3 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 66
Racemska 3-(4-{4,4-dimetil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 62 uz upotrebu 3,3-dimetilbutil magnezijum bromida u koraku B i 4-triflurometil fenil borne kiseline u koraku D kao polaznih materijala bez hiralnog odvajanja u koraku E. MS (ES): 527,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom
NMR.
Primer 67
Racemska 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-butoksi}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 62 uz upotrebu pentilmagnezijum hlorida u koraku B i 4-triflurometil fenil borne kiseline u koraku D kao polaznih materijala bez hiralnog odvajanja u koraku E. MS (ES): 485,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 68
Racemska 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4,4-trifluorobutil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 62 uz upotrebu 3,3,3-trifluropropilmagnezijum hlorida u koraku B i 4-terc-butilfenil borne kiseline u koraku D kao polaznih materijala. MS (ES): 527,3 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 69
Racemska 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-3-metil-butil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
T?-O?O?
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 62 uz upotrebu izobutilmagnezijum hlorida u koraku B i 4-terc-butilfenil borne kiseline u koraku D kao polaznih materijala. MS (ES): 487,3 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 70
Enantiomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetil-
pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Racemski metil estar 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetilpentil}-benzoilamino)-propionske kiseline (80 mg, 0,15 mmol) se razdvoji na Chiralpak AD-H koloni (0,46 x 15 cm) sa brzinom protoka od 0,6 mL/min. i detekciom na 260 nm. Eluiranjem sa izopropil alkoholom u heptanu i koncentrovanjem frakcija dobija se prečišćen enantiomemi estar (izomer 2, 99,9% ee). Hidrolizom enantiomera estra dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije. MS (ES): 517,3 [M+H]+, 515,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 71
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 72
Izomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 70 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm) sa brzinom protoka od 0,6 mL/min. i detekcijom na 260 nm. Eluiranjem sa acetonitrilom u 3A alkoholu (izomer 2, 99.9% ee). Izomer 1 MS (ES): 527,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR; Izomer 2 MS (ES): 527,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 73
Izomer 1, 3-(4-{4,4,4-trifluoro-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 74
Izomer2,3-(4-{4,4,4-trifluoro-1 -[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 70 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{4,4,4-trifluoro-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm) sa brzinom protoka od 0,6 mL/min. i detekcijom na 260 nm. Eluiranjem sa acetonitrilom u 3A alkohol (izomer 2, 99,8% ee). Izomer 1MS (ES): 539,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR; Izomer 2 MS (ES): 539,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom
NMR.
Primer 75
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 76
Izomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 70 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (0,46 x 15 cm) sa brzinom protoka od 0,6 mL/min. i detekcijom na 260 nm. Eluiranjem sa izopropil alkoholom u heptanu (izomer 2, >99% ee). MS (ES): 473,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR; MS (ES): 473,2 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 77
Racemska 3-(4-{1-[6-(4-izobutil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 62 uz upotrebu propilmagnezijum hlorida u koraku B i 4-izobufenil bome kiseline u koraku D kao polaznih materijala, bez hiralnog odvajanja u koraku E. MS (ES): 473,4 [M-H]-, struktura je takođe potvrđena protonskom NMR.
Primer 78
Racemska 3-{4-[1-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Korak A. 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoeva kiselina
U rastvor metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-heptil)-benzoeve kiseline (1760 mg, 7,04 mmol) u toluenu (70 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 2664 mg, 10,56 mmol) na 0 °C, nakon čega se dodaje tributilfosfin (2,63 mL, 8,38 mmol) i 4-bromo-benzentiol (1597 mg, 8,45 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija metil estar 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-heptil]-benzoeve kiseline. 1700 mg proizvoda se pokupi u etanolu (5 mL), tretira sa natrijum hidroksidom (5M vodeni rastvor, 2 mL) tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, razblaži sa etil acetatom, zakiseli sa 5 M HCI (2 mL), i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se osuše i koncentruju čime se dobija 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-heptil]-benzoeva kiselina (1700 mg).
Korak B. Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-
heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U smešu 4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-heptil]-benzoeve kiseline (1700 mg, 4,18 mmol) u metilen hloridu (42 mL) dodaju se trietil amin (1,75 mL, 12,53 mmol), DMAP (5,0 mg), metil estar 3-amino-propionske kiseline (875 mg, 6,27 mmol) i EDCI (2408 mg, 12,53 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 100 % etil acetata čime se dobija metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (1,640 mg).
Korak C. Racemska 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Metil estar 3-{4-[1 -(4-bromo-fenilsulfanil)-3-metil-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (100 mg, 0,2 mmol), kalijum karbonat (83 mg, 0,6 mmol), 3-triflourometoksilfenil borna kiselina (76 mg, 0,4 mmol) i tetrakis-(trifenilfosftn)paladijum (23 mg, 0,02 mmol) se stave u bocu. Nakon što se reakciona smeša produva sa N2nekoliko puta, dodaje se THF/H20 (20 mL/ 5 mL) . Dobijeni rastvor se drži na temperaturi refluksa preko noći, koncentruje, razblaži sa etil acetatom, zakiseli sa 1 M HCI (0,6 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se osuše i prečišćavaju sa HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (58 mg). MS (ES): 544,1 [M+H]+.
Primer 79
Racemska 3-{4-[1-(4'-acetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 4-acetilfenil borne kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 518,3 [M+H]+.
Primer 80
Racemska 3-{4-[1-(3',4'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 3,4-dimetilfenil borne kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 504,3
[M+HJ+.
Primer 81
Racemska 3-{4-[1-(4'-metilsulfonil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 4-metilsulfonilfenil bome kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 554,3
[M+HJ+.
Primer 82
Racemska 3-{4-[1-(2',3'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 2,3-dimetilfenil bome kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 504,2
[M+H]+.
Primer 83.
Racemska 3-{4-[1-(2',6'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 2,6-dimetilfenil borne kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 504,2
[M+HJ+.
Primer 84
Racemska 3-{4-[1-(3'-izopropil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino>-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 3-izopropilfenil bome kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 518,3
[M+H]+.
Primer 85
Racemska 3-{4-[1-(3'-acetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 3-acetilfenil borne kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 518,3 [M+H]+.
Primer 86
Racemska 3-{4-[1-(4'-pentil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 4-pentilfenil borne kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 546,3 [M+H]+.
Primer 87
Racemska 3-{4-[1-(4'-cikloheksil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 78 uz upotrebu 4-cikloheksilfenil bome kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 558,3
[M+H]+.
Primeri 88
Racemska 3-{4-[1-(4-aliloksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska
kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-aliloksi-fenola kao reagenasa u koraku A. MS (ES): 438,3 [M-H]-.
Primer 89
Racemska 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-
iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-ola kao reagenasa u koraku A. MS (ES): 514,2
[M+H]+.
Primer 90
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-heptil>-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenola kao reagenasa u koraku A. MS (ES): 544,2 [M+H]+.
Primer 91
Racemska 3-{4-[1-(4-pentil-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska
kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-pentilfenola kao reagenasa u koraku A. MS (ES): 454.2 [M+H]+.
Primer 92
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-terc-butil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Korak 1.
Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-aliloksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (1,59 g, 3,51 mmol) i trifenil-fosfm tetrakis paladijum (203 mg, 0,18 mmol) se kombinuju sa bezvodnim tetrahidrofuranom (10 mL) u boci sa okruglim dnom u atmosferi azota. Dodaje se dietil amin (712 uL, 7,02 mmol) i reakcija se ostavlja se da se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon potpune konverzije, reakcija se umiri sa vodom. Reakcija se razblaži sa dietil etrom i ispere sa 1M HCI, vodom, i zasićenim rastvorom soli. Etarski sloj se osuši preko bezvodnog natrijumsulfata i koncentruje. Racemsk metil estar 3-{4-[1-(4-aliloksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamin}-propionske kiseline (1,47 g, 3,50 mmol) se dobija u čistom stanju nakon hromatografije u koloni.
Korak 2.
U metil estar 3-{4-[1-(4-hidroksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (70 mg, 0,17 mmol) u bezvodnom dimetil formamidu (1,0 mL) odjednom se dodaje cezijum karbonat (110 mg, 0,34 mmol). Smeša se ostavlja se da se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi i dodaje se 4-terc-butil-benzil bromid. Reakcija se ostavlja se da se meša na sobnoj temperaturi tokom nekoliko sati i prati se putem HPLC. Nakon potpunog utroška polaznog materijala, reakcija se pažljivo umiri sa vodom, ekstrahuje sa etil acetatom, opere, osuši, i koncentruje. Metil estar 3-(4-{1-[4-(4-terc-butil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline se prečišćava hromatografijom u koloni.
Korak 3.
Metil estar 3-(4-{1 -[4-(4-terc-butil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline se rastvori u THF (1,0 mL) i dodaje se 5M NaOH (1,0 mL). Smeša se zagreva do refluksa u atmosferi azota i prati putem HPLC. Nakon potpune konverzije, reakcija se neutrališe sa 5M HCI (1,0 mL) , razblaži sa dietil etrom i vodom. Dve faze se odvoje i organski sloj se opere, osuši, i koncentruje da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg, 0,15 mmol). MS (ES): 544,2 [M-H]-.
Primer 93
Racemska 3-(4-{1-[4-(3,5-bistrifIuorometil-benziloksi)-fenoksi]-heptil>-
benzoi(amino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 3,5-bistrifluorometil-benzil bromida. MS (ES): 624,2 [M-H]-.
Primer 94
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-izopropil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 4-izopropilbenzil bromida. MS (ES): 530,2 [M-H]-.
Primer 95
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-hloro-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 4-hlorobenzil bromida. MS (ES): 522,2 [M-H]-.
Primer 96
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-etil-benziloksi)-fenoksi]-heptil)-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 4-etilbenzil bromida. MS (ES): 516,3 [M-H]-.
Primer 97
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-bromo-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 4-bromobenzil bromida. MS (ES): 566,2 [M-H]-.
Primer 98
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-fluoro-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 4-fluorobenzil bromida. MS (ES): 506,2 [M-H]-.
Primer 99
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 4-trifluorometilbenzil bromida. MS (ES): 556,3 [M-H]-.
Primer 100
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-fenil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 4-fenilbenzil bromida. MS (ES): 564,3 [M-H]-.
Primer 101
Racemska 3-(4-{1-[4-(3-hloro-benziloksi)-fenozi]-heptil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 3-hlorobenzil bromida. MS (ES): 522,2 [M-H]-.
Primer 102
Racemska 3-(4-{1-[4-(3,4-dimetil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 3,4-dimetilbenzil bromida kao reagensa. MS (ES): 516,3 [M-H]-.
Primer 103
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-izopropoksifenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 92 uz upotrebu 4-izopropil iodide. MS (ES): 440,2 [M-H]-.
Primer 104
Racemska 3-{4-[1-(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromofenola kao reagenasa u koraku A i 3,5-bitrifluorometilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 594,2 [M-H]-.
Primer 105
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu 4'-terc-butil-bifenil-4-ola i metil estra 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline u koraku A kao polaznih materijala. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 106
Racemska 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola i metil estra 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline u koraku A kao polaznih materijala. MS (ES): 526,2
[M-H]-.
Primer 107
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilam ino}-propions ka kisel i na
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu 4'-terc-butil-bifenil-4-ola i metil estra 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeve kiseline u koraku A kao polaznih materijala. MS (ES): 474,2 [M+HJ+.
Primer 108
Racemska 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola i metil estra 4-(1-hidroksiheksil)-benzoeve kiseline u koraku A kao polaznih materijala. MS (ES): 512,3 [M-H]-.
Primer 109
Izomer 1, 3-{4-[1-(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Hiralno razdvajanje:
Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline se razdvoji na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Eluiranjem sa Izopropil Alkohol/Heptanom (15/85) i koncentrovanjem frakcija dobija se prečišćen enantiomemi estar (izomer 1, >99% ee). Hidrolizom prečišćenog enantiomera estra dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije. MS (ES): 594,2 [M-H]-.
Primer 110
Izomer 2, 3-{4-[1 -(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 109 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(3', 5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm) eluiranjem sa izopropil alkohol/heptanom (15/85). MS (ES): 594,2 [M-H]-.
Primer 111
Izomer 1, 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 112
Izomer 2, 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 109 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm) eluiranjem sa Metanolom (100%). Izomer 1 MS (ES): 412,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 412,3 [M+HJ+.
Primer 113
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, ili
Primer 114
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 109 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm) eluiranjem sa Izopropil Alkohol/Heptanom (50 /50). Izomer 1 MS (ES): 474,2 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 474,2 [M+H]+.
Primer 115
Izomer 1, 3-{4-[1 -(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoiiamino}-propionske kiseline, i
Primer 116
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 109 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni
(4,6 x 150 mm) eluiranjem sa Propil Alkoholom (100%). Izomer 1MS (ES): 526,2 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 526,2 [M-H]-.
Primer 117
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Korak A. Racemska 4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoeva kiselina
U rastvor metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline (1800 mg, 7,2 mmol) u toluenu (72 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 2725 mg, 10,8 mmol) na 0 °C, nakon čega se dodaje tributilfosfin (2,69 mL, 10,8 mmol) i 4-bromo-fenol (1503 mg, 8,64 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija metil estar 4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoeve kiseline. 1900 mg estra se pokupi u etanolu (5 mL) , tretira sa natrijum hidroksidom (5M vodeni rastvor, 2 mL) tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, razblaži sa etil acetatom, zakiseli sa 5 M HCI (2 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se osuše i koncentruju čime se dobija 4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoeva kiselina (1800 mg).
Korak B. Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U smešu 4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoeve kiseline (1700 mg, 4.35 mmol) u metilen hloridu (43 mL) dodaju se trietil amin (1,82 mL, 13,4 mmol), DMAP (5,0 mg), metil estar 3-amino-propionske kiseline (910 mg, 6,52 mmol) i EDCI (2507 mg, 13,04 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 100 % etil acetata čime se dobija racemski metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (1660 mg).
Korak C. 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske
kiseline metil estra, izomeri 1 i 2
Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline se razdvoji na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Eluiranjem sa Izopropil Alkohol/Heptanom (50/50) i koncentrovanjem frakcija dobija se prečišćen enantiomerni estar (izomer 1, 99,5 % ee, izomer 2, 94,6 % ee).
Korak D. Izomer 1, metil estra 3-{4-[1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (izomer 1, 100 mg, 0,21 mmol), kalijum karbonat (85 mg, 0,63 mmol), 4-triflourometoksilfenil borna kiselina (86 mg, 0,42 mmol) i tetrakis-(trifenilfosfin)paladijum (24 mg, 0,021 mmol) se stave u bocu. Nakon što se reakciona smeša produva sa N2nekoliko puta, dodaje se THF/H2O (20 mL/5 mL). Dobijeni rastvor se drži na temperaturi refluksa preko noći, koncentruje i zakiseli sa 1M HCI (0,6 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko natrijum sulfata, prečišćavaju hromatografijom sa obrnutom fazom HPLC da bi se dobio naslovljeno jedinjenje (40 mg). MS (ES): 526,2 [M-H]-.
Primer 118
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 2 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline kao polaznog materijala u koraku D. MS (ES): 526,2 [M-H]-.
Primer 119
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline,ili
Primer 120
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 117 uz upotrebu izomera 2 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline i triflourometilfenil borne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. Izomer 1 MS (ES): 528,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 528,3 [M+H]+.
Primer 121
Izomer 1, 3-{4-[1 -(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-
iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 122
Izomer 2, 3-{4-[1 -(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-
iloksi)-heptii]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 109 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-iloksi)-heptil]-benzoilaminb}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm) eluiranjem sa Propil Alkohol/Heptanom (15/85 ). Izomer 1 MS (ES): 512,3 [M-H]-; Izomer 2 MS (ES): 514,2 [M+H]+.
Primer 123
Izomer 1, 3-(4-{1 -[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 124
Izomer 2, 3-(4-{1-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 109 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{1-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm) eluiranjem sa Propil Alkohol/Heptanom (15/85). Izomer 1 MS (ES): 542,3 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Primer 125
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 126
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-trilfuorometil-bifenil4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 109 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralcel OJ-H koloni (4,6 x 150 mm) eluiranjem sa MeOH (100%). Izomer 1 MS (ES): 512,3 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 512,3 [M-H]-.
Primer 127
Izomer 1, 3-(4-{1-[4'-izopropil-bifenil-4-ilsulfanil]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline kao polaznog materijala u koraku A i 4-izopropilfenilborne kiseline kao reagensa u koraku D. MS (ES): 460,2 [M+HJ+.
Primer 128
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionskakiselina
Korak A. Racemska 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksil)-heptil]-benzoeva
kiselina
U rastvor metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline (1000 mg, 4,0 mmol) u toluenu (40 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 1514 mg, 6,0 mmol) na 0 °C, nakon čega se dodaje tributilfosfin (1,49 mL, 6,0 mmol) i 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (965 mg, 4,8 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija metil estar 4-[1-(4-bromo-fenoksil)-heptil]-benzoeve kiseline. Estar (1800 mg) se pokupi u etanolu (5 mL) , i tretira sa natrijum hidroksidom (5M vodeni rastvor, 5 mL) tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, razblaži sa etil acetatom, zakiseli sa 5 M HCI (5 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se osuše i koncentruju čime se dobija 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksil)-heptil]-benzoeva kiselina (1790 mg).
Korak B. Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U smešu 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksil)-heptil]-benzoeve kiseline (1790 mg, 4,27 mmol) u metilen hloridu (43 mL) dodaju se trietil amin (1,79 mL, 12,82 mmol), DMAP (5,0 mg), metil estar 3-amino-propionske kiseline (895 mg, 6,4 mmol) i EDCI (2463 mg, 12,8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 100 % etil acetata čime se dobija Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (945 mg).
Korak C. Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Metil estar 3-{4-[1 -(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (izomer 1,100 mg, 0,2 mmol), kalijum fluorid (35 mg, 0,6 mmol), 4-triflourometoksilfenil borne kiseline (83 mg, 0,4 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijum (23 mg, 0,02 mmol) se stave u bocu. Nakon što se reakciona smeša produva sa N2nekoliko puta, dodaje se toluen/H20 (20 ml/5 mL). Dobijeni rastvor se drži na temperaturi refluksa preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanom i etil acetatom da bi se dobila 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina, (105 mg).
Korak D. 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-ilozi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
U smešu metil estra 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline (105 mg) u metanolu (2 mL) dodaje se natrijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 0,5 mL) i meša tokom 5 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (0,5 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuše preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (114 mg). MS (ES): 572,3 [M+H]+.
Primer 129
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu 4-trifluorometilfenil borne kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Primer 130
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu 4-tercbutilfenil borne kiseline kao reagensa u koraku C. MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Primer 131
3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamimo}-2(R)-hidroksi-propionska kiselina
Korak A. 4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoeva kiselina
U rastvor racemskog metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline (300 mg, 1,35 mmol) u toluenu (14 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 512 mg, 2,03 mmol) na 0 °C, zatim se dodaje tributilfosfin (0,5 mL, 2,03 mmol) i 4'-terc butil-bifenil-4-ol (367 mg, 1,62 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija metil estar 4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoeve kiseline. Estar se pokupi u etanolu (5 mL) , i tretira sa natrijum hidroksidom (5M vodeni rastvor, 1 mL) tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje, razblaži sa etil acetatom, zakiseli sa 5 M HCI (1 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se osuše i koncentruju čime se dobija 4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoeva kiselina (400 mg).
Korak B. metil estar 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2(R)-hidroksi-propionskekiseline
U smešu 4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoeve kiseline (120 mg) u metilen hloridu (3 mL) dodaju se trietil amin (0,12 mL, 0,87 mmol), DMAP (5 mg), metil estar 3-Amino-2(R)-hidroksi-propionske kiseline (67,3 mg, 0,43 mmol) i EDCI (166 mg, 0,87 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 100 % etil acetata čime se dobija metil estar 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2(R)-hidroksipropionske kiseline (60 mg).
Korak C. 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2(R)-hidroksi-propionska kiselina
U smešu metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2(R)-hidroksi-propionske kiseline (60 mg, 0,12 mmol) u metanolu (2 mL) dodaje se natrijum hidroksid (5 Ivi vodeni rastvor, 0,5 mL) i meša se meša tokom 5 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (0,5 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuše preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (63 mg). MS (ES): 504,3
[M+H]+.
Primer 132
3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamimo}-2(S)-hidroksi-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 131 uz upotrebu metil estra 3-amino-2(S)-hidroksi-propionske kiseline kao reagensa u koraku B. MS (ES): 504,2 [M+HJ+.
Primer 133
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-pentil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske
kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-pentilfenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Primer 134
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-izobutil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-butil]-benzoiiamino}-propionske kiseline i 4-izobutilfenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 472,2 [M-H]-.
Primer 135
Racemska 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje na suštinski sličan način kao u Primeru 62 upotrebom metil estra 3-{4-[1 -(6-hloro-piridin-3-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline kao polaznog materijala. MS: 429,2 [M-H]-.
Primer 136
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-acetil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske
kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1, metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-acetilfenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 458,3 [M-H]-.
Primer 137
Izomer 1, 3-{4-[1-(3\ 5'-dihloro-bifenil-1-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 138
Izomer 2, 3-{4-[1-(3\ 5'-dihloro-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 3', 5'-dihlorofenilborne kiseline kao početnih materijala u koraku D. Izomer 1 MS (ES): 484,2 [M-H]-; Izomer 2 MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Primer 139
Izomer 1, 3-{4-[1-(2',3',4'-trifluoro-bifenil-4-ilozi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 2', 3', 4'-trifluorofenilbome kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 472,2 [M+H]+.
Primer 140
Izomer 1 3-{4-[1-(2\ 4'-dimetoksi-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 2', 4'-dimetoksifenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 478,3 [M+H]+.
Primer 141
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 142
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Hiralna V .—^
?oJtU H
Ova jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 502,2 [M+HJ+; Izomer 2 MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Primer 143
Izomer 1, 3-{4-[1 -(4'-pentilfenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske
kiseline,i
Primer 144
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-pentilfenil-4-ilozi)-heksil]-benzoilamino}-propionske
kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-pentilfenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilaminoj-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1MS (ES): 454,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 454,2 [M+H]+.
Primer 145
Izomer 1, 3-(4-{1-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 146
Izomer 2, 3-(4-{1-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{1-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 502,2 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Primer 147
Izomer 1, 3-{4-[1-(2\ 4', 6'-trimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1 -(4-bromo-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 2', 4', 6'-trimetilfenilborne kiseline kao početnih materijala u koraku D. MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Primer 148
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-fluoro-2-metil-fenilborne kiseline kao početnih materijala u koraku D. MS (ES): 492.3 [M+H]+.
Primer 149
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način to Primer 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometoksi-fenilborne kiseline kao početnih materijala u koraku D. MS (ES): 530,2 [M+H]+.
Primer 150
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način to Primer 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometoksi-fenilborne kiseline kao početnih materijala u koraku D. MS (ES): 476,2 [M-H]-.
Primer 151
Izomer 1, 3-{4-[ciklopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 152
Izomer 2, 3-{4-[ciklopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[ciklopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 482,2 [M-H]-; Izomer 2 MS (ES): 482,2 [M-H]-.
Primer 153
Izomer1,3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 154
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
O OH
^ OykJH
(f^V^^ Hiralna
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 528,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 528,3
[M+M+.
Primer 155
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-hloro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na suštinski sličan način postupku u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1 -(4-bromo-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-hlorofenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 492,3 [M-H]-.
Primer 156
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 157
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 520,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 520,2 [M+H]+.
Primer 158
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-3-fluoro-
benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 159
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-3-fluoro-
benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 534,2 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 534,2 [M+H]+.
Primer 160
Izomer 1, 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 161
Izomer 2, 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiral-pak AD-H koloni (4,6 x 150 mem). Izomer 1 MS (ES): 560,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 560,2 [M+H]+.
Primer 162
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-
benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 163
Izomer 2, 3-(4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-
benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 506,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 506,2
[M+H]+.
Primer 164
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 165
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 544,2 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 544,2
[M+H]+.
Primer 166
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline,i
Primer 167
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 530,5 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 530,5
[M+H]+.
Primer 168
Izomer 1, 3-{4-[1 -(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 169
Izomer 2, 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 540,3 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 540,3 [M-H]-.
Primer 170
Izomer 1, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 171
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 516,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 172
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-jzopropil-2-metll-bifenil-4-iloksi)heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline,i
Primer 173
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptilj-benzoilaminoj-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 514,2 [M-H]-. Izomer 2 MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 174
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloksi)heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 175
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 492,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 490,2 [M-H]-.
Primer 176
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 177
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 502,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Primer 178
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 179
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru30 razdvajanjem Racemskog metil estra 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralcel OJ koloni (4,6 x 250 mm). Izomer 1 MS (ES): 458,3 [M-H]-; Izomer 2 MS (ES): 458,3 [M-H]-.
Primer 180
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 181
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralcel OJ koloni (4,6 x 250 mm). Izomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 488,3
[M+H]+.
Primer 182
Izomer 1, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-2-trifluoromethyt-biphenyt-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 183
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 556,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 556,3 [M+H]+.
Primer 184
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline,i
Primer 185
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 584,2 [M+HJ+; Izomer 2 MS (ES): 584,2
[M+H]+.
Primer 186
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 187
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-tritluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 556,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 556,3
[M+H]+.
Primer 188
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionske kiseline,i
Primer 189
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 542,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 542,3 [M+H]+.
Primer 190
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-
pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 191
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-
pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiral-pak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 556,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 556,3 [M+H]+.
Primer 192
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-
pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 193
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-
pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-lzopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetilpentil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 530,5 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 530,2 [M+HJ+.
Primer 194
Izomer 1, 3-{4-[1 -(2-cijano-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 195
Izomer 2, 3-{4-[1-(2-cijano-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2-cijano-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 499,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 499,2 [M+H]+.
Primer 196
Izomer 1, 3-{4-[1 -(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 197
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Primer 198
Izomer 1, 3-{4-[1 -(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 199
Izomer 2, 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2-etil-4'-triffuoiometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 556,3 [M+HJ+; Izomer 2 MS (ES): 556,3
[M+HJ+.
Primer 200
Izomer1,3-{4-[1-(4'-hloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 201
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-hloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-hloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetilpentil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 522,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 522,2 [M+HJ+.
Primer 202
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 203
Izomer 2, 3-{4-[1-(4,-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). MS (ES): 502,2. [M+H]+. MS (ES): 502,2 [M+HJ+.
Primer 204
Izomer 1, 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 205
Izomer 2, 3-{4-[2-metil-1 -(2-metil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiral-pak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 516,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 206
Izomer 1, 3-{4-[1-(2-hloro-4'-lzopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 207
Izomer 2, 3-{4-[1-(2-hloro-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2-hloro-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 508,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 508,3 [M+H]+.
Primer 208
Izomer 1, 3-{4-[1-(2-hloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 209
Izomer 2, 3-{4-[1 -(2-hloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2-hloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 534,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 534,2 [M+H]+.
Primer 210
Izomer 1, 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 211
Izomer 2, 3-{4-[2-metil-1 -(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[2-Metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 500,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 500,3 [M+H]+.
Primer 212
Izomer 1, 3-(4-{3-metil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 213
Izomer 2, 3-(4-{3-metil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{3-metil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 515,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 515,2 [M+H]+.
Primer 214
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-izopropll-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-3-metil-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 215
Izomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-izopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-3-metil-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{1-[6-(4-izopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chi-ralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 489,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 489,2 [M+H]+.
Primer 216
Izomer 1, 3-(3-fluoro-4-{3-metil-1 -[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 217
Izomer 2, 3-(3-fluoro-4-{3-metil-1 -[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(3-fluoro-4-{3-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 519,2 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 519,2 [M+H]+.
Primer 218
Izomer 1, 3-(4-{3-metil-1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenoksi]-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 219
Izomer 2, 3-(4-{3-metil-1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenoksi]-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{3-metil-1-[4-(5-tirfluorometil-piridin-2-il)-fenoksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). MS (ES): 501,2 [M+H]+; MS (ES): 501,2 [M+H]+.
Primer 220
Izomer 1, 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline, i
Primer 221
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 412,3 [M+H]+. Izomer 2 MS (ES): 412,3 [M+HJ+.
Primer 222
Izomer 1, 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 223
Izomer 2, 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 542,3 [M-H]-; Izomer 2 MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Primer 224
Izomer 1, 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifIuorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 225
Izomer 2, 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 542,3 [M-H]-; Izomer 2 MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Primer 226
Izomer 1, 3-(4-{1 -[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoksi]-heptil>-
benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 227
Izomer 2, 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoksil]-heptil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 496,5 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 496,5
[M+H]+.
Primer 228
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-
iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 229
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-
iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 514,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 514,2 [M+H]+.
Primer 230
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-313-dimetil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline,i
Primer 231
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiral-pak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 540,3 [M-H]-; Izomer 2 MS (ES): 542,3 [M+H]+.
Primer 232
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 233
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 528,3 [M-H]-; Izomer 2 MS (ES): 528,3 [M-H]-.
Primer 234
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 235
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 516,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 236
Izomer 1, 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-
iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, i
Primer 237
Izomer 2, 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-
iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na ChiralpakAD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1MS (ES): 529,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 529,3 [M+H]+.
Primer 238
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 239
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-izopropil-2-metoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 504,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Primer 240
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 241
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 488,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Primer 242
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-3,3-
dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 243
Izomer 2, 3-{4-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil4-iloksi)-3,3-dimetil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru30 razdvajanjem Racemskog metil estra 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi>3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiral-pak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 558,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 558,3 [M+H]+.
Primer 244
Izomer 1, 3-(4-{1 -[2-(terc-butoksiimino-metil)-4'-trifluorometil-bifenil-4-
iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionska kiseline, i
Primer 245
Izomer 2, 3-(4-{1 -[2-(terc-butoksiimino-metil)-4'-trifluorometil-bifenil-4-
iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-(4-{1-[2-(terc-butoksiimino-metil)-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 599,2 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 599,2 [M+H]+.
Primer 246
Izomer 1, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline, i
Primeri 247
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionskekiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 546,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 546,3 [M+H]+.
Primer 248
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline, i
Primer 249
Izomer 2, 3-{4-[1-(4^terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom prikazanim u Primeru 30 razdvajanjem racemskog etil estra 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 546,3 [M+H]+; Izomer 2 MS (ES): 546,3 [M+H]+.
Primer 250
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-fluoro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-fluorofenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 476,2 [M-H]-.
Primer 251
Izomer 1, 3-{4-[1-{4'-fluoro-2,6,2'-trimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Hiralna
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-heptil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-fluoro-2-metil-fenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 520,2 [M+H]+.
Primer 252
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-hloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-hloro-fenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 492,3 [M+H]+.
Primer 253
Izomer 1, 3-{4-[1 -(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija na način suštinski sličan opisanom u Primeru 117 uz upotrebu izomera 1 metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-izopropilfenilborne kiseline kao polaznih materijala u koraku D. MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Primer 254
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 255
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Ova jedinjenja se dobijaju opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 30 razdvajanjem racemskog metil estra 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline na Chiralpak AD-H koloni (4,6 x 150 mm). Izomer 1 MS (ES): 528,3 [M+H]+; Izomer 2MS (ES): 528,4 [M+H]+.
Primer 256
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heksil)-benzoeve kiseline i 4'-tercbutil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 502.2 [M+H]+.
Primer 257
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-3-fluoro-
benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 3-fluoro-4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4'-tercbutil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 534,2 [M+H]+.
Primer 258
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-
benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 3-fluoro-4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4'-tercbutil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 504,2 [M-H]-.
Primer 259
Racemska 3-{4-[1-(2-cijano-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-hidroksi-4'-izopropil-bifenil-2-karbonitrila kao polaznih materijala. MS (ES): 499,2
[M+H]+.
Primer 260
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4'-izopropil-2-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 570,2 [M+H]+.
Primer 261
Racemska 3-{4-[1-(2-etil-4'-tritluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 556,3 [M+H]+.
Primer 262
3-[4-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksimetil)-benzoilamino]-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-hidroksimetil-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 460,2 [M+H]+.
Primer 263
3-[4-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksimetil)-benzoilamino]-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 3-(4-hidroksimetil-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-2,6-dimetilbifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 472,2 [M+H]+.
Primer 264
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-etil]-benzoilaminoj-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-etil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-2,6-dimetilbifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Primer 265
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-etil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-etil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 474,2 [M+H)+.
Primer 266
Racemska 3-(3-fluoro-4-{3-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-
iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 3-fluoro-4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 519,2 [M+H]+.
Primer 267
Racemska 3-(4-{1 -[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoksi]-heptil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 494,2 [M-H]-.
Primer 268
Racemska 3-(4-{3-metil-1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenoksi]-butil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 499,2 [M-H]-.
Primer 269
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilozi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline i 4-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 530,5 [M+H]+.
Primer 270
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-
butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 546,3 [M+H]+.
Primer 271
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-
butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 546,3 [M+H]+.
Primer 272
Hiralna 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina, Izomer 1
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu hiralnog metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 544,2
[M+H]+.
Primer 273
Hiralna 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina, Izomer 1
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu hiralnog metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 544,2
[M+H]+.
Primer 274
Racemska 3-{4-[1-(4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 521,3 [M+H]+.
Primer 275
Racemska 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-t-butil-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 412,32 [M+H]+.
Primer 276
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4'-tercbutil-bifenola kao polaznih materijala. MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Primer 277
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4'-tercbutil-bifenola kao polaznih materijala. MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Primer 278
Racemska 3-{4-[1-(4-pentil-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska
kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-pentil-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 454,2 [M+H]+.
Primer 279
Racemska 3-(4-{1-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 500,3 [M-H]-.
Primer 280
Racemska 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-trifluorometil-bifenola kao polaznih materijala. MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Primer 281
Racemska 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-trifluorometil-bifenola kao polaznih materijala. MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Primer 282
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4'-izopropil-2-metilbifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Primer 283
Racemska 3-{4-[1-(4-hloro-3-trifluorometil-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-hloro-3-trifluorometil-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 486,2 [M+H]+.
Primer 284
Racemska 3-{4-[1-(3-hloro-4-metil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 3-hloro-4-metil-fenola kao polaznih materijala. MS (ES): 404,2 [M+HJ+.
Primer 285
Racemska 3-{4-[1 -(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-
iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 514,2
[M+H]+.
Primer 286
Racemska 3-{4-[ciklopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(ciklopropil-hidroksi-metil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola kao polaznih materijala. MS (ES): 482,2 [M-H]-.
Primer 287
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3, 5-dimetilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropilfenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 530,5 [M+H]+.
Primer 288
Racemska 3-{4-[1-(4'-acetil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3, 5-dimetilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-acetilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 530,2 [M+H]+.
Primer 289
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-tercbutilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 528,3 [M-H]-.
Primer 290
Racemska 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 540,3 [M-H]-.
Primer 291
Racemska 3-(4-{1-[6-(4-izopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetil-
pentil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline i 6-hloro-5-metil-piridin-3-ola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropiifenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 517,3 [M+H]+.
Primer 292
Racemska 3-(4-{4,4-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-
iloksi]-pentil}-benzoilamin)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline i 6-hloro-5-metil-piridin-3-ola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 529,3 [M+H]+.
Primer 293
Racemska 3-(4-{4,4-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-
iloksi]-pentil}-benzoilamin)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline i 6-hloro-5-metil-piridin-3-ola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometoksifenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 545,3 [M+H]+.
Primer 294
Racemska3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trilfuorometoksi-bifenil-4-iloksi)-3,3-
dimetil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometoksifenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS(ES):558,3 [M+H]+.
Primer 295
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-
butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 558,3 [M+H]+.
Primer 296
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiselina
Ovo jedinjenje, se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 558,3 [M+H]+.
Primer 297
Racemska 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-
dimetil-butil]-benzoilamin}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 532,3 [M+H]+.
Primer 298
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metoksifenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 504,2 [M+HJ+.
Primer 299
Racemska 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 3-fluoro-4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 300
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-hloro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-hloro-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-tercbutilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 548,3 [M-H]-.
Primer 301
Racemska 3-{4-[1-(4'-trifiuorometil-2-hloro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-hloro-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 560,2 [M-H]-.
Primer 302
Racemska 3-{4-[1-(2',4'-bistrifluorometil-2-hloro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-hloro-fenola kao reagenasa u koraku A i 2,4-bistrifluorometilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 628,3 [M-H]-.
Primer 303
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 526,2 [M-H]-.
Primer 304
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-t-butilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 305
Racemska 3-{4-[1-(2-hidroksi-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-benzen-1,3-diola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 490,2 [M+H]+.
Primer 306
Racemska 3-{4-[1-(2-[1,3]Dioksan-2-il-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropilfenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 560,2 [M+H]+.
Primer 307
Racemska 3-(4-{1-[2-(terc-butoksiimino-metil)-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamin)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 2-bromo-5-hidroksibenzaldehid O-terc-butil-oksima kao reagenasa u koraku A i 4-izopropilfenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 573,3 [M+H]+.
Primer 308
Racemska3-(4-{1-[2(terc-butoksiimino-metil)-4'-trifluorometil-bifenil-4-
iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamin)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 2-bromo-5-hidroksibenzaldehid O-terc-butil-oksima kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometilfenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 599,2 [M+H]+.
Primer 309
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 460,2 [M+H]+.
Primer 310
Racemska 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-etil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 486,2 [M-H]-.
Primer 311
Racemska 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifIuorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometoksi-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 556,3 [M-H]-.
Primer 312
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 313
Racemska 3-{4-[1-(2T6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometoksi -fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 542,3 [M-H]-.
Primer 314
Racemska 3-{4-[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-etil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Primer 315
Racemska 3-{4-[1-(4'-acetil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-acetil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 514,2 [M-H]-.
Primer 316
Racemska 3-{4-[1-(4'-tluoro-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-fluoro-fenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 490,2 [M-H]-.
Primer 317
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-hloro-3-trifluorometilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-tercbutil-fenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 582,2 [M-H]-.
Primer 318
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline i 4-hloro-3-trifluorometilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-tercbutil-fenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Primer 319
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeva kiseline i 4-hloro-3-trifluorometil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-t-butil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 540,3 (M-H]-.
Primer 320
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-hloro-3-trifluorometil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-tercbutil-fenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 554,2 [M-H]-
Primer 321
Racemska 3-{4-[1-(3,5-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometil-fenil borne kiseline u
korak C kao polaznih materijala. MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Primer 322
Racemska 3-{4-[1-(4'-hloro-3,5-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-hloro-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 522,2 [M+H]+.
Primer 323
Racemska 3-{4-[1-(4'-hloro-3-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom prikazanim u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-hloro-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 506,2 [M-H]-.
Primer 324
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-tritluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-fluorometil-fenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 540.3 [M-H]-.
Primer 325
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-
pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-fluorometil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 554,2 [M-H]-.
Primer 326
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-
pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 530,2 [M+H]+.
Primer 327
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)2-metil-propil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Primer 328
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 514,2 [M+H]+.
Primer 329
Racemska 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 500,3 [M+H]+.
Primer 330
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-hloro-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-dimetil-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-hloro-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 522,2 [M+H]+.
Primer 331
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-tercbutil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 502,2 [N+H]+.
Primer 332
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-metilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 474,2 [M+H]+.
Primer 333
Racemska 3-{4-[1-(2,6-Difluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-difluorofenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 536,2 [M+H]+.
Primer 334
Racemska 3-{4-[1-(2,6-Difluoro-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3,5-difluorofenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 510,2 [M+H]+.
Primer 335
Racemska 3-{4-[1-(2-hloro-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-hlorofenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropil-fenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 508,3 [M+HJ+.
Primer 336
Racemska 3-{4-[1-(2-hloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 4-bromo-3-hlorofenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 534,2 [M+H]+.
Primer 337
Racemska 3-(4-{3-metil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 6-hloro-5-metil-piirdin-3-ola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluoro-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 515,2 [M+H]+.
Primer 338
Racemska 3-(4-{1-[6-(4-izopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-3-metil-
butil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 6-hloro-5-metil-piridin-3-ola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 489,2 [M+H]+.
Primer 339
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-3-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 3-bromo-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-tercbutil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 488,3 [M+H]+.
Primer 340
Racemska 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-3-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 3-bromo-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometil-fenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 500,3 [M+H]+.
Primer 341
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-bifenil-3-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 3-bromo-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-izopropil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 474,2 [M+H]+.
Primer 342
Racemska 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-3-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 3-bromo-fenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometoksi-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 516,3 [M+H]+.
Primer 343
Racemska 3-{4-[3-metil-1-(6-metil-4'-trif1uorometil-bifenil-3-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 3-bromo-4-metilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-trifluorometil-fenil borne kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 514,2 (M+HJ+.
Primer 344
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-6-metil-bifenil-3-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Ovo jedinjenje se dobija opštim postupkom kako je prikazano u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline i 3-bromo-4-metilfenola kao reagenasa u koraku A i 4-t-butil-fenil bome kiseline u koraku C kao polaznih materijala. MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Primer 345
Racemska 3-{4-[1-(2-hidroksimetil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
i Primer 346
Racemska 3-{4-[1-(2-Formil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Korak A. metil estar 4-[1-(4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenoksi)-3-metil-
butil]-benzoeve kiseline
U rastvor metil estra 4-(1-hidroksi-3-metil-butil)-benzoeve kiseline (1600 mg, 7,21 mmol) u toluenu (72 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 2728 mg, 10,81 mmol) na 0°C, nakon čega se dodaje tributilfosfin (2,69 mL, 10,81 mmol) i 4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenol (2240 mg, 8,65 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija naslovljeno jedinjenje (1000 mg).
Korak B. 4-[1-(4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoeva
kiselina
U rastvor metil estra 4-[1-(4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoeve kiseline (1000 mg) u metanolu (20 mL) dodaje se natrijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 2 mL) i meša tokom 4 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (2 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuše preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (940 mg) u obliku bele čvrste materije.
Korak C. metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenoksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U smešu 4-[1 -(4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoeve kiseline (940 mg, 2,09 mmol) u metilen hloridu (21 mL) dodaje se trietil amin (0,88mL, 6,28 mmol), DMAP (5,0 mg), hidrohlorid metil estra 3-Amino-propionske kiseline (438 mg, 3,14 mmol) i EDCI (1207 mg, 6,28mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 100 % etil acetata čime se dobija naslovljeno jedinjenje (670mg).
Korak D. metil estar 3-{4-[1-(2-[1,3]Dioksan-2-il-4'-izopropil-bifenil-4-
iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline (560 mg, 1,05 mmol), kalijum fluorid (183 mg, 3,15 mmol), 4-izopropilfenil borne kiseline (344 mg, 2,1 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (121 mg, 0,105 mmol) se stave u bocu. Nakon što se reakciona smeša produva sa N2nekoliko puta, dodaje se THF/H2O (20 ml_/5 mL). Dobijeni rastvor se drži na temperaturi refluksa preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanom i etil acetatom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (570 mg).
Korak E. Racemski metil estar 3-{4-[1-(2-Formil-4'-izopropil-bifenil-4-
iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i Racemska 3-{4-[1-(2-Formil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino>-
propionska kiselina
Metil estar 3-{4-[1-(2-[1,3]Dioksan-2-il-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline (570 mg) se pokupi u THF (10 mL) , tretira sa 5M HCI tokom 5h, neutrališe sa 5M NaOH, ekstrahuje sa etil acetatom, osuši preko MgS04i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni da bi se dobio metil estar 3-{4-[1-(2-formil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline (36 mg) i 3-{4-[1-(2-formil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina (228 mg). MS (ES): 502,2 [M+H]+.
Korak F. 3-{4-[1-(2-hidroksimetil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
U rastvor metil estra 3-{4-[1-(2-formil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline (36 mg, 0,07 mmol) u metanolu (5 mL) dodaje se NaBFU(3 mg, 0,07 mmol). Nakon 2 h, smeša se razblaži sa etil acetatom, opere sa 1M HCI, vodom, zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgSCu, i koncentruje. Ostatak se pokupi u metanol (20 mL), zatim se dodaje natrijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 1 mL) , i meša tokom 4 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (1 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuše preko natrijum sulfate. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (93 mg) u obliku bele čvrste materije. MS (ES): 502,2 (M-H]-.
Primer 347
Racemska 3-(4-{1-[2-(Hidroksiimino-metil)-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi]-3-
metil-buti l}-benzoi lami no)-propionska kisel i na
U rastvor 3-{4-[1 -(2-formil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline (75 mg, 0,15 mmol) u metanolu (10 mL) dodaje se hidroksilamin hidrohlorid (104 mg, 1,5 mmol). Nakon 4 h, smeša se razblaži sa etil acetatom, opere sa 1M HCI, vodom, zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgSO^ i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni da bi se dobilo 38 mg metil estra 3-(4-{1-[2-(hidroksiimino-metil)-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, koja se hidrolizuje sa 5 M NaOH da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (36 mg). MS (ES): 517,2 [M+H]+.
Primer 348
Racemska 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
U rastvor 3-{4-[1 -(2-formil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline (240 mg, 0,48 mmol) i morfolina (84 mg, 0,96 mmol) u dihlorometanu (20 mL) dodaje se NaBH(OAc)3(143 mg, 0,67 mmol) i sirćetna kiselina (58 mg, 0,96 mmol). Dobijena smeša se meša preko noći, razblaži sa etil acetatom, opere sa 1N HCI, vodom, zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgSC>4, i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijom u koloni da bi se dobilo 80 mg naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste materije. MS (ES): 573,5 [M+H]+.
Primer 349
3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-1-oksi-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-
iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Korak A. metil estar 4-[1-(6-hloro-5-metil-piridin-3-iloksi)3,3-dimetil-butil]-benzoeve kiseline
U rastvor meti! estra 4-(1-hidroksi-3,3-dimetil-butil)-benzoeve kiseline (450 mg, 1,91 mmol) u toluenu (19 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 722 mg, 2,86 mmol) na 0°C, nakon čega se dodaje tributil-fosfin (0,71 mL, 2,86 mmol) i 6-hloro-5-metil-piridin-3-ol (327 mg, 2,29 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija naslovljeno jedinjenje (440 mg).
Korak B. 4-[1-(6-hloro-5-metil-piridin-3-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoeva
kiselina
U rastvor metil estra 4-[1-(6-hloro-5-metil-piridin-3-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoeve kiseline (440 mg) u metanolu (30 mL) dodaje se natrijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 2 mL) i meša tokom 5 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (2 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuše preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (414 mg).
Korak C. metil estar 3-{4-[1-(6-hloro-5-metil-piridin-3-iloksi)-3,3-dimetil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U smešu 4-[1 -(6-hloro-5-metil-piridin-3-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoeve kiseline (414 mg, 1,19 mmol) u metilen hloridu (12 mL) dodaje se trietil amin (0, 5mL, 3,6 mmol), DMAP (5,0 mg), hidrohlorid metil estra 3-amino-propionske kiseline (250 mg, 1,8mmol) i EDCI (688 mg, 3,6 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 100 % etil acetata čime se dobija naslovljeno jedinjenje (400 mg).
Korak D. metil estar 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Metil estar 3-{4-[1 -(6-hloro-5-metil-piridin-3-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline (200 mg, 0,46 mmol), kalijum fluorid (80 mg, 1,38 mmol), 4-trifluorometoksifenil borna kiselina (190 mg, 0,92 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (53 mg, 0,046 mmol) se stave u bocu. Nakon što se reakciona smeša produva sa N2nekoliko puta, dodaje se THF/H20 (20 mL/5 mL). Dobijeni rastvor se drži na temperaturi refluksa preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanom i etil acetatom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (220 mg).
Korak F. 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-1-oksi-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamin)-propionska kiselina
U rastvor metil estra 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline (200 mg, 0,36 mmol) u hloroformu (20 mL) ukapavanjem se dodaje rastvor mCPBA (247 mg, 1,43 mmol) u hloroformu (10 mL). Dobijena smeša se meša preko noći. Dodaju se K2CO3(200 mg) i MeOH (1 mL) . Smeša se meša tokom 30 min, i filtrira. Ostatak u obliku čvrste materije se opere sa dihlorometan/MeOH (9/1). Filtrat se koncentruje i prečišćava hromatografijom u koloni da bi se dobio metil estar 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-1-oksi-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline (80 mg), koji se hrolizuje sa natrijum hidroksidom (5 M vodeni rastvor, 1 mL) čime se dobija naslovljeno jedinjenje (55 mg). MS (ES): 561,3 [M+HJ+.
Primer 350
Izomer 1, 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-
metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Korak A. metil estar 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-2-metil-propil]-benzoeve kiseline
U rastvor metil estra 4-(1-hidroksi-2-metil-propil)-benzoeve kiseline (5000 mg, 24,04 mmol) u toluenu (240 mL) dodaje se 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin (ADDP, 9098 mg, 36,06 mmol) na 0°C, nakon čega se dodaje tributilfosfin (8,98 mL, 36,06 mmol) i 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (5798 mg, 28,85 mmol). Reakciona smeša se zagreva do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 50 % etil acetata čime se dobija naslovljeno jedinjenje (5540 mg).
Korak B. metil estar 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)- 2-metil- propil]-benzoeve kiseline, izomeri 1i2
Racemski metil estar 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-2-metil-propil]-benzoeve kiseline se razdvoji na Chiralcel OJ-H koloni (4,6 x 150 mm). Eluiranjem sa Metanol/DMEA (98/2) i koncentrovanjem frakcija dobija se prečišćen enantiomerni estar (izomer 1, 98,4 % ee, izomer 2, >99% ee).
Korak C. metil estar 4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoeve kiseline, izomer1
Izomer 1, metil estra 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-2-metil-propil]-benzoeve kiseline (500 mg, 1,28 mmol), kalijum fluorid (223 mg, 3,84 mmol), 4-izopropilfenil borne kiseline (419 mg, 2,56 mmol) i tetrakis-(trifenilfosfin)paladijum (148 mg, 0,128 mmol) se stave u bocu. Nakon što se reakciona smeša produva sa N2nekoliko puta, dodaje se THF/H2O (20 mL/5 mL). Dobijeni rastvor se drži na temperaturi refluksa preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanom i etil acetatom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (510 mg).
Korak D. 4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoeva kiselina, izomer 1
U rastvor izomera 1, metil estra 4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propilj-benzoeve kiseline (510 mg) u metanol u(10 mL) dodaje se natrijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 2 mL) i meša tokom 4 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (2 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuše preko natrijum sulfata. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (450 mg) u obliku bele čvrste materije.
Korak E. izomer 1, metil estra 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-
bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U smešu 4-[1 -(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoeve kiseline (150 mg, 0,36 mmol) u metilen hloridu (4 mL) dodaje se trietil amin (0,15 mL, 1,08 mmol), DMAP (5,0 mg), metil estar 3-Amino-2-hidroksi-propionske kiseline (83 mg, 0,54 mmol) i EDCI (208 mg, 1,08 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, stavi na silika gel, eluira sa heksanima sa gradijentom od 0 % etil acetata do 100 % etil acetata čime se dobija naslovljeno jedinjenje (150 mg).
Korak F. 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propionska kiselina, izomer 1
U rastvor izomera 1, metil estra 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline (150 mg) u metanolu (10 mL) dodaje se natrijum hidroksid (5 M vodeni rastvor, 1 mL) i meša tokom 4 h. Reakciona smeša se koncentruje i zakiseli sa 5 M HCI (1 mL) , i ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se operu sa vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuše preko natrijum sulfate. Koncentrovanjem se dobija naslovljeno jedinjenje (93 mg) u obliku bele čvrste materije. MS (ES): 504,2 [M+H]+.
Sledeća jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 350 uz upotrebu odgovarajućih polaznih materijala:
Primer 351
Izomer 2, 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-
metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Primer 352
Izomer 1, 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-
metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Primer 353
Izomer 2, 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-
metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Primer 354
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiseline
Primer 355
Izomer 2, 3-{4-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiseline
Primer 356
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiseline
Primer 357
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metilpropil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionska kiseline
Primer 358
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trif1uoro-pentil]-benzoilamin}-propionska kiselina
Korak A. Racemski metil estar 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoeve kiseline
Rastvor 4-bromo-3,5-dimetil-benzentiola (0,572 g, 2,26 mmol) i metil estra (R,S) 4-(5,5,5-trifluoro-1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline (0,500 g, 1,81 mmol) u toluenu (10 mL) se degasira i napuni sa azotom 3 puta. U reakcionu smešu se, u atmosferi azota na 0 °C, zatim dodaje tributilfosfin (0,670 mL, 2,72 mmol), i zatim se dodaje 1,1'-(azodikarbonil)-dipiperidin (0,685 g, 2,72 mmol), Reakciona smeša se ostavlja se da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći, smeša se koncentruje i prečišćavaju fleš hromatografijom u koloni (0,424 g, 0,89 mmol).
Korak B. Racemska 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trif1uoro-
pentilj-benzoeva kiselina
Racemski metil estar 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentilj-benzoeve kiseline (0,424 g, 0,890 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (2,5 mL) i dodaje se natrijum hidroksid (2,5 mL, 5M). Reakcija se prati putem HPLC, i nakon potpune konverzije, reakcija se neutrališe sa HCL (2,5 mL, 5M) i razblaži sa dietil etrom i vodom. Dve faze se odvoje, i organski sloj se opere, osuši, i koncentruje. Naslovljeno jedinjenje (0,380 g, 0,826 mmol) se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Korak C. Racemski etil estar 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Racemska 4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoeva kiselina (0,190 g, 0,410 mmol), 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin
(0,0747 g, 0,430 mmol) i 4-metilmorfolin (0,050 mL, 0,430 mmol) se kombinuju u bezvodnom dihlorometanu (2,0 mL) u atmosferi azota. Reakcija se ostavlja da se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu se dodaju beta alanin etil estar hidrohlorid (0,0695 g, 0,450 mmol) i 4-metilimorfolin (0,100 mL, 0,860 mmol) i smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi. Dodaje se neka količina vode (<10%zapremine) da bi se poboljšala rastvorljivost. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon kompletnog utroška kiseline, reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom. Reakcija se razblaži sa vodom i ispere sa 1M HCL. Nakon što se zakiseli, dve sloja se odvoje. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruje. Fleš hromatografijom u koloni dobija se naslovljeno jedinjenje (0,200 g, 0,360 mmol).
Korak D. Racemski etil estar 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-
ilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U rastvor racemskog etil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamin}-propionske kiseline (0,200 g, 0,360 mmol) u toluenu (2 mL) dodaje se paladijum tetrakis trifenilfosfin (0,0267 g, 0,020 mmol), 4-trifluorometil fenil borna kiselina (0,135 g, 0,720 mmol), i kalijum fluorid (0,0416 g, 0,720 mmol). Reakcija se produva sa azotom 3 puta i zagreva do refluksa u atmosferi azota. Na temperaturi refluksa, u reakcionu smešu se dodaje voda (1,0 mL) i reakcija se ostavlja na refluksu u atmosferi azota. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon završetka, ostavlja se da se ohladi do sobne temperature. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i dodaje se celite, i zatim voda. Smeša se zatim filtrira kroz Celite jastuče. Rastvor se sipa u levak za odvajanje i organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom u koloni (0,150 g, 0,240 mmol).
Korak E. Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Racemski etil estar 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamin}-propionske kiseline (0,150 g, 0,240 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (1,0 mL) i dodaje se natrijum hidroksid (1,0 mL, 5M). Reakcija se prati putem HPLC, i nakon potpune konverzije, reakcija se neutrališe sa HCL (1,0 mL, 5M) i razblaži sa dietil etrom i vodom. Dve faze se odvoje, i organski sloj se opere, osuši, i koncentruje. Naslovljeno jedinjenje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ES): 596,3 [M-H]-.
Primer 359
Racemska 3-{4-[1-(2,4,6-tri-t-butil-fenoksi)-5,5,5-trilfuoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Korak A. Racemski metil estar 4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-
pentilj-benzoeve kiseline
Rastvor 4-bromo-fenola (2,36 g, 13,61 mmol) i metil estra (R,S) 4-(5,5,5-trifluoro-1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline (3,00 g, 10,89 mmol) u toluenu (50 mL) se degasira i napuni azotom 3 puta. U reakcionu smešu se dodaje tributilfosfin (4,03 mL, 16,34 mmol) u atmosferi azota na 0°C, zatim se dodaje 1,1'-(azodi-karbonil)-dipiperidin (4,12 g, 16,34 mmol). Reakciona smeša se ostavlja se da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći; smeša se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom u koloni (3,0 g, 6,96 mmol).
Korak B. Racemska 4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoeva
kiselina
Racemski metil estar 4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoeve kiseline (7,80 g, 18,1 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (75 mL) i dodaje se natrijum hidroksid (25 mL, 5M). Reakcija se zagreva do refluksa u atmosferi azota. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon potpune konverzije, reakcija se neutrališe sa HCL (25 mL, 5M) i razblaži sa dietil etrom i vodom. Dve faze se odvoje, i organski sloj se opere, osuši, i koncentruje. Naslovljeno jedinjenje (7,46 g, 16,24 mmol) se koristi bez daljeg prečišćavanja.
Korak C. Racemski metil estar 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-
pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Racemska 4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoeva kiselina (7,46 g, 17,89 mmol), 2-hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (3,23 g, 18,43 mmol) i 4-metilmorfolin (2,07 mL, 18,78 mmol) se kombinuju u bezvodnom dihlorometanu (100 mL) u atmosferi azota. Reakcija se ostavlja se da se meša u atmosferi azota na sobnoj temperaturi preko noći. Beta alanin metil estar hidrohlorid (2,76 g, 19,68 mmol) i 4-metilmorfolin (4,14 mL, 37,56 mmol) se dodaju u reakcionu smešu koja se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi. Dodaje se neka količina vode (<10% zapremine) da bi se poboljšala rastvorljivost. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon kompletnog utroška kiseline, reakcija se razblaži sa dihlorometanom. Reakcija se razblaži sa vodom i ispere sa 1M HCL. Nakon što se zakiseli, dve sloja se odvoje. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata, i koncentruje. Fleš hromatografijom u koloni dobija se naslovljeno jedinjenje (7,07 g, 14,1 mmol).
Korak D. Racemski metil estar 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske
kiseline
U rastvor racemskog metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline (2,20 g, 4,38 mmol) u dimetil sulfoksidu (15 mL) dodaje se [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocene]dihloropaladijum (II), komleks sa dihlorometanom (1:1) (0,178 g, 0,022 mmol), bis(pinokalado)diboran (2,22 g, 8,76 mmol), i kalijum acetat (0,860 g, 8,76 mmol). Reakcija se produva sa azotom 3 puta i zagreva do refluksa u atmosferi azota. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon završetka, ostavlja se da se ohladi do sobne temperature. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i dodaje se celite, i zatim voda. Smeša se zatim filtrira kroz Celite jastuče. Rastvor se sipa u levak za odvajanje i organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom u koloni (1,78 g, 3,24 mmol).
Korak E. Racemski metil estar 3-{4-[-(2,4,6-tri-t-butil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
U rastvor racemskog metil estra 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline (0,300 g, 0,550 mmol) u toluenu (3,0 mL) dodaje se paladijum tetrakis trifenilfosfin (0,0316 g, 0,030 mmol), 2-bromo-1,3,5-tri-terc-butil-benzen (0,353 g, 1,09 mmol), i kalijum fluorid (0,063 g, 1,09 mmol). Reakcija se produva sa azotom 3 puta i zagreva do refluksa u atmosferi azota. Na temperaturi refluksa, u reakcionu smešu se dodaje voda (1,0 mL) i reakcija se ostavlja na refluksu u atmosferi azota. Reakcija se prati putem HPLC, i nakon završetka, ostavlja se da se ohladi do sobne temperature. Reakcija se razblaži sa etil acetatom i dodaje se celite, i zatim voda. Smeša se zatim filtrira kroz Celite jastuče. Rastvor se sipa u levak za odvajanje i organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje. Proizvod se prečišćava fleš hromatografijom u koloni (0,333 g, 0,500 mmol).
Korak F. Racemska 3-{4-[1-(2,4,6-tri-t-butil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Racemski metil estar 3-{4-[1-(2,4,6-tri-t-butil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline (0,333 g, 0,500 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (3,0 mL) i dodaje se natrijum hidroksid (3,0 mL, 5M). Reakcija se prati putem HPLC, i nakon potpune konverzije, reakcija se neutrališe sa HCL (3,0 mL, 5M) i razblaži sa dietil etrom i vodom. Dve faze se odvoje, i organski sloj se opere, osuši, i koncentruje. Naslovljeno jedinjenje se koristi bez daljeg prečišćavanja. MS (ES): 652,2 [M-H].
Primer 360
3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionska kiselina, Izomer 1 i
Primer 361
3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionska kiseline, Izomer 2
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(5,5,5-trifluoro-1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline i 5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ola (Preparat 34), kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 567,3 [M-H]; Izomer 2 MS: 567,3 [M-H].
Primer 362
Racemska 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borna kiselina , kao polaznih materijala . MS: 499,2 [M-H]-.
Primer 363
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trif1uoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 584,2 [M-H]-.
Primer 364
Racemska 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, kao polaznog materijala. MS: 531,2
[M-H]-.
Primer 365
Racemska 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-
iloksi]-pentil}-benzoilamin)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(5,5,5-trifluoro-1-hidroksi-pentil)-benzoeve kiseline i 5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ola, kao polaznih materijala (Preparat 34). MS: 567,3 [M-H]-.
Primer 366
Racemska 3-(4-{4,4,4-tritluoro-1-[5-metil-6-(4-trifIuorometil-fenil)-piridin-3-
iloksi]-butil}-benzoilamin)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 3-[4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroksi-butil)-benzoilamino]-propionske kiseline i 5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-ola (Preparat 34), kao polaznih materijala. MS: 553,3 [M-H]-.
Primer 367
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 368
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu enantiomerni prečišćenog metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala . Izomer 1 MS: 542,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 542,2 [M-H]-.
Primer 369
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 370
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-2,6-dirnetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 367 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 530,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 530,2 [M-H]-.
Primer 371
Izomer 1, 3-{4-[1-(4,-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 372
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 367 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 570,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 570,2 [M-H]-.
Primer 373
Izomer 1, 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsuffanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 374
Izomer 2, 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline, kao polaznog materijala. Izomer 1 MS: 517,3 [M-H]-; Izomer 2 MS: 517,3 [M-H]-.
Primer 375
Izomer 1, 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 376
Izomer 2, 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu enantiomera metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 477,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 477,2 [M-H]-.
Primer 377
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiselinei
Primer 378
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(6,6,6-trifluoro-1-hidroksi-heksil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 580,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 580,2 [M-H]-.
Primer 379
Izomer 1, 3-{4-[4,4',4-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 380
Izomer 2, 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu enantiomera metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-4i4>4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-izopropil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 540,2 [M-H]-, Izomer 2 MS: 540,2 [M-H]-.
Primer 381
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamin}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala . MS: 582,3 [M-H]-.
Primer 382
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-buti!]-benzoilamino}-propionska kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 570,2 [M-H]-.
Primer 383
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. MS: 542,2 [M-H]-.
Primer384
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-
butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 530,2 [M-H]-.
Primer 385
Racemska 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline, kao polaznog materijala. MS: 517,3
[M-H]-.
Primer 386
Racemska 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 358 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline. MS: 477,2 [M-H]-.
Primer 387
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 388
Izomer 2, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-heptil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 554,3 [M-H]-; Izomer 2 MS: 554,3 [M-H]-.
Primer 389
Izomer 1, 3-{4-[3-metil-1-(2,2',4'-trihloro-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, i
Primer 390
izomer 2, 3-{4-[3-metil-1-(2,2',4'-trihloro-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 24 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3-hloro-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 2,4-dihlorofenil bome kiseline, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 533,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 533,2 [M-H]-.
Primer 391
Izomer 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)4,4,4-trifluorobutil]-benzoiiamino}-propionske kiseline, i
Primer 392
Izomer 2, 3-{4-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline i 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 566,3 [M-H]-; Izomer 2 MS: 566,3
[M-H]-.
Primer 393
Izomer 1, 3-{4-[1 -{4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 394
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 554,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 554,2 [M-H]-.
Primer 395
Izomer1,3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 396
Izomer 2, 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-penti!]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-izopropil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 554,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 554,2 [M-H]-.
Primer 397
Racemska 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil] benzoilamino}-propionske kiseline i 4-izopropil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. MS: 554,2 [M-H]-.
Primer 398
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimefhyl-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5-metil-
heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 399
Izomer 2. 3-{4-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5-metil-
heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-5-metil-heksil)-benzoeve kiseline i 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS:554,2 [M-H]-; Izomer 2 MS:554,2
[M-H]-.
Primer 400
Izomer 1, 3-{4-[5-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 401
Izomer 2, 3-{4-[5-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-5-metil-heksil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 526,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 526,2 [M-H]-.
Primer 402
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-heksil}-
benzoilamino)-propionske kiselinei
Primer 403
Izomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-heksil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 515,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 515,2 [M-H]-.
Primer 404
Racemska 3-(4-{5-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heksil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala . MS: 527,2[M-H]-.
Primer 405
Racemska 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-
propionske kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, kao polaznog materijala. MS: 417,3 [M-H]-.
Primer 406
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5-metil-
heksil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-5-metil-heksil)-benzoeve kiseline i 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. MS: 554,2 [M-H]-.
Primer 407
Racemska 3-4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-heksil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 515,2 [M-H]-.
Primer 408
Racemska 3-{4-[5-metil-1-(4'-tritluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-5-metil-heksil)-benzoeve kiseline i 4'-trifluorometil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. MS: 526,2 [M-H]-.
Primer 409
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(1-hidroksi-5-metil-heksil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. MS: 514,2 [M-H]-.
Primer 410
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5,5,5-trifluoro-
pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline i
Primer 411
Izomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5,5,5-trifluoro-
pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoeve kiseline i 4-terc-butil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 541,3 [M-H]-; Izomer 2 MS: 541,3 [M-H]-.
Primer 412
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4,4-trifluoro-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline i
Primer 413
Izomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksil-4,4,4-trifluoro-butil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoeve kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 527,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 527,2 [M-H]-.
Primer 414
Racemska 3-{4-[(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-cikloheksil-metil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(cikloheksil-hidroksi-metil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. MS: 540,3 [M-H]-.
Primer 415
Racemska 3-{4-[1-(4-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline i 4'-terc-butil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. MS: 554,2 [M-H]-.
Primer 416
Izomer 1, 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 417
Izomer 2, 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 1 uz upotrebu metil estra 4-(4,4,4-trifluoro-1-hidroksi-butil)-benzoeve kiseline i 4'-trifIuorometil-bifenil-4-ola, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 538,3 [M-H]-; Izomer 2 MS: 538,3 [M-H]-.
Primer 418
Racemska 3-(4-{4,4,4-trilfuoro-1-[6-(4-izopropil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoeve kiseline i 4-izopropil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 513,2 [M-H]-.
Primer 419
Racemska 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[6-(4-trifluormetil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoeve kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala . MS: 553,3 [M-H]-.
Primer 420
Racemska 3-(4-{[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil-metil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 4-[(6-hloro-piridin-3-iloksi)-cikloheksil-metil]-benzoeve kiseline i 4-terc-butilfenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 513,2 [M-H]-.
Primer 421
Racemska 3-(4-{5,5,5-tritluoro-1-[6-(4-izopropil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoeve kiseline i 4-izopropil, fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 527,2 [M-H]-.
Primer 422
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 566,2 [M-H]-.
Primer 423
Racemska 3-(4-{cikloheksil-[6-(4-izopropil-fenil)-piridin-3-iloksi]-metil}-
benzoilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 4-[(6-hloro-piridin-3-iloksi)-cikloheksil-metil]-benzoeve kiseline i 4-izopropil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. MS: 499,2 [M-H]-.
Primer 424
Racemska 3-{4-[cikloheksil-(4'-sopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-cikloheksil-metil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-izopropil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. MS: 526,2 [M-H]-.
Primer 425
Racemska 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra S^-fl-C^bromo-S.S-dimetil-fenoksiH^^-trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-izopropil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 540,3 [M-H]-.
Primer 426
Izomer 1, 3-{4-[cikloheksil-(4'-trifluorometil-bifenil-4 yloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 427
Izomer 2, 3-{4-[cikloheksil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[(4-bromo-fenoksi)-cikloheksil-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 524,3 [M-H]-; Izomer 2 MS: 524,3 [M-H]-.
Primer 428
Izomer 1, 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 429
Izomer 2, 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-izopropil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. Izomeri se razdvajaju ovde opisanim postupcima ili opštim postupcima poznatim verziranima u stanje tehnike. Izomer 1 MS: 526,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 526,2 [M-H]-.
Primer 430
Racemska 3-{4-[(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-cikloheksil-metil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[(4-bromo-fenoksi)-cikloheksil-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 512,3 [M-H]-.
Primer 431
Racemska 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(2,-3'-fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-
iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 359 uz upotrebu metil estra 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline i 1-bromo-2,3-difluoro-4-trifluorometil-benzena, kao polaznih materijala. MS: 588,3
[M-H]-.
Primer 432
Racemska 3-{4-[cikloheksil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Njedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[(4-bromo-fenoksi)-cikloheksil-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala . MS: 524,3
[M-H]-.
Primer 433
Racemska 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-izopropil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. MS: 526,2 [M-H]-.
Primer 434
Racemska 3-{4-[1-(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-etil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 572,3 [M-H]-.
Primer 435
Racemska 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(3'-fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 359 uz upotrebu metil estra 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline i 4-bromo-2-fluoro-1-trifluorometil-benzena, kao polaznih materijala. MS: 570,2 [M-H]-.
Primer 436
Racemska 3-{4-[1-(2,4,6-triizopropil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 359 uz upotrebu metil estra 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline i 2-bromo-1,3,5-triizopropil-benzena, kao polaznih materijala. MS: 610,2 [M-H]-.
Primer 437
Racemska 3-{-4-[1-(2,3,4,5,6-pentametil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 359 uz upotrebu metil estra 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[4-(4I4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline i 1-bromo-2,3,4,5,6-pentametil-benzena, kao polaznih materijala. MS: 554,2 [M-H]-
Primer 438
Racemska 3-{4-[1-(2,4,6-tri-t-butil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 359 uz upotrebu metil estra 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenoksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline i 2-bromo-1,3,5-tri-terc-butil-benzena, kao polaznih materijala. MS: 652,2 [M-H]-.
Primer 439
Racemska 3-{4-[1-(3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, kao polaznog materijala. MS: 436,2 [M-H]-.
Primer 440
Izomer 1, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-
pentil]-benzoilamino}-propionske kiselinei
Primer 441
Izomer 2, 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-
pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznog materijala. Izomer 1 MS: 568,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 568,2 [M-H]-.
Primer 442
Racemska 3-{4-[1-(4-etil-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i etil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 464,2 [M-H]-.
Primer 443
Racemska3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trif1uorometil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 580,3 [M-H]-.
Primer 444
Racemska 3-(4-{1-[4-(4-metil-pentiloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 92 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-hidroksi-fenoksi>heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 1-bromo-4-metil-pentana, kao polaznih materijala. MS: 484,2 [M-H]-.
Primer 445
Racemska 3-{4-[1-(4-pentiloksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 92 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-hidroksi-phenoksly)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 1-bromo-pentana, kao polaznih materijala. MS: 468,2 [M-H]-.
Primer 446
Izomer 1, 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i
Primer 447
Izomer 2, 3-{4-[5,5,5-trif1uoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala . Izomer 1 MS: 552,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 552,2 [M-H]-.
Primer 448
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-
pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. MS: 568,2 [M-H]-.
Primer 449
Racemska 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, kao polaznog materijala. MS: 516 [M-H]-.
Primer 450
Izomer 1, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiselinei
Primer 451
Izomer 2, 3-{4-[1 -(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala. Izomer 1 MS: 540,3 [M-H]-; Izomer 2 MS: 540,3 [M-H]-.
Primer 452
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-trifIuorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heksil}-
benzoilamino)-propionske kiselinei
Primer 453
Izomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heksil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala
. Izomer 1 MS: 513,3 [M-H]-; Izomer 2 MS: 513,3 [M-H]-.
Primer 454
Izomer 1, 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-
benzoilamino)-propionske kiseline i
Primer 455
Izomer 2, 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-
benzoilamino)-propionske kiseline
Naslovljena jedinjenja se dobijaju na suštinski sličan način kao u Primeru 62 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala
. Izomer 1 MS: 499,2 [M-H]-; Izomer 2 MS: 499,2 [M-H]-.
Primer 456
Racemska 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline i 4-trifluorometil fenil borne kiseline, kao polaznih materijala . MS: 552,2 [M-H]-.
Primer 457
Racemska 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino)-propionske kiseline i 4-terc-butil fenil bome kiseline, kao polaznih materijala. MS: 540,3 [M-H]-.
Primer 458
Racemska 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-
propionska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 128 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, kao polaznog materijala. MS: 488 [M-H]-.
Primer 459
Racemska 3-{4-[1-(4-hidroksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija na suštinski sličan način kao u Primeru 92 uz upotrebu metil estra 3-{4-[1-(4-hidroksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, kao polaznog materijala. MS: 398,3 [M-H]-.
Primer 460
3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionska kiselina, izomer 1
Primer 461
3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionska kiselina, izomer 1
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propionska kiselina se razdvoji na ChiralpakOJ-H koloni (0,46 x 15 cm) sa brzinom protoka od 0,6 mL/min. i detekcijom na 250 nm. Eluiranjem sa Metanolom i koncentrovanjem frakcija dobija se prečišćen enantiomerni estar izomer 1 (100 % ee) i enantiomer estar izomer 2 (99,3 % ee). Hidrolizom prečišćenog enantiomera estra dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije. Struktura je potvrđena protonskom NMR.
Primer 462
Izomer 1, 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifIuorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Primer 463
Izomer 1, 3-(4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline
Racemska 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionska kiselina se razdvoji na ChiralpakOJ-H koloni (0,46 x 15 cm) sa brzinom protoka od 0,6 mL/min. i detekcijom na 250 nm. Eluiranjem sa Metanolom i koncentrovanjem frakcija dobija se prečišćen enantiomerni estar izomer 1 (100 % ee) i enantiomer ester izomer 2 (99,2 % ee). Hidrolizom prečišćenog enantiomera estra dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije. Struktura je potvrđena protonskom NMR.
Jedinjenje formule I poželjno se pre ordiniranja formuliše u obliku jedinične doze. Stoga, još jedna realizacija ovog pronalaska jeste farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje formule i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
Ovi farmaceutski preparati se dobijaju poznatim postupcima upotrebom dobro poznatih lako dostupnih sastojaka. Prilikom pravljenja prepartata ovog pronalaska, aktivni sastojak (jedinjenje formule I) obično će se mešati sa nosačem, ili razblažiti sa nosačem, ili će se zatvoriti unutar nosača koji može biti u obliku kapsule, kesice, papira ili druge ambalaže. Kada nosač služi kao razblaživač, on može biti čvrst, polučvrst ili tečan materijal koji služi kao dobavljač, ekscipijent, ili medijum za aktivni sastojak. Tako, ovi preparati mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, lozengi, kesica, kapleta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrst ili u tečnom medijumu), mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injektibilnih rastvora i sterilno upakovanih prahova.
Neki primeri pogodnih nosača, ekscipijenata i razblaživača su laktoza, dekstroza, saharoza, sorbitol, manitol, škrobovi, guma akacija, kalcijum fosfat, alginati, tragakant, želatin, kalcijum silkat, mikrokristalna celuloza, polivinilpirolidon, celuloza, vodeni sirupi, metil celuloza, metil i propilhidroksibenzoati, talk, magnezijum stearat i mineralno ulje. Ovi preparati mogu dodatno sadržati sredstva za podmazivanje, sredstva za kvašenje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, sredstva za konzerviranje, sredstva za zaslađivanje i sredstva za ukus. Preparati ovog pronalaska se mogu formulisati tako da se posle ordiniranja pacijentu obezbedi brzo, produženo ili odloženo otpuštanje aktivnog sastojka .
Preparati ovog pronalaska se mogu formulisati u obliku sa produženim otpuštanjem da bi se obezbedila kontrolisana brzina otpuštanja bilo koje ili više komponenata ili aktivnih sastojaka da bi se optimizovali terapijski efekti, tj., antihistaminska aktivnost i si.. Pogodni dozni oblici za produženo otpuštanje uključuju slojevite tablete koje sadrže slojeve sa različitim brzinama dezintegracije ili polimerne matrice sa kontrolisanim otpuštanjem impregnirane sa aktivnim komponentama i oblikovane u tabletu, ili kapsule koje sadrže tako impregnirae ili inkapsulirane porozne polimerne matrice.
Preparati u tečnom obliku su rastvori, suspenzije i emulzije. Kao primer se mogu pomenuti rastvori u vodi ili voda-propilenglikol rastvori za parenteralne injekcije ili dodavanje zaslađivača ili sredstava za opalescenciju za oralne rastvore, suspenzije i emulzije. Preparati u tečnom obliku takođe mogu biti rastvori za intranazalno ordiniranje.
Aerosol preparati pogodni za inhaliranje mogu biti rastvori i čvrsti u obliku prahova, koji se mogu kombinovati sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao što je inertni komprimovan gas, npr. azot.
Za dobijanje supozitorija, prvo se otopi vosak niske temperature topljivosti kao što je mešavina glicerida masnih kiselina kao npr. kakao buter, pa se u njemu homogeno disperguje aktivni sastojak putem mešanja ili sličnog načina umešavanja. Otopljena homogena smeša se tada sipa u kalupe odgovarajuće veličine, ostavi da se ohladi i tako očvrsne.
Takođe su uključeni i čvrsti preparati koji su predviđeni da se neposredno pre upotrebe prevedu u preparat tečnog oblika bilo za oralno ili parenteralno ordiniranje. Takvi tečni oblici uključuju rastovre, suspenzije i emulzije.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu isporučivati i transdermalno. Transdermalni preparati mogu imati oblik krema, losiona, aerosola i/ili emulzija i mogu se uključiti u transdermalne flastere tipa matrice ili rezervoara koji su za ove potrebe uobičajeni u stanju tehnike .
Poželjno je da se ova jedinjenja ordiniraju oralno.
Poželjno, farmaceutski prepaprat je u jediničnom doznom obliku. U takvom obliku, preparat je podeljen u jedinične doze pogodne veličine koje sadrže odgovarajuće količine aktivnih komponenata, npr., efikasnu količinu da bi se postigao željeni cilj.
Količina aktivne kompozicije ovog pronalaska u jediničnoj dozi preparata može u opštem slučaju da varira od oko 0,01 milligrama do oko 1,000 milligrama, poželjno od oko 0,01 do oko 950 miligrama, poželjnije od oko 0,01 do oko 500 miligrama, i obično od oko 1 do oko 250 miligrama, u zavisnosti od određene primene. Stvarno upotrebljena doza može varirati u zavisnoti od starosti, pola, telesne mase pacijenta i ozbiljnosti stanja koje se tretira. Takve tehnike su dobro poznate osobama verziranim u stanje tehnike. U opštem slučaju, humana oralna doza koja sadrži aktivne sastojke može se ordinirati 1 ili 2 puta na dan.
Sve je više dokaza da glukagon igra važnu ulogu u hemostazi glukoze. Jedinjenja formule I su efikasni antagonisti ili inverzni agonisti receptora glukagona, i tako inhibiraju aktivnost glukagon receptora. Preciznije, ova jedinjenja su selektivni antagonisti ili inverzni agonisti glukagon receptora. Kao selektivni antagonisti ili inverzni agonisti, jedinjenja formule I su korisna u tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja koja reaguju na inaktiviranje receptora glukagona, ukjljučujući, ali bez ograničenja, dijabetske i druge poremećaje povezane sa glukagonom. Tvrdi se da će selektivni antagonisti ili inverzni agonisti glukagon receptora snižavati nivoe glukoze u plazmi i time prevenirati ili tretirati dijabetske i druge poremećaje metabolizma vezane za glukagon.
FARMAKOLOŠKI METODI
U sledećem odeljku su opisana ispitivanja vezivanja kao i druga fukcionalna ispitivanja koja su korisna za ocenjivanje efikasnosti jedinjenja ovog pronalaska.
Vezivanje jedinjenja na glukagon receptor može se odrediti ispitivanjem kompetitivnog vezivanja koji koristi klonirane humane receptore glukagona, i selektivnost prema hG1p1 receptoru. Antagonizam se može odrediti kao sposobnost ovih jedinjenja da inhibiraju onu količinu cAMP koja je formirana u toku ispitivanja u prisustvu 5 nM glukagona.
Test vezivanja glukagon receptora (hGlucR)
Ovaj test vezivanja receptora koristi klonirane humane glukagon receptore (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, VVhitmore TE, Sprecher CA, Mathevves S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, et al.Gene140 (2), 203-209 (1994)) izolovane iz 293HEK membrana. hGlucR cDNA se subklonira na plazmid ekspresije phD (Trans-aktivirana ekspresija potpuno gama-karboksilovanog rekombinantnog humanog proteina C, antitrombotički faktor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Ova plazmid DNK se transficira u 293 HEK ćelije i selektuje sa 200 ug/mL Hygromycin-a.
Sirove plazma membrane se pripreme upotrebom ćelija iz suspenzije kulture. Ćelije se lizuju na ledu u hipotoničnom puferu koji sadrži 25 mM Tris HCL, pH 7,5, 1 mM MgCI2, DNAsel, 20 u/mL, i Roche Complete Inhibitore bez EDTA. Suspenzija ćelija se homogenizuje sa staklenim homogenizatorom upotrebom teflonskog tučka za 25 udara. Homogenat se centrifugira na 4 stepena C pri 1800 x g tokom 15 min. Supematant se pokupi pa se peleta ponovo suspenduje u hipotoničnom puferu i rehomogenizuje. Smeša se centrifugira pri 1800 x g tokom 15 min. Drugi supematant se kombinuje sa prvim supernatantom. Kombinovani supernatanti se ponovo centrifugiraju pri 1800 x g tokom 15 min da se izbistre. Izbistreni supematant se prenosi u visokobrzinsku epruvetu i centrifugira pri 25000 x g tokom 30 min na 4 stepena C. Membranska peleta se ponovo suspenduje u homogenizacionom puferu i skladišti kao zamrznuti alikvot na -80 stepeni C dok ne bude potrebna.
Glukagon se radiojodira l-125-laktoperoksidaza postupkom i prečišćava pomoću HPLC sa reverznom fazom na Perkin-EImer/NEN (NEX207). Specifična aktivnost je 2200 Ci/mmol. Određivanje Kd se vrši putem homologne kompeticije umesto zasićenog vezivanja zbog visokog sadržaja propanola u 1-125 glukagon materijalu. Procenjuje se da je Kd 3 nM i koristi se da bi se izračunale Ki vrednosti za sva ispitivana jedinjenja.
Testovi vezivanja se izvode upotrebom Scintillation Proximity Assay (Amersham) sa WGA perlama koje su prethodno blokirane sa 1% BSA bez masnih kiselina (ICN). Pufer vezivanja sadrži 25 mM Hepes, pH 7,4, 2,5 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 0,1% BSA bez masnih kiselina, -(ICN), 0,003% tween-20, i Roche Complete Inhibitore bez EDTA. Glukagon se rastvori u 0,01 M HCI na 1 mg/mL i odmah se zamrzne na -80 stepeni C u 30 uL alikvotima. Alikvot glukagona se razblaži i upotrebljava u testovima vezivanja u toku jednog sata. Test jedinjenja se rastvore u DMSO i serijski razblaže u DMSO. 10 uL razblaženih jedinjenja ili DMSO se prenesu u Corning 3632, test ploče sa opalescentnim prozirnim dnom koje sadrže 90 uL pufera za test vezivanja ili hladan glukagon (NSB na 1 uM krajnje). Dodaje se 50 uL 1-125 glukagona (0,15 nM krajnje u reakciji), 50 uL membrana (300 ug/bazenčić), i 40 uL WGA perli (150 ug/bazenčić), pokriju, i mešaju s kraja na kraj. Ploče se čitaju sa MicroBeta posle 14 h vremena taloženja na sobnoj temperaturi.
Rezultati se izračunavaju kao procenat od specifičnog vezivanja 1-125-glukagona u prisustvu jedinjenja. Apsolutna EC50 doza jedinjenja se izvodi nelinearnom regresijom procenta specifičnog vezivanja l-125-glukagona prema dodatoj dozi jedinjenja. EC50 doza se prevodi u Ki upotrebom Cheng-Prusoff jednačine (Cheng Y., Prusoff W. H.,Biochem. Pharmacol.22, 3099-3108, 1973).
Test vezivanje peptida nalik glukagonu 1 (Glp1 -R)
Ovaj test vezivanja receptora koristi klonirani humani receptor peptida nalik glukagonu 1 (hGIpl-R). (Graziano MP, Hey PJ, Borkovvski D, Chicchi GG, Strader CD,Biochem Biophys Res Commun.1993 Oct 15;196(1 ):141-6) koji se izoluje iz 293HEK membrana. hGlp1-R cDNK se subklonira u plazmid ekspresije phD (Trans-aktivirana ekspresija potpuno gama-karboksilovanog rekombinantnog humanog proteina C, antitrombotski faktor. Grinnell, B.W., Berg, D.T., VValls, J. and Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Ova plazmid DNK se transficira u 293 HEK ćelije i selektuje sa 200 ug/mL Hygromycina.
Sirove plazma membrane se pripreme upotrebom ćelija iz suspenzije kulture. Ćelije se lizuju na ledu u hipotoničnom puferu koji sadrži 25 mM Tris HCL, pH 7,5, 1 mM MgCI2, DNAse, 20 u/mL, i Roche Complete Inhibitore-bez EDTA. Suspenzija ćelija se homogenizuje sa staklenim homogenizatorom upotrebom teflonskog tučka za 25 udara. Homogenat se centrifugira na 4 stepena C pri 1800 x g tokom 15 min. Supematant se pokupi pa se peleta ponovo suspenduje u hipotoničnom puferu i rehomogenizuje. Smeša se centrifugira pri 1800 x g tokom 15 min. Drugi supematant se kombinuje sa prvim supematantom. Kombinovani supernatanti se ponovo centrifugiraju pri 1800 x g tokom 15 min da se izbistre. Izbistreni supematant se prenosi u visokobrzinsku epruvetu i centrifugira pri 25000 x g tokom 30 min na 4 stepena C. Membranska peleta se ponovo suspenduje u homogenizacionom puferu i skladišti kao zamrznuti alikvot na -80 stepeni C dok ne bude potrebna.
Peptid nalik glukagonu 1 (Glp-1) se radiojodira po l-125-laktoperoksidaza postupku i prečišćava sa HPLC sa reverznom fazom na Perkin-EImer/NEN (NEX308). Specifična aktivnost je 2200 Ci/mmol. Određivanje Kd se vrši putem homologne kompeticije umesto zasićenog vezivanja zbog visokog sadržaja propanola u 1-125 Glp-1 materijalu. Procenjuje se da je Kd 3 nM i koristi se da bi se izračunale Ki vrednosti za sva ispitivana jedinjenja.
Testovi vezivanja se izvode upotrebom Scintillation Proximity Assay (Amersham) sa WGA perlama aglutinin pšeničnog kvasca koje su prethodno blokirane sa 1% BSA bez masnih kiselina (ICN). Pufer vezivanja sadrži 25 mM Hepes, pH 7,4, 2,5 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 0,1% BSA bez masnih kiselina, -
(ICN), 0,003% tween-20, i Roche Complete Inhibitore bez EDTA. Peptid nalik glukagonu 1 se rastvori u PBS na 1 mg/mL i odmah se zamrzne na -80 stepeni C u 30 uL alikvotima. Alikvot peptida nalik glukagonu 1 se razblaži i upotrebljava u testovima vezivanja u toku jednog sata. Test jedinjenja se rastvore u DMSO i serijski razblaže u DMSO. 10 uL razblaženih jedinjenja ili DMSO se prenesu u Corning 3632, test ploče sa opalescentnim prozirnim dnom koje sadrže 90 uL pufera za test vezivanja ili hladan peptid nalik glikagonu 1 (NSB na 1 uM krajnje). Dodaje se 50 uL 1-125 peptida nalik glukagonu 1 (0,15 nM krajnje u reakciji), 50 uL membrana (600 ug/bazenčić), i 40 uL WGA perli (150 ugs/bazenčić), pokriju, i mešaju s kraja na kraj. Ploče se čitaju sa MicroBeta posle 14 h vremena taloženja na sobnoj temperaturi.
Rezultati se izračunavaju kao procenat specifičnog vezivanja l-125-peptida nalik glukagonu 1 u prisustvu jedinjenja. Apsolutna EC50 doza jedinjenja se izvodi nelinearnom regresijom procenta specifičnog vezivanja l-125-peptida nalik glukagonu 1 prema dodatoj dozi jedinjenja. EC50 doza se prevodi u Ki upotrebom Cheng-Prusoff jednačine (Cheng Y., Prusoff W. H.,Biochem. Pharmacol.22, 3099-3108, 1973).
Funkcionalni test antagonista glukagon-stimulisanih cAMP
cAMP funkcionalni test koristi iste ćelijske linije kloniranih humanih glukagon receptora koje su izolovane za test vezivanja hGlucR koji je gore opisan. Ćelije se stimulišu sa smešom glukagona EC80 doze u prisustvu jedinjenja. cAMP generisan sa ćelijom se kvantifikuje upotrebom Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay, Alfa Screen, proizvod Perkin Elmer (6760625R).
Ukratko, vrši se kompeticija, cAMP koji se generiše u ćeliji sa biotiniziranim cAMP iz kompleta vezanom na Akceptor perli obloženoj anti-cAMP antitelom sa Donor perlom obloženom strepavidinom. Kako nivo cAMP unutar ćelije raste, javlja se razaranje kompleksa Akceptor perla-biotinizirani cAMP -Donor perla i pritom se signal smanjuje.
Glukagon se rastvori u 0,01 M HCI na 1 mg/mL i odmah zamrzne na -80 stepeni C u 30 uL alikvotima. Alikvot glukagona se razblažuje i koristi u funkcionalnom ispitivanju u toku jednog sata. Ćelije se žanju iz šolja sa sub-konfluentnom kulturom tkiva sa rastvorom za ćelijsku disocijaciju bez enzima, (Specialtv Media 5-004-B). Ove ćelije se peletiziraju na maloj brzini i operu tri puta sa test puferom [25 mM Hepes u HBSS-sa Mg i Ca (GIBCO, 14025-092) sa 0,1% BSA bez masnih kiselina (ICN)] zatim se razblaže do krajnje koncentracije od 250,000 ćelija po mL. Jedinjenja se serijski razblaže u DMSO zatim razblaže u test puferu sa 3X koncentracijom glukagona i 3% DMSO. EC80 glukagona se prethodno određuje iz odgovora pune doze glukagona i predstavlja dozu pri kojoj glukagon proizvodi 80% od maksimalnog odgovora glukagona. Smeša biotiniziranog cAMP (1 jedinica/bazenčić krajnje) iz Alfa Screen kompleta i 3X IBMX (1500 uM) se pripremi u test puferu.
Funkciocnalno ispitivanje se izvodi u belim polistirenskim Costar Plates (3688) pločama sa 96 bazenčića, male zapremine. Biotinizirana cAMP/IBMX smeša, 0,02 mL, stavi se u svaki bazenčić, posle čega se dodaje 0,02 mL doza glukagon odgovora, cAMP standardna kriva, ili smeše jedinjenje/glukagon. Reakcija započinje dodavanjem 0,02 mL ćelija (5000/bazenčić krajnje). Posle 60 minuta na sobnoj temperaturi, reakcija se zaustavlja dodavanjem 0,03 mL Lysis Buffer [10 mM Hepes, pH 7A, 1% NP40, i 0,01% BSA bez masnih kiselina (ICN) koji sadrži po jednu jedinicu po bazenčiću akceptor i donor perli iz Alfa Screen kompleta]. Dodavanje Liza pufera se vrši pod zelenim svetlom da bi se preduprediio belenje perli za detekciju. Ploče se uvijaju u foliju i ostave da se uravnoteže preko noći na sobnoj temperaturi. Ploče se čitaju na Packard Fusion™-h Instrumentu.
Jedinice alfa očitavanja se prevode u pmole cAMP generisane po bazenčiću, na bazi standardne cAMP krive. Produkovani pmoli cAMP u prisustvu jedinjenja se prevode u % od maksimalnog odgovora samo sa EC80 dozom glukagona. Sa svakim eksperimetnom, određuje se doza glukagona potrebna da proizvede 50% odgovor pmola cAMP. Ova EC50 doza se koristi da se normalizuju rezultati na Kb upotrebom modifikovane Cheng-Prusoff jednačine (Cheng Y., Prusoff W. H.,Biochem. Pharmacol.22, 3099-3108, 1973), gde Kb = (EC50 jedinjenja)/ [1 + (pM upotrebljenog glukagona/ EC50 u pM za dozu odgovora glukagona)].
Jedinjenja prema ovom pronalasku poželjno imaju Ki vrednost ne veću od 50mM kako je određeno ovde opisanim ispitivanjem vezivanja glukagon receptora (hGlucR). Poželjnije, jedinjenja prema ovom pronalasku imaju Ki vrednost manju od 5mM, poželjno manju od 500 nM i još poželjnije manju od 100 nM kako je određeno ovde opisanim ispitivanjem vezivanja glukagon receptora (hGlucR). U opštem slučaju, jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju veći afinitet za glukagon receptor u poređenju sa GLP-1 receptorom, i poželjno imaju veći afinitet vezivanja za glukagon receptor nego za GLP-1 receptor. Dole su dati podaci za navedena jedinjenja.

Claims (19)

1. Jedinjenje koje strukturalno predstavlja formula I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time, što: Yje -O-ili -S-; Q, D, X, i T nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalnim supstituentima kako je ovde navedeno), ili azot (opcionalno supstituisan sa kiseonikom), pod uslovom da ne više od dva od Q, D, X, i T jesu azot; R1 je -H, -OH, ili -halogen; R2 je -H ili -(C1-C3) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); R3 i R4 su nezavisno -H, -halogen, -CN, -OH, -(CrC7) alkoksi, -(CrC7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), ili -(C2-C7) alkenil; R5 se bira između -H, -(C1-C-12) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-C-i2)cikloalkil,-fenil, -fenil-fenil-(Ci-C12)alkil, - aril, -aril-(Ci-Ci2)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(Ci-Ci2)alkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -heterocikloalkil, -aril-(C2-C10)alkenil, -heteroaril-(C2-Cio)alkenil, -(C2-Ci2)alkinil, -(C3-Ci2)cikloalkinil, -aril-(C2-Ci2)alkinil, i -heteroaril-(C2-C12)alkinil, i gde su -(CrCi2)alkil, - (C3-Ci2)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(Ci-C-i2)alkil, -aril, -aril-(Ci-Ci2)alkil,-heteroaril, heteroaril-(Ci-Ci2)alkil, -het-erocikloalkil, -(C2-C12)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -aril-(C2-C10)alkenil, -heteroaril-(C2-C10)alkenil, -(C2-Ci2)alkinil,-(C3-Ci2) cikloalkinil, -aril-(C2-C12)alkinil, -heteroaril-(C2-Ci2)alkinil, su svaki opcionalno supstituisani sa od jednog do tri supstituenta koji se svaki nezavisno bira između -vodonika, -hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, -okso, -(d-C7)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(CrC7)alkil-C(0) OR12, -(CrC7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, -C(0)R12, -C(0)OR12, - OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, - NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, =S(0)R12, -S(0)2R12, i - S(0)2N(R12)2; R6 i R7 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju između -H, -halogena, -hidroksi, -CN, -(Ci-C7) alkoksi, -(C2-C7)alkenil, -(d-C10)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-Ci2)cikloalkil, terc-butoksiiminometil, 1,3-dioksan-2-il, hidroksimetil, formil, hidroksiiminometil, morfilino-4-il-metil, 4-metilpentiloksi, and pentiloksi; pod uslovom da kada D jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za X; gde R6 i R7 mogu opcionalno sačinjavati šestočlani prsten sa atomima za koje su vezani, a tako formiran prsten može opcionalno sadržati do dva kiseonika, i dalje tako formiran prsten može biti opcionalno supstituisan sa do četiri halogena; R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju između -vodonika, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(CrC7)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C1-C7) alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, aril, - aril-(Ci-C7)alkil, -heteroaril,-heteroaril-(C-C7)alkil, -ariloksi, -C(0)R12, - COOR12, -OC(0)R12, -OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0)R12, - NR12S02R12, -SR12, -S(0)R12, -S (0)2R12, -0(C2-C7)alkenil, i - S(0)2N(R12)2; i gde su -(CrC7)alkil, -(CrC7)alkoksi, -(C3-,C7)cikloalkil, - aril, -aril-(C1-C7)alkil, -heteroaril, -heteroaril-(CrC7)alkil, -ariloksi, i -0(C2-C7)alkenil svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri susptituenta koji se nezavisno biraju između -vodonika, -hidroksi, -cijano, -nitro, -halo, - okso, -(CrC7)alkil, -(CrC7)alkil-C(0)OR12, -(d-C7)alkoksil, -(C3-C7)cikloalkil, - heterocikloalkil, -C(0)R12, -COOR12, -OC(0)R12, OS(0)2R12, -N(R12)2, - NR12C(0)R12, -NR12S02R12, -SR12, - S(0)R12, -S(0)2R12, i -S(0)2N(R12)2, R10 se bira između -H, halogena, -(Ci-Ci2)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -cikloalkil, -aril, -aril-(Ci-C7)alkil, -heteroaril, -(Ci-C7)alkil, -(C2-C12)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -aril-( C2-Ci0)alkenil, -heteroaril-(C2-Cio)alkenil, -(C2-Ci2)alkinil, -(C3-C12)cikloalkinil, -aril-(C2-C12)alkinil, i -heteroaril-(C2-Ci2)alkinil; R11 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira između -H, -halogena, gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni) ili azot, pod uslovom da ne više od dva od A, G, i E jesu azot; pod uslovom da kada A jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za A, i pod uslovoma da kada G jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za G, i pod uslovom da kada E jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za E, gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde je m ceo broj od 0,1, 2, ili 3, i kada m jeste 0 tada (CH2)m jeste veza, i gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, pod uslovom da kada D jeste azot, tada R11 nije vezan za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R11 nije vezan za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R11 nije vezan za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R11 nije vezan za X; R12 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira između - vodonika, -(CrC7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), i - aril; R13 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira između -vodonika, -halogena, -( Ci- C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), fenil, i -(C2-C7)alkenil; i R14 je nezavisno kod svakog pojavljivanja -H, halogen, ili -(C1-C7) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena).
2. Jedinjenje formule I, prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time. što: Y je -O- ili -S-; Q, D, X, i T nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalnim supstituentima kako je ovde navedeno), ili azot, pod uslovom da ne više od dva od Q, D, X, i T jesu azot; R1 je -H, -OH, ili -halogen; R2 je -H ili -(C1-C3) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); R3 i R4 su nezavisno -H, -halogen, -CN, -( Ci- C7) alkoksi, -(C-1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), ili -(C2-C7) alkenil; R5 se bira između -(C1-C-12) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-Ci2)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(Ci-Ci2)alkil,-(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -heterocikloalkil, -(C2-Ci2)akynil, i -(C3-C12)cikloalkinil, i gde su -(Ci-C12)alkil, -(C3-Ci2)cikloalkil, -fenil, -fenil-fenil-(CrC12)alkil,-heterocikloalkil, -(C2-Ci2)alkenil, -(C3-Ci2)cikloalkenil, -(C2-Ci2)alkinil, i - (C3-C12) cikloalkinil, svaki nezavisno supstituisani sa od jednog do tri supstituenta koji se svaki nezavisno bira između -vodonika, -hidroksi, - cijano, -nitro, -halo, -okso, -(CrC7)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); R6 i R7 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju između -H, -halogena, -hidroksi, -CN, -(C1-C7) alkoksi, -(C2-C7)alkenil, -(Ct Cio)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-Ci2)cikloalkil, terc-butoksiiminometil, 1,3-dioksan-2-il, hidroksimetil, formil, hidroksiiminometil, morfilino-4-il-metil, 4-metilpentiloksi, i pentiloksi; pod uslovom da kada D jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za X; gde R6 i R7 mogu opcionalno sačinjavati šestočlani prsten sa atomima za koje su vezani, a tako formiran prsten može opcionalno sadržati do dva kiseonika, i dalje tako formiran prsten može biti opcionalno supstituisan sa do četiri halogena; R8 i R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju između -vodonika, -hidroksi, -CN, -nitro, -halo, -(C-i-C7)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(CrC7) alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, - C(0)R12, -C(0)OR12, -OC(0)R12,-OS(0)2R12, -N(R12)2, -NR12C(0) R12, -NR12SG-2 R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12,-0(C2-C7)alkenil, i - S(0)2N(R12)2; i gde su -(C1-C7) alkil, -(CrC7)alkoksi, -(C3-C7)cikloalkil, i - 0(C2-C7)alkenil svaki opcionalno supstituisani sa jednim do tri susptituenta koji se nezavisno biraju između -vodonika, -hidroksi, -cijano, - nitro, -halo, -okso, i -(Ci-C7)alkil; R10 se bira između - H, halogena, i -(CrCi^alkiKopcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); R11 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira između -H, -halogen, gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni) ili azot, pod uslovom da ne više od dva od A, G, i E jesu azot; pod uslovom da kada A jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za A, i po duslovom da kada G jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za G, i pod uslovom da kada E jeste azot, tada R8, R9, i R14 nisu vezani za E, gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde je m ceo broj od 0, 1, 2, ili 3, i kada m jeste 0 tada (CH2)m jeste veza, i gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, pod uslovom da kada D jeste azot, tada R11 nije vezan za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R11 nije vezan za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R11 nije vezan za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R11 nije vezan za X; R12 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira između - vodonika, i -(C1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); R13 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira između -vodonika, -halogena, -(C1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), fenil, i -(C2-C7)alkenil; i R14 je nezavisno kod svakog pojavljivanja -H, halogen, ili -(Ci-C7) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena).
3. Jedinjenje formule I, prema zahtevu 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što: Y jeste -O-, ili -S-; Q, D, X, i T nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalnim supstituentima kako je ovde navedeno); R1 je -H, -OH, ili -halogen; R2 je -H; R3 i R4 su nezavisno -H, -halogen, ili -(CrC7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); R5 se bira između -(C1-C12) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), i -(C3-Ci2)cikloalkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); R6 i R7 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju između -H, -halogena, -hidroksi, -CN, -(C1-C7) alkoksi, -(C2-C7)alkenil, -(d-Cio)alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(C3-C12)cikloalkil, terc-butoksiiminometil, 1,3-dioksan-2-il, hidroksimetil, formil, hidroksiiminometil, morfilino-4-il-metil, 4-metilpentiloksi, i pentiloksi; pod uslovom da kada D jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za D, i pod uslovom da kada T jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za T, i pod uslovom da kada Q jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za Q, i pod uslovom da kada X jeste azot, tada R6 ili R7 nisu vezani za X; R8 and R9 se nezavisno kod svakog pojavljivanja biraju između -vodonika, -halogena, -(Ci-C7)alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), -(CrC7)alkoksi, -(C3-C7) cikloalkil, -C(0)R12, -C(0)OR12, - OC(0)R12, -OS(0)2R12, -SR12, -S(0)R12, -S(0)2R12, i -0(C2-C7) atkenil; R10je -H; R11 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira između - H, -halogen, i gde cik-cak oznaka pokazuje tačku vezivanja roditeljskog molekula, gde A, G, i E nezavisno predstavljaju ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni); R12 se nezavisno kod svakog pojavljivanja bira između - vodonika, i -(C1-C7) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena); i R14 je nezavisno kod svakog pojavljivanja -H, halogen, ili -(C1-C7) alkil (opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena).
4. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1, 2, ili 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što Y jeste -O- ili -S-; R1 je vodonik ili -OH; R2 je vodonik; R3 i R4 su nezavisno vodonik ili halogen; R5 je metil, etil, propil, izopropil, butil, pentil, heksil, oktil, 3,3-dimetilbutil, 2-metilpropil, 4-metilpentil, 2,2-dimetilpropil, 3-trifluoropropil, 4-trifluorobutil, cikloheksil, ili 4-bromo-fenil; R6 i R7 su nezavisno vodonik, metil, etil, 1,1,3,3-tetrametilbutil, terc-butil, cikloheksil, pentil, izopropoksi, hloro, fluoro, bromo, hidroksi, trifluorometil, -CN, metoksi, tercbutoksiiminometil, 1,3-dioksan-2-il, hidroksimetil, formil, hidroksiiminometil, morpholino-4-il-metil, 4-metilpentiloksi, i pentiloksi, i gde se R6 i R7 kombinuju da formiraju, sa fenilom za koji su vezani, kondenzovani benzodioksin ostatak; R8 i R9 su nezavisno vodonik, fluoro, hloro, metil, etil, pentil, izopropil, terc-butil, trifluorometil, acetil, 2-metilpropil, metoksi.cikloheksil, aliloksi, ili trifluorometoksi; R10 je vodonik; R11 je vodonik, halogen, fenil (supstituisan, nezavisno kod svakog pojavljivanja, jednom sa R8, jednom sa R9, i dva puta sa R14), piridinil (supstituisan, nezavisno kod svakog pojavljivanja, jednom sa R8, jednom sa R9, i dva puta sa R14), ili benzoksi (dva puta susptituisan sa R13); R13 je vodonik, trifluorometil, tercbutil, izopropil, hloro, fluoro, bromo, metil, etil, ili fenil, T je -CH-, -CR6-, ili N; X je - CH- ili -CR11-; Dje -CH-, -CR6-, -CR11-, ili N; i Q je -CH-, -CR6-, ili N; R14 je vodonik, bromo, fluoro, metil, tercbutil, ili izopropil.
5. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1, 2, 3, ili 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što Y jeste -0-.
6. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1, 2, 3, ili 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što Y jeste -S-.
7. Jedinjenje prema zahtevu 5 ili 6 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R1, R2, R3, R4, i R10 jesu -H.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što D, X, Q, i T jesu ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni).
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što D jeste azot, a T, Q, i X su ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni).
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što R6 i R7 su nezavisno vodonik ili metil; X je ugljenik supstituisan sa R11; A, G, i E su ugljenik (supstituisan sa vodonikom ili opcionalno supstituentima koji su ovde navedeni); i R5 je -(Cr C12) alkil(opcionalno supstituisan sa 1 do 3 halogena), ili -(C3-Ci2)cikloalkil.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time, što se bira između: Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4,-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[(4-bromo-fenil)-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-Cikloheksil-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-Benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-[4-(1 -Fenoksi-heksil)-benzoilamino]-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-nonil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{3-metil-1-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{2-metil-1-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoksi]-propil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4'-trifluorometoksi-bifenil-4-ilsulfanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3',4'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-cijano-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izobutil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(6-Metoksi-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-{4-[1-(4-Benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1;
3-{4-[1 -(4-Benziloksi-fenoksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino-propionske kiseline, Izomer 1;
3- {4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2;
3- (4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino) -propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[2-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1;
3-{4-[1 -(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[4'-(1-fluoro-1-metil-etil)-bifenil-4-ilsulfanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[4'-(1-fluoro-1-metil-etil)-bifenil-4-ilsulfanil]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{3-metil-1-[4-(6-trifluorometil-piirdin-3-il)-fenoksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{3-metil-1-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-fenoksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-nonil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-nonil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2;
3-{4-[1 -(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1;
3-{4-[1 -(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetil-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; Racemske 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{4,4,4-trifluoro-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{3-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{4,4-dimetil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-butoksi}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4,4-trifluoro-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-3-metil-butil}= benzoilamino)-propionske kiseline; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetil-pentil}-benzo propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{4,4,4-trifluoro-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{4,4,4-trifluoro-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-(4-{1-[6-(4-izobutil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-acetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3',4'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-metilsulfonil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2',3'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2',6'-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3'-izopropil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3'-acetil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-pentil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-cikloheksil-bifenil-4-ilsulfanil)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1 -(4-Aliloksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1 -(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-iloksi)-heptil]-benzoilamino} -propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1 -(4-pentil-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-terc-butil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(3,5-bistrifluorometil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-izopropil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-hloro-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-etil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-bromo-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-fluoro-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-trifluorometil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-fenil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(3-hloro-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(3,4-dimetil-benziloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-izopropoksifenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino} -propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-{4-[1-(3',5'-bistrifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(3'.5,-b'strifIuorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[l-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-iloksi)-heptil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,^ benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[4'-izopropil-bifenil-4-ilsulfanil]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-tercbutil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2(R)-hidroksi-propionske kiseline; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2(S)-hidroksi-propionske kiseline; 3-{4-[1-(4'-pentil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-izobutil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; Racemske 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-{4-[1-(4'-acetil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(3',5'-dihloro-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(3',5'-dihloro-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2\3\4'-trifluoro-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2',4'-dimetoksi-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-t-butil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2;
3-{4-[1 -(4'-pentilfenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-pentilfenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2;
3-(4-{1 -[4-(1 -metil-1 -fenil-etil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1;
3-(4-{1-[4-(1 -metil-1 -fenil-etil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-fluoro-2'-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-fluoro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[ciklopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[ciklopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomeri; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-hloro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-ben propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-4-[-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino} -propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino} -propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'4rifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2-cijano-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2-cijano-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-hloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-hloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2-hloro-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2-hloro-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2-hloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2-hloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-tirfluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-tirfluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{3-metil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{3-metil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[6-(4-izopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[6-(4-izopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(3-fluoro-4-{3-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(3-fluoro-4-{3-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{3-metil-1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenoksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{3-metil-1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenoksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1;
2- hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2;
3- (4-{1 -[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-{2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-iloksi)-heptil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1 ; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[2-(terc-butoksiimino-metil)-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[2-(terc-butoksiimino-metil)-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2- hidroksi-propionske kiseline, Izomer 1;
3- {4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2- hidroksi-propionske kiseline, Izomer 2;
3- {4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2- hidroksi-propionske kiseline, Izomer 1;
3- {4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2- hidroksi-propionske kiseline, Izomer 2;
3- {4-[1-(4'-fluoro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-fluoro-2,6,2'-trimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-hloro-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-3-fluoro-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-3-fluoro-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-cijano-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-etil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-[4-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksimetil)-benzoilamino]-propionske kiseline; 3-[4-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksimetil)-benzoilamino]-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-etil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-etil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-(3-fluoro-4-{3-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1 -[4-(1,1,3,3-Tetrametil-butil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{3-metil-1-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-fenoksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseilne; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseilne; Hiralne 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseilne, Izomer 1; Hiralne 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseilne, Izomer 1; Racemske 3-{4-[1 -(4-bromo-3-[1,3]dioksan-2-il-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-terc-butil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline; Racemske 3- {4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline; Racemske 3- {4-[1-(4-pentil-fenoksi)-heptil]-benzoilamino} -propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1 -[4-(1 -metil-1 -fenil-etil)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-hloro-3-trifluorometil-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3-hloro-4-metil-fenoksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1 -(2,2,3,3-Tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[ciklopropil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-acetil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske3-(4-{1-[6-(4-izopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-4,4-dimetilpentil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{4,4-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{4,4-dimetil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2>6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline; Racemske 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-b'rfenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{3-fluoro-4-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-hloro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-2-hloro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2',4'-bistrifluorometil-2-hloro-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-hidroksi-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1 -(2-[1,3]Dioksan-2-il-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[2-(terc-butoksiimino-metil)-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[2-(terc-butoksiimino-metil)-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-etil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-metil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kisleline; Racemske 3-{4-[1-'(4'-etil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-acetil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-fluoro-2-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2-tritluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3,5-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-hloro-3,5-dimetil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-hloro-3-metil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3,3-dimetil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[2-metil-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-hloro-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-metil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-Difluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-Difluoro-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-hloro-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-hloro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske3-(4-{3-metil-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[6-(4-izopropil-fenil)-5-metil-piridin-3-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-3-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-3-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-bifenil-3-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[3-metil-1-(4'-trifluorometoksi-bifenil-3-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[3-metil-1-(6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-6-metil-bifenil-3-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-hidroksimetil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2-Formil-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[2-(Hidroksiimino-metil)-4'-izopropil-bifenil-4-iloksi]-3-metil-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-izopropil-2-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-iloksi)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-(4-{3,3-dimetil-1-[5-metil-1-oksi-6-(4-trifluorometoksi-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 1; 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 2-hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 1;
2- hidroksi-3-{4-[1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metii-propil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2;
3- {4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2- hidroksi-propionske kiseline, Izomer 1;
3- {4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2- hidroksi-propionske kiseline, Izomer 2;
3- {4-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2- hidroksi-propionske kiseline, Izomer 1;
3- {4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-2-hidroksi-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilami-no}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,4,6-tri-t-butil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-(4-{5,5)5-trifluoro-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{5,5,5-tritluoro-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(-4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-5,5,5-trifluoro-pentil] benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksij-pentil} -benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{4,4,4-trifluoro-1-[5-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trilfuorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trilfuorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; S^-fl^'-terc-butil^.e-dimetil-bifenil^-ilsulfanilH^^-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino} propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4,4,4-trifluoro-butil-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenilsulfanil)-3-metil-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[3-metil-1-(2,2',4'-trihloro-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[3-metil-1-(2,2',4'-trihloro-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, izomer 2; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifeni!-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[5-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[5-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-heksil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-heksil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-(4-{5-metil-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heksil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(6-hloro-piridin-3-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5-metil-heksil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[5-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-heksil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-5-metil-heksil]-benzoilamino}-propionske kiseline;. 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5,5,5-trifluoro-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-5,5,5-trifluoro-pentil}-benzoilamin propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4,4-trifluoro-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-4,4,4-trifluoro-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-{4-[(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-cikloheksil-metil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino} -propionske kiseline; 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-(4-{4,4,4-trifluoro-1-[6-(4-izopropil-fenil)-piridin-3-iloksi]-butil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{[6-(4-terc-butil-fenil)-piridin-3-iloksi]-cikloheksil-metil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{5,5,5-trifluoro-1-[6-(4-izopropil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluorobutil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{cikloheksil-[6-(4-izopropil-fenil)-piridin-3-iloksi]-metil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[cikloheksil-(4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[4,4,4-trifluoro-1-{4'-izopropil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-butil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; 3-{4-[cikloheksil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino} propionske kiseline, Izomer 1 ; 3-{4-[cikloheksil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1 ; 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino} propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3- {4-[(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-cikloheksil-metil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(2'-3'-fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[cikloheksil-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-metil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-izopropil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-etil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[5,5,5-trifluoro-l-(3'-fluoro-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,4,6-triizopropil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,3,4,5,6-pentametil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,4,6-tri-t-butil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6KJimetil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-tr'rfluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline, izomer 2; Racemske 3-{4-[1-(4-etil-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[4-(4-metil-pentiloksi)-fenoksi]-heptil}-benzoilamino)-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-pentiloksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-trif-luorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-bromo-3,5-dimetil-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 1; 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heksil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-heksil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 1; 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piirdin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline, Izomer 2; Racemske 3-{4-[5,5,5-trifluoro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilaminoj-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-bromo-fenoksi)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-{4-[1-(4-hidroksi-fenoksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline; Racemske 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloksi]-pentil}-benzoilamino)-propionske kiseline;
3-{4-[1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionske kiseline, izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluoro propionske kiseline, izomer 1; 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, izomer 1; i 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometoksi-bifenil-4-iloksi)-heptil]-benzoilamino}-propionske kiseline, izomer 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje prema zahtevu 12 naznačeno time, što je 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propionska kiselina, Izomer 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time, što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema zahtevu 14 naznačeno time, što je 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloksi)-4,4-dimetil-pentil]-ben-zoilamino}-propionska kiselina, Izomer 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1 naznačeno time, što je 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloksi)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propionska kiselina, Izomer 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Farmaceutski preparat naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1-16 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-16 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se upotrebljava z tretiranju dijabetskog ili drugog poremećaja metabolizma koji je povezan sa glukagonom.
19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-16 ili nejgova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se upotrebljava u tretiranju dijabetesa tipa II.
RSP-2010/0134A 2004-06-14 2005-06-08 Antagonisti receptora za glukagon, dobijanje i terapeutske upotrebe RS51202B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57936204P 2004-06-14 2004-06-14
PCT/US2005/019901 WO2005123668A1 (en) 2004-06-14 2005-06-08 Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51202B true RS51202B (sr) 2010-12-31

Family

ID=35219490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0134A RS51202B (sr) 2004-06-14 2005-06-08 Antagonisti receptora za glukagon, dobijanje i terapeutske upotrebe

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7816557B2 (sr)
EP (2) EP2159221A1 (sr)
JP (1) JP5000492B2 (sr)
KR (1) KR100835496B1 (sr)
CN (1) CN1968921B (sr)
AT (1) ATE455756T1 (sr)
AU (2) AU2005254950B2 (sr)
BR (1) BRPI0512058A (sr)
CA (1) CA2569459C (sr)
CY (1) CY1109787T1 (sr)
DE (1) DE602005019043D1 (sr)
DK (1) DK1758853T3 (sr)
EA (1) EA013003B1 (sr)
EC (1) ECSP067082A (sr)
ES (1) ES2337596T3 (sr)
HR (1) HRP20100148T1 (sr)
IL (1) IL179599A (sr)
MA (1) MA28706B1 (sr)
MX (1) MXPA06014426A (sr)
NO (1) NO341028B1 (sr)
NZ (1) NZ551015A (sr)
PL (1) PL1758853T3 (sr)
PT (1) PT1758853E (sr)
RS (1) RS51202B (sr)
SI (1) SI1758853T1 (sr)
UA (1) UA86621C2 (sr)
WO (1) WO2005123668A1 (sr)
ZA (1) ZA200610298B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1758853T3 (da) * 2004-06-14 2010-04-06 Lilly Co Eli Glucagon-receptorantagonister, fremstilling og terapeutiske anvendelser
US7524870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
ATE445609T1 (de) * 2005-02-11 2009-10-15 Lilly Co Eli Substituierte thiophenderivate als glucagonrezeptorantagonisten, herstellung und therapeutische anwendungen
CA2600159A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
WO2007120270A2 (en) * 2005-11-22 2007-10-25 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP2019585A2 (en) 2006-05-16 2009-02-04 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
KR20170085615A (ko) 2007-02-09 2017-07-24 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 글루카곤 수용체의 길항제
EP2799428B1 (en) 2008-08-13 2016-11-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
WO2010098948A1 (en) * 2009-02-13 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containin such compounds and methods of use
US8039495B2 (en) * 2009-11-16 2011-10-18 Hoffman-La Roche Inc. Biphenyl carboxylic acids and bioisosteres as glycogen synthase activators
JP5694561B2 (ja) 2010-12-23 2015-04-01 ファイザー・インク グルカゴン受容体モジュレーター
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
KR20140023441A (ko) 2011-07-22 2014-02-26 화이자 인코포레이티드 퀴놀린일 글루카곤 수용체 조절제
EP2785740A1 (en) 2011-12-02 2014-10-08 Eli Lilly and Company Anti-glucagon antibodies and uses thereof
US20140210770A1 (en) * 2012-10-04 2014-07-31 Corning Incorporated Pressure sensing touch systems and methods
TW201427658A (zh) * 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
WO2015066252A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
EP3154956A4 (en) 2014-06-12 2018-01-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
CN108290840A (zh) 2015-12-01 2018-07-17 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的吡啶化合物
WO2017093120A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Basf Se Pyridine compounds as fungicides
AU2018278714B2 (en) 2017-05-30 2022-06-02 Basf Se Pyridine and pyrazine compounds
CN111954560A (zh) 2018-02-13 2020-11-17 配体药物公司 胰高血糖素受体拮抗剂
CN111184706B (zh) * 2020-03-05 2020-11-17 牡丹江医学院 一种防治胆囊炎的活性药物及其用途
KR102606541B1 (ko) * 2021-04-23 2023-11-29 가천대학교 산학협력단 바이페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973731A (en) 1987-04-23 1990-11-27 Riker Laboratories, Inc. Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ether nitriles
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
JP2003504301A (ja) * 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
WO2000069810A1 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
CN1437581A (zh) * 2000-06-23 2003-08-20 诺沃挪第克公司 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1463715A1 (en) * 2001-12-03 2004-10-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2004002480A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
AU2003291959A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
WO2005102067A1 (en) 2004-04-26 2005-11-03 Ipn Ip B.V. Packaged flowable ice product, such as a milk shake
ES2428538T3 (es) 2004-05-28 2013-11-08 Eli Lilly And Company Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos
DK1758853T3 (da) * 2004-06-14 2010-04-06 Lilly Co Eli Glucagon-receptorantagonister, fremstilling og terapeutiske anvendelser
ATE445609T1 (de) * 2005-02-11 2009-10-15 Lilly Co Eli Substituierte thiophenderivate als glucagonrezeptorantagonisten, herstellung und therapeutische anwendungen
CA2600159A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
DK1951658T3 (da) 2005-11-17 2012-10-15 Lilly Co Eli Glucagonreceptorantagonister, fremstilling og terapeutiske anvendelser
CA2629348C (en) 2005-11-17 2013-08-13 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
BRPI0618484A2 (pt) 2005-11-18 2011-08-30 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir o receptor de glucagon em um mamìfero, para reduzir seletivamente o nìvel glicêmico em um mamìfero e para tratar diabete tipo 2, e, uso de um composto ou um sal do mesmo
WO2007120270A2 (en) 2005-11-22 2007-10-25 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7807702B2 (en) 2005-11-23 2010-10-05 Eli Lilly And Company Substituted thiophene carboxylic amide glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200610298B (en) 2008-02-27
IL179599A0 (en) 2007-05-15
UA86621C2 (ru) 2009-05-12
US20070249688A1 (en) 2007-10-25
HK1104174A1 (en) 2008-01-04
CY1109787T1 (el) 2014-09-10
WO2005123668A1 (en) 2005-12-29
US20100324140A1 (en) 2010-12-23
AU2010246329A1 (en) 2010-12-09
ES2337596T3 (es) 2010-04-27
CN1968921A (zh) 2007-05-23
EA013003B1 (ru) 2010-02-26
NO341028B1 (no) 2017-08-07
CA2569459A1 (en) 2005-12-29
PT1758853E (pt) 2010-03-02
MXPA06014426A (es) 2007-03-01
SI1758853T1 (sl) 2010-05-31
JP5000492B2 (ja) 2012-08-15
DK1758853T3 (da) 2010-04-06
EP1758853A1 (en) 2007-03-07
PL1758853T3 (pl) 2010-06-30
CN1968921B (zh) 2011-11-23
NZ551015A (en) 2010-07-30
KR100835496B1 (ko) 2008-06-09
CA2569459C (en) 2013-01-29
IL179599A (en) 2011-11-30
US20110124648A1 (en) 2011-05-26
NO20070213L (no) 2007-03-12
AU2005254950B2 (en) 2010-08-19
US8609892B2 (en) 2013-12-17
KR20070026585A (ko) 2007-03-08
US7816557B2 (en) 2010-10-19
HRP20100148T1 (hr) 2010-04-30
MA28706B1 (fr) 2007-06-01
EP1758853B1 (en) 2010-01-20
ATE455756T1 (de) 2010-02-15
ECSP067082A (es) 2007-01-26
DE602005019043D1 (de) 2010-03-11
EA200700027A1 (ru) 2007-06-29
JP2008502683A (ja) 2008-01-31
AU2005254950A1 (en) 2005-12-29
BRPI0512058A (pt) 2008-02-06
EP2159221A1 (en) 2010-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8609892B2 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP4988604B2 (ja) グルカゴン受容体アンタゴニストとしての置換チオフェン誘導体、その調製及び治療への使用
EP1951661B1 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CA2629223C (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1758859B1 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AU2006341392B2 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
EP1951659B1 (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
HK1139926A (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
HK1104174B (en) Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses